CZ20011368A3 - Způsob přípravy alkoholové sloučeniny(p-chlorfenyl)propanolu - Google Patents

Description

Způsob přípravy alkoholové sloučeniny (p-chlorfenyl) propanolu

Oblast techniky

Předložený vynález se vztahuje k způsobu přípravy derivátu (p-chlorfenyl) propanolu, který může být užitečným meziproduktem pro látku ničící krevní destičky.

Dosavadní stav techniky

Předložený vynález se vztahuje k způsobu přípravy derivátu (p - chlorfenyl) propanolu, který může být. užitečným meziproduktem pro látku ničící krevní destičky. Sloučenina představovaná vzorcem 3 je sloučeninou užitečná jako látka ničící krevní destičky, jak je uvedeno v JP-B-7-107 055, EP 482 208A a Patentu US č. 5 314 883.

Způsob přípravy sloučeniny 3, uvedené ve výše zmíněných patentech, se skládá z kondenzace sloučeniny 2 se sloučeninou 4 a další reakcí s pikolylaminem · následované konverzí na hydrochlorid, tak jak je to znázorněno na schématul.

1		1 4* v	• · · · · · · • · · · ····	Ví * ·	• •
			·· ··· ·· · ·	• ♦	• · ·

Schéma 1

Aby byla získána tato bromová sloučenina 2, byla nejprve provedena produkce způsobem přes derivát p-chlorskořican, jak je znázorněno na schématu 2, ale bylo obtížné potlačit dechlorační reakci během hydrogenace dvojné vazby.

Schéma 2

Br 'ťří** Ϋ At < * «► f A}j ^xÝ««MVJpM V ζ <

• · · ···<· · · · .3 ·· · · · ·· ·· ·· ···

Poté jsme věnovali pozornost reakci syntézy sloučeniny 7 podrobením p - jodchlorbenzenu a allyl alkoholu Pd adiční reakci při poměrně nízké teplotě v přítomnosti kvartérní amonné soli, jež má poměrně velkou alkylovou skupinu, jakou je tetrabutylamonium chlorid, jak je uvedeno v J.C.S. v 1984 (j. Chem. Soc. Commun., 1984, 19, 1287 - 1289), protože pokud je tato sloučenina redukována, požadovaná alkoholová sloučenina může být jednoduše získána. Nicméně, dle reakčních podmínek uvedených v této literatuře, množství acetátu paladia , jenž je využito, je poměrně velké a to v rozmezí od 1 do 2 mol % a kvartérní amonná sůl je drahá a má velkou molekulární hmotnost. Proto byl tento způsob zvážen a jeví se jako nevhodný pro průmyslový způsob (v té samé literatuře, studie provedená na typech kvartérních amonných solí a výsledně byl vybrán tetrabutylamonium chlorid). Dalším problémem, který musí být řešen je větvený izomer (sloučenina 8) a jeho redukovaná forma v množství několika %.

ch₂=chch₂oh

Pd(OAc)₂

[9] [«I

Podstata vynálezu

Během usilovné studie, jsme objevili, že pokud je kvartérní amonná sůl zaměněna za tetramethylamonium chlorid beze změny ostatních podmínek uvedených v literatuře, tak ačkoliv reakční průměrná rychlost jé velmi pomalá (reakční teplota: pokojová teplota), pokud je tato reakční teplota zvýšena na alespoň °C, požadovaná reakce bude pokračovat velmi účinně.. Výsledkem je, že množství použitého acetátu paladia může být dostatečné již při hodnotě 0,1 mol %. Touto reakcí bude výše zmíněný větvený izomer tvořen v množství okolo 6 %, nicméně bylo objeveno, že pokud je řádně provedena bromace pro získání sloučeniny 2 a je provedena kondenzace se sloučeninou 4, větvená bromová sloučenina bude v zásaditém prostředí odštěpovat bromovodík a nebude reagovat se sloučeninou 4. Kromě toho větvený izomer vytvořený Pd adiční reakcí nevyžaduje žádný speciální separační způsob.

Kromě toho aldehydický meziprodukt jako produkt Pd adiční reakce může být izolován a jeho struktura byla již identifikována. Navíc bylo experimentálně potvrzeno, že tento meziprodukt může být podroben další reakci aniž by byl izolován. A to jednoduše přidáním borohydridu sodného do reakční směsi po potvrzení chodu Pd adiční reakce, což může vést k k alkoholové sloučenině 1.

Kromě toho se předložený vynález vztahuje k způsobu přípravy meziproduktu pyridazinonu (vzorec 3) charakterizovaný tím, že jodchlorbenzen je podroben Pd adiční reakce allyl alkoholem v přítomnosti tetramethylamonium chloridu, po čemž následuje redukce, aby byla získána alkoholová sloučenina 1, která je kromě toho brómována na sloučeninu 2.

CH₂=CHCH₂OH Pd(OAc)₂

[1] [2] ι

• ···

Příklady provedení vynálezu

Způsob přípravy sloučeniny 1 (Pd adiční reakce a redukce)

Rozpouštědlo použité při reakci je nejlépe amidového typu, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, N - methylpyrolidon nebo dimethylimidazolidinon a může být používáno samotné nebo ve směsi s například aromatickým uhlovodíkem, jakým je toluen nebo xylen. Rysem předloženého vynálezu je, aby byl jako kvartérní amonná sůl použit tetramethylamonium chlorid, který je nejméně drahý a má malou molekulární hmotnost (tj. použité množství je malé) a lze jej použít v množství v rozmezí od 0,5 do 3 krát na mol, nejlépe od 0,9 do 1,5 krát na mol. Rysem předloženého vynálezu také je, že množství acetátu paladia jako katalyzátoru může být sníženo a je v rozmezí od 0,01 do 0,2 mol %, nejlépe v rozmezí od 0,05 do 0,15 mol %. Jako zásada je vyžadován hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan sodný a použité množství je v rozmezí od ekvimolárního množství až do 20 krát na mol, nejlépe v rozmezí od 3 do 10 krát na mol. Reakční teplota je v rozmezí od 50 do 150 °C, nejlépe v rozmezí od 50 do 100 °C,

Aldehydická sloučenina může být extrahována v ethyl acetátu nebo toluenu a po oddestilování rozpouštědla jí lze izolovat jako meziprodukt. Nicméně je výhodnější provést v následujícím kroku redukci, aniž by se látka izolovala. Totiž po potvrzení vzniku aldehydického meziproduktu plynovým chromatogramem, je reakční směs ochlazena na - 20°C až 10°C a je přidán borohydrid od 0,25 do 1 krát na mol, nejlépe od 0,25 do 0,35 krát ha mol, kdy redukce aldehydu může být provedena v reakčním čase 1 hodiny.

Způsob přípravy sloučeniny (2) (Bromační reakce)

Bromace alkoholové sloučeniny (1) může být provedena s bromidem fosforitým, pokud je použit aromatický uhlovodík jako rozpouštědlo, např. toluen, xylen. Množství použitého bromidu fosforitéhó je od 0,3 do 2 krát na mol, nejlépe od 0,5 do 1,2 krát na mol a reakční teplota je v rozmezí od 50 °C do 150 °C.

Způsob přípravy derivátu (p - chlorfenyl)propanolu dle předloženého vynálezu je účinným způsobem, pokud se však dechlorační reakce koná běžným způsobem není toto Zaznamenáno. Kromě toho množství acetátu paladia použitého během gwv·-<’··

Pd adiční reakce nebylo větší než 1/10.

Nyní bude předložený vynález popsán detailně s odkazem na příklady, ale v žádném případě předložený vynález není omezen danými příklady.

Příklad 1

Pd adiční reakce a redukce aldehydu

95,38 g (400 mmol) p - chlorjodbenzenu, 34,85 g (600 mmol) allyl alkoholu, 0,089 g (0,4 mmol) acetátu paladia a 47,99 g (2,000 mmol) hydrogenuhličitanu sodného bylo přidáno do 200 ml dimethylformamidu, následovaném zahříváním dokud vnitřní teplota suspenze nedosáhla 50 °C. V zahřívání bylo pokračováno ještě 7 hodin a po potvrzení vzniku aldehydické sloučeniny plynovým chromatogramem pak byla suspenze ochlazena na 5 °C. Následovně bylo přidáno 4,54 g (120 mmol) borohydridu, následovalo míchání po dobu 30 min. Pak bylo přidáno 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, 100 ml vody a 200 ml toluenu, následovalo míchaní po dobu jedné hodiny. Po odstranění nerozpustných částí Celíte filtrací, se pokračovalo v oddělení kapalin a vodná vrstva byla opět extrahována 200 ml toluenu. Toluenové vrstvy byly spojeny, zkoncentrovány a pak destilovány (107 °C/ mmHg) a bylo získáno 63,4 g (výtěžek 93 %) 3 - (p - chlorfenyl) - 1 - propanolu (sloučenina 1) ve formě bezbarvé olejovité látky. Podle analýz z plynové chromatografie bylo zjištěno, že tento produkt obsahuje 6 % větveného izomeru.

Příklad 2

Bromace

66,0 g (387 mmol) 3-(p-chlorfenyl)-1 -propanolu bylo rozpuštěno v 350 ml toluenu a. k tomu byl po kapkách přidán roztok obsahující 105 g (387 mmol). bromidu fosfóritého v 50 ml toluenu. Po opatrném přikapání vnitřní teplota vzrostla na 90 °C a po třech hodinách se vrátila na pokojovou teplotu. K tomu bylo přidáno 250 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a to bylo mícháno. Pak byl roztok ponechán v klidu, aby se kapaliny oddělily a vodná vrstva byla opět extrahována 150 ml toluenu. Toluenové vrstvy byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, následovala Celíte filtrace a poté bylo rozpouštědlo oddestilováno.

Zbytek byl destilován a bylo získáno 75,2 g (výtěžek 83 %) požadovaného «

• ·· · ·· ·· ··

3-(-p-chlorfenyl)-1 - propyl bromidu (sloučenina 2) ve formě bezbarvé olejovité látky (85-89 °C / 0,3 mmHg).

Referenční příklad (Pd adiční reakce)

11,9 g (0,05 mol) p-chlorjodbenzenu bylo rozpuštěno v 25 ml dimethylformamidu a bylo přidáno 4,36 g (0,075 mol) allyl alkoholu, 6,54 g (0,06 mol) tetramethylamonium chloridu, 21,0 g (0,25 mol) hydrogenuhličitanu sodného a 225 g (2 mol %) acetátu paladia, následovalo míchání při pokojové teplotě. Po šesti hodinách byl produkt analyzován plynovou chromatografií, podle níž bylo p-chlorjodbenzenu 95,5 % a

3-(p-chlorfenyl)-1-propanalu bylo 3,8%. Produkt byl ponechán v klidu po 10 dní, načež p-chlorjodbenzenu bylo 3,70% a 3-(p-chlorfenyl)-1-propanalu bylo 88,4%.

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy alkoholové sloučeniny 1, vyznačující se tím, že se p-jodchlorbenzen podrobí Pd adiční reakci s allyl alkoholem v přítomnosti tetramethylamonium chloridu a následné redukci:
2. 2. Způsob přípravy sloučeniny 2 vyznačující se tím, že se brómuje alkoholová sloučenina 1 získatelgná způsobem jak je definováno v nároku 1: