CN101870642B - 制备取代的1,4-醌甲基化物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备取代的1,4-醌甲基化物的方法。特别地,本发明涉及一种从3,5-二取代的4-羟基苯甲醛制备式(I)的取代的1,4-醌甲基化物的方法,还涉及一种从相应的2,6-二取代的苯酚制备3,5-二取代的4-羟基苯甲醛的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种从3,5-二取代的4-羟基苯甲醛制备式(I)的取代的1,4-醌甲基化物(1,4-Chinonmethide)的方法,还涉及一种从相应的2,6-二取代的苯酚(Phenol)制备3,5-二取代的4-羟基苯甲醛的方法。
背景技术
7-甲氧基-和7-乙氧基-取代的1,4-醌甲基化物在文献中已知是合成医药活性物质的重要可分离的中间产物。另外,一些1,4-醌甲基化物可以用于避免烯属不饱和单体不希望的聚合。
2,6-二-叔丁基-4-甲氧基亚甲基环己烷-2,5-二烯酮或2,6-二-叔丁基-4-乙氧基亚甲基环己烷-2,5-二烯酮的制备由Inagaki等人在J.Org.Chem.2002,67,125-128和EP 0 626 377 A1中有述。其中,3,5-二-叔丁基-4-羟基苯甲醛与过量的原甲酸三甲酯,无水甲醇和二甲苯的混合物在作为催化剂的氯化铵存在下,通过使该反应混合物在回流下加热数小时而反应成相应的缩醛。接着进行蒸馏,加入作为额外溶剂的二甲苯,冷却,然后将催化剂-氯化铵-过滤掉。为了实现从缩醛脱去醇而成为取代的1,4-醌甲基化物,在所述两个出版物中,加热滤液,从而将甲醇和二甲苯馏出。此时产物浓缩,过滤,然后在己烷中或者在石油醚和溶剂轻油(Ligroin)的混合物中重结晶。
大量出版物都描述了通过让3,5-二取代的4-羟基苯甲醛与原甲酸酯和/或醇反应来制备相应的缩醛:
Orlando在J.Org.Chem.1970,35,3714-3717中描述了与Inagaki等人在他们的两个出版物中的方法几乎相同的制备缩醛的方法。其中,也使3,5-二-叔丁基-4-羟基苯甲醛与过量的原甲酸三甲酯和无水甲醇在作为催化剂的氯化铵存在下在回流条件下加热,不过在该方法中不使用额外的溶剂。过滤后,通过浓缩和从己烷中重结晶而分离该缩醛。
Roth等人在J.Med.Chem.1988,31,122-129中也描述了一种从3,5-二取代的4-羟基苯甲醛制备缩醛的方法,其中,也使3,5-二异丙基-4-羟基苯甲醛,原甲酸三甲酯,氯化铵和甲醇的混合物在回流条件下加热 数小时。然后使反应混合物冷却,加入氢氧化铵水溶液,用二氯甲烷萃取,洗涤并干燥有机相,并将其浓缩至干。所希望的缩醛可以从热己烷中结晶出来。
大量出版物描述了在不同的催化剂存在下制备其它4-羟基苯甲醛与原甲酸三甲酯和/或甲醇的缩醛。例如,Du等人在SyntheticCommunications 2005,35,2703-2708中描述了使用离子液体作为催化剂。Gong等人在Synthetic Communications 2004,34,4243-4247中描述了使用氨基磺酸作为催化剂。Hamada等人在Synlett 2004,6,1074-1076中描述了四氟硼酸锂作为合适的催化剂。而Ranu等人在Adv.Synth.Catal.2004,346(4),446-450中描述了使用氯化碘作为催化剂。Gopinath等人在J.Org.Chem.2002,67,5842-5845中描述了一种在作为催化剂的四丁基氯化铵存在下制备缩醛的方法。Lee等人在Tetrahedron Letters 2002,43,2699-2703中描述了使用高毒性的十硼烷作为催化剂。Ruicheng等人在J.Macromol.Sci.-Chem.1987,A24(6),669-679中描述了含三氯化镓的共聚物(Copolymer mit Galliumtrichlorid)作为合适的催化剂。
所述文献描述了制备3,5-取代的4-羟基苯甲醛的多种不同途径。其中主要起始材料是相应的2,6-二取代的苯酚或2,6-二取代的4-甲基苯酚。制备这些3,5-取代的4-羟基苯甲醛的一种可能方式是在对位用乌洛托品使2,6-二取代的苯酚甲酰化。
例如,Bolli等人在两篇PCT公开文本WO 2006/100633 A1和WO2006/010544 A2中描述了2-乙基-6-甲基苯酚或2,6-二乙基苯酚与过量乌洛托品在乙酸存在下反应。该反应混合物在馏出第一溶剂馏分后在回流条件下加热三小时,用水稀释,然后用乙酸乙酯萃取相应的4-羟基苯甲醛。产率分别为31%和40%。
Unangst等人在J.Med.Chem.1994,37,322-328中描述了3,5-二苯基苯酚与过量乌洛托品在乙酸存在下反应。其中,加入水,在回流条件下加热反应混合物,除去馏出物直至达到114℃的温度。产率为64%。
Roth等人在J.Med.Chem.1988,31,122-129中描述了一种产率为81%的方法。其中,3,5-二异丙基苯酚与过量乌洛托品在冰醋酸和水存在下反应,其中也是首先将馏出物除去,然后将反应混合物在回流条件下加热。
发明内容
本发明目的是提供一种制备式(I)的取代的1,4-醌甲基化物的方法,该方法适合于大工业规模应用,因此是经济的且设备经济(anlagenschonend)。另外,不仅可制备在所述文献中描述的7-甲氧基-和7-乙氧基-取代的1,4-醌甲基化物,而且还能制备式(I)的其它取代的1,4-醌甲基化物。
令人惊讶地发现一种可广泛应用的制备式(I)的取代的1,4-醌甲基化物的方法,其特征在于,首先从式(II)的4-羟基苯甲醛出发形成(硫代)缩醛,其在另一步骤中可以通过热诱导脱去醇或硫醇而直接转化成所希望的取代的1,4-醌甲基化物。用本发明的这种方法不仅可以制备文献中描述的7-甲氧基和7-乙氧基-取代的1,4-醌甲基化物,而且可获得全新的化合物。
在本发明方法中,与现有技术不同,为了形成(硫代)缩醛,可以使用便宜的,非毒性的和不含卤素的催化剂,例如有机磺酸,硫酸和/或其硫酸氢盐作为催化剂。因此可以进行不含卤素的生产。特别是对于大工业方法而言,由于在反应器中使用卤化物而导致应力裂纹腐蚀的危险,这是重要的优点。完全令人惊讶的是,也可以使用催化缩醛形成的便宜的非毒性物质,与现有技术相反,现有技术中除了含卤素的化合物外,仅建议昂贵的、毒性的和/或CMR-活性的化合物,比如十硼烷作为催化剂。
此外,与现有技术的方法相比,催化剂比例可以降低,在此情况下,转化率令人惊讶地略有升高,而不是象可能预期的那样下降。另外,与现有技术的很多方法不同,昂贵的反应物原甲酸酯(Orthoformiat)的比例可以明显降低,而达到大于90%的保持不变的转化率。由于本发明方法在第一方法步骤中可以在没有额外的溶剂下实施,因此还可以明显改善时空产率(Raum-Zeit-Ausbeute)。
在本发明方法中,使用式(II)的3,5-二取代的4-羟基苯甲醛作为反应物,在本发明范围内,从2,6-二取代的苯酚制备3,5-二取代的4-羟基苯甲醛也可以改善上游方法步骤。因此完全令人惊讶地表明,通过改变计量加入的顺序以及通过使用低于回流温度的反应温度,可以达到超过80%的产率。另外,令人惊讶地,基于所使用的2,6-二取代的苯酚计的 乌洛托品摩尔量可以降低到低于1∶1,而不必承受产率损失。
因此,本发明主题是一种用于制备式(I)的取代的1,4-醌甲基化物(1,4-Chinonmethiden)的方法
其中R1,R2=彼此独立地,氢,(C1-C15)-烷基,(C3-C15)-环烷基或(C6-C14)-芳基,它们是未取代的或取代的,
R7=(C1-C15)-烷基,(C3-C15)-环烷基或(C6-C14)-芳基,其中它们是取代的或未取代的,和
其中X=O,S,
其特征在于,式(II)的3,5-二取代的4-羟基苯甲醛
其中,R1和R2具有与式(I)中相同的定义,
与式(III)的原甲酸酯
R4,R5,R6=彼此独立地,(C1-C15)-烷基,(C3-C15)-环烷基或(C6-C14)-芳基,其中它们是取代的或未取代的,
和式(IV)的醇和/或硫醇
R3=(C1-C15)-烷基,(C3-C15)-环烷基或(C6-C14)-芳基,其中它们是取代的或未取代的,和
其中X=O,S,
在选自游离或固相结合的有机磺酸,硫酸,硫酸氢盐,有机或无机含磷的酸,其二氢盐(Dihydrogensalz)和氢盐(Hydrogensalz),和发烟硝酸和/或硼酸的催化剂存在下进行反应,形成相应的缩醛,然后从相应的缩醛脱去醇或硫醇,形成式(I)的取代的1,4-醌甲基化物。
本发明另一主题是一种用于制备式(II)的3,5-二取代的4-羟基苯甲醛的方法,其特征在于,式(VII)的2,6-二取代的苯酚
其中,R1和R2具有与式(I)中相同的定义,
与乌洛托品在由冰醋酸和水组成的溶剂混合物中,在整个反应时间内都低于回流温度至少2℃的温度进行反应。
同样,本发明的主题是用于制备式(V)的取代的1,4-醌甲基化物的方法
R1,R2=彼此独立地,氢,(C1-C15)-烷基,(C3-C15)-环烷基或(C6-C14)-芳基,它们是未取代的或取代的,
R8=(C3-C15)-烷基,(C3-C15)-环烷基或(C6-C14)-芳基,其中它们是取代的或未取代的,和
其中X=O,S,
其特征在于,式(I)的取代的1,4-醌甲基化物,其中R7=未取代的(C1-C2)-烷基且X=O,其中,R1和R2具有与式(V)中相同的定义,在式(VI)的醇或硫醇存在下反应,
其中R8=(C3-C15)-烷基,(C3-C15)-环烷基或(C6-C14)-芳基,其中它们是取代的或未取代的,和
X=O,S。
在制备式(I)的取代的1,4-醌甲基化物的本发明方法中,为了形成缩 醛,优选使用式(II)的3,5-二取代的4-羟基苯甲醛作为反应物,其具有(C1-C15)-烷基,(C3-C15)-环烷基和/或(C6-C14)-芳基作为取代基R1和R2;所使用的3,5-二取代的4-羟基苯甲醛优选具有(C1-C4)-烷基和/或(C3-C15)-环烷基作为取代基R1和R2。特别优选使用具有(C1-C4)-烷基,非常特别优选具有支链(C3-C4)-烷基,如叔丁基或异丙基作为取代基R1和R2的3,5-二取代的4-羟基苯甲醛。
尤其是所使用的3,5-二取代的4-羟基苯甲醛具有未取代的基团作为取代基R1和R2。
在本发明意义上,取代基是指选自以下的基团:-COOR,-OH,-OR,-卤素,-NR2,=O和-CO-NR2,其中,R=氢,(C1-C15)-烷基,(C3-C15)-环烷基和/或(C6-C14)-芳基,它们又可以被这些取代基中的至少一个所取代。
为了在本发明方法中形成缩醛,作为其它反应物(Edukt),使用式(III)的原甲酸酯,其中,取代基R4,R5和R6优选是(C1-C15)-烷基或(C3-C15)-环烷基,并优选(C1-C4)-烷基。特别优选这些取代基R4,R5和R6是未取代的。在本发明方法特别优选的实施方案中,使用具有(C1-C2)-烷基作为取代基R4,R5和R6的原甲酸酯。更特别使用其取代基R4,R5和R6都相同的原甲酸酯。尤其是在本发明方法中使用原甲酸三甲酯。
为了形成本发明方法的缩醛,除了3,5-二取代的4-羟基苯甲醛和原甲酸酯外,还使用式(IV)的醇和/或硫醇,其中,取代基R3优选是未取代的。取代基R3优选是(C1-C15)-烷基或(C3-C15)-环烷基,特别优选是(C1-C4)-烷基。
在本发明方法特别优选的实施方案中使用醇,特别优选使用具有苯基或(C1-C15)-烷基并非常特别优选具有(C1-C4)-烷基作为取代基R3的醇。在本发明方法中尤其使用甲醇或乙醇。
在本发明方法中,优选使用原甲酸酯和醇和/或硫醇,其中,原甲酸酯的取代基R4,R5和R6与醇和/或硫醇的取代基R3相同。
如果取代基R3和R4,R5和R6是不同的,则可以形成不同取代的1,4-醌甲基化物的混合物。当使用硫醇时,则主要形成这样的醌甲基化物,其中硫醇的X=S并且R7=R3。相反,当使用具有不同取代基R3和R4,R5和R6的原甲酸酯和(硫)醇时,优选形成最难挥发(schwerflüchtigst)的(硫)醇的式(I)的相应取代的1,4-醌甲基化物。
作为本发明方法中的催化剂,优选使用游离或固相结合(festphasengebunden)的有机磺酸,硫酸,硫酸氢盐,有机或无机含磷的酸,其二氢盐和氢盐,以及发烟硝酸和/或硼酸,优选使用游离或固相结合的有机磺酸,硫酸和/或硫酸氢盐,并特别优选使用烷基苯磺酸,具有磺酸基团的聚合物或者碱金属和碱土金属的硫酸氢盐。作为催化剂,非常特别优选使用碱金属和碱土金属的硫酸氢盐,尤其是硫酸氢钾或硫酸氢钠。
作为有机磺酸,可以使用烷基苯磺酸,例如对甲苯磺酸或十二烷基苯磺酸,或者具有磺酸基团的聚合物。
使用固体作为催化剂的优点在于,该催化剂可以以简单方式,例如通过过滤从反应混合物中分离。与根据现有技术采用氯化铵的方法相比,本发明方法能够得到没有卤化物的大工业产品,因此不需要对设备部件进行麻烦的腐蚀保护。另外,本发明方法中使用的催化剂是便宜的,不含卤素的且非毒性的酸。
在本发明方法中,式(II)的3,5-二取代的4-羟基苯甲醛与催化剂的摩尔比优选为1∶0.0002到1∶0.5,优选1∶0.0005到1∶0.2,特别优选1∶0.001到1∶0.1,非常特别优选1∶0.005到1∶0.05。
本发明方法的特征在于,3,5-二取代的4-羟基苯甲醛与原甲酸酯的摩尔比优选为1∶0.5到1∶10,该比例优选为1∶0.9到1∶5,特别优选1∶1到1∶2。通过减少较贵的原甲酸酯,可以降低大工业设备的运行成本,而不会因而造成转化率降低。
在本发明方法中,既可以用额外的溶剂(A)也可以在没有额外的溶剂下形成缩醛。合适的额外的溶剂(A)是对所使用的反应物4-羟基苯甲醛,醇,硫醇和原甲酸酯以及对(硫代)缩醛呈惰性的溶剂,优选使用芳族溶剂,如甲苯,乙苯和/或二甲苯。
在本发明方法特别优选的实施方案中,在没有额外溶剂(A)的情况下,4-羟基苯甲醛被转化成(硫代)缩醛。以此方式可以改善本发明方法的时空产率。
在本发明方法中,4-羟基苯甲醛优选通过在回流条件下加热几(einig)分钟至数小时(Stunden),优选0.5到10小时,特别优选1到5小时而转化成(硫代)缩醛。
3,5-二取代的4-羟基苯甲醛转化成相应的(硫代)缩醛可以在不同压 力下进行;该方法步骤优选在大气压下进行。如果使用一些硫醇,由于其沸点较低,则推荐在压力下工作。
在本发明方法中形成的(硫代)缩醛可以通过常规分离步骤,如使溶液浓缩,萃取,过滤,结晶等进行分离。优选所述(硫代)缩醛在脱去醇之前并不分离,而是从溶液中直接转化成所希望的产物-式(I)的取代的1,4-醌甲基化物。
在本发明方法中,在从(硫代)缩醛中脱去(硫)醇之前,优选通过蒸馏而除去过量的原甲酸酯和过量的醇或硫醇。如果不想分离(硫代)缩醛,则推荐在该蒸馏除去原甲酸酯和醇或硫醇之前加入额外的溶剂(B)。从而可以实现(硫代)缩醛即使在蒸馏除去原甲酸酯和醇或硫醇之后也保留在溶液中。
合适的额外的溶剂(B)是其沸点高于所使用的醇和/或硫醇并且对(硫代)缩醛和要形成的取代的1,4-醌甲基化物呈惰性的溶剂。所使用的溶剂(B)的沸点应为至少100℃,优选110℃到250℃。另外,该溶剂(B)应能够使所形成的缩醛保持于溶液中。尤其是在本发明方法中使用芳族溶剂,例如甲苯,乙苯,邻-,间-或对-二甲苯,和这些和其它芳族溶剂的混合物。还可以使用具有相应确定的沸点范围的芳烃混合物作为额外的溶剂(B)。
这种蒸馏除去过量的原甲酸酯和过量的醇或硫醇优选进行到所述反应混合物已达到额外的溶剂(B)的沸点。该除去既可以在大气压下进行也可以在降低的压力下进行。
在本发明方法中,催化剂同样应在从(硫代)缩醛中热脱去(硫)醇之前被除去,例如通过机械分离方法除去。该方法尤其适合于以固体存在的催化剂。适合于此的机械分离方法是过滤,沉降或离心,和随后的滗析。尤其是对于以固体存在的催化剂而言,推荐在从(硫代)缩醛中热脱去(硫)醇之前将其除去,以便塔(Kolonn)不被引入的固体污染。
在使用液体催化剂时,或者对于未分离掉的痕量固体催化剂,优选用碱中和它们。为此,特别优选使用非亲核的或位阻胺以及无机盐,例如碳酸盐。并不绝对必要除去中和产物。
除去或中和催化剂,加入溶剂(B)和除去过量的(硫)醇和过量的原甲酸酯的次序可以根据需要,取决于所使用的催化剂,(硫)醇和原甲酸酯而任意改变,没有造成产率损失。
为了从(硫代)缩醛中脱去(硫)醇,优选将本发明方法含缩醛的反应混合物加热到溶剂(B)的沸腾温度,优选加热到至少100℃,特别优选加热到110至250℃,在此情况下所释放的(硫)醇优选在其形成后通过化学和/或物理方法立即从反应混合物中除去。通过热诱导脱去的(硫)醇可以通过常规方法从反应混合物中除去。例如,所释放的醇可以通过加入合适的试剂,例如酐而化学结合。但也可考虑物理方法,例如对于短链(硫)醇使用分子筛。
在本发明方法中,优选通过蒸馏分离所释放的(硫)醇。在此情况下,将含缩醛的反应混合物加热到至少100℃,优选加热到110至250℃,在此过程中连续计量加入额外的溶剂(C),而同时将所释放的醇和/或硫醇与额外的溶剂(C)一起从反应混合物中除去。在此,特别优选向反应混合物中计量加入与主要由馏出的(硫)醇和溶剂(A,B和C)组成的馏出物一样多的额外的溶剂(C)。在此,额外的溶剂(C)用来能够更容易地从反应混合物中除去过量的醇和/或硫醇,从而实现从(硫代)缩醛中脱去(硫)醇。也可考虑在更低温度以及同时降低压力下脱去醇。除了平衡朝着有利式(I)的取代的1,4-醌甲基化物的方向移动外,该方法步骤还具有以下优点,同样将痕量水从反应混合物中除去,因此可以尽可能抑制取代的1,4-醌甲基化物反应回4-羟基苯甲醛。
在此,合适的额外的溶剂(C)也是沸点为至少100℃,优选110到250℃,并且对(硫代)缩醛和式(I)的取代的1,4-醌甲基化物呈惰性的溶剂。尤其是在本发明方法中使用芳族溶剂,例如甲苯,乙苯,邻-,间-或对-二甲苯,和这些芳族溶剂的混合物。还可以使用具有相应的界定沸点范围的芳族烃的混合物作为额外的溶剂(C)。在本发明方法非常特别优选的实施方案中,溶剂(A),(B)和(C)是相同的。
在本发明方法另一实施方案中,使用两种不同的溶剂,在此情况下,溶剂(C)优选具有比溶剂(B)更高的沸点。当取代的1,4-醌甲基化物为了其进一步应用,应当存在于不太适合于蒸馏过量的原甲酸酯和过量的醇或硫醇的溶剂中时,这是有利的。
为了制备式(V)的取代的1,4-醌甲基化物
其中R1,R2=彼此独立地,氢,(C1-C15)-烷基,(C3-C15)-环烷基或(C6-C14)-芳基,它们是未取代的或取代的,
R8=(C3-C15)-烷基,(C3-C15)-环烷基或(C6-C14)-芳基,其中它们是取代的或未取代的,且
X=O,S,
可以优选通过本发明方法形成的式(I)的取代的1,4-醌甲基化物,其中R7=未取代的(C1-C2)-烷基并且X=O,其中,R1和R2具有与式(V)中相同的定义,在式(VI)的醇或硫醇存在下进行反应
其中R8=(C3-C15)-烷基,(C3-C15)-环烷基或(C6-C14)-芳基,其中它们是取代的或未取代的,和
X=O,S。
在此情况下,由式(I)的取代的1,4-醌甲基化物(其中R7=未取代的(C1-C2)-烷基并且X=O,其中,R1和R2具有与式(V)中相同的定义)和本发明方法的式(VI)的(硫)醇组成的反应混合物优选加热至相应溶剂的沸腾温度,优选加热到至少100℃,特别优选110至250℃,在此情况下,甲醇和/或乙醇通过化学和/或物理方法立即从反应混合物中除去。通过热诱导脱去的甲醇和/或乙醇可以通过常规方法从反应混合物中除去。例如,所释放的甲醇和/或乙醇可以通过添加合适的试剂,例如酐而 化学结合。但也可考虑物理方法,例如使用分子筛。
在本发明方法中,这种除去所释放的甲醇和/或乙醇优选通过蒸馏实现。在此,反应混合物被加热到至少100℃,优选110至250℃,在此过程中连续计量加入额外的溶剂(D),而同时将所释放的甲醇和/或乙醇与额外的溶剂(D)一起从反应混合物中除去。在此,特别优选向反应混合物中计量加入与馏出的甲醇和/或乙醇和溶剂一样多的额外的溶剂(D)。
在此,合适的额外的溶剂(D)也是沸点为至少100℃,优选110到250℃,并且对反应参与物以及所希望的产物呈惰性的溶剂。尤其是在本发明方法中使用芳族溶剂,例如甲苯,乙苯,邻-,间-或对-二甲苯,和这些芳族溶剂的混合物。还可以使用具有相应的确定沸点范围的芳族烃的混合物作为额外的溶剂(D)。在本发明方法非常特别优选的实施方案中,所用的溶剂(A),(B),(C)和(D)是相同的。
以此方式容易获得式(V)的取代的1,4-醌甲基化物,其具有多于两个碳原子的取代基R8。本发明方法的该变型方案的优点在于,可以由单种中间产物,式(I)的取代的1,4-醌甲基化物,其中R7=未取代的(C1-C2)-烷基并且X=O,制备大量衍生物,在此情况下,各制备方法只是最后的方法步骤不同。尤其是在药物活性成分研究中这点是特别有意义的。
根据其它应用,通过本发明方法获得的醌甲基化物溶液可以直接进一步使用。对于不可以直接使用醌甲基化物溶液的情况,取代的1,4-醌甲基化物可以通过冷却产物混合物,结晶并分离出产物而分离,并任选纯化,例如通过重结晶来纯化。还会有帮助的是,完全除去用于结晶过程的溶剂,并与取代的1,4-醌甲基化物在其中具有较小溶解度的溶剂进行交换。以此方式可以简化或加速结晶过程。也可以通过完全或部分除去溶剂而获得取代的1,4-醌甲基化物。
在本发明方法中使用的式(II)的3,5-二取代的4-羟基苯甲醛根据现有技术的大量方法,既可以从2,6-二取代的苯酚出发也可以从2,6-二取代的4-甲基苯酚出发制得。发现一种特别合适的方法,其特征在于,式(VII)的2,6-二取代的苯酚在由冰醋酸和水组成的溶剂混合物中,在整个反应时间期间低于回流温度至少2℃的温度,与乌洛托品(Urotropin)进行反应。
作为针对本发明方法用来制备3,5-二取代的4-羟基苯甲醛的反应 物,优选使用2,6-二取代的苯酚或者这些化合物的混合物,其中,2和6位的取代基相应于式(II)中的取代基R1和R2。
优选使用具有(C1-C15)-烷基,(C3-C15)-环烷基和/或(C6-C14)-芳基,特别优选(C1-C4)-烷基和/或(C3-C15)-环烷基作为取代基R1和R2的2,6-二取代的苯酚。非常特别优选使用具有(C1-C4)-烷基作为取代基R1和R2的2,6-二取代的苯酚。在本发明方法特别优选的实施方案中,使用具有支链(C3-C4)-烷基,如叔丁基或异丙基的2,6-二取代的苯酚。
尤其是所使用的2,6-二取代的苯酚具有未取代的基团作为取代基R1和R2。
本发明这种方法的特征同样还在于其不含卤素,因为优选不使用含卤素的化合物。
本发明方法的特征在于,2,6-二取代的苯酚与乌洛托品的摩尔比优选小于或等于1∶1,优选其中该摩尔比为1∶1至1∶0.8的方法。
在本发明方法中优选这样选择冰醋酸与水的量比,使得可以调节反应温度为115℃+/-10℃,而不必将水蒸馏出。
因此可以省去现有技术中经常提到的方法步骤,结果可以更有效设计本发明方法。在本发明方法中,优选调节乙酸与水的摩尔比为1∶1至20∶1,特别优选1.1∶1至10∶1,非常特别优选1.2∶1至5∶1。
2,6-二取代的苯酚,冰醋酸,水和乌洛托品可以以任何顺序一起加入。优选将2,6-二取代的苯酚溶于冰醋酸中,加入乌洛托品,最后加入水。这些组分还可以在室温下或升高的温度下混合。
在本发明方法中,在整个反应时间期间,2,6-二取代的苯酚转化成3,5-二取代的4-羟基苯甲醛优选在低于回流温度几(wenig)度的温度进行,反应温度优选低于回流温度至少2℃,优选至少3℃,特别优选5℃。这样的优点在于,一方面,所述反应温度足以使2,6-二取代的苯酚几乎完全转化成3,5-二取代的4-羟基苯甲醛;另一方面,该温度达不到使反应混合物回流的程度,因此塔不被优选在液体表面上富集的常常以固体存在的产物弄脏或者甚至堵塞。尤其是在大工业方法中,这是不希望的效果。另外还发现,通过以低于回流温度的反应温度工作的方法,也可以改善取代的1,4-醌甲基化物的纯度。在本发明方法特别优选的实施方案中,在整个反应时间期间将反应混合物加热到115℃+/-10℃的温度。在整个反应时间期间,反应温度优选不小于低于回流温度10℃ (Die Reaktionstemperatur liegt der gesamtenReaktionszeit vorzugsweise nicht niedriger als 10℃ unterhalbder Rückflusstemperatur)。
在本发明中,整个反应时间是指达到2,6-二取代的苯酚与乌洛托品的反应所希望的反应温度并保持该温度的时间跨度。在本发明中,加热和冷却阶段并不属于整个反应时间,即便在这些阶段已经或者仍然可以观察到2,6-二取代的苯酚的反应。
在本发明方法中,在2,6-二取代的苯酚和乌洛托品反应时,反应混合物优选被加热到所希望的反应温度达1至10个小时,优选2至7个小时,特别优选3至6个小时。
由于R1和R2位不同取代基的原因,3,5-二取代的4-羟基苯甲醛的溶解度和熔点可以相差很大。在本发明方法中,取决于4-羟基苯甲醛取代模式,可以采用不同方法来分离3,5-二取代的4-羟基苯甲醛。
(A)过滤掉沉淀下来的固体,在此情况下,可以将过滤后得到的滤液加入到2,6-二取代的苯酚进一步转化成3,5-二取代的4-羟基苯甲醛过程中。
(B)加入水,以便以此方式沉淀3,5-二取代的4-羟基苯甲醛,此时进行根据(A)的进一步后处理。
(C)用合适的溶剂进行萃取,然后用水洗涤萃取物,并蒸馏除去溶剂。在此,作为溶剂,可以使用与水不混溶或者不良好混溶(mischbar)的溶剂,为此优选使用芳族溶剂,如甲苯,乙苯,二甲苯,或者所提到的这些溶剂的混合物。
(D)蒸馏掉乙酸和水,在此情况下,接下来可以用水洗涤主要由3,5-二取代的4-羟基苯甲醛组成的残留物,以便同样除去在反应时形成的盐。
具体实施方式
以下实施例更详细解释本发明方法,而不应将本发明限于这些实施方案。
实施例1-4:
将7g(30mmol)3,5-二-叔丁基-4-羟基苯甲醛预先装入反应烧瓶中, 并与14.5ml甲醇和14.2g原甲酸三甲酯的混合物进行混合。接下来加入5mmol根据表1的催化剂。在搅拌下在回流条件下加热反应混合物。三小时后将反应混合物冷却到室温,并通过气相色谱测定醛的转化率。醛的转化率与所用催化剂的关系表示在表1中。
表1:
VB:对比实施例
实施例1到4表明,特别是有机磺酸,还有硫酸及其酸式盐(derenHydrogensalz)是本发明方法合适的催化剂。在所有实施例中醛的转化率都大于90%。实施例4中,所述转化率与根据现有技术的催化剂(VB1)情况下的转化率在相同量级;实施例3中的转化率甚至更高。
实施例3-6:
实验过程与实施例1-4中已经描述过的相同,不过催化剂还有催化剂的量按表2那样改变。
表2:
实施例 | 催化剂 | 催化剂的量 (mmol) | 醛与催化剂的 摩尔比 | 醛的转化率 (GC%) |
VB1 VB2 | NH4Cl NH4Cl | 5mmol 2.5mmol | 1∶0.17 1∶0.08 | 98.6 97.4 |
3 5 6 | KHSO4 KHSO4 KHSO4 | 5mmol 1.1mmol 0.4mmol | 1∶0.17 1∶0.04 1∶0.01 | 99.4 99.6 99.9 |
VB:对比实施例
实施例3、5和6清楚表明,通过减少本发明方法中催化剂的摩尔量,可以进一步提高转化率。与之相反,对比实施例1和2表明,在使用氯化铵-现有技术的催化剂-的情况下,催化剂摩尔量降低导致转化率更低。
实施例7-11:
实验过程与实施例5中的相同,不过甲醇和原甲酸三甲酯的量按表3那样改变。
表3:
VB:对比实施例
实施例7到11表明,原甲酸酯含量可以降低到使醛与原甲酸酯的摩尔比为1∶1.1,而不影响醛的转化率。
实施例12-甲氧基-取代的醌甲基化物的制备:
在带有搅拌器和冷却器的35l玻璃容器中装入4.0kg 3,5-二-叔丁基-4-羟基苯甲醛,加入2kg原甲酸三甲酯和6kg甲醇,并混合。接下来加入45g硫酸氢钠。然后该反应混合物在回流条件下加热约1到2小时。一小时后,通过气相色谱检验醛的转化率。所用的醛在一小时后已经完全反应。将该反应混合物冷却,并通过Schenk过滤器进行过滤。用8kg乙苯后洗涤过滤残留物。将滤液重新加入玻璃搅拌容器中,并尽可能快地蒸馏出甲醇,原甲酸三甲酯和乙苯的混合物。接下来开始共沸蒸馏,在此过程中连续加入300至500ml乙苯/小时,并取出尽可能多的馏出物。5小时后达到转化率70%;9小时后,所希望的醌甲基化物的转化率升高到超过90%。
将反应混合物冷却。冷却过程中析出所希望的醌甲基化物,可以以纯度>98%分离。
实施例13-从3,5-二-叔丁基-4-羟基苯甲醛制备丁氧基-取代的醌甲基化物:
将7g 3,5-二-叔丁基-4-羟基苯甲醛与3.5g原甲酸三甲酯和21g正丁醇混合。接下来加入0.1g硫酸氢钾,并在回流条件下加热反应混合物2小时。所用的醛定量反应。
将硫酸氢钾过滤掉,之后用50g乙苯后冲洗过滤残留物。接下来将甲醇,原甲酸三甲酯和乙苯的混合物馏出,直到达到130℃的沸腾温度。然后恒定加入100ml乙苯/小时,同时取出同样量的馏出物。
6小时后形成丁氧基-取代的醌甲基化物达82%。作为副产物,形成7%的3,5-二-叔丁基-4-羟基苯甲醛。
实施例14-从甲氧基-取代的醌甲基化物制备丁氧基-取代的醌甲基化物:
将1g甲氧基-取代的醌甲基化物(来自实施例12)溶于20g乙苯中。然后加入1g正丁醇。该反应混合物在回流条件下加热两小时。根据气 相色谱分析,73%甲氧基-取代的醌甲基化物反应成丁氧基-取代的醌甲基化物。
实施例15-从甲氧基-取代的醌甲基化物制备芳氧基-取代的醌甲基化物:
将1g甲氧基-取代的醌甲基化物溶于35g乙苯中。接下来加入0.65g的4-叔丁基儿茶酚。该反应混合物在回流条件下加热两小时。根据气相色谱分析,77%甲氧基-取代的醌甲基化物反应成4-叔丁基儿茶酚-取代的醌甲基化物(芳氧基-取代的)。
实施例16-20-3,5-二-叔丁基-4-羟基苯甲醛的制备:
将2,6-二-叔丁基苯酚溶于冰醋酸中。接下来加入乌洛托品和水,该反应混合物在低于回流温度最多2℃加热4到5小时。将析出的产物过滤,并用水和甲醇洗涤,在旋转蒸发器上干燥。所用反应物的摩尔比还有基于2,6-二-叔丁基苯酚所求得的3,5-二-叔丁基-4-羟基苯甲醛的产率表示在表4中。
表4:
实施例16到19出人意料地表现出基于少量乌洛托品并不能预期到的高产率。这些实施例表明,采用乌洛托品与苯酚的摩尔比小于1的方法也导致惊人高的产率和转化率。
实施例21-25-3,5-二-叔丁基-4-羟基苯甲醛的制备(改变反应温度):
将2,6-二-叔丁基苯酚溶于冰醋酸中。接下来加入乌洛托品和水,该反应混合物在不同温度下加热5.5小时。将析出的产物过滤,并用水和甲醇洗涤,在旋转蒸发器上干燥。各反应温度,产率和纯度表示在表5中。
表5:
实施例21-25表明,过低反应温度导致转化率降低,反之,过高反应温度导致纯度问题。另外,从回流温度起的过高反应温度造成固体将堵塞塔的危险。
Claims (10)
1.用于制备下式(I)的取代的1,4-醌甲基化物的方法
其中R1,R2=彼此独立地,(C1-C4)-烷基,
R7=(C1-C15)-烷基,和
其中X=O,
其特征在于,
3,5-二取代的4-羟基苯甲醛
其中,R1和R2具有与以上相同的定义,
与下式的原甲酸酯
其中R4,R5,R6=彼此独立地,(C1-C4)-烷基,
和下式的醇和/或硫醇
其中R3=(C1-C4)-烷基,和
其中X=O,
在选自游离或固相结合的有机磺酸,硫酸,硫酸氢盐,有机或无机的含磷的酸,其二氢盐和氢盐,和发烟硝酸和/或硼酸中的催化剂存在下进行反应,形成相应的缩醛,然后从相应的缩醛脱去所述醇或硫醇,形成式(I)的取代的1,4-醌甲基化物。
2.根据权利要求1的方法,其特征在于,作为催化剂,使用游离或固相结合的有机磺酸,硫酸和/或硫酸氢盐。
3.根据权利要求1或2的方法,其特征在于,3,5-二取代的4-羟基苯甲醛与催化剂的摩尔比为1∶0.001到1∶0.1。
4.根据权利要求1或2的方法,其特征在于,3,5-二取代的4-羟基苯甲醛与原甲酸酯的摩尔比为1∶1到1∶2。
5.根据权利要求1或2的方法,其特征在于,将含缩醛的反应混合物加热到至少100℃,在此情况下将所释放的醇或硫醇在其形成后通过化学和/或物理方法立即从该反应混合物中除去。
6.根据权利要求5的方法,其特征在于,将含缩醛的反应混合物加热到至少100℃,在此过程中连续计量加入额外的溶剂C,而同时将所释放的醇和/或硫醇与所述额外的溶剂C一起从该反应混合物中除去。
7.用于制备下式的取代的1,4-醌甲基化物的方法,
其中R1,R2=彼此独立地,(C1-C4)-烷基,
R8=C3-烷基,和
X=O,
其特征在于,
下式的取代的1,4-醌甲基化物
其中,
R7=未取代的(C1-C2)-烷基,和
其中X=O,
其中,R1和R2具有与以上相同的定义,
在下式的醇或硫醇的存在下进行反应
其中X=O,
其中,R8具有与以上相同的定义。
8.根据权利要求7的方法,其特征在于,所使用的R7=未取代的(C1-C2)-烷基并且X=O的取代的1,4-醌甲基化物通过根据权利要求1到6中至少一项的方法制得。
9.用于制备下式的3,5-二取代的4-羟基苯甲醛的方法
其中R1,R2=彼此独立地,(C1-C4)-烷基,
其特征在于,
下式的2,6-二取代的苯酚
其中,R1和R2具有与以上相同的定义,
与乌洛托品在由冰醋酸和水组成的溶剂混合物中,在整个反应时间内都低于回流温度至少2℃的温度进行反应。
10.根据权利要求9的方法,其特征在于,所述2,6-二取代的苯酚与乌洛托品的摩尔比为1∶1到1∶0.8。
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1099751A (zh) * | 1993-05-26 | 1995-03-08 | 盐野义制药株式会社 | 制备亚苄基衍生物的方法 |
CN1249298A (zh) * | 1998-09-28 | 2000-04-05 | 胡慷 | 3-甲氧基-4-羟基苯甲醛的改良制备方法 |
WO2008029370A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents |
WO2008029371A1 (en) * | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents |
WO2008087367A2 (fr) * | 2006-12-29 | 2008-07-24 | Genfit | Derives de (phenylthiazolyl)-phenyl-propan-1-one et de (phenyloxazodyl)-phenyl-propan-1-one substitues, preparations et utilisations |
WO2008114157A1 (en) * | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Amino- pyridine derivatives as s1p1 /edg1 receptor agonists |
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CN1099751A (zh) * | 1993-05-26 | 1995-03-08 | 盐野义制药株式会社 | 制备亚苄基衍生物的方法 |
CN1249298A (zh) * | 1998-09-28 | 2000-04-05 | 胡慷 | 3-甲氧基-4-羟基苯甲醛的改良制备方法 |
WO2008029371A1 (en) * | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-4-yl derivatives as immunomodulating agents |
WO2008029370A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents |
WO2008087367A2 (fr) * | 2006-12-29 | 2008-07-24 | Genfit | Derives de (phenylthiazolyl)-phenyl-propan-1-one et de (phenyloxazodyl)-phenyl-propan-1-one substitues, preparations et utilisations |
WO2008114157A1 (en) * | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Amino- pyridine derivatives as s1p1 /edg1 receptor agonists |
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---|---|---|---|
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
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CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20150729 Termination date: 20190420 |