ES2634294T3 - Procedimiento para la preparación de 1,4-quinonametidas sustituidas - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la preparación de 1,4-quinonametidas sustituidas de la fórmula**Fórmula** con R1, R2 >= independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo de (C1-C15), cicloalquilo de (C3-C15) o arilo de (C6-C14), estando éstos sustituidos o no sustituidos, R7 >= alquilo de (C1-C15), cicloalquilo de (C3-C15) o arilo de (C6-C14), estando éstos sustituidos o no sustituidos, y X >= O, S, que está caracterizado por que se hacen reaccionar 4-hidroxibenzaldehídos disustituidos en 3,5**Fórmula** teniendo R1 y R2 los mismos significados que más arriba, con ortoformiatos de la fórmula**Fórmula** con R4, R5, R6 >= independientemente uno de otro alquilo de (C1-C15), cicloalquilo de (C3-C15) o arilo de (C6-C14), estando éstos sustituidos o sin sustituir, y con alcoholes y/o tioalcoholes de la fórmula**Fórmula** con R3 >= alquilo de (C1-C15), cicloalquilo de (C3-C15) o arilo de (C6-C14), estando éstos sustituidos o sin sustituir, y X >= O, S, en presencia de un catalizador, escogido entre ácidos sulfónicos orgánicos libres o unidos a una fase sólida, ácido sulfúrico, hidrógenosulfatos, ácidos fosforados orgánicos o inorgánicos, sus sales dihidrogenadas e hidrogenadas, así como ácido nítrico fumante y/o ácido bórico, para dar el correspondiente acetal y a continuación se efectúa una eliminación del alcohol o tiol a partir del correspondientes acetal para dar la 1,4-quinonametida sustituida de la fórmula (I).

Description

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R7 = un grupo alquilo de (C1-C2) sin sustituir y X = O, teniendo R1 y R2 los mismos significados que en la fórmula (V), y del (tio-)alcohol de la fórmula (VI) del procedimiento según el invento, se calienta preferiblemente a la temperatura del correspondiente disolvente, de manera preferida a por lo menos 100°C, de manera especialmente preferida a 110 hasta 250°C, eliminándose el metanol y/o el etanol inmediatamente mediante métodos químicos y/o físicos a partir de la mezcla de reacción. El metanol y/o el etanol eliminados mediante inducción térmica se pueden eliminar mediante métodos usuales a partir de la mezcla de reacción. Así, el metanol y/o el etanol que se liberan se pueden combinar químicamente mediante la adición de apropiados reactivos, tales como por ejemplo anhídridos. Sin embargo también se pueden concebir métodos físicos, tales como por ejemplo el empleo de un tamiz molecular.

En el procedimiento según el invento esta separación del metanol y/o del etanol que se liberan se efectúa preferiblemente mediante destilación. En el presente caso la mezcla de reacción se calienta por lo menos a 100°C, de manera preferida a 110 hasta 250°C, añadiéndose dosificadamente de manera continua un disolvente (D) adicional, mientras que al mismo tiempo se eliminan el metanol y/o el etanol que se liberan junto con el disolvente

(D) adicional a partir de la mezcla de reacción De manera especialmente preferida, se añade dosificadamente a la mezcla de reacción tanta cantidad del disolvente (D) adicional, como la que se separa por destilación de metanol y/o etanol y disolventes.

Como disolvente (D) adicional son apropiados también en el presente caso unos disolventes, que tienen un punto de ebullición de por lo menos 100°C, de manera preferida de 110°C hasta 250°C, y son inertes frente a los participantes en la reacción así como también frente al producto deseado. Particularmente se emplean en el procedimiento según el invento unos disolventes aromáticos, tales como por ejemplo tolueno, etilbenceno, o-, m-o p-xileno, y una mezcla de estos disolventes aromáticos. Se pueden emplear como disolvente adicional (D) también mezclas de hidrocarburos aromáticos con un intervalo de puntos de ebullición correspondientemente definido. En una forma de realización muy especialmente preferida del procedimiento según el invento, los disolventes (A), (B), (C) y (D) son idénticos.

De este modo son fácilmente accesibles unas 1,4-quinonametidas sustituidas según la fórmula (V) con un sustituyente R8, que tiene más de dos átomos de carbono. Esta variante del procedimiento según el invento tiene como ventaja que a partir de un único producto intermedio, la 1,4-quinonametida sustituida de la fórmula (I) con R7 = un grupo alquilo de (C1-C2) sin sustituir y X = O, se pueden preparar un gran número de derivados, diferenciándose los procedimientos de preparación individuales solamente en la última etapa del procedimiento. Esto tiene, particularmente en la investigación de sustancias activas farmacéuticas, un interés especial.

Según sea el otro uso, la solución de quinonametida obtenida de esta manera mediante el procedimiento según el invento se puede utilizar directamente de modo ulterior. Para el caso de que la solución de quinonametida no se pueda emplear directamente, la 1,4-quinonametida sustituida se puede aislar por enfriamiento de la mezcla de productos, cristalización y separación del producto, por ejemplo por recristalización. También puede ser útil eliminar por completo el disolvente para el proceso de cristalización, e intercambiarlo por un disolvente, en el que la 1,4quinonametida sustituida tenga una solubilidad más pequeña. De este modo se puede simplificar o acelerar el proceso de cristalización. La 1,4-quinonametida sustituida se puede recuperar también mediante una eliminación completa o parcial del disolvente.

El 4-hidroxibenzaldehído disustituido en 3,5 de la fórmula (II) empleado en el procedimiento según el invento se puede preparar tanto partiendo del fenol disustituido en 2,6 como también partiendo del 4-metilfenol disustituido en 2,6 según numerosos procedimientos según el estado de la técnica. Como especialmente apropiado se ha manifestado un procedimiento, que se distingue por el hecho de que un fenol disustituido en 2,6 según la fórmula

(VII) se hace reaccionar con urotropina en una mezcla de disolvente que se compone de ácido acético glacial y agua a unas temperaturas, que durante todo el período de tiempo de la reacción están situadas por lo menos 2°C por debajo de la temperatura de reflujo.

Como eductos se emplean, para el procedimiento según el invento para la preparación del 4-hidroxibenzaldehído disustituido en 3,5, preferiblemente un fenol disustituido en 2,6 o mezclas de tales compuestos, correspondiendo los sustituyentes que se encuentran en las posiciones 2 y 6 a los sustituyentes R1 y R2 en la fórmula (II).

De manera preferida, se emplean unos fenoles disustituidos en 2,6, que tienen grupos alquilo de (C1-C15), cicloalquilo de (C3-C15) y/o arilo de (C6-C14), de manera especialmente preferida grupos alquilo de (C1-C4) y/o cicloalquilo de (C3-C15) como sustituyentes R1 y R2. De manera muy especialmente preferida se emplean unos fenoles disustituidos en 2,6 con grupos alquilo de (C1-C4) como sustituyentes R1 y R2. En una forma de realización especialmente preferida del procedimiento según el invento se emplean unos fenoles disustituidos en 2,6, que tienen grupos alquilo de (C3-C4) ramificados, tales como grupos terc.-butilo o iso-propilo.

Particularmente, los fenoles disustituidos en 2,6 empleados tienen grupos sin sustituir como sustituyentes R1 y R2.

Este procedimiento según el invento se distingue asimismo por su exención de halógenos, puesto que preferiblemente no se emplean compuestos halogenados.

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