ES2638319T3 - Imidazopiridazinas sustituidas con amino - Google Patents

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Philip Lienau
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Judith GÜNTHER
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que: R1 representa un grupo alquilo C2-C6 lineal, un alquil C1-C6 lineal-O-alquilo C1-C6 lineal, un alquilo C3-C6 ramificado, un cicloalquilo C3-C6, un alquil C1-C6 lineal-cicloalquilo C3-C6 o un cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6 lineal que está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10 que está opcionalmente conectado como espiro, un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente conectado como espiro, arilo, arilo que está opcionalmente sustituido una o más veces independientemente entre sí con R, heteroarilo, heteroarilo que está opcionalmente sustituido una o más veces independientemente entre sí con R, -C(>=O)NH2, -C(>=O)N(H)R', -C(>=O)N(R')R'', -C(>=O)OH, - C(>=O)O'R, -NH2, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(>=O)R', -N(R')C(>=O)R', -N(H)S(>=O)R', -N(R')S(>=O)R', - N(H)S(>=O)2R', -N(R')S(>=O)2R', -N>=S(>=O)(R')R'', -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(>=O)R', -OC(>=O)NH2, -OC(>=O)NHR', -OC(>=O)N(R')R'', -SH, alquil C1-C6-S-, -S(>=O)R', -S(>=O)2R', -S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHR', - S(>=O)2N(R')R'';**Fórmula** representa un grupo:**Fórmula** en el que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; y R3 representa un sustituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, - C(>=O)R', -C(>=O)NH2, -C(>=O)N(H)R', -C(>=O)N(R')R'', -NH2, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(>=O)R', -N(R')C(>=O)R', - N(H)C(>=O)NH2, -N(H)C(>=O)NHR', -N(H)C(>=O)N(R')R'', -N(R')C(>=O)NH2, -N(R')C(>=O)NHR', - N(R')C(>=O)N(R')R", -N(H)C(>=O)OR', -N(R')C(>=O)OR', -NO2, -N(H)S(>=O)R', -N(R')S(>=O)R', -N(H)S(>=O)2R', - N(R')S(>=O)2R', -N>=S(>=O)(R')R'', -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(>=O)R', -SH, alquil C1-C6-S-, - S(>=O)R', -S(>=O)2R', -S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHR', -S(>=O)2N(R')R'', -S(>=O)(>=NR')R''; R representa un sustituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -C(>=O)R', -C(>=O)NH2, - C(>=O)N(H)R', -C(>=O)N(R')R'', -C(>=O)O'R, -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(>=O)R', -N(R')C(>=O)R', - N(H)C(>=O)NH2, -N(H)C(>=O)NHR', -N(H)C(>=O)N(R')R'', -N(R')C(>=O)NH2, -N(R')C(>=O)NHR', N(R')C(>=O)N(R')R'', -N(H)C(>=O)OR', -N(R')C(>=O)OR', -NO2, -N(H)S(>=O)R', -N(R')S(>=O)R', -N(H)S(>=O)2R', - N(R')S(>=O)2R', -N>=S(>=O)(R')R'', -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(>=O)R', -OC(>=O)NH2, -OC(>=O)NHR', -OC(>=O)N(R')R'', -SH, alquil C1-C6-S-, -S(>=O)R', -S(>=O)2R', -S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHR', -S(>=O)2N(R')R'', - S(>=O)(>=NR')R''; R' y R'' representan, independientemente entre sí, un sustituyente seleccionado entre: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6; n representa un número entero 0, 1, 2, 3, 4 o 5; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo o una mezcla de los mismos.

Description

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diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físicas y/o químicas, empleando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos entonces se liberan de las sales diastereoméricas separadas. Un procedimiento diferente para separar isómeros ópticos comprende el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas quirales para HPLC), con o sin una derivatización convencional, elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Columnas quirales de HPLC apropiadas son producidas por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchos otros, todos los cuales se pueden seleccionar de forma rutinaria. También son de utilidad las separaciones enzimáticas, con o sin derivatización. Análogamente pueden obtenerse los compuestos ópticamente activos de la presente invención por síntesis quiral utilizando materiales de partida ópticamente activos.
Con el fin de limitar diferentes tipos de isómeros unos de otros se hace referencia a la Sección E de las Reglas IUPAC (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
La presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles de los compuestos de la presente invención como estereoisómeros individuales o como cualquier mezcla de dichos estereoisómeros, por ejemplo, de isómeros R o S o de isómeros E o Z, en cualquier proporción. El aislamiento de un estereoisómero individual de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, de un enantiómero o un diastereómero individual, puede conseguirse de acuerdo con cualquier procedimiento del estado de la técnica adecuado, tal como cromatografía, especialmente la cromatografía quiral, por ejemplo.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invención que contenga un resto pirazol como un grupo heteroarilo por ejemplo puede existir como un tautómero 1H o un tautómero 2H o incluso una mezcla en cualquier cantidad de los dos tautómeros,
o un resto triazol por ejemplo puede existir como un tautómero 1H, un tautómero 2H o un tautómero 4H o incluso una mezcla en cualquier cantidad de dichos tautómeros 1H, 2H y 4H, a saber:
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Tautómero 1H Tautómero 2H Tautómero 4H.
La presente invención incluye todos los tautómeros posibles de los compuestos de la presente invención como tautómeros individuales o como cualquier mezcla de dichos tautómeros, en cualquier proporción.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden existir como N-óxidos, que se definen porque al menos un átomo de nitrógeno de los compuestos de la presente invención esta oxidado. La presente invención incluye todos dichos N-óxidos posibles.
La presente invención también se refiere a las formas útiles de los compuestos como se desvelan en el presente documento, tales como los metabolitos, los hidratos, los solvatos, los profármacos y las sales, en particular las sales y los coprecipitados farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato o como un solvato, en el que los compuestos de la presente invención contienen disolventes polares, en particular agua, metanol o etanol, por ejemplo, como un elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. La cantidad de disolventes polares, en particular del agua, puede existir en una relación estequiométrica o no estequiométrica. En el caso de los solvatos estequiométricos, por ejemplo, los hidratos, son posibles los hemi, (semi), mono, sesqui, di, tri, tetra, penta, etc. solvatos o hidratos, respectivamente. La presente invención incluye todos dichos hidratos y solvatos.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre, por ejemplo, en forma de una base libre o en forma de un ácido libre, o como un zwitterion o puede existir en forma de una sal. Dichas sales pueden ser cualquier sal, ya sea una sal de adición orgánica o inorgánica, en particular cualquier sal orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable utilizada habitualmente en farmacia.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido inorgánica u orgánica, relativamente no tóxica, de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge y col. "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención puede ser, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la presente invención que lleva un átomo de nitrógeno en una cadena o en un anillo, por ejemplo, que sea suficientemente básico para formar una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico, tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, bisulfúrico, fosfórico o nítrico o con un ácido orgánico, tal como los ácidos fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico,
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sustituyente R3;
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6;
R representa un sustituyente seleccionado entre:
un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C (=O)N(R')R'', -C(=O)O'R, -NH2, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R'', -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R'', -N(H)C (=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S (=O)(R')R'', -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C1-C6-alquil -S -, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R'', -S(=O)(=NR')R'';
R' y R'' representan, independientemente entre sí, un sustituyente seleccionado entre: alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6;
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con una quinta realización del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula general (I), mencionada anteriormente, en la que:
R1 representa un grupo alquilo C2-C5 lineal, un alquilo C1-C5 lineal-O-alquilo C1-C5 lineal, un alquilo C3-C5 ramificado, un cicloalquilo C4-C6, un alquil C1-C6 lineal-cicloalquilo C4-C6 o un cicloalquil C4-C6-alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente seleccionado entre:
un grupo -NH2, alquenilo C2-C6, un cicloalquilo C3-C10 que está opcionalmente conectado como espiro, un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente conectado como espiro, arilo, arilo que está opcionalmente sustituido una o más veces independientemente entre sí con R o un grupo heteroarilo;
representa un grupo:
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en el que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; y R3 representa un sustituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6; R representa un sustituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno; n representa un número entero 0 o 1;
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con una variante de la quinta realización del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos de fórmula general (Ia):
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R1 representa un grupo alquilo C2-C5 lineal, un alquilo C3-C5 ramificado o un cicloalquilo C4-C6 que está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente seleccionado entre:
un grupo arilo;
R2 representa un grupo:
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en el que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; y que está opcionalmente sustituido una vez con un sustituyente R3; 10 R3 representa un sustituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, alcoxi C1-C6;
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos o una mezcla de los mismos.
De acuerdo con una variante de la quinta realización del primer aspecto, la presente invención incluye compuestos 15 de fórmula general (Ia):
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R1 representa un grupo alquilo C2-C5 lineal, un alquilo C3-C5 ramificado o un cicloalquilo C4-C6 que:
-está sustituido, una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente seleccionado entre: -arilo, que está sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente R; -heteroarilo, que está opcionalmente sustituido una o más veces, independientemente entre sí, con un
sustituyente R; R2 representa un grupo:
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está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente seleccionado entre:
un grupo -NH2, alquilo C1-C6, un alquenilo C2-C6, un cicloalquilo C3-C10 que está opcionalmente conectado como espiro, un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente conectado como espiro, arilo, 5 arilo que está opcionalmente sustituido una o más veces independientemente entre sí con R o un heteroarilo.
En una realización adicional, la presente invención incluye compuestos de la fórmula general (I) mencionada anteriormente, en la que:
R1 representa un grupo alquilo C2-C5 lineal, un alquilo C1-C5 lineal-O-alquilo C1-C5 lineal, un alquilo C3-C5 ramificado, un cicloalquilo C4-C6, un alquil C1-C6 lineal-cicloalquilo C4-C6 o un cicloalquil C4-C6-alquilo C1-C6 que 10 está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente seleccionado entre:
un grupo -NH2, alquenilo C2-C6, un cicloalquilo C3-C10 que está opcionalmente conectado como espiro, un heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente conectado como espiro, arilo, arilo que está opcionalmente sustituido una o más veces independientemente entre sí con R o un grupo heteroarilo.
15 En una realización adicional, la presente invención incluye compuestos de la fórmula general (I) mencionada anteriormente, en la que:
R3 representa un sustituyente seleccionado entre:
un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6.
En una realización adicional, la presente invención incluye compuestos de la fórmula general (I) mencionada 20 anteriormente, en la que:
n representa un número entero 0 o 1.
En una realización adicional, la presente invención incluye compuestos de la fórmula general (I) mencionada anteriormente o de fórmula general (Ia):
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25 en la que:
R1 representa un grupo alquilo C2-C6 lineal, un alquilo C3-C6 ramificado o un cicloalquilo C3-C6 que está opcionalmente sustituido, una o más veces, independientemente entre sí, con un sustituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un grupo -CN, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, arilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OH, -C(=O)O'R, -NH2, -NHR',
30 N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, alquil C1-C6-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R'';
En una realización adicional, la presente invención incluye compuestos de la fórmula general (I) mencionada anteriormente o de fórmula general (Ia):
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Tabla 1: CI50 sobre MKNK1
Ejemplo
CI50 sobre MKNK1 [nM]
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41
12
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15
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33
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52
17
46
36
47
39
48
71
49
88
27
79
imagen82
Tabla 2. CI50 sobre MKNK1 en presencia de un nivel elevado de ATP
Ejemplo
CI50 sobre MKNK1 en presencia de un nivel elevado de ATP [nM]
5
6
17
15
18
13
18
17
22
31
24
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49
10
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6
14
17
18
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25
29
45
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78
79
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5
6
6
18
27
43
62
63
81
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Claims (5)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y -uno o más segundos ingredientes activos seleccionados entre agentes quimioterapéuticos anticancerígenos.
  2. 23.
    Uso de un compuesto de fórmula general (I), o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, en particular una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad.
  3. 24.
    Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia sin control de las células, una respuesta inmunitaria celular inapropiada, o una respuesta inflamatoria celular inapropiada, en particular en el que el crecimiento, la proliferación y/o la supervivencia sin control de las células, la respuesta inmunitaria celular inapropiada, o la respuesta inflamatoria celular inapropiada están mediadas por la vía de la MKNK-1, más en particular en el que la enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia sin control de las células, respuesta inmunitaria celular inapropiada, o respuesta inflamatoria celular inapropiada es un tumor hemático, un tumor sólido o las metástasis de los mismos, por ejemplo, las leucemias y el síndrome mielodisplásico, los linfomas malignos, los tumores de la cabeza y el cuello, incluyendo los tumores cerebrales y las metástasis cerebral, los tumores en el tórax incluyendo los tumores pulmonares microcíticos y no microcíticos, los tumores gastrointestinales, los tumores endocrinos, los tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, los tumores urológicos incluyendo los tumores en los riñones, en la vejiga y en la próstata, los tumores en la piel y sarcomas, y/o las metástasis de los mismos.
  4. 25.
    Uso de un compuesto de fórmula general (V):
    imagen8
    en la que A, R3 y n son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y X representa un átomo halógeno, por ejemplo, un átomo de cloro, de bromo o de yodo,
    o un grupo perfluoroalquilsulfonato, tal como un grupo trifluorometilsulfonato o un grupo nonafluorobutilsulfonato, para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  5. 26. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia sin control de las células, una respuesta inmunitaria celular inapropiada, o una respuesta inflamatoria celular inapropiada, en particular en el que el crecimiento, la proliferación y/o la supervivencia sin control de las células, la respuesta inmunitaria celular inapropiada, o la respuesta inflamatoria celular inapropiada están mediadas por la vía de la MKNK-1, más en particular en el que la enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia sin control de las células, respuesta inmunitaria celular inapropiada, o respuesta inflamatoria celular inapropiada es un tumor hemático, un tumor sólido y/o las metástasis de los mismos, por ejemplo, las leucemias y el síndrome mielodisplásico, los linfomas malignos, los tumores de la cabeza y el cuello, incluyendo los tumores cerebrales y metástasis cerebral, los tumores en el tórax incluyendo los tumores pulmonares microcíticos y no microcíticos, los tumores gastrointestinales, los tumores endocrinos, los tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, los tumores urológicos incluyendo los tumores en los riñones, en la vejiga y en la próstata, los tumores en la piel, y sarcomas, y/o las metástasis de los mismos.
    94
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