ES2608359T3 - Compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidina sustituidos, su preparación y uso como ligandos de receptores sigma - Google Patents

Compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidina sustituidos, su preparación y uso como ligandos de receptores sigma Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que n se selecciona de 1, 2, 3 o 4; R1 representa un radical arilo o heteroarilo unido al carbono, seleccionado del grupo:**Fórmula** Ra representa independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un radical haloalquilo C1-C6, -CN, -OR o -SO2R en los que R está seleccionado de hidrógeno o un alquilo C1-C6; R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno; un radical alifático C1-10, ramificado o no ramificado; saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido con un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-9, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, - CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C>=O)R', -SR', -SOR', -SO2R', -NHR', -NR'R'' en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado; un radical cicloalquilo C3-9 no sustituido o sustituido con un grupo alquilo C1-C6, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C>=O)R', -SR', - SOR', -SO2R', -NHR', -NR'R'' en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un grupo radical cicloalquil-alquilo C1-10 ramificado o no ramificado en el que bien el grupo alquilo y/o bien el grupo cicloalquilo está opcionalmente al menos monosustituido con un F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, ciano, carbamoílo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-C6 y/o alcoxi C1-6; un radical fenilo no sustituido o sustituido con un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, grupo fenilo, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C>=O)R', -SR', -SOR', -SO2R', -N(C>=O)OR', -NHR', - NR'R'' en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un radical arilalquilo C1-10 ramificado o no ramificado sustituido o no sustituido, F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, ciano, carbamoílo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6; o R2 y R3 junto con el nitrógeno puente forman un radical heterocicloalquilo C3-9 no sustituido o sustituido con un grupo alquilo C1-C6, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, - CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C>=O)R', -SR', -SOR', -SO2R', -NHR', -NR'R'' en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; o radical heteroarilo C3-9 no sustituido o sustituido con grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C>=O)R', SR', SOR', SO2R', NHR', NR'R'' en los que R' y opcionalmente R'' para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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bloqueo de estos receptores.
No se conocen ligandos de sigma endógenos, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los efectos de fármacos mediados por sitios sigma posibles incluyen la modulación de la función receptora de glutamato, la respuesta neurotransmisora, la neuroprotección, el comportamiento y la cognición (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). La mayoría de los estudios han insinuado que los sitios de unión sigma (receptores) son elementos plasmalémicos de la cascada de transducción de señales. Se han evaluado fármacos que se notificó que eran ligandos de sigma selectivos como antipsicóticos (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). La existencia de receptores sigma en el SNC, el sistema inmunitario y el endocrino ha sugerido una probabilidad de que puedan servir como unión entre los tres sistemas.
En vista de las posibles aplicaciones terapéuticas de los agonistas o antagonistas del receptor sigma, se ha realizado un gran esfuerzo por encontrar ligandos selectivos. Se han notificado ligandos de receptores sigma diferentes.
Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 2007/098961 describe derivados de 4,5,6,7tetrahidrobenzo[b]tiofeno que tienen actividad farmacológica hacia el receptor sigma.
También se dan a conocer derivados de espiro[benzopirano] o espiro[benzofurano] en el documento EP 1 847 542 así como derivados de pirazol (EP 1 634 873) con actividad farmacológica sobre receptores sigma.
El documento WO 2009/071657 también notifica compuestos triazólicos tricíclicos que tienen buena actividad hacia receptores sigma.
El documento WO 2008049105 da a conocer algunos compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidina pero son inhibidores de la proteína de choque térmico 90 (HSP90) y son útiles para tratar trastornos mediados por HSP90.
No obstante, todavía existe una necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica hacia el receptor sigma, que sean tanto eficaces como selectivos y que tengan buenas propiedades de “capacidad farmacológica”, es decir buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, distribución, metabolismo y excreción.
Sorprendentemente, los autores de la presente invención han observado que compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidina nuevos con fórmula general (I) muestran una afinidad por el receptor sigma que oscila entre buena y excelente. Por lo tanto estos compuestos son particularmente adecuados como agentes farmacológicamente activos en medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con receptores sigma.
Sumario de la invención
La presente invención da a conocer compuestos novedosos con afinidad significativa por receptores sigma que podrían usarse para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con sigma. Específicamente, es un objeto de la presente invención los compuestos novedosos de pirazolo[3,4-d]pirimidina sustituidos de fórmula general (I):
R1
(I)
Otro objeto de la invención es el procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I).
Otro objeto de la invención se refiere al uso de tales compuestos de fórmula general (I) para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones mediadas por el receptor sigma, especialmente enfermedades o afecciones mediadas por sigma-1. Dentro del grupo de enfermedades o afecciones mediadas por el receptor sigma para los que los compuestos de la invención son eficaces, pueden citarse diarrea, trastornos de lipoproteínas, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migraña, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, glaucoma, déficits aprendizaje, memoria y atención, trastornos de cognición, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia, apoplejía, estrés, cáncer, afecciones psicóticas, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; inflamación o enfermedades autoinmunitarias. Los compuestos de la invención son muy buenos y son especialmente eficaces para el tratamiento y la profilaxis del dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.
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También es un objeto de la invención composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula general (I) con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden adaptarse con el fin de administrarse mediante cualquier vía de administración, siendo esta por vía oral o por vía parenteral, tal como por vía pulmonar, por vía nasal, por vía rectal y/o por vía intravenosa. Por tanto, la formulación según la invención puede adaptarse para aplicación tópica o sistémica, particularmente para aplicación dérmica, subcutánea, intramuscular, intraarticular, intraperitoneal, pulmonar, bucal, sublingual, nasal, percutánea, vaginal, oral o parenteral.
Descripción detallada de la invención
En primer lugar, la invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I):
R1
(I)
en la que
n, R1, R2 y R3 son según se definen en la reivindicación 1; o una sal, estereoisómero o solvato del mismo.
“Halógeno” o “halo” tal como se denomina en la presente invención representan flúor, cloro, bromo o yodo.
Los grupos/radicales alifáticos C1-10, tal como se denominan en la presente invención, están opcionalmente mono o polisustituidos y pueden estar ramificados o no ramificados, saturados o insaturados. Los grupos alifáticos insaturados, según se definen en la presente invención, incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo. Los radicales alifáticos preferidos según la presente invención incluyen pero no se limitan a metilo, etilo, vinilo (etenilo), etinilo, propilo, npropilo, isopropilo, alilo (2-propenilo), 1-propinilo, metiletilo, butilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilbutenilo, butinilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, n-pentilo, isopentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. Sustituyentes preferidos para radicales alifáticos, según la presente invención, son un grupo alquilo C1-6, grupo cicloalquilo C3-9, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C=O)R’, -SR’, -SOR’, -SO2R’, -NHR’, -NR’R’’ en los que R’ y opcionalmente R’’ para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
Los grupos/radicales alquilo, como se denominan en la presente invención, son radicales alifáticos saturados. Pueden ser lineales o ramificados. Alquilo C1-6 tal como se expresa en la presente invención significa un radical alquilo de 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.
El grupo/radical cicloalquilo C3-9, como se denomina en la presente invención, se entiende que significa hidrocarburos cíclicos saturados que pueden estar opcionalmente no sustituidos, mono o polisustituidos. En estos radicales, por ejemplo, cicloalquilo C3-4 representa cicloalquilo C3 o C4, cicloalquilo C3-5 representa cicloalquilo C3, C4 o C5, etc. Los ejemplos para radical cicloalquilo incluyen preferiblemente pero no se limitan a ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, noradamantilo. Los radicales cicloalquilo C3-9, según se definen en la presente invención, están opcionalmente mono o polisustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C1-6, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, -F, -Cl, -I, -Br, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CN, -OH, -SH, -NH2, oxo, -(C=O)R’, -SR’, -SOR’, -SO2R’, -NHR’, -NR’R’’, en los que R’ y opcionalmente R’’ para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado.
El grupo/radical heterocicloalquilo C3-9, tal como se denomina en la presente invención, se entiende que significa hidrocarburos cíclicos, saturados e insaturados (pero no aromáticos) que tienen al menos un heteroátomo preferiblemente seleccionado de S, N u O y que pueden estar opcionalmente no sustituidos, mono o polisustituidos. En estos radicales, por ejemplo, heterocicloalquilo C3-4 representa heterocicloalquilo C3 o C4, heterocicloalquilo C3-5 representa heterocicloalquilo C3, C4 o C5, etc. Los heterocicloalquilos mono o poliinsaturados, preferiblemente monoinsaturados también en particular caen dentro del término heterocicloalquilo siempre que el cicloalquilo no sea un sistema aromático. Los ejemplos para radical heterocicloalquilo incluyen preferiblemente pero no se limitan a pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, azetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidro-2H-tiopirano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina, morfolina o azepano. Los radicales heterocicloalquilo C3-9, según se definen en la presente invención, están opcionalmente mono o polisustituidos con sustituyentes seleccionados
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 4-(2-clorofenil)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
 4-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)isotiazol
 4-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
 1-(2-(piperidin-1-il)etil)-4-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
 4-(2,4-difluorofenil)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
 1-(2-(piperidin-1-il)etil)-4-(piridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
 4-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
 4-(2-clorofenil)-1-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
 4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
 4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
 2-(4-(2-clorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N-(4-fluorobencil)-N-metiletanamina
 N-(4-fluorobencil)-N-metil-2-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etanamina
 2-(4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N-(4-fluorobencil)-N-metiletanamina
o sus sales, estereoisómeros, solvatos farmacéuticamente aceptables.
Cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento pretende representar tal compuesto específico así como determinadas variaciones o formas. En particular, los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden tener centros asimétricos y por tanto existir en formas enantioméricas o diastereoméricas diferentes. Por tanto, cualquier compuesto dado al que se hace referencia en el presente documento pretende representar uno cualquiera de un racemato, una o más formas enatioméricas, una o más formas diastereoméricas y mezclas de los mismos. Asimismo, también es posible la estereoisomería o la isomería geométrica en torno al doble enlace, por lo que en algunos casos la molécula podría existir como (E)-isómero o (Z)-isómero (isómeros trans y cis). Si la molécula contiene varios dobles enlaces, cada doble enlace tendrá su propia estereoisomería, que podría ser igual que, o diferente a, la estereoisomería de los demás dobles enlaces de la molécula. Además, los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden existir como atropisómeros. Todos los estereoisómeros incluyendo enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos y atropisómeros de los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la presente invención.
Además, cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento puede existir como tautómeros. Específicamente, el término tautómero se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales de un compuesto que existe en equilibrio y que se convierte fácilmente de una forma isomérica a otra. Pares tautoméricos comunes son amina-imina, amida-ácido imídico, ceto-enol, lactama-lactima, etc.
A menos que se establezca lo contrario, los compuestos de la invención también pretenden incluir formas isotópicamente marcadas, es decir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto la sustitución de al menos un átomo de hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de al menos un carbono por carbono enriquecido con 13C o 14C, o la sustitución de al menos un nitrógeno por nitrógeno enriquecido con 15N están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otras cosas, que tiene un nivel farmacéuticamente aceptable de pureza excluyendo aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores y que no incluye ningún material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo están preferiblemente por encima del 50 %, más preferiblemente por encima del 70 %, lo más preferiblemente por encima del 90 %. En una realización preferida están por encima del 95 % del compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos.
Una realización específica de la invención es aquella en la que los compuestos de pirazolo[3,4-d]pirimidina sustituidos de la invención representan un compuesto con la fórmula general (Ia):
imagen8
(Ia)
Todavía otra realización específica de la invención se representa por compuestos de fórmula general (Ib): Ra
Ra
imagen9Ra
Ra imagen10
Ra N
imagen11N
imagen12
imagen13N
imagen14
N
imagen15R2
imagen16
N
n R imagen17 3
5 (Ib) En otro aspecto, la invención se refiere a los procedimientos para obtener los compuestos de fórmula general (I):
imagen18
R3
(I)
que comprenden la reacción entre un compuesto de fórmula general (III):
imagen19
10 R3
(III) con un ácido borónico de fórmula (V): R1B(OH)2 (V)
un éster correspondiente o un organoborano correspondiente, 15 o con un derivado de organoestaño de fórmula (VI):
5
10
15
20
25
30
35
R1Sn(R4)3 (VI)
en la que R1, R2, R3 y n tienen los significados según la reivindicación 1, X es un átomo de halógeno y R4 representa un radical alquilo C1-C10.
La reacción para la síntesis de compuestos de fórmula (I) es preferiblemente una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio entre un compuesto de fórmula general (III) con derivados organometálicos, tales como ácidos borónicos o ésteres (V) o con otros reactivos de organoboro tales como organotrifluoroboratos de potasio. Los catalizadores usados son complejos de paladio tales como Pd(PPh3)4, Pd(dppf)·Cl2CH2Cl2, Pd(AcO)2/S-Phos o Pd(OAc)2/PPh3. La reacción se lleva a cabo en disolventes tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, DMF, THF, DME, dioxano, n-butanol, metanol, etanol, acetonitrilo y agua o una mezcla de los mismos y preferiblemente, en presencia de una base tal como Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KF, K3PO4, trietilamina, diisopropiletilamina, KOH o NaOH. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un intervalo de temperatura de 50 ºC y el punto de ebullición del disolvente o en un reactor de microondas.
También pueden prepararse compuestos de fórmula (I) mediante la reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio de un compuesto de fórmula general (III) con un derivado de organoestaño de fórmula (VI). Esta reacción se lleva a cabo con complejos de paladio tales como Pd(PPh3)4, Pd2dba3/P(2-furilo)3, Pd(OAc)2/PPh3, Pd(OAc)2/P(2-furilo)3, Pd(OAc)2/P-t-Bu3 o Pd(OAc)2/AsPh3 en disolventes tales como benceno, tolueno, xileno, mesitileno, DMF, THF, NMP, DMSO, dioxano, cloroformo o una mezcla de los mismos. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un intervalo de temperatura desde 35 ºC hasta el punto de ebullición del disolvente o en un reactor de microondas. La reacción puede llevarse a cabo añadiendo aditivos tales como CuI, CuCl, CuI, tiofenocarboxilato de Cu(I), trietilamina, diisopropiletilamina, Cs2CO3, NaOH, KF o CsF.
A su vez, compuestos de fórmula (III):
X
imagen20
(III)
se preparan mediante un procedimiento que comprende la reacción entre un compuesto de fórmula general (II):
imagen21
(II)
con un compuesto de fórmula general (IV):
R2 Y imagen22 N R3
imagen23
n
(IV)
en la que R2, R3 y n tienen los significados que en la fórmula general (I) y X es un átomo de halógeno o triflato e Y es un grupo saliente adecuado tal como un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse mediante dos procedimientos diferentes. En un primer procedimiento se preparan mediante reacción entre compuestos de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (IV) en las que Y es un grupo saliente adecuado tal como un átomo de halógeno. Cuando Y es un átomo de halógeno la reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprótico tal como dimetilformamida (DMF) en presencia de una base inorgánica tal como NaH.
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5
10
15
20
25
30
35
40
La composición farmacéutica según la invención puede adaptarse a cualquier forma de administración, sea por vía oral
o por vía parenteral, por ejemplo por vía pulmonar, por vía nasal, por vía rectal y/o por vía intravenosa.
Preferiblemente, la composición es adecuada para administración oral o parenteral, más preferiblemente para administración oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, intratecal, rectal, transdérmica, transmucosa
o nasal.
La composición de la invención puede formularse para administración oral en cualquier forma seleccionada preferiblemente del grupo que consiste en comprimidos, píldoras recubiertas de azúcar, cápsulas, píldoras, chicles, polvos, gotas, geles, zumos, jarabes, disoluciones y suspensiones.
La composición de la presente invención para administración oral también puede estar en forma de múltiples materiales particulados, preferiblemente micropartículas, microcomprimidos, aglomerados o gránulos, comprimidos opcionalmente en un comprimido, cargados en una cápsula o suspendidos en un líquido adecuado. Los expertos en la técnica conocen líquidos adecuados.
Preparaciones adecuadas para aplicaciones parenterales son disoluciones, suspensiones, preparaciones secas que pueden reconstituirse o pulverizaciones.
Los compuestos de la invención pueden formularse como depósitos en forma disuelta o en parches, para aplicación percutánea.
Las aplicaciones cutáneas incluyen pomadas, geles, cremas, lociones, suspensiones o emulsiones.
La forma preferida de aplicación rectal es mediante supositorios.
El medicamento respectivo también puede contener -dependiendo de su vía de administración-una o más sustancias auxiliares conocidas por los expertos en la técnica. El medicamento según la presente invención puede producirse según procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
La dosificación diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su fundamento en las especies respectivas u otros factores, tales como edad, sexo, peso o grado de dolencia, etcétera. La dosificación diaria para seres humanos puede estar preferiblemente en el intervalo desde 1 hasta 2000, preferiblemente de 1 a 1500, más preferiblemente de 1 a 1000 miligramos de principio activo que va a administrarse durante una o varias ingestas por día.
A continuación se describen varios ejemplos a modo de ilustración de la invención y no la limitan de manera alguna.
Síntesis de productos intermedios de fórmula general (III)
Síntesis de 4-cloro-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
imagen25
A una disolución agitada de 4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (0,2 g, 1,29 mmol) en THF anh. (10 ml), se le añadieron secuencialmente 2-(piperidin-1-il)etanol (0,258 ml, 1,94 mmol) y trifenilfosfina (0,51 g, 1,94 mmol). Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 ºC y se añadió gota a gota diisopropilazodicarboxilato (0,38 ml, 1,94 mmol). Se agitó la mezcla durante 30 min. a 0 ºC y se mantuvo durante la noche a 4 ºC. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en DCM y se lavó con HCl 1 N diluido. Se separó la fase acuosa, se basificó y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó y se eliminó el disolvente a presión reducida para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con (EtOAc/éter de petróleo, 8:2) para producir 4-cloro-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidina (146 mg, 55 mmol, al 42 %) como un aceite que solidifica “en reposo”.
También se prepararon los siguientes productos intermedios siguiendo el procedimiento anterior:
 4-cloro-1-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
 2-(4-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N-(4-fluorobencil)-N-metiletanamina
Síntesis de compuestos de fórmula general (I)
Se prepararon los compuestos específicos que caen dentro de la fórmula general (I) siguiendo tres metodologías diferentes que se representan como procedimiento A, B y C.
Procedimiento A. Ejemplo 1: síntesis de 4-fenil-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
imagen26
Se introdujo una mezcla de 4-cloro-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (50 mg, 0,19 mmol), ácido fenilborónico (73 mg, 0,60 mmol) y K2CO3 anhidro (82 mg, 0,59 mmol) en tolueno (3 ml) en un vial de microondas. Se desgasificó mediante argón durante 30 minutos seguido por la adición de Pd(PPh3)4 (4,0 mg, 0,003 mmol) tras lo que se
10 desgasificó la mezcla durante 10 minutos adicionales. Se agitó la mezcla a 150 ºC durante 30 minutos sometida a irradiación de microondas (150 W). Tras el enfriamiento hasta ta, se filtró la mezcla sobre decalite y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 4fenil-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina como un sólido de color blanco (19,1 mg, 0,06 mmol, al 33 %).
Procedimiento B.
15 Ejemplo 32: síntesis de 2-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)oxazol
imagen27
Se introdujo una mezcla de 4-cloro-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (50 mg, 0,188 mmol), 2-(tri-nbutilestannil)oxazol (0,059 ml, 0,282 mmol) en tolueno (3 ml) en un vial de microondas. Se desgasificó mediante argón durante 30 minutos seguido por la adición de Pd(Ph3P)4 (22 mg, 19 mmol) tras lo que se desgasificó la mezcla durante
20 10 minutos adicionales. Se agitó la mezcla a 100 ºC durante 30 min. sometida a irradiación de microondas (150 W). Se eliminó el disolvente y se purificó el producto bruto así obtenido mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 2-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)oxazol como un sólido de color crema (37 mg, 0,12 mmol, al 66 %).
Procedimiento C.
25 Ejemplo 11: síntesis de (L)-tartrato de 4-(2-metoxipiridin-3-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
N
O
imagen28O
HO
N
imagen29OH
N
OH
N
N
imagen30HO
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34O
N
imagen35
imagen36
Se añadió ácido (L)-tartárico (15 mg, 0,10 mmol) a una disolución de 4-(2-metoxipiridin-3-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidina (30 mg, 0,09 mmol) en MeOH (1 ml) y se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 2
h. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se trituró el residuo y se lavó con dietiléter tres veces. Se secó el sólido así obtenido para dar (L)-tartrato de 4-(2-metoxipiridin-3-il)-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina como un sólido de color blanco (35 mg, 0,07 mmol, al 80 %).
Se prepararon los siguientes compuestos según los procedimientos descritos anteriormente tal como se especifica en cada caso. Se prepararon las sales de clorhidrato de los ejemplos 3, 6, 7, 8 y 13 según el procedimiento C pero con HCl en lugar de ácido (L)-tartárico.
Ejemplo
Estructura Nombre Procedimien-to RMN
imagen37
RMN de 1H (CDCl3)
imagen38
δ: 9,07 (s, 1H), 8,37
(s, 1H), 8,19 (dd, J =
1
N N N N 4-fenil-1-(2-(piperidin-1-il)etil)-1Hpirazolo[3,4d]pirimidina A 6,3, 2,2 Hz, 2H), 7,63 – 7,56 (m, 3H), 4,82 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,80 – 2,60 (m,
imagen39
4H), 1,75 – 1,60 (m,
N
4H), 1,51 – 1,41 (m, 2H).
2
N N N N N 1-(2-(piperidin-1-il)etil)-4-o-tolil-1Hpirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,07 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,48 – 7,30 (m, 3H), 4,67 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,58 – 2,46 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,62 – 1,48 (m, 4H), 1,48 – 1,37 (m, 2H).
Ejemplo
Estructura Nombre Procedimien-to RMN
3
N N N N N H Cl clorhidrato de 1-(2(piperidin-1-il)etil)-4-mtolil-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina A luego C RMN de 1H (CDCl3) δ 12,72 (sa, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,08 – 7,94 (m, 2H), 7,58 – 7,38 (m, 2H), 5,34 – 4,99 (m, 2H), 3,84 – 3,50 (m, 4H), 2,91 – 2,57 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,99 – 1,71 (m, 4H), 0,99 – 0,71 (m, 2H).
4
N N N N N 1-(2-(piperidin-1-il)etil)-4-(piridin-3-il)-1Hpirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,81 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,52 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 4,69 (t, J =
N
7,0 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,61 – 2,38 (m, 4H), 1,62 – 1,45 (m, 4H), 1,45 – 1,31 (m, 2H).
5
N N N N N 4-(2-metilpiridin-3-il)-1(2-(piperidin-1-il)etil)1H-pirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,09 (s, 1H), 8,68 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,91 (t, J
N
= 7,1 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,55 – 2,45 (m, 4H), 1,58 – 1,46 (m, 4H), 1,47 – 1,35 (m, 2H).
NO
imagen40
RMN de 1H (CDCl3)
imagen41
δ 12,72 (sa, 1H),
6
N N N N clorhidrato de 3,5dimetil-4-(1-(2(piperidin-1-il)etil)-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidin4-il)isoxazol A luego C 9,10 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 5,34 – 4,95 (m, 2H), 3,98 – 3,50 (m, 4H), 2,89 – 2,66 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,56 –
N H Cl
1,19 (m, 4H), 0,99 – 0,73 (m, 2H).
Ejemplo
Estructura Nombre Procedimien-to RMN
7
N N N N N N O H Cl clorhidrato de 4-(4metoxipiridin-3-il)-1-(2(piperidin-1-il)etil)-1Hpirazolo[3,4d]pirimidina A luego C RMN de 1H (CD3OD) δ 9,18 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,89 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,88 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 6,02 Hz, 2H), 4,26 (s, 3H), 3,91 – 3,65 (m, 4H), 3,10 (t, J = 12,16 Hz, 3H), 1,99 – 1,67 (m, 5H), 1,68 – 1,43 (m, 1H).
8
N N N N N NH Cl clorhidrato de 4-(4metilpiridin-3-il)-1-(2(piperidin-1-il)etil)-1Hpirazolo[3,4d]pirimidina A luego C RMN de 1H (CD3OD) δ 9,23 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,92 (d, J = 6,00 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,21 (d, J = 6,10 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 3,92 – 3,67 (m, 4H), 3,10 (t, J = 11,77 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,58 – 1,18 (m, 4H), 1,09 – 0,74 (m, 2H).
9
N N N N N N N 4-(1-metil-1H-pirazol-5il)-1-(2-(piperidin-1il)etil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,03 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,37 (s, 3H), 2,90 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,65 – 2,29 (m, 4H), 1,61 – 1,44 (m, 4H), 1,44 – 1,32 (m, 2H).
10
N N N N N O 4-(2-metoxipiridin-3-il)1-(2-(piperidin-1-il)etil)1H-pirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,06 (s, 1H), 8,43 – 8,28 (m, 1H), 8,19 (dd, J = 7,7, 2,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,3
N
Hz, 2H), 2,72 – 2,33 (m, 4H), 1,79 – 1,46 (m, 4H), 1,46 – 1,29 (m, 2H).
Ejemplo
Estructura Nombre Procedimien-to RMN
11
N N N O N N HO HO OH OH O (L)-tartrato de 4-(2metoxipiridin-3-il)-1-(2(piperidin-1-il)etil)-1Hpirazolo[3,4- C RMN de 1H (DMSO) δ: 9,07 (s, 1H), 8,42 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,33 – 7,10 (m, 1H), 4,64 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,00 (s,
N O
d]pirimidina 3H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,59 – 1,43 (m, 4H), 1,43 – 1,28 (m, 2H).
12
N N N N N 4-(1-(2-(piperidin-1il)etil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4il)isoquinolina A RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,42 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,76 (dt, J = 16,4, 7,1 Hz, 2H), 4,72 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,95
N
(t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,60 – 2,41 (m, 4H), 1,62 – 1,49 (m, 4H), 1,49 – 1,35 (m, 2H).
13
N N O N N clorhidrato de 4-(2etoxifenil)-1-(2(piperidin-1-il)etil)-1Hpirazolo[3,4- A luego C RMN de 1H (CDCl3) δ: 12,69 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,94 – 7,77 (m, 1H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 – 7,11 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,28 – 5,03 (m, 2H), 4,18 (q, J =
NH Cl
d]pirimidina 7,0 Hz, 2H), 3,80 – 3,46 (m, 4H), 2,98 – 2,54 (m, 2H), 2,00 – 1,71 (m, 4H), 1,50 – 1,10 (m, 2H), 1,33 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
F
14
N N N N 4-(4-fluorofenil)-1-(2(piperidin-1-il)etil)-1Hpirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,04 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 8,9, 5,3 Hz, 2H), 7,35 – 7,22 (m, 2H), 4,74 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,12 – 2,92 (m, 2H),
N
2,70 – 2,47 (m, 4H), 1,66 – 1,54 (m, 4H), 1,49 – 1,38 (m, 2H).
Ejemplo
Estructura Nombre Procedimien-to RMN
15
N N N N N O 4-(4-metoxifenil)-1-(2(piperidin-1-il)etil)-1Hpirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,00 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,71 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,00 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,67 – 2,47 (m, 4H), 1,65 – 1,51 (m, 4H), 1,49 – 1,36 (m, 2H).
16
N N N N N N N F F F 4-(1-metil-3(trifluorometil)-1Hpirazol-5-il)-1-(2(piperidin-1-il)etil)-1Hpirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,07 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,73 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,42 (s, 3H), 3,09 – 2,86 (m, 2H), 2,68 – 2,40 (m, 4H), 1,67 – 1,48 (m, 4H), 1,48 – 1,34 (m, 2H).
N
17
N N N N N 4-(1-(2-(piperidin-1il)etil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4il)benzonitrilo A RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,10 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,76 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,23 – 2,87 (m, 2H), 2,77 – 2,40 (m, 4H), 1,73 – 1,48 (m, 4H), 1,50 – 1,29 (m, 2H).
18
N N N N N N 4-(5-metilpiridin-3-il)-1(2-(piperidin-1-il)etil)1H-pirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,21 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,33 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,57 – 2,42 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 1,65 – 1,45 (m, 4H), 1,45 – 1,33 (m, 2H).
Ejemplo
Estructura Nombre Procedimien-to RMN
19
N N N N N 1-(2-(piperidin-1-il)etil)-4-(piridin-2-il)-1Hpirazolo[3,4d]pirimidina B RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,07 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,90 – 8,81 (m, 1H), 8,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,99 – 7,82 (m, 1H), 7,54 – 7,39 (m, 2H), 4,68 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,92
N
(t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,66 – 2,35 (m, 4H), 1,60 – 1,46 (m, 4H), 1,46 – 1,31 (m, 2H).
20
N N N N S N Cl 4-(5-clorotiofen-2-il)-1(2-(piperidin-1-il)etil)1H-pirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CD3OD) δ: 8,82 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,10 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,61 – 2,43 (m, 4H), 1,60 – 1,47 (m, 4H), 1,47 – 1,35 (m, 2H).
Cl
21
N N N N 4-(4-clorofenil)-1-(2(piperidin-1-il)etil)-1Hpirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,05 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,90 – 4,54 (m, 2H), 3,22 – 2,84 (m, 2H), 2,74
N
– 2,41 (m, 4H), 1,76 – 1,49 (m, 4H), 1,49 – 1,31 (m, 2H).
22
N N N N N 4-(6-metilpiridin-2-il)-1(2-(piperidin-1-il)etil)1H-pirazolo[3,4d]pirimidina B RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,05 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 – 7,70 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 6,8 Hz,
N
2H), 2,72 (s, 3H), 2,56 – 2,41 (m, 4H), 1,61 – 1,45 (m, 4H), 1,45 – 1,32 (m, 2H).
Ejemplo
Estructura Nombre Procedimien-to RMN
23
N N N N N SO O 4-(4(metilsulfonil)fenil)-1(2-(piperidin-1-il)etil)1H-pirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CD3OD) δ: 9,09 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,74 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,98 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,67 – 1,50 (m, 4H), 1,50 – 1,37 (m, 2H).
24
N N N N N NH N 1-(2-(piperidin-1-il)etil)-4-(1H-pirazol-4-il)-1Hpirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CD3OD) δ: 8,81 (dd, J = 2,8, 0,7 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,8, 1,6 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 1,64 – 1,48 (m, 4H), 1,48 – 1,34 (m, 2H).
25
N N N N Cl 4-(2-cloro-5-metilfenil)1-(2-(piperidin-1-il)etil)1H-pirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,10 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,11 – 2,92
N
(m, 2H), 2,70 – 2,48 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 1,72 – 1,51 (m, 4H), 1,51 – 1,36 (m, 2H).
26
N N N N N 4-(2,5-dimetilfenil)-1(2-(piperidin-1-il)etil)1H-pirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CD3OD) δ: 9,00 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,39 – 7,26 (m, 3H), 4,71 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,64 – 1,50 (m, 4H), 1,50 – 1,37 (m, 2H).
Ejemplo
Estructura Nombre Procedimien-to RMN
27
N N N N N 4-(1-metil-1H-pirrol-2il)-1-(2-(piperidin-1il)etil)-1H-pirazolo[3,4- A RMN de 1H (CDCl3) δ: 8,88 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 4,0, 1,7 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 4,0, 2,6 Hz, 1H), 4,89 – 4,55
N
d]pirimidina (m, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,22 – 2,90 (m, 2H), 2,78 – 2,40 (m, 4H), 1,79 – 1,53 (m, 4H), 1,53 – 1,33 (m, 2H).
28
N N N N O F 4-(4-fluoro-2metoxifenil)-1-(2(piperidin-1-il)etil)-1Hpirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,05 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 8,6, 6,8 Hz, 1H), 6,90 – 6,73 (m, 2H), 4,83 – 4,61 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,18 – 2,89 (m, 2H), 2,72 – 2,35
N
(m, 4H), 1,76 – 1,54 (m, 4H), 1,55 – 1,30 (m, 2H).
29
N N N N F 4-(4-fluoro-2metilfenil)-1-(2(piperidin-1-il)etil)-1Hpirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,06 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,77 – 7,60 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 8,3, 5,9 Hz, 1H), 7,16 – 6,99 (m, 1H), 4,97 – 4,59 (m, 2H), 3,25 – 2,87 (m, 2H), 2,76 – 2,50 (m, 4H), 2,45
N
(s, 3H), 1,81 – 1,54 (m, 4H), 1,54 – 1,36 (m, 2H).
30
N N N N N N N 4-(1-metil-1H-imidazol4-il)-1-(2-(piperidin-1il)etil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CD3OD) δ: 8,82 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 4,66 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,63 – 2,45 (m, 4H), 1,65 – 1,49 (m, 4H), 1,49 – 1,34 (m, 2H).
Ejemplo
Estructura Nombre Procedimien-to RMN
31
N N N N N NN 4-(1-metil-1H-pirazol-4il)-1-(2-(piperidin-1il)etil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CD3OD) δ: 8,83 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 4,65 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,91 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,61 – 2,40 (m, 4H), 1,62 – 1,48 (m, 4H), 1,48 – 1,37 (m, 2H).
NO
RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,12 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,98 (d, J =
32
N N N N N 2-(1-(2-(piperidin-1il)etil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-il)oxazol A 0,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 5,07 – 4,56 (m, 2H), 3,52 – 2,79 (m, 2H), 2,84 – 2,33 (m, 4H), 1,91 – 1,53 (m, 4H), 1,53 – 1,20 (m, 2H).
SN
RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,01 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,16 (d, J =
33
N N N N N 2-(1-(2-(piperidin-1il)etil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-il)tiazol B 3,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,26 – 2,90 (m, 2H), 2,85 – 2,39 (m, 4H), 1,78 – 1,50 (m, 4H), 1,50 – 1,35 (m, 2H).
34
N N N N N F F F F 4-(4-fluoro-2(trifluorometil)fenil)-1(2-(piperidin-1-il)etil)1H-pirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,07 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66 – 7,52 (m, 2H), 7,42 (td, J = 8,0, 2,6 Hz, 1H), 5,02 – 4,59 (m, 2H), 3,27 – 2,89 (m, 2H), 2,76 – 2,31 (m, 4H), 1,93 – 1,53 (m, 4H), 1,53 – 1,36 (m, 2H).
Ejemplo
Estructura Nombre Procedimien-to RMN
35
N N N N N Cl 4-(2-clorofenil)-1-(2(piperidin-1-il)etil)-1Hpirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,11 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 – 7,40 (m, 4H), 4,97 – 4,60 (m, 2H), 3,29 – 2,86 (m, 2H), 2,86 – 2,42 (m, 4H), 1,87 – 1,51 (m, 4H), 1,51 – 1,36 (m, 2H).
SN
RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,53 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 9,04 (s, 1H),
36
N N N N N 4-(1-(2-(piperidin-1il)etil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-4-il)isotiazol A 8,35 (s, 1H), 5,11 – 4,57 (m, 2H), 3,29 – 2,85 (m, 2H), 2,86 – 2,42 (m, 4H), 1,86 – 1,51 (m, 4H), 1,52 – 1,36 (m, 2H).
37
N N N N N NN 4-(1-isopropil-1Hpirazol-4-il)-1-(2(piperidin-1-il)etil)-1Hpirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CD3OD) δ: 8,82 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 4,78 – 4,67 (m, 1H), 4,65 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,59 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,57 – 1,49 (m, 4H), 1,49 – 1,33 (m, 2H).
38
N N N N N F F F 1-(2-(piperidin-1-il)etil)4-(2(trifluorometil)fenil)-1Hpirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CD3OD) δ: 9,02 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,88 – 7,74 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,61 – 1,48 (m, 4H), 1,48 – 1,36 (m, 2H).
Ejemplo
Estructura Nombre Procedimien-to RMN
39
N N N N N F F 4-(2,4-difluorofenil)-1(2-(piperidin-1-il)etil)1H-pirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CD3OD) δ: 9,04 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,12 – 7,95 (m, 1H), 7,33 – 7,12 (m, 2H), 4,71 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,71 – 2,46 (m, 4H), 1,62 – 1,49 (m, 4H), 1,49 – 1,37 (m, 2H).
40
N N N N N N 1-(2-(piperidin-1-il)etil)-4-(piridin-4-il)-1Hpirazolo[3,4d]pirimidina B RMN de 1H (CD3OD) δ: 9,11 (s, 1H), 8,83 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,26 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,73 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 1,62 – 1,49 (m, 4H), 1,49 – 1,35 (m, 2H).
41
N N N N N N N 4-(1-metil-1H-imidazol5-il)-1-(2-(piperidin-1il)etil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CD3OD) δ: 8,95 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,07 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 4,67 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,19 (s, 3H), 2,92 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 1,62 – 1,48 (m, 4H), 1,49 – 1,38 (m, 2H).
42
N N N N Cl F 4-(2-cloro-4fluorofenil)-1-(2(piperidin-1-il)etil)-1Hpirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CD3OD) δ: 9,05 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 6,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6,7 Hz, 2H),
N
2,60 – 2,47 (m, 4H), 1,62 – 1,48 (m, 4H), 1,49 – 1,36 (m, 2H).
Ejemplo
Estructura Nombre Procedimien-to RMN
43
N N N N Cl N FF 4-(2-clorofenil)-1-(2(4,4-difluoropiperidin-1il)etil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,10 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,68 – 7,54 (m, 2H), 7,54 – 7,40 (m, 2H), 4,67 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,75 – 2,59 (m, 4H), 2,02 – 1,75 (m, 4H).
44
N N N N Cl F 4-(2-cloro-4fluorofenil)-1-(2-(4,4difluoropiperidin-1il)etil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CD3OD) δ: 9,06 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8,6, 6,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 6,3 Hz, 2H),
N FF
2,66 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 1,94 – 1,73 (m, 4H).
45
N N N N N F Cl F F 4-(4-cloro-2fluorofenil)-1-(2-(4,4difluoropiperidin-1il)etil)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CD3OD) δ: 9,05 (s, 1H), 8,28 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 – 7,39 (m, 2H), 4,70 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 5,8 Hz, 4H), 1,94 – 1,71 (m, 4H).
Ejemplo
Estructura Nombre Procedimien-to RMN
46
N N N N F Cl 4-(4-cloro-2fluorofenil)-1-(2(piperidin-1-il)etil)-1Hpirazolo[3,4d]pirimidina A RMN de 1H (CD3OD) δ: 9,05 (s, 1H), 8,27 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 – 7,42 (m, 2H), 4,70 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,61 –
N
2,45 (m, 4H), 1,60 – 1,48 (m, 4H), 1,48 – 1,35 (m, 2H).
47
N N N N Cl 2-(4-(2-clorofenil)-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidin1-il)-N-(4-fluorobencil)- A RMN de 1H (CD3OD) δ: 8,98 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,73 – 7,50 (m, 4H), 6,97 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 2H), 6,84 (t, J = 8,7 Hz, 2H),
N
N-metiletanamina 4,69 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,96 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H).
F
N N
RMN de 1H (CDCl3) δ: 9,00 (s, 1H), 8,23
N N N N
N-(4-fluorobencil)-Nmetil-2-(4-(1-metil-1H (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,00
48
pirazol-5-il)-1H- A (s, 2H), 6,85 (t, J =
imagen42
pirazolo[3,4-d]pirimidin 8,5 Hz, 2H), 4,66 (t, J
N
1-il)etanamina = 6,3 Hz, 2H), 4,40 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H).
F
imagen43
14
95,4
16
137,4
18
447,3
20
35
21
42,6
25
31,2
26
55,4
27
31,5
28
39,2
29
48,4
34
57
35
75,7
36
475,2
38
125,3
39
81,6
42
27
44
318,4
46
111,6
47
76,6
48
34,1
49
61,7

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula general (I):
    imagen1 R1 N N
    NN
    R2
    N
    n R imagen2 3
    (I)
    en la que n se selecciona de 1, 2, 3 o 4; R1 representa un radical arilo o heteroarilo unido al carbono, seleccionado del grupo:
    imagen3
    Ra representa independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C1-C6, un átomo de halógeno, un radical
    imagen4
    imagen5
     N-(4-fluorobencil)-N-metil-2-(4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etanamina
     2-(4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N-(4-fluorobencil)-N-metiletanamina
    o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso como un medicamento.
    5 7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o afección mediada por el receptor sigma, seleccionada de dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia; diarrea, trastornos de lipoproteínas, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migraña, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, glaucoma, déficits de aprendizaje, memoria y atención, trastornos de cognición, enfermedades
    10 neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, epilepsia, apoplejía, estrés, cáncer, afecciones psicóticas, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; inflamación o enfermedades autoinmunitarias.
  3. 8. Un compuesto para su uso según la reivindicación 7, en el que la alodinia es alodinia mecánica o alodinia térmica.
    15 9. Un compuesto para su uso según la reivindicación 7, en el que el dolor neuropático es hiperpatía.
  4. 10. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general (I):
    R1
    imagen6
    R3
    (I)
    que comprende la reacción entre un compuesto de fórmula general (III):
    imagen7
    20 R3
    (III) con un ácido borónico de fórmula (V): R1B(OH)2 (V)
    un éster correspondiente o un organoborano correspondiente del mismo, o con un derivado de organoestaño de fórmula 25 (VI):
    R1Sn(R4)3
    en las que R1, R2, R3 y n tienen los significados según la reivindicación 1, X es un átomo de halógeno y R4 representa un radical alquilo C1-C10.
  5. 11. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que el compuesto de fórmula (III):
    X
    imagen8
    R3
    (III)
    se prepara mediante una reacción entre un compuesto de fórmula general (II):
    imagen9
    5 (II) con un compuesto de fórmula general (IV):
    R2 Y imagen10
    N R3
    imagen11
    n
    (IV)
    en las que R2, R3 y n tienen los significados según la reivindicación 1 y X es un átomo de halógeno o triflato e Y es un 10 grupo saliente adecuado tal como un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo.
  6. 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un portador, aditivo, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
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