PT2758401T - Imidazopiridazinas amino-substituídas - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO "IMIDAZOPIRIDAZINAS AMINO-SUBSTITUÍDAS" A presente invenção refere-se a compostos de imidazopiridazina amino-substituída de fórmula geral (I) conforme descrito e definido no presente documento, a métodos de preparação dos compostos, a composições farmacêuticas e combinações compreendendo tais compostos, à utilização de tais compostos para fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de uma doença, em particular de um distúrbio hiperproliferativo e/ou angiogénese, bem como a compostos intermediários úteis na preparação de tais compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos químicos que inibem MKNKl quinase (também conhecido como Quinase de interação de MAP Quinase, Mnkl) e MKNK2 quinase (também conhecida como Quinase de interação de MAP Quinase, Mnk2). MKNKs humanos compreendem um grupo de quatro proteínas codificadas por dois genes (Símbolos genéticos: MKNKl e MKNK2) por excisão-separação alternativa. As formas b carecem de um domínio de ligação a MAP quinase situado no terminal C. Os domínios catalíticos de MKNKl e MKNK2 são muito semelhantes e contêm um motivo DFD (Asp-Phe-Asp) único no subdomínio VII, que habitualmente é DFG (Asp-Phe-Gly) noutras proteína quinases e sugeridos como alterando a ligação de ATP [Jauch et ai., Structure 13, 1559-1568, 2005 e Jauch et ai., EMBO J25, 4020-4032, 2006]. MKNKla liga a e é ativado por ERK e p38 MAP Quinases, mas não por JNKl. MKNK2a liga a e é ativado apenas por ERK. MKNKlb tem baixa atividade sob todas as condições e MKNK2b tem uma atividade basal independente de ERK ou p38 MAP Quinase. [Buxade M et ai., Frontiers in Bioscience 5359-5374, 1 de maio de 2008] .
Os MKNKs foram mostrados como fosforilando o fator de iniciação eucariótico 4E (eIF4E), proteína Al de ligação a ARN nuclear heterogénea (hnRNP Al), fator de divisão associado a proteína de ligação do trato de polipirimidina (PSF), fosfolipase citoplasmática A2 (cPLA2) e Sprouty 2 (hSPRY2) [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-537 4, 1 de maio de 2008] . eIF4E é um oncogene que é amplificado em muitos cancros e é fosforilado exclusivamente por proteínas MKNKs conforme mostrado por estudos em ratinhos KO [Konicek et al., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008; Ueda et al. , Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004]. eIF4E tem um papel crucial de habilitar a tradução de ARNms celulares. eIF4E liga a capa de 7-metilguanosina na extremidade 5' de ARNms celulares e entrega os mesmos ao ribossoma como parte do complexo eIF4F, também contendo eIF4G e eIF4A. Embora todos os ARNms capeados requeiram eIF4E para tradução, um agrupamento de ARNms é excecionalmente dependente da atividade elevada de eIF4E para tradução. Estes assim chamados "ARNms fracos" são normalmente menos eficazmente traduzidos devido à sua região 5'UTR longa e complexa e codificam proteínas que desempenham papeis significativos em todos os aspetos de malignidade incluindo VEGF, FGF-2, c-Myc, ciclina Dl, survivina, BCL-2, MCL-1, MMP-9, heparanase, etc. A expressão e função de eIF4E é elevada em muitos cancros humanos e está diretamente relacionada com a progressão da doença [Konicek et al., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008]. MKNKl e MKNK2 são as únicas quinases conhecidas como fosforilando eIF4E em Ser209. As taxas de tradução globais não são afetadas pela fosforilação de eIF4E, mas foi sugerido que a fosforilação de eIF4E contribui para formação de polissomas (isto é, vários ribossomas num único ARNm) que finalmente possibilita tradução mais eficaz de "ARNms fracos" [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, 1 de maio de 2008]. Alternativamente, a fosforilação de eIF4E por proteínas MKNK pode facilitar a libertação de eIF4E a partir da capa a 5' de modo que o complexo 48S pode deslocar-se ao longo do "ARNm fraco" de modo a localizar o codão de início [Blagden SP e Willis AE, Nat Rev Clin Oncol. 8(5):280-91, 2011]. Consequentemente, a fosforilação aumentada de eIF4E prevê um prognóstico pobre em pacientes com cancro de pulmão de células não pequenas [Yoshizawa et al. , Clin Cancer Res. 16(1):240-8, 2010]. Dados adicionais apontam a um papel funcional de MKNKl na carcinogénese, dado que a sobreexpressão de MKNKl constitutivamente ativo, mas não de MKNKl morto por quinase, em fibroblastos de embriões de ratinho acelera a formação de tumores [Chrestensen C. A. et al., Genes Cells 12, 1133-1140, 2007]. Além disso, a fosforilação aumentada e a atividade de proteínas MKNK estão correlacionadas com a sobreexpressão de HER2 em cancro de mama [Chrestensen, C. A. et al., J. Biol. Chem. 282, 4243-4252, 2007]. MKNKl constitutivamente ativo, mas não morto por quinase, também acelerou o crescimento tumoral num modelo utilizando células estaminais hematopoiéticas transgénicas Εμ-Myc para produzir tumores em ratinhos. Foram alcançados resultados comparáveis, quando um eIF4E portando uma mutação S209D foi analisado. A mutação S209D imita uma fosforilação no sítio de fosforilação de MKNKl. Em contraste uma forma não fosforilável de eIF4E atenuou o crescimento tumoral [Wendel HG, et al., Genes Dev. 21(24):3232-7, 2007]. Um inibidor de MKNK seletivo que bloqueia a fosforilação de eIF4E induz apoptose e suprime a proliferação e o crescimento em agar de células cancerígenas in vitro. Este inibidor também suprime a germinação de metástases pulmonares de melanoma B16 experimental e o crescimento de tumores de xenoenxerto de carcinoma de cólon HCT116 subcutâneo sem afetar o peso corporal [Konicek et al., Cancer Res. 71(5):1849-57, 2011]. Em resumo, a fosforilação de eIF4E pela atividade da proteína de MKNK pode promover a proliferação e sobrevivência celular e é critica para a transformação maligna. A inibição de atividade de MKNK pode proporcionar uma abordagem terapêutica para cancros tratáveis. 0 documento WO 2007/025540 A2 (Bayer Schering Pharma AG) refere-se a imidazo[1,2-b]piridazinas substituídas como inibidores de quinase, particularmente inibidores de PKC (proteína quinase C), em particular inibidores de PKC teta. O documento WO 2007/025090 A2 (Kalypsis, Inc.) refere-se a compostos heterocíclicos úteis como inibidores de proteína quinase ativada por mitogénio (MAPK)/Quinase de proteína quinase regulada por sinal extracelular (Erk) (abreviado a "MEK"). Em particular, o documento WO 2007/025090 A2 refere-se inter alia a imidazo[l,2-b] piridazinas. O documento WO 2007/013673 Al (Astellas Pharma Inc.) refere-se a heterociclos fundidos como inibidores de proteína tirosina quinase linfocítica (abreviado a "LCK"). Em particular, o documento 2007/013673 Al refere-se inter alia a imidazo[1,2-b]piridazinas. O documento WO 2007/147646 Al (Bayer Schering Pharma AG) refere- se a oxo-imidazo[1,2-b]piridazinas substituídas como inibidores de quinase, particularmente inibidores de PKC (proteína quinase C) , em particular inibidores de PKC teta. O documento WO 2008/025822 Al (Cellzome (UK) Ltd.) refere-se a derivados de diazolodiazina como inibidores de quinase. Em particular, o documento WO 2008/025822 Al refere-se inter alia a imidazo[1,2-b]piridazinas como inibidores de quinase, particularmente inibidores de células T quinase induzíveis (abreviado a "Itk"). O documento WO 2008/030579 A2 (Biogen Idec MA Inc.) refere-se a moduladores de quinase associada a recetor de interleucina-1 (IL-1) (abreviado a "IRAK"). Em particular, o documento WO 2008/030579 A2 refere-se inter alia a imidazo [l,2-jb]piridazinas. 0 documento WO 2008/058126 A2 (Supergen, Inc.) refere-se inter alia a derivados de imidazo[1,2-b]piridazina como inibidores de proteína quinase, particularmente inibidores de PIM quinase. O documento WO 2009/060197 Al (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)) refere-se a imidazopiridazinas como inibidores de proteína quinase, tal como as quinases da família PIM. O documento US 4,408,047 (Merck & Co., Inc.,) refere-se inter alia a imidazopiridazinas tendo urn substituinte a 3-amino-2-OR-propoxi tendo atividade bloqueadora beta-adrenérgica. O documento WO 03/018020 Al (Takeda Chemical Industries, Ltd.) refere-se a inibidores contra quinase c-Jun N-terminal, contendo compostos que são, inter alia, imidazo[1,2-b]-piridazinas. O documento WO 2008/052734 Al (Novartis AG) refere-se a compostos heterocíclicos como agentes anti-inflamatórios. Em particular os ditos compostos são, inter alia, imidazo[1,2-b]piridazinas. Os compostos são úteis para tratar doenças mediadas pelo recetor ALK-5 e/ou ALK-4, e também são úteis para tratar doenças mediadas pelo recetor PI3K, o recetor JAK-2 e o recetor TRK. O documento WO 2008/072682 Al (Daiichi Sankyo Company, Limited) refere-se a derivados de imidazo[1,2-b]piridazina que têm uma ação de inibição da produção de TNF-alfa, exercem um efeito num modelo patológico de doença inflamatória e/ou doença autoimune. O documento WO 2008/079880 Al (Alcon Research, Ltd.) refere-se a análogos de 6-aminoimidazo[1,2-b]piridazina como inibidores de Rhoquinase para o tratamento de glaucoma e hipertensão ocular. WO 2009/091374 A2 (Amgen Inc.) refere-se a derivados heterocíclicos fundidos. Os compostos selecionados são eficazes para profilaxia e tratamento de doenças, tal como doenças do fator de crescimento de hepatócitos ("HGF").
Em J. Med. Chem., 2005, 48, 7604-7614, existe um artigo intitulado "Structural Basis of Inhibitor Specificity of the Protooncogene Proviral Insertion Site in Moloney Murine Leukemia Virus (PIM-1) Quinase", e divulga, inter alia, imidazo[1,2-b]piridazinas como estruturas de inibidor utilizadas no estudo descrito no documento.
Em J. Med. Chem., 2010, 53, 6618-6628, existe urn artigo intitulado "Discovery of Mitogen-Ativated Protein kinase-interacting Quinase 1 Inhibitors by a Comprehensive Fragment-Oriented Virtual Screening Approach", e divulga, inter alia, no Quadro 1., algumas imidazo[1,2-b]piridazinas especificas como compostos identificados como inibidores de MKNK-1.
Em Cancer Res de 1 de março de 2011,71, 1849-1857 existe um artigo intitulado "Therapeutic inhibition of MAP Kinase interacting kinase blocks eukaryotic initiation factor 4E phosphorylation and suppresses outgrowth of experimental lung mestastases", e divulga, inter alia, que o agente antifúngico conhecido Cercosporamida é um inibidor de MKNKl.
Contudo, o estado da técnica descrito acima não descreveu os compostos específicos de imidazopiridazina amino-substituída de fórmula geral (I) da presente invenção conforme definido no presente documento, isto é, uma fração imidazo [l,2-jb]piridazinilo, portando: - na sua posição 3, como grupo benzo[b]furilo de estrutura:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo benzo[b]furilo com o resto da molécula, isto é, a posição 2 do grupo benzo[b]furilo mostrado; - na sua posição 6, um qrupo de
estrutura: em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula, e em que Rl representa um C2-C6-alquilo linear, C3-C6-alquilo ramificado, ou um grupo C3-C6-cicloalquilo que é opcionalmente substituído conforme definido no presente documento; ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos, conforme descrito e definido no presente documento, e conforme doravante referido como "compostos da presente invenção", ou a sua atividade farmacológica.
Foi agora constatado, e isto constitui a base da presente invenção, que os ditos compostos da presente invenção têm propriedades surpreendentes e vantajosas.
Em particular, os ditos compostos da presente invenção foram surpreendentemente constatados como inibindo eficazmente MKNK-1 quinase e podem como tal ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de doenças de crescimento celular descontrolado, proliferação e/ou sobrevivência, respostas imunes celulares inadequadas, ou respostas inflamatórias celulares ou doenças inadequadas que são acompanhadas com crescimento celular descontrolado, proliferação e/ou sobrevivência, respostas imunes celulares inadequadas, ou respostas inflamatórias celulares inadequadas, particularmente em que o crescimento celular descontrolado, proliferação e/ou sobrevivência, respostas imunes celulares inadequadas, ou respostas inflamatórias celulares inadequadas é mediado por MKNK-1 quinase, tais como, por exemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos, e/ou metástases dos mesmos, por exemplo, leucemias e síndrome mielodisplásica, linfomas malignos, tumores de cabeça e pescoço incluindo tumores cerebrais e metástases cerebrais, tumores do tórax incluindo tumores pulmonares de células não pequenas e células pequenas, tumores gastrointestinais, tumores endócrinos, tumores mamários e outros ginecológicos, tumores urológicos incluindo tumores renal, da bexiga e da próstata, tumores de pele, e sarcomas, e/ou metástases dos mesmos.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
De acordo com um primeiro aspeto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I):
em que:
Rl representa um C2-C6-alquilo linear, um Ci-C6-alquilo linear-0-Ci-C6-alquilo linear, C3-C6-alquilo ramificado, uma C3-C6-cicloalquilo, um Ci-C6-alquilo-C3-C6-cicloalquilo linear ou um grupo C3-C6-cicloalquilo-Ci-C6-alquilo linear que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um -CN, Ci-C-j-alquilo, C1-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo que é opcionalmente ligado como espiro, um heterocicloalquilo de 3 a 10 membros que é opcionalmente ligado como espiro, arilo, arilo que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes independentemente entre si por R, heteroarilo, heteroarilo que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes independentemente entre si com um substituinte de R, grupo -C(=0)NH2, -C (=0) N (H) R ' , -C (=0) N (R ' ) R", C (=0) OH, -C (=0) OR' , -NH2, -NHR', -N(R')R", N(H)C (=0) R' , -N(R*)C(=0) R' , -N(H)S (=0) R' , N (R ' ) S (=0) R' , -N (H) S (=0) 2R ' , -N (R ' ) S (=0) 2R ' , N=S(=0)(R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, OC (=0) R' , -0C(=0)NH2, -0C(=0)NHR', -0C(=0)N(R')R", -SH,
Ci-Ce-alquil-S-, -S(=0)R', -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, S (=0) 2NHR ' , -S(=0)2N(R')R";
representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula; e R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C (=0) R' , -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R',-C(=0)N(R')R", -NH2, - NHR' , -N(R')R", -N (H) C (=0) R', -N (R' ) C (=0) R ' , N (H) C (=0) NH2, -N (H) C (=0) NHR', -N (H) C (=0) N (R' ) R", N (R ' ) C (=0) NH2, -N (R ' ) C (=0)NHR' , -N (R ' ) C (=0) N (R ' ) R", - N(H)C(=0)OR', -N(R')C(=0)OR' , -N02, -N(H)S (=0) R' , N (R ' ) S (=0) R' , -N (H) S (=0) 2R ' , -N (R ' ) S (=0) 2R ' , N=S (=0) (R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, OC (=0) R' , -SH, Cx-Ce-alquil-S-, -S(=0)R', -S(=0)2R', - S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', -S(=0)2N(R')R", -S (=0) (=NR')R"; R representa urn substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 10 membros, arilo, heteroarilo, -C(=0)R', -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R', - C (=0) N (R' ) R", -C (=0) OR ' , -NH2, -NHR', -N(R')R", N (H) C (=0) R' , -N (R' ) C (=0) R' , -N (H) C (=0) NH2, N(H) C(=0)NHR', -N (H) C (=0) N (R' ) R", -N (R' ) C (=0) NH2, N(R')C(=0)NHR', -N(R')C(=0)N(R')R", -N(H)C(=0)OR', N (R' ) C(=0)OR', -N02, -N(H)S(=0)R', -N(R')S (=0) R' , N(H)S (=0)2R', -N(R')S (=0)2R' , -N=S(=0) (R')R", -OH, Οχ-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', -0C(=0)NH2, OC (=0) NHR ' , -OC (=0)N(R' )R", -SH, Cx-C6-alquil-S-, S (=0) R ' , -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', S (=0) 2N (R ' )R", -S (=0) (=NR ' ) R"; ri e r" representam, independentemente entre si, um substituinte selecionado a partir de: Ci-C6-alquilo, Οχ-C6-haloalquilo; n representa um número inteiro de 0, 1,2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
De acordo com uma forma de realização do primeiro aspeto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (Ia):
em que:
Rl representa um C2-C6-alquilo linear, C3-C6-alquilo ramificado, ou um grupo C3-C6-cicloalquilo que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Cx-C6_alquilo, 0χ-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo, arilo, -C(=0)NH2, -C (=0) N (H) R', -C (=0) N (R') R", -C (=0) OH, -C (=0) OR1 , -NH2, -NHR', N(R')R", -N (H) C (=0) R’ , -N (R' ) C (=0) R' , -N (H) S (=0) R' , - N (R ' ) S (=0) R' , -N (H) S (=0) 2R ' , -N (R ' ) S (=0) 2R ' , N=S (=0) (R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, OC (=0) R' , -0C(=0)NH2, -0C(=0)NHR', -0C(=0)N(R')R", -sh,
Cl-C6-alquil-S-, -S(=0)R', -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, S (=0) 2NHR ' , -S(=0)2N(R')R"; R2 representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula; e que é opcionalmente substituído, uma, duas, três, quatro ou cinco vezes, independentemente entre si, por um substituinte de R3; R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Cq-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C (=0) R' , -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R',-C(=0)N(R')R", -nh2, - NHR' , -N(R')R", -N (H) C (=0) R', -N (R' ) C (=0) R ' , N (H) C (=0) NH2, -N (H) C (=0) NHR', -N (H) C (=0) N (R' ) R", N (R' ) C (=0) NH2, -N(R')C(=0)NHR', -N (R' ) C (=0) N (R' ) R", - N(H)C(=0)OR', -N(R')C(=0)OR' , -N02, -N(H)S (=0) R' , N (R ' ) S (=0) R' , -N (H) S (=0) 2R ' , -N (R ' ) S (=0) 2R ' , N=S (=0) (R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, OC (=0) R' , -SH, Ci-Ce-alquil-S-, -S(=0)R', -S(=0)2R', - S (=0) 2NH2, -S(=0)2NHR', -S(=0)2N(R')R", -S (=0) (=NR')R"; ri e r" representa, independentemente entre si, um substituinte selecionado a partir de:
Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo; ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
De acordo com uma forma de realização do primeiro aspeto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (lb) : em que:
Rl representa um C2-C6-alquilo linear, C3-C6-alquilo ramificado, ou um grupo C3-C6-cicloalquilo que é: - substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: arilo, que é substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, com um substituinte de R; - heteroarilo, que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, com um substituinte de R; e que é: opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-Cio-cicloalquilo, arilo, C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R',-C(=0)N(R')R", -C(=0)0H, C (=0) OR' , -NH2, -NHR', -N(R')R", -N (H) C (=0) R', N(R')C(=0) R' , -N(H)S(=0) R' , -N(R')S(=0)R' , N(H)S(=0)2R', -N(R')S (=0)2R', -N=S(=0) (R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', -0C(=0)NH2, OC(=0)NHR', -0C(=0)N(R')R", -SH, Ci-C6-alquil-S-, S (=0) R ' , -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', S (=0)2N(R' )R"; R2 representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula; e que é opcionalmente substituído, uma, duas, três, quatro ou cinco vezes, independentemente entre si, por um substituinte de R3; R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C (=0) R' , -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R',-C(=0)N(R')R", -nh2, - NHR' , -N(R')R", -N (H) C (=0) R', -N (R' ) C (=0) R ' , N (H) C (=0) NH2, -N (H) C (=0) NHR', -N (H) C (=0) N (R' ) R", N (R' ) C (=0) NH2, -N (R ’ ) C (=0) NHR’ , -N (R ’ ) C (=0) N (R ’ ) R" , N(H)C(=0)OR’, -N(R')C(=0)OR', -N02, -N(H)S(=0)R', N (R ' ) S (=0) R' , -N (H) S (=0) 2R ' , -N (R ' ) S (=0) 2R ' , N=S(=0)(R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, OC (=0) R' , -SH, Ci-Ce-alquil-S-, -S(=0)R', -S(=0)2R', - S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', -S (=0)2N(R')R", -S (=0) (=NR')R"; R representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 10 membros, arilo, heteroarilo, -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R', - C (=0) N (R ' ) R", -C (=0) OR ' , -NH2, -NHR', -N(R')R", N (H) C (=0) R' , -N (R' ) C (=0) R' , -N (H) C (=0) NH2, N(H)C(=0)NHR', -N(H)C(=0)N(R')R", -N(R')C (=0)NH2, N(R')C(=0)NHR', -N(R')C(=0)N (R')R", -N(H)C(=0)OR ' , N(R')C(=0)OR', -N02, -N(H)S(=0)R', -N(R')S(=0)R', N(H)S (=0)2R', -N(R')S (=0)2R',-N=S (=0) (R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', -0C(=0)NH2, OC(=0)NHR', -OC(=0)N(R')R", -SH, Ci-C6-alquil-S-, S (=0) R ' , -S(=0)2R\ -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', S (=0) 2N (R ' )R", -S (=0) (=NR ' ) R"; ri e r" representa, independentemente entre si, um substituinte selecionado a partir de: Ci-C6-alquilo, Ci- C6-haloalquilo; ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
Os termos conforme mencionados no presente texto têm preferivelmente os seguintes significados: 0 termo "átomo de halogénio", "halo-" ou "Hal-" destina-se a ser entendido como significando um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, preferivelmente um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. De acordo com uma forma de realização, o termo "átomo de halogénio", "halo-" ou "Hal-" destina-se a ser entendido como significando um átomo de flúor. De acordo com uma forma de realização, o termo "átomo de halogénio", "halo-" ou "Hal-" destina-se a ser entendido conforme significando um átomo de cloro. 0 termo "Ci-C6-alquilo" destina-se a ser entendido conforme preferivelmente significando um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado, saturado, monovalente tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, iso-pentilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1, 1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1, 1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, ou 1,2-dimetilbutilo, ou um isómero dos mesmos. Particularmente, o dito grupo tem 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono ("Ci-C4-alquilo"), por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, butilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, mais particularmente 1, 2 ou 3 átomos de carbono ("Ci-C3-alquilo") , por exemplo, um grupo metilo, etilo, n-propilo ou iso-propilo. 0 termo " C2-C6-alquilo linear" destina-se a ser entendido como preferivelmente significando um grupo hidrocarboneto linear, saturado, monovalente tendo 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono, por exemplo, um etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, ou n-hexilo. Particularmente, o dito grupo tem 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono ("C2-C5-alquilo linear"), por exemplo, um grupo etilo, n-propilo, n-butilo ou n-pentilo. Alternativamente, o dito grupo tem 2, 3 ou 4 átomos de carbono ("C2-C4-alquilo linear"), por exemplo, um grupo etilo, n-propilo ou n-butilo. Alternativamente, o dito grupo tem 2 ou 3 átomos de carbono ("C2-C3-alquilo linear"), por exemplo, um grupo etilo ou n-propilo grupo. 0 termo "C3-C6-alquilo ramificado" destina-se a ser entendido conforme preferivelmente significando um grupo hidrocarboneto ramificado, saturado, monovalente tendo 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, iso-pentilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, ou 1,2-dimetilbutilo, ou um isómero dos mesmos. Particularmente, o dito grupo tem 3, 4 ou 5 átomos de carbono ("Ca-Cs-alquilo ramificado"), por exemplo, um iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, iso-pentilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1-dimetilpropilo. Particularmente, o dito grupo tem 3 ou 4 átomos de carbono ("C3-C4-alquilo ramificado"), por exemplo, um grupo iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, mais particularmente 3 átomos de carbono ("C3-alquilo ramificado"), por exemplo, um grupo iso-propilo. 0 termo "halo-Ci-C6-alquilo" destina-se a ser entendido como preferivelmente significando um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado, saturado, monovalente em que o termo "Ci-C6-alquilo" é definido supra, e em que um ou mais átomos de hidrogénio sãos substituídos por um átomo de halogénio, de forma idêntica ou diferente, isto é, um átomo de halogénio sendo independente entre si. De acordo com uma forma de realização, o dito átomo de halogénio é F. 0 dito grupo halo-Ci-C6-alquilo é, por exemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, ou -CH2CF3. De acordo com uma forma de realização, o dito átomo de halogénio é Cl. 0 dito grupo halo-Ci-C6-alquilo é, por exemplo, -CC13, -CC12CC13, ou -CH2CC13. 0 termo "Ci-C6-alcoxi" destina-se a ser entendido como preferivelmente significando um grupo hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico, saturado, monovalente, de fórmula -O-alquilo, em que o termo "alquilo" é definido supra, por exemplo, um grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, ciclo-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, ciclo-butoxi pentoxi, iso-pentoxi, ou n-hexoxi, ou um isómero dos mesmos. 0 termo "halo-Ci-C6-alcoxi" destina-se a ser entendido como preferivelmente significando um grupo Ci-C6-alcoxi linear ou ramificado, saturado, monovalente, conforme definido supra, em que um ou mais dos átomos de hidrogénio são substituídos, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogénio. Particularmente, o dito átomo de halogénio é F. 0 dito grupo halo-Ci-C6-alcoxi é, por exemplo, -OCF3, -0CHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, ou -OCH2CF3. 0 termo "Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alquilo" destina-se a ser entendido como preferivelmente significando um grupo alquilo linear ou ramificado, saturado, monovalente, conforme definido supra, em que um ou mais dos átomos de hidrogénio são substituídos, de forma idêntica ou diferente, por um grupo Ci-C6-alcoxi, conforme definido supra, por exemplo, grupo metoxialquilo, etoxialquilo, propiloxialquilo, iso-propoxialquilo, butoxialquilo, iso-butoxialquilo, terc-butoxialquilo, sec-butoxialquilo, pentiloxialquilo, iso-pentiloxialquilo, hexiloxialquilo, em que o termo "Ci-C6-alquilo" é definido supra, ou um isómero dos mesmos. 0 termo "halo-Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alquilo" destina-se a ser entendido como preferivelmente significando um grupo Ci-C6-alcoxi-Ci-C6-alquilo linear ou ramificado, saturado, monovalente, conforme definido supra, em que um ou mais dos átomos de hidrogénio são substituídos, de forma idêntica ou diferente, por um átomo de halogénio. Particularmente, o dito átomo de halogénio é F. 0 dito grupo halo-Cl-C6-alcoxi-Cl-C6-alquilo é, por exemplo, -CH2CH2OCF3, CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, ou -CH2CH2OCH2CF3. 0 termo "C2-C6-alcenilo" destina-se a ser entendido como preferivelmente significando uma grupo hidrocarboneto linear ou ramificado, monovalente, que contém uma ou mais ligações duplas, e que tem 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, particularmente 2 ou 3 átomos de carbono ("C2-C3-alcenilo"), sendo entendido que no caso em que o dito grupo alcenilo contém mais do que uma ligação dupla, então as ditas ligações duplas podem ser isoladas, ou conjugadas, entre si. 0 dito grupo alcenilo é, por exemplo, um grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo, homoalilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, (E)-but-1-enilo, (Z)-but-l-enilo, pent-4-enilo, (E)-pent-3-enilo, (Z)-pent-3-enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-pent-2-enilo, (E)-pent-l-enilo, (Z)-pent-l-enilo, hex-5-enilo, (E)-hex-4-enilo, (Z)-hex-4-enilo, (E)-hex-3-enilo, (Z)-hex-3-enilo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (E)-hex-l-enilo, (Z)-hex- 1-enilo, isopropenilo, 2-metilprop-2-enilo, l-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-l-enilo, (E)-1-metilprop-l-enilo, (Z) —1 — metilprop-l-enilo, 3-metilbut-3-enilo, 2-metilbut-3-enilo, l-metilbut-3-enilo, 3-metilbut-2-enilo, (E)-2-metilbut-2-enilo, (Z)-2-metilbut-2-enilo, (E)-l-metilbut-2-enilo, (Z)- l-metilbut-2-enilo, (E)-3-metilbut-l-enilo, (Z)-3-metilbut- 1-enilo, (E)-2-metilbut-l-enilo, (Z)-2-metilbut-l-enilo, (E)-1-metilbut-l-enilo, (Z)-1-metilbut-l-enilo, 1,1- dimetilprop-2-enilo, 1-etilprop-l-enilo, 1-propilvinilo, 1-isopropilvinilo, 4-metilpent-4-enilo, 3-metilpent-4-enilo, 2-metilpent-4-enilo, l-metilpent-4-enilo, 4-metilpent-3-enilo, (E)-3-metilpent-3-enilo, (Z)-3-metilpent-3-enilo, (E)-2-metilpent-3-enilo, (Z)-2-metilpent-3-enilo, (E)-1-metilpent-3-enilo, (Z)-l-metilpent-3-enilo, (E)-4-metilpent-2-enilo, (Z)-4-metilpent-2-enilo, (E)-3-metilpent-2-enilo, (Z)-3-metilpent-2-enilo, (E)-2-metilpent-2-enilo, (Z)-2-metilpent-2-enilo, (E)-1-metilpent-2-enilo, (Z)-l-metilpent-2-enilo, (E)-4-metilpent-l-enilo, (Z)-4-metilpent-l-enilo, (E)-3-metilpent-l-enilo, (Z)-3-metilpent-l-enilo, (E)-2-metilpent-l-enilo, (Z)-2-metilpent-l-enilo, (E)-1-metilpent-l-enilo, (Z)-1-metilpent-l-enilo, 3-etilbut-3-enilo, 2-etilbut-3-enilo, l-etilbut-3-enilo, (E)-3-etilbut- 2-enilo, (Z)-3-etilbut-2-enilo, (E)-2-etilbut-2-enilo, (Z)- 2-etilbut-2-enilo, (E)-l-etilbut-2-enilo, (Z)-l-etilbut-2-enilo, (E)-3-etilbut-l-enilo, (Z)-3-etilbut-l-enilo, 2-etilbut-l-enilo, (E)-1-etilbut-l-enilo, (Z)-1-etilbut-l-enilo, 2-propilprop-2-enilo, l-propilprop-2-enilo, 2-isopropilprop-2-enilo, l-isopropilprop-2-enilo, (E)-2-propilprop-l-enilo, (Z)-2-propilprop-l-enilo, (E)-1-propilprop-l-enilo, (Z)-1-propilprop-l-enilo, (E)-2-isopropilprop-l-enilo, (Z)-2-isopropilprop-l-enilo, (E)-1-isopropilprop-l-enilo, (Z)-1-isopropilprop-l-enilo, (E)-3,3-dimetilprop-l-enilo, (Z)-3,3-dimetilprop-l-enilo, 1-(1,1-dimetiletil)etenilo, buta-1,3-dienilo, penta-1,4-dienilo, hexa-1,5-dienilo, ou metilhexadienilo. Particularmente, o dito grupo é vinilo ou alilo. 0 termo "C2-C6-alcinilo" destina-se a ser entendido como preferivelmente significando um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado, monovalente que contém uma ou mais ligações triplas, e que contém 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, particularmente 2 ou 3 átomos de carbono ("C2-C3-alcinilo") . 0 dito grupo C2-C6-alcinilo é, por exemplo, grupo etinilo, prop-l-inilo, prop-2-inilo, but-l-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-l-inilo, pent-2-inilo, pent- 3-inilo, pent-4-inilo, hex-l-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo, l-metilprop-2-inilo, 2-metilbut-3-inilo, l-metilbut-3-inilo, l-metilbut-2-inilo, 3-metilbut-l-inilo, l-etilprop-2-inilo, 3-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-4-inilo, l-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-3-inilo, l-metilpent-3-inilo, 4-metilpent-2-inilo, l-metilpent-2-inilo, 4-metilpent-l-inilo, 3-metilpent-l-inilo, 2-etilbut-3-inilo, l-etilbut-3-inilo, 1-etilbut-2-inilo, l-propilprop-2-inilo, l-isopropilprop-2-inilo, 2,2-dimetilbut-3-inilo, 1,l-dimetilbut-3-inilo, 1,1-dimetilbut-2-inilo, ou 3,3-dimetilbut-l-inilo. Particularmente, o dito grupo alcinilo é etinilo, prop-l-inilo, ou prop-2-inilo. 0 termo "C3-Cio-cicloalquilo" destina-se a ser entendido como significando um anel de hidrocarboneto saturado, monovalente, mono, ou biciclico que contém 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono ("C3-C10-cicloalquilo"). O dito grupo C3-Cio-cicloalquilo é por exemplo, um anel de hidrocarboneto monociclico, por exemplo, um ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo ou ciclodecilo, ou um anel de hidrocarboneto biciclico, por exemplo, um anel de perhidropentalenileno ou decalina. Particularmente, o dito grupo tem 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono ("C3-C6-cicloalquilo"), por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo. Particularmente, o dito grupo tem 4, 5, ou 6 átomos de carbono ("C4-C6-cicloalquilo"), por exemplo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo. O termo "C4-Cio-cicloalcenilo" destina-se a ser entendido como preferivelmente significando um anel de hidrocarboneto monovalente, mono, ou biciclico que contém 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e uma, duas, três ou quatro ligações duplas, em conjugação ou não, conforme o tamanho do anel de cicloalcenilo permita, o dito grupo C4-Cio-cicloalcenilo é por exemplo, um anel de hidrocarboneto monocíclico, por exemplo, um ciclobutenilo, ciclopentenilo, ou ciclohexenilo ou um hidrocarboneto bicíclico, por exemplo:
0 termo "heterocicloalquilo de 3 a 10 membros", destina-se a ser entendido como significando um anel de hidrocarboneto saturado, monovalente, mono ou bicíclico que contém 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, e um ou mais grupos contendo heteroátomos selecionados a partir de C (=0) , 0, S, S (=0) , S(=0)2, NRa, em que Ra representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo Ci-C6-alquilo ou halo-Ci-C6-alquilo; sendo possível para o dito grupo heterocicloalquilo ser ligado ao resto da molécula por meio de qualquer um dos átomos de carbono ou, se presente, o átomo de azoto.
Particularmente, o dito heterocicloalquilo de 3 a 10 membros pode conter 2, 3, 4, ou 5 átomos de carbono, e um ou mais dos grupos contendo heteroátomos mencionados acima (um "heterocicloalquilo de 3 a 6 membros"), mais particularmente o dito heterocicloalquilo pode conter 4 ou 5 átomos de carbono, e um ou mais dos grupos contendo heteroátomos mencionados acima (um "heterocicloalquilo de 5 a 6 membros").
Particularmente, sem estar limitado aos mesmos, o dito heterocicloalquilo pode ser um anel de 4 membros, tal como uma azetidinilo, oxetanilo, ou um anel de 5 membros, tais conforme tetrahidrofuranilo, dioxolinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, ou um anel de 6 membros, tal como tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, ou tritianilo, ou um anel de 7 membros, tal como um anel de diazepanilo, por exemplo. Opcionalmente, o dito heterocicloalquilo pode ser benzo-fundido. 0 dito heterociclilo pode ser bíciclico, tal como, sem estar limitado aos mesmos, um anel de 5,5 membros, por exemplo, um anel de hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilo, ou um anel bicíclico de 5, 6 membros, por exemplo, um anel de hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-ilo.
Conforme mencionado supra, o dito anel contendo átomos de azoto pode ser parcialmente insaturado, isto é, pode conter uma ou mais ligações duplas, tal como, sem estar limitado aos mesmos, um anel de 2,5-dihidro-lH-pirrolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 4,5-dihidrooxazolilo, ou 4H-[ 1,4]tiazinilo, por exemplo, ou, pode ser benzo-fundido, tal como, sem estar limitado aos mesmos, um anel de dihidroisoquinolinilo, por exemplo. 0 termo "heterocicloalcenilo de 4 a 10 membros", destina-se a ser entendido como significando um anel de hidrocarboneto não saturado, monovalente, mono ou bicíclico que contém 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, e um ou mais grupos contendo heteroátomos selecionados a partir de C (=0) , 0, S, S (=0) , S(=0)2, NRa, em que Ra representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo Ci-C6-alquilo ou halo-Ci-C6-alquilo; sendo possível para o dito grupo heterocicloalcenilo ser ligado ao resto da molécula por meio de qualquer um dos átomos de carbono ou, se presente, o átomo de azoto. Exemplos do dito heterocicloalcenilo podem conter uma ou mais ligações duplas, por exemplo, grupo 4H-piranilo, 2H-piranilo, 3H-diazirinilo, 2,5-dihidro-lH-pirrolilo, [1,3]dioxolilo, 4H-[1,3, 4]tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotiofenilo, 2,3-dihidrotiofenilo, 4,5-dihidrooxazolilo, ou 4H-[1,4]tiazinilo, ou, pode ser benzo fundido. 0 termo "arilo" destina-se a ser entendido como preferivelmente significando um anel de hidrocarboneto monovalente, aromático ou parcialmente aromático, mono, ou bi ou triciclico tendo 6, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos de carbono (um grupo "C6-Ci4-arilo"), particularmente um anel tendo 6 átomos de carbono (um grupo "C6_arilo"), por exemplo, um grupo fenilo; ou um grupo bifenilo, ou um anel tendo 9 átomos de carbono (um grupo "Cg-arilo"), por exemplo, um grupo indanilo ou indenilo, ou um anel tendo 10 átomos de carbono (um grupo "Cio-arilo") , por exemplo, um grupo tetralinilo, dihidronaftilo, ou naftilo, ou um anel tendo 13 átomos de carbono, (um grupo "Ci3-arilo") , por exemplo, um grupo fluorenilo, ou um anel tendo 14 átomos de carbono, (um "Ci4-arilo" grupo), por exemplo, um grupo antranilo. O termo "heteroarilo" é entendido como preferivelmente significando um sistema de anel aromático monovalente, monociclico, biciclico ou triciclico aromático tendo 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos de anel (um grupo heteroarilo" de 5 a 14 membros), particularmente 5 ou 6 ou 9 ou 10 átomos, e que contém pelo menos um heteroátomo que pode ser idêntico ou diferente, o heteroátomo sendo tal como oxigénio, azoto ou enxofre, e adicionalmente em cada caso pode ser benzocondensado. Particularmente, o heteroarilo é selecionado a partir de tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo etc., e derivados benzo dos mesmos, tais como, por exemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; ou piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., e derivados benzo dos mesmos, tais como, por exemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; ou azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., derivados de benzo dos mesmos; ou cinolinilo, fthalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, ou oxepinilo, etc.
Em geral, e a menos que mencionado de outra maneira, os radicais heteroarilicos ou heteroarilénicos incluem todas as formas isoméricas possíveis dos mesmos, por exemplo, os isómeros de posição dos mesmos. Consequentemente, para alguns exemplos não restritivos ilustrativos, o termo piridinilo ou piridinileno inclui piridin-2-ilo, piridin-2-ileno, piridin-3-ilo, piridin-3-ileno, piridin-4-ilo e piridin-4-ileno; ou o termo tienilo ou tienileno inclui tien-2-ilo, tien-2-ileno, tien-3-ilo e tien-3-ileno. 0 termo "Οχ-Οε", conforme utilizado ao longo deste texto, por exemplo, no contexto da definição de "C1-C6-alquilo", "Ci-C6-haloalquilo", "Ci-C6-alcoxi", ou "Ci-C6-haloalcoxi" destina-se a ser entendido como significando um grupo hidrocarboneto tendo um número finito de átomos de carbono de 1 a 6, isto é, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono. Destina-se a ser entendido adicionalmente que o dito termo "Ci-Ce" se destina a ser interpretado como qualquer sub-intervalo compreendido no mesmo, por exemplo, Ci — Cõ, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5; particularmente C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; mais particularmente Ci-C4; no caso de "Ci-C6-haloalquilo" ou "Ci-C6-haloalcoxi" ainda mais particularmente C1-C2.
De forma semelhante, conforme utilizado no presente documento, o termo "C2-C6", conforme utilizado em todo este texto, por exemplo, no contexto das definições de "C2-C6-alquilo", "C2-C6-alquilo linear", "C2-C6-alcenilo" e "C2-C6-alcinilo", destina-se a ser entendido como significando um grupo hidrocarboneto tendo um número finito de átomos de carbono de 2 a 6, isto é, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de carbono. Destina-se a ser entendido adicionalmente que o dito termo "C2-C6" se destina a ser interpretado como qualquer sub-intervalo compreendido no presente mesmo, por exemplo, C2~C6, C3-C5, C3-C4, C2~C3, C2~C4, C2-C5; particularmente C2-C3.
Adicionalmente, conforme utilizado no presente documento, o termo "C3-C6", conforme utilizado ao longo deste texto, por exemplo, no contexto da definição de "C3-C6-alquilo ramificado", "C3-C6-cicloalquilo", destina-se a ser entendido como significando um grupo hidrocarboneto tendo um número finito de átomos de carbono de 3 a 6, isto é, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Destina-se a ser entendido adicionalmente que o dito termo "C3-C6" se destina a ser interpretado como qualquer sub-intervalo compreendido no mesmo, por exemplo, C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6; particularmente C3-C6. 0 termo "substituído" significa que um ou mais hidrogénios no átomo designado são substituídos por uma seleção a partir do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado sob as circunstâncias existentes não seja excedida e que a substituição resulte num composto estável. As combinações de substituintes e/ou variáveis somente são permitidas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. 0 termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcional com os grupos especificados, radicais ou frações.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "uma ou mais vezes", por exemplo, na definição dos substituintes dos compostos das fórmulas gerais da presente invenção, é entendido como significando "uma, duas, três, quatro ou cinco vezes, particularmente uma, duas, três ou quatro vezes, mais particularmente, um, duas ou três vezes, ainda mais particularmente uma ou duas vezes".
Substituinte do sistema de anel significa um substituinte ligado a um sistema de anel aromático ou não aromático que, por exemplo, substitui um hidrogénio disponível no sistema de anel. A invenção também inclui todas as variações isotópicas adequadas de um composto da invenção. Uma variação isotópica de um composto da presente invenção é definida conforme aquela em que pelo menos um átomo é substituído por um átomo tendo o mesmo número atómico mas uma massa atómica diferente da massa atómica habitualmente ou predominantemente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados num composto da invenção incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, bromo e iodo, tais como 2H (deutério) , 3H (trítio) , 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32n 33n 33o 34(-ι 35o 36<-i 18 -r—. 36/~o 82-0.,., 123-i- 124-i- 129T _ P, P, S, S, S, S, F, Cl, Br, I, I, I e 1311, respetivamente. Determinadas variações isotópicas de um composto da invenção, por exemplo, aquelas em que um ou mais isótopos radioativos tais como 3H ou 14C estão incorporados, são úteis em estudos de distribuição em tecidos de substratos e/ou fármaco. Os isótopos tritiados e de carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e detetabilidade. Além disso, a substituição com isótopos tais como deutério pode produzir determinadas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da vida útil in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos e como tal pode ser preferida nalgumas circunstâncias. Podem ser geralmente preparadas variações isotópicas de um composto da invenção por procedimentos convencionais conhecidos por um perito na especialidade tais como pelos métodos ilustrativos ou pelas preparações descritas nos exemplos doravante no presente documento utilizando variações isotópicas adequadas de reagentes adequados.
Onde a forma plural das palavras compostos, sais, polimorfos, hidratos, solvatos e semelhantes, for utilizada no presente documento, este termo é tomado como significando também um único composto, sal, polimorfo, isómero, hidrato, solvato ou semelhante. "Composto estável" ou "estrutura estável" significa um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a um grau útil de pureza a partir de uma mistura de reação, e formulação num agente terapêutico eficaz.
Os compostos desta invenção podem conter um ou mais centros assimétricos, dependendo da localização e da natureza dos diversos substituintes desejados. Podem estar presentes átomos de carbono assimétricos na configuração (R) ou (S), resultando em misturas racémicas, no caso de um único centro de assimetria, e misturas diastereoméricas no caso de múltiplos centros assimétricos. Em determinados casos, também pode estar presente assimetria devido a rotação restrita à volta de uma determinada ligação, por exemplo, o centro de ligação adjacente a dois anéis aromáticos substituídos dos compostos especificados.
Os compostos da presente invenção podem conter átomos de enxofre que são assimétricos, tais como um sulfóxido ou grupo sulfoximina assimétrico, de estrutura:
por exemplo, em que * indica os átomos aos quais o resto da molécula pode ser ligado.
Os substituintes num anel podem estar presentes em forma cis ou trans. Pretende-se que todas as configurações (incluindo enantiómeros e diastereómeros) estejam incluídas dentro do âmbito da presente invenção.
Os compostos preferidos são aqueles que produzem a atividade biológica mais desejável. Os isómeros e estereoisómeros ou misturas racémicas ou diastereoméricas dos compostos desta invenção separados, puros ou parcialmente purificados estão também incluídos dentro do âmbito da presente invenção. A purificação e a separação de tais materiais pode ser realizada por técnicas convencionais conhecidas na técnica.
Os isómeros óticos podem ser obtidos por resolução das misturas racémicas de acordo com processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diastereoisoméricos utilizando um ácido ou base opticamente ativo ou formação de diastereómeros covalentes. Exemplos de ácidos adequados são ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico e canforsulfónico. As misturas de diastereoisómeros podem ser separadas nos seus diastereómeros individuais com base nas suas diferenças físicas e/ou químicas, por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada. As bases opticamente ativas ou ácidas são então libertadas dos sais diastereoméricos separados. Um processo diferente para a separação de isómeros óticos envolve a utilização de cromatografia quiral (por exemplo, colunas de HPLC quirais) , com ou sem derivatização convencional, otimamente escolhida para maximizar a separação dos enantiómeros. Colunas de HPLC quirais adequadas são fabricadas pela Daicel, por exemplo, Chiracel OD e Chiracel OJ entre muitas outras, todas rotineiramente selecionáveis. As separações enzimáticas, com ou sem derivatização, também são úteis. Os compostos opticamente ativos desta invenção podem igualmente ser obtidos por síntese quiral, utilizando materiais de partida opticamente ativos.
De modo a limitar diferentes tipos de isómeros entre si é feita referência às Regras de Secção IUPAC E (Pure Appl Chem 45, 1130, 1976). A presente invenção inclui todos os estereoisómeros possíveis dos compostos da presente invenção como estereoisómeros simples, ou como qualquer mistura dos ditos estereoisómeros, por exemplo, isómeros R ou S, ou isómeros E ou Z, em qualquer razão. O isolamento de um único estereoisómero, por exemplo um único enantiómero ou um diastereómero único, de um composto da presente invenção pode ser conseguido por qualquer método adequado do estado da técnica, tal como cromatografia, particularmente cromatografia quiral, por exemplo.
Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem existir como tautómeros. Por exemplo, qualquer composto da presente invenção que contém uma fração pirazol como um grupo heteroarilo por exemplo pode existir como um tautómero 1H, ou um tautómero 2H, ou inclusive uma mistura em qualquer quantidade dos dois tautómeros, ou uma fração triazol, por exemplo, pode existir como um tautómero 1H, um tautómero 2H, ou um tautómero 4H, ou inclusive uma mistura de qualquer quantidade dos ditos tautómeros 1H, 2H e 4H, nomeadamente:
A presente invenção inclui todos os tautómeros possíveis dos compostos da presente invenção como tautómeros individuais, ou como qualquer mistura dos ditos tautómeros, em qualquer razão.
Além disso, os compostos da presente invenção podem existir como N-óxidos, que são definidos em que pelo menos um átomo de azoto dos compostos da presente invenção é oxidado. A presente invenção inclui todos tais possíveis N-óxidos. A presente invenção também se refere a formas úteis dos compostos conforme divulgado no presente documento, tais como metabolitos, hidratos, solvatos, sais, em particular sais farmaceuticamente aceitáveis, e co-precipitados.
Os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, ou como um solvato, em que os compostos da presente invenção contêm solventes polares, em particular água, metanol ou etanol, por exemplo como elemento estrutural da estrutura de cristal dos compostos. A quantidade de solventes polares, em particular água, pode existir numa razão estequiométrica ou não estequiométrica. No caso dos solvatos estequiométricos, são possíveis por exemplo um hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. solvatos ou hidratos, respetivamente. A presente invenção inclui todos tais hidratos ou solvatos.
Além disso, os compostos da presente invenção podem existir em forma livre, por exemplo, como uma base livre, ou como um ácido livre, ou como um zwitterião, ou podem existir na forma de um sal. 0 dito sal pode ser qualquer sal, quer um sal de adição orgânico ou inorgânico, particularmente qualquer sal de adição orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável, habitualmente utilizado em farmácia. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de adição de ácido relativamente não tóxico, orgânico ou inorgânico de um composto da presente invenção. Por exemplo, veja-se S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sei. 1977, 66, 1-19.
Um sal adequado farmaceuticamente aceitável dos compostos da presente invenção pode ser, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da presente invenção portando um átomo de azoto, numa cadeia ou num anel, por exemplo, que é suficientemente básico, tal como um sal de adição de ácido com um ácido inorgânico, tal conforme ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, bisulfúrico, fosfórico, ou nítrico, por exemplo, ou com um ácido orgânico, tal como ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, canfórico, cinâmico, ciclopentanopropiónico, diglucónico, 3-hidróxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, persulfúrico, 3-fenilpropiónico, pícrico, piválico, 2-hidroxietanossulfonato, itacónico, sulfâmico, trifluorometanossulfónico, dodecilsulfúrico, etansulfónico, benzenossulfónico, paratoluenossulfónico, metanossulfónico, 2-naftalenossulfónico, naftalinodissulfónico, ácido canforsulfónico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico, hemisulfúrico, ou tiociânico, por exemplo.
Adicionalmente, outro sal adequado e farmaceuticamente aceitável de um composto da presente invenção que é suficientemente ácido, é um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amónio ou um sal com uma base orgânica que rende um catião fisiologicamente aceitável, por exemplo um sal com N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil-aminometano, aminopropandiol, base sovak, l-amino-2,3,4-butantriol. Adicionalmente, grupos contendo azoto básico podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquilo inferiores tais como cloretos de metilo, etilo, propilo, e butilo, brometos e iodetos; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo, e de dibutilo; e sulfatos de diamilo, haletos de cadeia longa tais como cloreto de decilo, laurilo, miristilo e de estrearilo, brometos e iodetos, haletos de aralquilo como brometos de benzilo e fenetilo e outros.
Os peritos na especialidade irão reconhecer adicionalmente que os sais de adição de ácido dos compostos reivindicados podem ser preparados por reação dos compostos com o ácido orgânico ou inorgânico adequado através de qualquer de uma série de métodos conhecidos. Alternativamente, são preparados sais de metais alcalinos e alcalino terrosos de compostos acidicos da invenção por reação dos compostos da invenção com a base adequada por meio de uma variedade de métodos conhecidos. A presente invenção inclui todos os sais possíveis dos compostos da presente invenção como sais individuais, ou como qualquer mistura dos ditos sais, em qualquer razão.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "éster hidrolisável in vivo" é entendido como significando um éster hidrolisável in vivo de um composto da presente invenção contendo um grupo carboxi ou hidroxi, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é hidrolisado no organismo animal ou humano para produzir o ácido ou álcool parental. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carboxi incluem por exemplo alquilo, cicloalquilo e fenilalquilo opcionalmente substituído, em particular ésteres de benzilo, C1-C6 ésteres de alcoximetilo, por exemplo, metoximetilo, C1-C6 ésteres de alcanoíloximetilo, por exemplo, pivaloíloximetilo, ésteres de ftalidil, ésteres de C3-C8 cicloalcoxi-carboniloxi-Ci-C6 alquilo, por exemplo, 1-ciclo-hexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetil, por exemplo, 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetil; e ésteres de Ci-C6-alcoxicarboniloxietil, por exemplo, 1-metoxicarboniloxietilo, e podem ser formados em qualquer grupo carboxi nos compostos desta invenção.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da presente invenção contendo um grupo hidroxi inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfato e éteres de [alfa]-aciloxialquilo e compostos relacionados que como um resultado da hidrólise in vivo da do éster são simplificados para dar o grupo hidroxi parental. Exemplos de éteres de [alfa]-aciloxialquilo incluem acetoximetoxi e 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Uma seleção de grupos de formação de éster hidrolisável in vivo para hidroxi incluem alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo e benzoílo e fenilacetilo substituído, alcoxicarbonilo (para dar ésteres alquílicos de carbonato), dialquilcarbamoilo e N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo e carboxiacetilo.
Adicionalmente, a presente invenção inclui todas as possíveis formas cristalinas, ou polimorfos, dos compostos da presente invenção, quer como polimorfos únicos, quer conforme uma mistura de mais de um polimorfo, em qualquer razão.
De acordo com uma sequnda forma de realização do primeiro aspeto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I), supra, em que:
Rl representa um C2-C6-alquilo linear, um grupo Οχ-Οε-alquilo linear-0-Ci-C6-alquilo linear, C3-C6-alquilo ramificado, um C3-C6-cicloalquilo, um Ci-C6-alquilo-C3-C6-cicloalquilo linear ou um C3-C6-cicloalquilo-Ci-C6-alquilo linear que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Cq-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-Cio-cicloalquilo que é opcionalmente ligado como espiro, uma heterocicloalquilo de 3 a 10 membros que é opcionalmente ligado como espiro, arilo, arilo que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes independentemente entre si por R, heteroarilo, C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R', -C (=0)N (R ' ) R", -C(=0)0H, C (=0) OR' , -NH2, -NHR', -N(R')R", -N (H) C (=0) R', N(R')C (=0) R' , -N(H)S (=0) R' , -N(R')S (=0)R' , N(H)S(=0)2R', -N(R')S (=0)2R' , -N=S (=0) (R')R", -0H, Cq- C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', -0C(=0)NH2, 0C(=0)NHR', -0C(=0)N(R')R", -SH, Ci-C6-alquil-S-, S (=0) R ' , -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', S (=0)2N(R' )R";
representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula; e R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6~ haloalquilo, -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi; R representa urn substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 10 membros, arilo, heteroarilo, -C(=0)R', -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R', - C (=0) N (R' ) R", -C (=0) OR ' , -NH2, -NHR ' , -N(R')R", N (H) C (=0) R' , -N (R' ) C (=0) R' , -N (H) C (=0) NH2, N (H) C (=0) NHR', -N (H) C (=0) N (R' ) R", -N (R' ) C (=0) NH2, N(R')C(=0)NHR', -N(R')C(=0)N(R')R", -N(H)C(=0)OR', N (R' ) C(=0)OR', -NO2, -N(H)S(=0)R', -N(R')S (=0) R' , N(H)S (=0)2R', -N(R')S (=0)2R' , -N=S(=0) (R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', -0C(=0)NH2, OC(=0)NHR', -0C(=0)N(R')R", -SH, Ci-C6-alquil-S-, S (=0) R ' , -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', S (=0) 2N (R ' )R", -S (=0) (=NR ' ) R"; ri e r" representam, independentemente entre si, um substituinte selecionado a partir de: Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo; n representa um número inteiro de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, urn hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
De acordo com uma variante da segunda forma de realização do primeiro aspeto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (Ia):
Rl representa um grupo C2-C6_alquilo linear, C3-C6_alquilo ramificado, ou C3-C6-cicloalquilo que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Cq-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo, arilo, -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R', -C (=0) N (R' ) R", -C (=0) OH, -C (=0) OR' , -NH2, -NHR ' , N(R')R", -N(H)C (=0) R' , -N(R')C (=0) R ' , -N(H)S(=0) R ' , - N (R ' ) S (=0) R' , -N (H) S (=0) 2R ' , -N (R ' ) S (=0) 2R ' , N=S(=0)(R')R"/ -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, OC (=0) R' , -0C(=0)NH2, -0C(=0)NHR', -0C(=0)N(R')R", -sh, C1 - C 6 - a 1 qu i 1 - S -, -S(=0)R', -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, S (=0) 2NHR ' , -S(=0)2N(R')R"; R2 representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula; e que é opcionalmente substituído, uma, duas, três, quatro ou cinco vezes, independentemente entre si, por um substituinte de R3; R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci- C6-haloalquilo, -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi; ri e r" representa, independentemente entre si, um substituinte selecionado a partir de:
Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo; ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
De acordo com uma variante da segunda forma de realização do primeiro aspeto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (Ib)
:
Rl representa um C2-C6-alquilo linear, C3-C6-alquilo ramificado, ou um grupo C3-C6-cicloalquilo que é: - substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: arilo, que é substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, com um substituinte de R; - heteroarilo, que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, com um substituinte de R; e que é: opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-Cio-cicloalquilo, arilo, -C(=0)NH2, C (=0) N (H) R ' , -C (=0) N (R ' ) R", -C(=0)0H, -C(=0)0R', -NH2, - NHR' , -N(R')R", -N (H) C (=0) R', -N (R' ) C (=0) R' , N(H)S(=0) R' , -N(R')S(=0) R' , -N(H)S (=0)2R', N(R1)S (=0)2R', -N=S(=0) (R')R", -OH, Ci-C6-alcoxí, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', -0C(=0)NH2, -0C(=0)NHR', OC (=0) N (R ' ) R", -SH, Ci-Ce-alquil-S-, -S(=0)R', -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR\ -S(=0)2N(R')R"; R2 representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula; e que é opcionalmente substituído, uma, duas, três, quatro ou cinco vezes, independentemente entre si, por um substituinte de R3; R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi; R representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 10 membros, arilo, heteroarilo, -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R', - C (=0) N (R' ) R", -C (=0) OR ' , -NH2, -NHR ' , -N(R')R", N (H) C (=0) R' , -N (R' ) C (=0) R' , -N (H) C (=0) NH2, N (H) C (=0) NHR', -N (H) C (=0) N (R' ) R", -N (R' ) C (=0) NH2, N(R')C(=0)NHR', -N(R')C(=0)N(R')R", -N(H)C(=0)0R', N (R' ) C(=0)OR', -N02, -N(H)S(=0)R', -N(R')S (=0) R' , N(H)S (=0)2R', -N(R')S (=0)2R' , -N=S(=0) (R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', -0C(=0)NH2, OC (=0) NHR' , -0C(=0)N(R')R", -SH, Ci-C6-alquil-S-, S (=0) R ' , -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', S (=0) 2N (R ' )R", -S (=0) (=NR ' ) R"; ri e r" representam, independentemente entre si, um substituinte selecionado a partir de: Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo; ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
De acordo com uma terceira forma de realização do primeiro aspeto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I), supra, em que:
Rl representa um grupo C2-Cs-alquilo linear, um C1-C5-alquilo linear-O-Ci-Cs-alquilo linear, um C3-Cs-alquilo ramificado, um C4-C6-cicloalquilo, um Ci-C6-alquilo-C4-C6-cicloalquilo linear ou um C4-C6-cicloalquilo-Ci-C6-alquilo linear que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci~ C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo que é opcionalmente ligado como espiro, uma heterocicloalquilo de 3 a 10 membros que é opcionalmente ligado como espiro, arilo, arilo que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes independentemente entre si por R, heteroarilo, C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R', -C (=0)N (R' ) R", -C (=0) OH, C (=0) 0R' , -NH2, -NHR', -N(R')R", -N (H) C (=0) R', N(R')C(=0) R' , -N(H)S(=0) R' , -N(R')S(=0)R' , N(H)S(=0)2R', -N(R')S (=0)2R', -N=S(=0) (R')R", -0H, Ci- C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', -0C(=0)NH2, 0C(=0)NHR', -0C(=0)N(R')R", -SH, Cl-C6-alquil-S-, S (=0) R ' , -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', s (=0)2N(R' )R";
representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula; e R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi; R representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 10 membros, arilo, heteroarilo, -C(=0)R', -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R', -C (=0) N (R' ) R", -C (=0) OR ' , -NH2, -NHR ' , -N(R')R", N (H) C (=0) R' , -N (R' ) C (=0) R' , -N (H) C (=0) NH2, N (H) C (=0) NHR', -N (H) C (=0) N (R' ) R", -N (R' ) C (=0) NH2, N(R')C(=0)NHR', -N(R')C(=0)N(R')R", -N(H)C(=0)OR', N(R')C(=0)OR', -N02, -N(H)S(=0)R', -N(R')S(=0)R', N(H)S (=0)2R', -N(R')S (=0)2R' , -N=S (=0) (R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', -0C(=0)NH2, OC (=0) NHR' , -0C(=0)N(R')R", -SH, Ci-C6-alquil-S-, S (=0) R ' , -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', S (=0) 2N (R ' )R", -S (=0) (=NR ' ) R"; ri e p" representa, independentemente entre si, um substituinte selecionado a partir de:
Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo; n representa um número inteiro de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
De acordo com uma variante da terceira forma de realização do primeiro aspeto, a presente invenção abrange compostos de fórmula aeral (Ia) :
Rl representa um grupo C2-Cs-alquilo linear, um C3-C5-alquilo ramificado, ou um C4-C6-cicloalquilo que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo, arilo, -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R', -C (=0) N (R' ) R", -C (=0) OH, -C (=0) OR' , -NH2, -NHR ' , N(R')R", -N (H) C (=0) R' , -N (R' ) C (=0) R' , -N (H) S (=0) R' , - N (R' ) S (=0) R' , -N (H) S (=0) 2R', -N (R' ) S (=0) 2R' , N=S(=0)(R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, OC (=0) R' , -0C(=0)NH2, -0C(=0)NHR', -0C(=0)N(R')R", -sh,
Ci-Ce-alquil-S-, -S(=0)R', -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, S (=0) 2NHR ' , -S(=0)2N(R')R"; R2 representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula; e que é opcionalmente substituído, uma, duas, três, quatro ou cinco vezes, independentemente entre si, por um substituinte de R3; R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Cl-C6-alquilo, Cl-C6-haloalquilo, -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloacoxi; ri e r" representa, independentemente entre si, um substituinte selecionado a partir de:
Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo; ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
De acordo com uma variante da terceira forma de realização do primeiro aspeto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (Ib):
Rl representa um C2-C5-alquilo linear, um C3-C5-alquilo ramificado, ou a C4-C6-cicloalquilo grupo que é: - substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: arilo, que é substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, com um substituinte de R; - heteroarilo, que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, com um substituinte de R; e opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-Cio-cicloalquilo, arilo, -C(=0)NH2, C (=0) N (H) R ' , -C (=0) N (R ' ) R", -C(=0)0H, -C(=0)0R', -NH2, - NHR' , -N(R')R", -N (H) C (=0) R', -N (R' ) C (=0) R' , N(H)S(=0) R' , -N(R')S(=0) R' , -N(H)S (=0)2R', N(R')S (=0)2R', -N=S (=0) (R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', -0C(=0)NH2, -0C(=0)NHR', OC (=0) N (R ' ) R", -SH, Ci-Ce-alquil-S-, -S(=0)R', -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', -S (=0) 2N (R ' )R"; R2 representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula; e que é opcionalmente substituído, uma, duas, três, quatro ou cinco vezes, independentemente entre si, por um substituinte de R3; R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Cq-C6-haloalquilo, -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi; R representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Cl-C6-alquilo, Cl-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 10 membros, arilo, heteroarilo, -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R', - C (=0) N (R' ) R", -C (=0) OR ' , -NH2, -NHR ' , -N(R')R", N (H) C (=0) R' , -N (R' ) C (=0) R' , -N (H) C (=0) NH2, N (H) C (=0) NHR', -N (H) C (=0) N (R' ) R", -N (R' ) C (=0) NH2, N(R')C(=0)NHR', -N(R')C(=0)N(R')R", -N(H)C(=0)OR', N (R' ) C(=0)OR', -NO2, -N(H)S(=0)R', -N(R')S (=0) R' , N(H)S (=0)2R' , -N(R')S (=0)2R' , -N=S(=0) (R')R", -OH, Cx-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', -0C(=0)NH2, OC(=0)NHR', -0C(=0)N(R')R", -SH, Ci-C6-alquil-S-, S (=0) R ' , -S(=0)2R'/ -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', S (=0) 2N (R ' )R", -S (=0) (=NR ' ) R"; ri e r" representa, independentemente entre si, um substituinte selecionado a partir de: Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo; ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
De acordo com uma quarta forma de realização do primeiro aspeto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I), supra, em que:
Rl representa um grupo C2-C5-alquilo linear, um C1-C5-alquilo linear-O-Ci-Cs-alquilo linear, um C3-Cs-alquilo ramificado, um C4-C6-cicloalquilo, um Ci-C6-alquilo-C4-C6-cicloalquilo linear ou um C4-C6-cicloalquilo-Ci-C6-alquilo que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um -NH2, Ci-C6-alquilo, um C2-C6-alcenilo, um C3-C10-cicloalquilo que é opcionalmente ligado como espiro, uma heterocicloalquilo de 3 a 10 membros que é opcionalmente ligado como espiro, grupo arilo, arilo que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes independentemente entre si com R, ou um heteroarilo; representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula; e R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi; R representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6-alquilo, Ci~ C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 10 membros, arilo, heteroarilo, -C(=0)R', -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R', - C (=0) N (R' ) R", -C (=0) OR ' , -NH2, -NHR ' , -N(R')R", N (H) C (=0) R' , -N (R' ) C (=0) R' , -N (H) C (=0) NH2, N (H) C (=0) NHR', -N (H) C (=0) N (R' ) R", -N (R' ) C (=0) NH2, N(R')C(=0)NHR', -N(R')C(=0)N(R')R", -N(H)C(=0)0R', N (R' ) C(=0)OR', -NO2, -N(H)S(=0)R', -N(R')S(=0) R' , N(H)S(=0)2R' , -N(R')S (=0)2R' , -N=S(=0) (R')R", -0H, Ci- C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', -0C(=0)NH2, 0C(=0)NHR', -0C(=0)N(R')R", -SH, Ci-C6-alquil-S-, S (=0) R ' , -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', S (=0) 2N (R ' )R", -S(=0) (=NR ' ) R"; ri e r" representam, independentemente entre si, um substituinte selecionado a partir de:
Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo; n representa um número inteiro de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
De acordo com uma variante da quarta forma de realização do primeiro aspeto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (Ia):
Rl representa um grupo C2-Cs-alquilo linear, um C3-C5-alquilo ramificado, ou um C4-C6-cicloalquilo que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um grupo Ci-C6_alquilo ou um arilo; R2 representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula; e que é opcionalmente substituído, uma, duas, três, quatro ou cinco vezes, independentemente entre si, por um substituinte de R3; R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Cq-C6-haloalquilo, -OH, Ci-C6-alcoxi, Cl-C6-haloalcoxi; ri e r" representa, independentemente entre si, um substituinte selecionado a partir de:
Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo; ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
De acordo com uma variante da quarta forma de realização do primeiro aspeto, a presente invenção abrange compostos de fórmula qeral (Ia):
Rl representa um grupo C2-Cs-alquilo linear, um C3-C5- alquilo ramificado, ou um C4-C6-cicloalquilo que é: - substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: arilo, que é substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, com um substituinte de R; - heteroarilo, que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, com um substituinte de R; R2 representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula; e que é opcionalmente substituído, uma, duas, três, quatro ou cinco vezes, independentemente entre si, por um substituinte de R3; R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci- C6-haloalquilo, -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi; R representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, C4-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 10 membros, arilo, heteroarilo, -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R', - C (=0) N (R' ) R", -C (=0) OR ' , -NH2, -NHR ' , -N(R')R", N (H) C (=0) R' , -N (R' ) C (=0) R' , -N (H) C (=0) NH2, N (H) C (=0) NHR', -N (H) C (=0) N (R' ) R", -N (R' ) C (=0) NH2, N(R')C(=0)NHR', -N(R')C(=0)N(R')R", -N(H)C(=0)OR', N(R')C(=0)OR', -N02, -N(H)S(=0)R', -N(R')S (=0) R' , N(H)S (=0)2R', -N(R')S (=0)2R' , -N=S (=0) (R')R", -OH, <3χ-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', -0C(=0)NH2, OC(=0)NHR', -0C(=0)N(R')R", -SH, Ci-C6-alquil-S-, S (=0) R ' , -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', S (=0) 2N (R ' )R", -S (=0) (=NR ' ) R";
Ri e p" representam, independentemente entre si, um substituinte selecionado a partir de: Ci-C6-alquilo, C4-C6-haloalquilo; ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, urn hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
De acordo com uma quinta forma de realização do primeiro aspeto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I), supra, em que:
Rl representa um C2-Cs-alquilo linear, um grupo C1-C5-alquilo linear-O-Ci-Cs-alquilo linear, um C3-Cs-alquilo ramificado, uma C4-C6-cicloalquilo, um Ci-C6-alquilo-C4-C6-cicloalquilo linear ou um C4-C6-cicloalquilo-Ci-C6-alquilo que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um -NH2, C2-C6-alcenilo, um C3-Cio-cicloalquilo que é opcionalmente ligado como espiro, um heterocicloalquilo de 3 a 10 membros que é opcionalmente ligado conforme espiro, arilo, arilo que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes independentemente entre si por R, ou um grupo heteroarilo;
representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula; e R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, grupo Ci-C6-alcoxi, grupo C1-C6-alquilo; R representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio; n representa um número inteiro de 0 ou 1; ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
De acordo com uma variante da quinta forma de realização do primeiro aspeto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (Ia):
Rl representa um C2-C5-alquilo linear, um C3-C5-alquilo ramificado, ou um grupo C4-C6_cicloalquilo que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um grupo arilo; R2 representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula; e que é opcionalmente substituído, uma vez por um substituinte de R3; R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, grupo Ci-C6-alcoxi; ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
De acordo com uma variante da quinta forma de realização do primeiro aspeto, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (Ia) :
Rl representa um C2-C5-alquilo linear, um C3-Cs-alquilo ramificado, ou a C4-C6-cicloalquilo grupo que é: - substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: arilo, que é substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, com um substituinte de R; - heteroarilo, que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, com um substituinte de R; R2 representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula; e que é opcionalmente substituído uma vez por um substituinte de R3; R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, grupo Ci-C6-alcoxi; R representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6~ alcoxi; ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) supra, em que:
Rl representa um grupo C2-C6-alquilo linear, um Ci-C6~ alquilo linear-0-Ci-C6-alquilo linear, um C3-C6-alquilo ramificado, um C3-C6-cicloalquilo, um Ci-C6-alquilo-C3-C6-cicloalquilo linear ou um C3-C6-cicloalquilo-Ci-C6-alquilo linear que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo que é opcionalmente ligado como espiro, uma heterocicloalquilo de 3 a 10 membros que é opcionalmente ligado como espiro, arilo, arilo que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes independentemente entre si por R, heteroarilo, C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R', -C (=0)N (R ' ) R", -C(=0)0H, C (=0) OR' , -NH2, -NHR', -N(r')R", -N (H) C (=0) R’, N(R')C(=0) R' , -N(H)S(=0) R' , -N(R')S(=0)R' , N(H)S(=0)2R', -N(R')S (=0)2R', -N=S(=0) (R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', -0C(=0)NH2, OC(=0)NHR', -OC(=0)N(R')R", -SH, Ci-C6-alquil-S-, S (=0) R ' , -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', S (=0) 2N (R ' ) R" .
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) supra, em
que: representa um grupo: em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) supra, em que: R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C (=0) R' , -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R',-C(=0)N(R')R", -nh2, - NHR', -N(R')R", -N (H) C (=0) R', -N (R' ) C (=0) R ' , N (H) C (=0) NH2, -N (H) C (=0) NHR', -N (H) C (=0) N (R' ) R", N (R ' ) C (=0) NH2, -N (R ' ) C (=0) NHR' , -N (R ' ) C (=0) N (R ' ) R", - N(H)C(=0)OR', -N(R')C(=0)OR', -N02, -N(H)S(=0)R', N (R ' ) S (=0) R' , -N (H) S (=0) 2R ' , -N (R ' ) S (=0) 2R ' , N=S(=0)(R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, OC (=0) R' , -SH, Ci-Ce-alquil-S-, -S(=0)R', -S(=0)2R', - S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', -S (=0) 2N (R ' ) R", -S (=0) (=NR') R" .
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) supra, em que: ri e r" representam, independentemente entre si, um substituinte selecionado a partir de:
Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) supra, em que: n representa um número inteiro de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) supra, em que: R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) supra, em que: R representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 10 membros, arilo, heteroarilo, -C(=0)R', -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R', - C (=0) N (R') R" , -C (=0) OR 1 , -NH2, -NHR ' , -N (R1) R", N (H) C (=0) R' , -N (R' ) C (=0) R' , -N (H) C (=0) NH2, -N (H) C (=0) NHR' , -N (H) C (=0) N (R' ) R", -N (R' ) C (=0) NH2, -N (R ' ) C (=0) NHR ' , N(R' ) C(=0)N(R')R", -N(H)C(=0)OR', -N(R')C(=0)0R' , -N02, - N(H)S(=0) R ' , -N(R')S(=0)R ' , -N(H)S (=0)2R', -N(R')S (=0) 2R', -N=S(=0)(R')R", -0H, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, 0C (=0) R' , -0C(=0)NH2, -0C(=0)NHR', -0C(=0)N(R')R", -SH, Ci-Ce-alquil-S-, -S(=0)R', -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', -S (=0)2N(R')R", -S (=0) (=NR')R".
Em uma forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) supra, em que : R representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) supra, em que:
Rl representa um grupo C2-Cs-alquilo linear, um C1-C5-alquilo linear-O-Cq-Cs-alquilo linear, um C3-Cs-alquilo ramificado, um C4-C6_cicloalquilo, um Ci-C6_alquilo-C4-C6-cicloalquilo linear ou um C4-C6-cicloalquilo-Ci-C6-alquilo linear que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo que é opcionalmente ligado como espiro, um heterocicloalquilo de 3 a 10 membros que é opcionalmente ligado como espiro, arilo, arilo que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes independentemente entre si por R, heteroarilo, C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R', -C (=0)N (R' ) R", -C (=0) OH, C (=0) OR' , -NH2, -NHR', -N(R')R", -N (H) C (=0) R', N(R')C(=0) R' , -N(H)S(=0) R' , -N(R')S(=0)R' , N(H)S(=0)2R', -N(R')S (=0)2R', -N=S(=0) (R')R", -0H, Ci- C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', -0C(=0)NH2, 0C(=0)NHR', -0C(=0)N(R')R", -SH, Cl-C6-alquil-S-, S (=0) R ' , -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', S (=0) 2N (R ' ) R" .
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) supra, em que:
Rl representa um grupo C2-Cs-alquilo linear, um C1-C5-alquilo linear-O-Ci-Cs-alquilo linear, um C3-Cs-alquilo ramificado, um C4-C6-cicloalquilo, um Ci-C6-alquilo-C4-C6-cicloalquilo linear ou um C4-C6-cicloalquilo-Ci-C6-alquilo que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um -NH2, Ci-C6-alquilo, um C2-C6-alcenilo, um C3-C10-cicloalquilo que é opcionalmente ligado como espiro, uma heterocicloalquilo de 3 a 10 membros que é opcionalmente ligada como espiro, grupo arilo, arilo que é opcionalmente substituída uma ou mais vezes independentemente entre si por R, ou um heteroarilo.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) supra, em que:
Rl representa um grupo C2-Cs-alquilo linear, um C1-C5-alquilo linear-O-Cq-Cs-alquilo linear, um C3-Cs-alquilo ramificado, um C4-C6-cicloalquilo, um Ci-C6-alquilo-C4-C6-cicloalquilo linear ou um C4-C6-cicloalquilo-Ci-C6-alquilo que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um -NH2, C2-C6-alcenilo, um C3-Cio-cicloalquilo que é opcionalmente ligado como espiro, uma heterocicloalquilo de 3 a 10 membros que é opcionalmente ligado como espiro, arilo, arilo que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes independentemente entre si por R, ou um grupo heteroarilo.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) supra, em que: R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, grupo Ci-C6-alcoxi, grupo C1-C6-alquilo.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) supra, em que: n representa um número inteiro de 0 ou 1.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) supra, ou de fórmula geral (Ia):
em que:
Rl representa um C2-C6-alquilo linear, C3-C6-alquilo ramificado, ou um grupo C3-C6-cicloalquilo que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-Cio-cicloalquilo, arilo, -C(=0)NH2, C(=0)N(H)R',-C(=0)N(R')R", -C(=0)0H, -C(=0)0R', -NH2, - NHR' , -N(R')R", -N (H) C (=0) R', -N (R' ) C (=0) R' , N(H)S(=0) R' , -N(R')S(=0) R' , -N(H)S (=0)2R', N(R')S (=0)2R', -N=S (=0) (R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', -0C(=0)NH2, -0C(=0)NHR', OC (=0) N (R ' ) R", -SH, Ci-Ce-alquil-S-, -S(=0)R', -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', -S (=0) 2N (R ' )R";
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) supra, ou de fórmula geral (Ia): em que:
Rl representa um C2-C6-alquilo linear grupo que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo, arilo, -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R', -C (=0)N (R' ) R", -C (=0) OH, -C (=0) OR' , -NH2, -NHR ' , N(R')R", -N(H)C (=0) R' , -N(R')C (=0) R ' , -N(H)S(=0) R ' , - N (R ' ) S (=0) R' , -N (H) S (=0) 2R ' , -N (R ' ) S (=0) 2R ' , N=S(=0)(R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, OC (=0) R' , -0C(=0)NH2, -0C(=0)NHR', -0C(=0)N(R')R", -SH,
Cl-C6-alquil-S-, -S(=0)R', -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, S(=0)2NHR', -S(=0)2N(R')R".
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) supra, ou de fórmula geral (Ia): em que:
Rl representa um grupo C3-C6-cicloalquilo que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-Cicloalquilo, arilo, -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R', -C (=0)N (R' ) R", -C (=0) OH, -C (=0) OR' , -NH2, -NHR', N(R')R", -N(H)C (=0) R' , -N(R')C (=0) R ' , -N(H)S(=0) R ' , - N (R' ) S (=0) R' , -N (H) S (=0) 2R', -N (R' ) S (=0) 2R' , N=S (=0) (R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, OC (=0) R' , -0C(=0)NH2, -0C(=0)NHR', -0C(=0)N(R')R", -SH,
Cl-C6-alquil-S-, -S(=0)R', -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, S(=0)2NHR', -S(=0)2N(R')R".
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (Ia): em que:
R2 representa um grupo: em que * indica o ponto de
ligação do dito grupo com o resto da molécula; e que é opcionalmente substituído, uma, duas, três, quatro ou cinco vezes, independentemente entre si, por um substituinte de R3.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (Ia):
em que: R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C (=0) R' , -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R',-C(=0)N(R')R", -nh2, - NHR' , -N(R')R", -N (H) C (=0) R', -N (R' ) C (=0) R ' , N (H) C (=0) NH2, -N (H) C (=0) NHR', -N (H) C (=0) N (R' ) R", N (R ' ) C (=0) NH2, -N (R ' ) C (=0) NHR' , -N (R ' ) C (=0) N (R ' ) R", - N(H)C(=0)OR', -N(R')C(=0)OR' , -N02, -N(H)S (=0) R' , N (R ' ) S (=0) R' , -N (H) S (=0) 2R ' , -N (R ' ) S (=0) 2R ' , N=S (=0) (R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, OC (=0) R' , -SH, Ci-Ce-alquil-S-, -S(=0)R', -S(=0)2R', - S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', -S(=0)2N(R')R", -S (=0) (=NR')R"; ri e r" representa, independentemente entre si, um substituinte selecionado a partir de:
Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (Ia) :
em que: R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) supra, ou de fórmula geral (Ia):
em que:
Rl representa um grupo C2-Cs-alquilo linear, um C3-C5-alquilo ramificado, ou um C4-C6-cicloalquilo que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo, arilo, -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R', - C (=0) N (R' ) R", -C (=0) OH, -C (=0) OR' , -NH2, -NHR ' , N(R')R", -N(H)C (=0) R' , -N(R')C (=0) R ' , -N(H)S(=0) R ' , - N (R ' ) S (=0) R' , -N (H) S (=0) 2R ' , -N (R ' ) S (=0) 2R ' , N=S (=0) (R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Cl-C6-haloalcoxi, OC (=0) R' , -0C(=0)NH2, -0C(=0)NHR', -0C(=0)N(R')R", -sh, C1 - C 6 - a 1 qu i 1 - S -, -S(=0)R', -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, S(=0)2NHR', -S(=0)2N(R')R".
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) supra, ou de fórmula geral (Ia): em que:
Rl representa um grupo C2-Cs-alquilo linear, um C3-C5- alquilo ramificado, ou um C4-C6-cicloalquilo que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um grupo Ci-C6_alquilo ou um arilo.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) supra, ou de fórmula geral (Ia): em que:
Rl representa um grupo C2-Cs-alquilo linear, um C3-C5- alquilo ramificado, ou um C4-C6-Cicloalquilo que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um grupo arilo
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (Ia): em que: R2 representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula; e que é opcionalmente substituído uma vez por um substituinte de R3.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (Ia): em que:
R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, grupo Ci-C6-alcoxi.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) supra, ou de fórmula geral (Ia):
de acordo com qualquer uma das formas de realização acima mencionadas, na forma de ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (Ib): em que:
Rl representa um C2-C6-alquilo linear, C3-C6-alquilo ramificado, ou um grupo C3-C6-cicloalquilo que é: - substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: arilo, que é substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, com um substituinte de R; - heteroarilo, que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes, independentemente entre si, com um substituinte de R; e que é: opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, por um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogénio, um grupo -CN, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-Cio-cicloalquilo, arilo, C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R',-C(=0)N(R')R", -C(=0)0H, C (=0) OR' , -NH2, -NHR', -N(R')R", -N (H) C (=0) R', N(R')C(=0) R' , -N(H)S(=0) R' , -N(R')S(=0)R' , N(H)S(=0)2R', -N(R')S (=0)2R', -N=S(=0) (R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', -0C(=0)NH2, OC (=0) NHR ' , -0C(=0)N(R')R", -SH, Ci-C6-aiquil-S-, S (=0) R ' , -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', S (=0) 2N (R ' ) R" .
Numa forma de realização adicional, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (Ib): em que: R2 representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula; e que é opcionalmente substituído, uma, duas, três, quatro ou cinco vezes, independentemente entre si, por um substituinte de R3.
Destina-se a ser entendido que a presente invenção se refere a qualquer sub-combinação dentro de qualquer forma de realização ou aspeto da presente invenção de compostos de fórmula geral (I), supra.
Mais particularmente ainda, a presente invenção abrange compostos de fórmula geral (I) que são divulgados na secção de Exemplos deste texto, infra.
De acordo com outro aspeto, a presente invenção abrange métodos de preparação de compostos de fórmula geral (I) da presente invenção, os ditos métodos compreendendo as etapas descritas na Secção Experimental no presente documento.
De acordo com uma forma de realização, a presente invenção abrange um método de preparação de compostos de fórmula geral (I) da presente invenção, o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula geral
(V): em que A, R3 e n são conforme definidos para o composto de fórmula geral (I) supra, e X representa um grupo abandonante, tal como um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo perfluoroalquilsulfonato por exemplo, tal como um grupo trifluorometilsulfonato ou um grupo nonafluorobutilsulfonato, por exemplo, reaja com um composto de fórmula geral (III) :
em que Rl é definido para o composto de fórmula geral (I), supra, como tal dando um composto de fórmula geral (I):
em que A, Rl, R3 e n são definidos para o composto de fórmula geral (I) supra.
De acordo com um aspeto adicional, a presente invenção abrange compostos intermediários que são úteis na preparação de compostos da presente invenção de fórmula geral (I) ou de fórmula geral (Ia), particularmente no método descrito no presente documento. Em particular, a presente invenção abrange - compostos de fórmula geral (V):
em que A, R3 e n são conforme definidos para o composto de fórmula geral (I) supra, e X representa um grupo abandonante, tal como um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo perfluoroalquilsulfonato por exemplo, tal conforme um grupo trifluorometilsulfonato ou um grupo nonafluorobutilsulfonato, por exemplo,
De acordo com ainda outro aspeto, a presente invenção abrange a utilização dos compostos intermediários de fórmula geral (V):
em que A, R3 e n são conforme definidos para o composto de fórmula geral (I) supra, e X representa um grupo abandonante, tal como um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo perfluoroalquilsulfonato por exemplo, tal como um grupo trifluorometilsulfonato ou um grupo
nonafluorobutilsulfonato, por exemplo, para a preparação de um composto de fórmula geral (I) conforme definido supra. SECÇÃO EXPERIMENTAL 0 seguinte quadro lista as abreviaturas utilizadas neste parágrafo, e na secção de exemplos.
Síntese de Compostos (Visão Geral):
Os compostos da presente invenção podem ser preparados conforme descrito na secção seguinte. 0 Esquema 1 e os procedimentos descritos abaixo ilustram vias sintéticas gerais para os compostos de fórmula geral (I) da invenção e não se destinam a ser limitantes. É evidente para o perito na especialidade que a ordem das transformações conforme exemplificado no Esquema 1 pode ser modificada de várias maneiras. A ordem das transformações exemplificadas no Esquema 1 não pretende por conseguinte ser limitante. Além disso, a interconversão de qualquer dos substituintes Rl e R2, pode ser alcançada antes e/ou após as transformações exemplificadas. Estas modificações podem ser tais como a introdução de grupos de proteção, clivagem de grupos de proteção, permuta, redução ou oxidação de grupos funcionais, halogenação, metalação, substituição ou outras reações conhecidas para os peritos na especialidade. Estas transformações incluem aquelas que introduzem uma funcionalidade que permite interconversão adicional de substituintes. Os grupos de proteção adequados e a sua introdução e clivagem são bem conhecidos para o perito na especialidade (veja-se por exemplo, T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3 edição, Wiley 1999). São descritos exemplos específicos nos parágrafos subsequentes. Além disso, é possível que duas ou mais etapas sucessivas possam ser realizadas sem ser realizado processamento entre as ditas etapas, por exemplo, uma reação de uma etapa, tal como é bem conhecido para o perito na especialidade.
Esquema 1:
em que Rl, R3, A e n são conforme definidos para o composto de fórmula geral (I) supra, e X e Y representam um grupo abandonante, tal como um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo perfluoroalquilsulfonato por exemplo, tal como um grupo trifluorometilsulfonato, um grupo nonafluorobutilsulfonato, por exemplo.
Na primeira etapa, um composto de fórmula A, isto é, uma dicloropiridazina portando substituintes X adequados, pode ser reagida com amónia a temperatura e pressão elevadas para dar um composto de fórmula geral B. [em analogia ao documento W020073308]. Na segunda etapa, um composto de fórmula geral B reage, por exemplo, com cloro-acetaldeído ou bromo-acetaldeido diacetal para dar o sistema de anel biciclico C [em analogia ao documento DE102006029447] . Pode ser alcançada ativação da posição 3 do sistema biciclico para dar compostos de fórmula geral D, por exemplo, por bromação ou iodação de compostos de fórmula geral C utilizando N-bromo-succinimida ou N-iodo-succinimida, respetivamente.
Na quarta etapa, pode ser alcançada a introdução de resíduos A[R3]n utilizando reações de acoplamento cruzado adequadamente catalisadas empregando, por exemplo, ácidos borónicos ou estananos, que resultam em compostos da fórmula geral E.
Os compostos de fórmula geral E servem como intermediários centrais para a introdução de várias cadeias laterais contendo uma função de álcool, que resulta em imidazopiridazinil-éteres de fórmula geral F. Pode ser alcançada introdução das cadeias laterais, por exemplo, empregando bases tais como hidreto de sódio. Dependendo da natureza da cadeia lateral pode ser necessário executar estas reações a temperaturas elevadas. Pode também ser necessário introduzir cadeias laterais decoradas com grupos de proteção adequados em grupos funcionais que podem interromper a reação desejada.
As quarta e quinta etapas da sequência descrita podem também ser interconvertidas.
De acordo com uma forma de realização, a presente invenção também se refere a um método de preparação de um composto de fórmula geral (I) conforme definido supra, o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula geral (V):
em que A e R3 são conforme definidos para o composto de fórmula geral (I) supra, e X representa um grupo abandonante, tal como um átomo de halogénio, por exemplo um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo perfluoroalquilsulfonato por exemplo, tal conforme um grupo trifluorometilsulfonato, um grupo nonafluorobutilsulfonato, por exemplo, reaja com um composto de fórmula geral (III) :
em que Rl é conforme definido para o composto de fórmula geral (I), supra, como tal dando um composto de fórmula geral (I):
em que Rl, R3, A e n são conforme definidos supra.
Parte geral
Foram gerados nomes químicos utilizando ACD/Name Batch Versão 12.01. Métodos HPLC: Método 1:
Instrumento: Waters Acquity UPLCMS ZQ4000; Coluna:
Acquity UPLC BEH C18 1,7 ym, 50x2, lmm; eluente A: água + 0,05% em volume de ácido fórmico, Eluente B: acetonitrilo + 0,05% em volume de ácido fórmico gradiente: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; fluxo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; injeção: 2 μΐ; varredura DAD: 2 10-400 nm; ELSD Método 2:
Instrumento: Waters Acquity UPLCMS SQD 3001; Coluna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 ym, 50x2, lmm; eluente A: água + 0,1% em volume de ácido fórmico (95%), eluente B: acetonitrilo, gradiente: 0-1,6 min 199% B, 1,6-2,0 min 99% B; fluxo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; injeção: 2 yl; varredura DAD: 210-400 nm; ELSD Método 3:
Instrumento: Waters Acquity UPLCMS SQD; Coluna:
Acquity UPLC BEH C18 1,7 ym, 50x2, lmm; eluente A: água + 0,05% em volume de ácido fórmico (95%), eluente B: acetonitrilo + 0,05% em volume de ácido fórmico (95%), gradiente: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; fluxo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; injeção: 2 yl; varredura DAD: 210-400 nm; ELSD Intermediários Intermediário 1 3-Bromo-6-cloro-imidazo [1,2-£>] piridazina
3-Bromo -6-cloro-imidazo [1,2-b]piridazina foi sintetizada conforme descrito para o exemplo nos documentos WO 2007/147646 ou DE 10 2006 029447, por exemplo, conforme segue:
Etapa 1: Preparação de 6-Cloroimidazo[1,2-b]piridazina:
5,0 g (38,6 mmol) de 3-amino-6-cloropiridazina foram aquecidos juntamente com 4,7 ml (40 mmol) de cloracetaldeído (55% de intensidade em água) em 15 ml de n-butanol a 120°C durante um período de 5 dias. Após a reação ter concluído, a mistura de reação foi adicionada a solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram posteriormente lavadas com solução de cloreto de sódio sat. e secas sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido in vacuo. Na purificação final por cromatografia sobre gel de sílica, 4,17 g (70%) do produto desejado foram isolados na forma de um sólido branco amorfo. 1H-RMN (CDCI3, armazenado em crivos moleculares): δ [ppm]= 7,06 (1H); 7,79 (1H); 7,92, (1H); 7,96 (1H) ppm.
Etapa 2: Preparação de 3-Bromo-6-cloroimidazo[1,2- b] piridazina
478 mg (3,11 mmol) de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina foram introduzidos em 10 ml de clorofórmio sob árgon e, durante arrefecimento em gelo, foram adicionados 664 mg (3,73 mmol) de N-bromossuccinimida. Após a adição ter concluído, a mistura de reação foi agitada a rt durante a noite. A mistura de reação foi posteriormente misturada com água e acetato de etilo e, após adição de solução de bicarbonato de sódio saturada, as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída outras três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram posteriormente lavadas com solução de cloreto de sódio sat. e secas sobre sulfato de sódio. Na remoção final do solvente in vacuo, ο produto desejado foi isolado em rendimento quantitativo na forma de um sólido branco amorfo que foi empregue sem purificação cromatográfica adicional em reações subsequentes. 1H-RMN (CDCI3, armazenado em crivos moleculares) : δ [ppm] = 7,12 (1H); 7,79 (1H); 7,90, (1H) ppm.
Intermediário 2 3- (l-Benzofur-2-il) -6-cloroimidazo [1,2-Jb] piridazina
13,9 g (59,8 mmol) de 3-bromo-6-cloro-imidazo [ 1,2-b]piridazina foram suspensos em 508 ml 1,4-dioxano. Foram adicionados 10,1 g (62,8 mmol) ácido 2- benzofuranilborónico, 2,76 g (2,29 mmol) tetraquis(trifenilfosfino)paládio-(0) e 19,0 g (179 mmol) carbonato de sódio. A mistura obtida foi aquecida a 100°C durante 24 h.
Foram adicionados 400 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura obtida foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do solvente, o material sólido obtido foi digerido em 40 ml de uma mistura de diclorometano e metanol (8:2), filtrado e seco in vacuo para render 5,42 g (44%) do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6) : δ [ppm]= 7,23 - 7,40 (2H) , 7,51 (1H), 7,59 - 7,67 (2H) , 7,77 (1H), 8,33 - 8,40 (2H) . LCMS (Método 1) : tr = 1,35 min; EM (ESIpos) m/z = 270 [M+H]+.
Intermediário 3 6-Cloro-3-(4-metoxi-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2— b]piridazina
Foi preparado 6-Cloro-3-(4-metoxi-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina em analogia ao intermediário 2 partindo de 1,68 g (7,22 mmol) de intermediário 1 para render 43% de urn material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3,96 (3H), 6,85-6,91 (1H), 7,25-7,38 (2H), 7,52-7,59 (2H), 8,37-8,43 (2H). LCMS (Método 1) : tr = 1,31 min; EM (ESIpos) m/z = 300 [M+H]+.
Intermediário 4 6-Cloro-3-(5-metoxi-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2— b]piridazina
Foi preparado 6-Cloro-3-(5-metoxi-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina em analogia ao intermediário 2 partindo de 1,74 g (7,5 mmol) de intermediário 1 para render 45% de urn material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 3,81 (3H), 6,91-6,99 (1H), 7,33 (1H), 7,50-7, 60 (3H), 8,35-8,42 (2H) . LCMS (Método 1) : tr = 1,29 min; EM (ESIpos) m/z = 300 [M+H]+.
Intermediário 5 6-Cloro-3-(6-metoxi-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
Foi preparado 6-Cloro-3-(6-metoxi-l-benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-jb] piridazina em analogia ao intermediário 2 partindo de 1,68 g (7,2 mmol) de intermediário 1 para render 53% de urn material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 3,84 (3H), 6,95 (1H), 7.29 (1H), 7,51 (1H), 7,55 (1H), 7,66 (1H), 8,31 (1H), 8,38 (1H) . LCMS (Método 1) : tr = 1,30 min; EM (ESIpos) m/z = 300 [M+H]+.
Intermediário 6 6-Cloro-3-(3-metil-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
Foi preparado 6-Cloro-3-(3-metil-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina em analogia ao intermediário 2 partindo de 174 mg (0,75 mmol) de intermediário 1 para render 24% de urn material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm]= 3,84 (3H), 6,95 (1H), 7.29 (1H), 7,51 (1H), 7,55 (1H), 7,66 (1H), 8,31 (1H), 8,38 (1H) , LCMS (Método 1) : tr = 1,30 min; EM (ESIpos) m/z = 300 [M+H]+.
Intermediário 7 6-Cloro-3-(7-metoxi-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
Uma mistura de 500 mg (3.38 mmol) 7-metoxi-l-benzofuran em THF anidro (30 ml) foi arrefecida até -78°C. Foram adicionados 3,2 ml (5 mmol) de uma solução de 1,6 M de n-butillitio em hexano e a mistura resultante agitada por lh a -78°C. 1,37 ml (5 mmol) de cloreto de tributilestanho foi adicionado. A reação foi agitada a ta durante a noite.
Foi cuidadosamente adicionado metanol e o solvente evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash para render 1,3 g de produto em bruto do correspondente 2-estanilbenzofurano, que foi utilizado sem purificação adicional.
Numa atmosfera inerte, 506 mg (2,2 mmol) de intermediário 1, 1 g (2,3 mmol) do 2-estanilbenzofurano em bruto, 41 mg (0,22 mmol) de iodeto de cobre (I) e 76 mg (0,11 mmol) de bis(trifenilfosfina) paládio (11)cloreto em 18 ml de THF são agitados durante a noite a 85°C num tubo de pressão selado. O solvente foi evaporado, o sólido obtido foi digerido em metanol e filtrado. O sólido restante foi submetido a cromatografia flash para render 282 mg (39%) do composto do título conforme um material sólido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm]= 3,99 (3H), 7,02 (1H), 7,23 (1H), 7,35 (1H), 7,55 (1H), 7,62 (1H), 8,37-8,43 (6H). LCMS (Método 1) : tr = 1,29 min; EM (ESIpos) m/z = 300 [M+H]+.
Intermediário 10 6-Cloro-3-(5-fluoro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
Foi preparado 6-Cloro-3-(5-fluoro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-d]piridazina em analogia ao intermediário 7 partindo de 513 mg (2,21 mmol) de intermediário 1 para render urn material sólido. LCMS (Método 2) : tr = 1,34 min; EM (ESIpos) m/z = 288 [M+H]+.
Intermediário 11 6-Cloro-3-(3-cloro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
Foi preparado 6-Cloro-3- (3-cloro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina em analogia ao intermediário 7 partindo de 219 mg (0,94 mmol) de intermediário 1 para render 62% de urn material sólido. LCMS (Método 2) : tr = 1,38 min; EM (ESIpos) m/z = 304 [M+H]+.
Intermediário 12 6-Cloro-3-(4-fluoro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
Foi preparado 6-Cloro-3-(4-fluoro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina em analogia ao intermediário 7 partindo de 921 mg (3, 96 mmol) de intermediário 1 para render 929 mg de um material sólido que foi utilizado como produto em bruto. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) , δ [ppm]= 7, 09-7,23 (1H), 7,32- 7,45 (1H), 7,55 (3H), 8,41 (2H). LCMS (Método 3) : tr = 1,42 min; EM (ESIpos) m/z = 288 [M+H]+.
Intermediário 13 6-Cloro-3-(5-cloro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-blpiridazina
Foi preparado 6-Cloro-3-(5-cloro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina em analogia ao intermediário 7 partindo de 2,34 g (10,1 mmol) de intermediário 1 para render 2,73 g de um material sólido que foi utilizado como produto em bruto. LCMS (Método 3) : tr = 1,00 min; EM (ESIpos) m/z = 304 [M+H]+.
Intermediário 14 6-Cloro-3-(7-fluoro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
Foi preparado 6-Cloro-3-(7-fluoro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina em analogia ao intermediário 7 partindo de 1,0 g (4,31 mmol) de intermediário 1 para render 918 mg de um material sólido que foi utilizado como produto em bruto. LCMS (Método 3) : tr = 1,39 min; EM (ESIpos) m/z = 288 [M+H]+.
Intermediário 15 6-Cloro-3-(5-metil-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
Foi preparado 6-Cloro-3-(5-metil-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina em analogia ao intermediário 7 partindo de 2.7 g (11,6 mmol) de intermediário 1 para render 2,61 g de um material sólido que foi utilizado como produto em bruto. LCMS (Método 2) : tr = 1,45 min; EM (ESIpos) m/z = 284 [M+H]+. EXEMPLOS Exemplo 1 4-{[3-(4-Metoxi-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-illoxi)butan-l-amina
Num banho de gelo, foram dispensados 14,1 mg (0,352 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 2,7 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 36,4 mg (0,40 mmol) de 4-amino-butan-l-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 60,0 mg (0,20 mmol) de intermediário 3, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada por 72 h à ta. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 50 mg do composto do título como um material sólido, 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) , δ [ppm]= 1,61-1,76 (2H) , 1,81- 1,97 (2H), 2,78 (2H) , 3,92 (3H), 4,48 (2H) , 6,83 (1H), 6,99 (1H), 7,19-7,33 (2H), 7,51 (1H), 8,08-8,19 (2H), 8,41 (1H), LC-MS (Método 3) : tr = 0,80 min; EM (ESIpos) m/z = 353 [M+H]+.
Exemplo 2 trans-3-{[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}ciclobutanamina
Num banho de gelo, foram dispensados 44,5 mg (1,12 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 5 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 91,6 mg (0,742 mmol) trans-3-aminociclobutan-l-ol (sal de cloridrato) . A agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 100 mg (0,371 mmol) de intermediário 2, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 5 dias a 40°C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 32 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de) , δ [ppm]= 2,49-2,57 (2H), 3,72 (2H), 5,53 (1H), 7,01 (1H), 7,31 (2H) , 7,58-7, 67 (2H) , 7,71-7,77 (1H), 8,11-8,19 (2H) . LC-MS (Método 3) : tr = 0,73 min; EM (ESIpos) m/z = 321 [M+H]+.
Exemplo 3 cis-3-{ [3- (l-Benzofuran-2-il) imidazo[1,2-ib]piridazin-6-il]oxi}ciclobutanamina
Num banho de gelo, foram dispensados 18,2 mg (0,457 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 4,3 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 64,2 mg (0,519 mmol) c/s-3-aminociclobutan-l-ol (sal de cloridrato). A agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 70 mg (0,260 mmol) de intermediário 2, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 16 h a 40°C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia flash para dar 36 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 1,85 (3H), 1,96 (2H) , 2,90 (2H), 3,19-3,32 (1H), 4,99 (1H), 6,99 (1H), 7,30 (2H) , 7,567,67 (2H), 7,71-7,80 (1H), 8,09-8,21 (1H). LC-MS (Método 3) : tr = 0,72 min; EM (ESIpos) m/z = 321 [M+H]+.
Exemplo 4 3- { [3- (4-Metoxi-l-benzofuran-2-il) imidazo [1,2-£>] piridazin-6-il]oxi}propan-l-amina
Num banho de gelo, foram dispensados 16,4 mg (0,41 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 1,6 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 35,8 mg (0,467 mmol) de 3-amino-propan-l-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 70,0 mg (0,234 mmol) de intermediário 3, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada por 96 h à ta. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 54 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) , δ [ppm]= 2,00-2,14 (2H) , 2,92 (2H), 3,92 (3H), 4,55 (2H) , 6,83 (1H), 7,02 (1H), 7,19-7,33 (2H), 7,52 (1H), 8, 09-8,20 (2H) , 8,37 (1H). LC-MS (Método 2) : tr = 0,74 min; EM (ESIpos) m/z = 339 [M+H]+.
Exemplo 5 2- { [3- (4-Metoxi-l-benzofuran-2-il) imidazo [1,2-£>] piridazin-6-il]oxi}etanamina
Num banho de gelo, foram dispensados 16,4 mg (0,41 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 3,1 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 29,1 mg (0,467 mmol) 2-amino-etan-l-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 70,0 mg (0,234 mmol) de intermediário 3, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada por 96 h à ta. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 49 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) , δ [ppm]= 3,15 (2H) , 3,91 (3H), 4,50 (2H), 6,83 (1H), 7,00 (1H), 7,20-7,31 (2H) , 7,49 (1H), 8, 098,20 (2H) , 8,29 (1H) . LC-MS (Método 2) : tr = 0,73 min; EM (ESIpos) m/z = 325 [M+H]+.
Exemplo 6 2- { [3- (5-Metoxi-l-benzofuran-2-il) imidazo [1,2-£>] piridazin-6-il]oxi}etanamina
Num banho de gelo, foram dispensados 16,4 mg (0,41 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 3,1 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 29,1 mg (0,467 mmol) 2-amino-etan-l-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 70,0 mg (0,234 mmol) de intermediário 4, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada por 17 h a 35°C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A camada aquosa foi extraida com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 14 mg do composto do titulo como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) , δ [ppm] = 3,05 (2H) , 3,78 (3H), 4,46 (2H), 6,89 (1H), 7,01 (1H), 7,23 (1H), 7,46-7,59 (2H) , 8, 088, 18 (2H) . LC-MS (Método 2) : tr = 1,02 min; EM (ESIpos) m/z = 325 [M+H]+.
Exemplo 7 (2S)-l-{[3- (l-Benzofuran-2-il) Imidazo [1,2-Jb] piridazin-6-11]oxi}propan-2-amina
Num banho de gelo, foram dispensados 48,2 mg (1,21 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 5 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 97,4 mg (1,3 mmol) de (S)-2-Amino-propan-l-ol. A agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 250 mg (0,0,927 mmol) de intermediário 2, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada por 16 h a 40°C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 77 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) , δ [ppm] = 1,21 (3H), 3, 383,53 (1H), 4,34-4,41 (2H), 7,01 (1H), 7,22-7,37 (2H), 7,56-7,65 (2H), 7, 68-7,75 (1H), 8,11-8,19 (2H) . LC-MS (Método 3) : tr = 0,75 min; EM (ESIpos) m/z = 309 [M+H]+.
Exemplo 8 4-{[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi)butan-l-amina
Num banho de gelo, foram dispensados 18,3 mg (0,457 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 3,5 ml de THF. Foram lentamente adicionados 47,2 mg (0,519 mmol) de 4-amino-butan-l-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 70,0 mg (0,26 mmol) de intermediário 2, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 16 h à ta. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 73 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) , δ [ppm] = 1,66-1,81 (2H) , 1,81- 1,97 (2H), 2,83 (2H) , 4,50 (2H) , 6,98 (1H), 7,22-7,38 (2H) , 7,577, 64 (2H), 7,71 (1H), 8,07-8,16 (2H) , 8,38 (5H). LC-MS (Método 2) : tr = 0,79 min; EM (ESIpos) m/z = 323 [M+H]+.
Exemplo 9 3- { [3- (5-Metoxi-l-benzofuran-2-il) imidazo [1,2-ib] piridazin-6-iIIoxi) propan-l-amina
Num banho de gelo, foram dispensados 16,4 mg (0,41 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 3,1 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 35,8 mg (0,467 mmol) de 3-amino-propan-l-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 70,0 mg (0,234 mmol) de intermediário 4, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 17 h a 35°C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. 0 produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 47 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) , δ [ppm] = 1,99-2,13 (2H) , 2,92 (2H), 3,78 (3H), 4,56 (2H) , 6,89 (1H) , 7,01 (1H), 7,23 (1H), 7,477, 63 (2H) , 8,07-8,19 (2H) , 8,39 (1H). LC-MS (Método 2) : tr = 1,08 min; EM (ESIpos) m/z = 339 [M+H]+.
Exemplo 10 3- { [3- (l-Benzofuran-2-il) imidazo [1,2-Jb] piridazin-6-il] oxi} -3-metilbutan-1-amina
Num banho de gelo, foram dispensados 26,1 mg (0,653 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 5 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 78,1 mg (0,742 mmol) de 4-amino-2-metilbutan-2-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 100,0 mg (0,371 mmol) de intermediário 2, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 96 h a ta. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 2 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de) , δ [ppm] = 1,20 (6H), 1,721,83 (2H), 3,39-3,53 (2H), 6,73 (1H), 7,17-7,34 (3H), 7,54-7,64 (2H), 7,68 (1H), 7,78 (1H), 7,89 (1H). LC-MS (Método 2) : tr = 0,98 min; EM (ESIpos) m/z = 337 [M+H]+.
Exemplo 11 3- { [3- (l-Benzofuran-2-il) imidazo [1,2-2?] piridazin-6-il]oxi}propan-l-amina
Num banho de gelo, foram dispensados 18,3 mg (0,457 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 3,5 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 39,8 mg (0,519 mmol) de 3-amino-propan-l-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 70,0 mg (0,26 mmol) de intermediário 2, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 18 h a ta. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 54 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) , δ [ppm] = 2,12 (2H) , 2,99 (2H) , 4,56 (2H), 7,01 (1H), 7,22-7,38 (2H) , 7,56-7, 66 (2H) , 7,67-7,75 (1H), 8,07-8,18 (2H), 8,36 (1H). LC-MS (Método 1) : tr = 0,75 min; EM (ESIpos) m/z = 309 [M+H]+.
Exemplo 12 2- { [3- (l-Benzofuran-2-il) imidazo [1,2-£>] piridazin-6- il]oxi}etanamina
Num banho de gelo, foram dispensados 10,4 mg (0,261 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 2 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 18,5 mg (0,297 mmol) de 2-aminoetan-l-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 40,0 mg (0,148 mmol) de intermediário 2, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 17 h à ta. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo/metanol (9:1). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto (90 mg) foi dissolvido em diclorometano, a trace de metanol foi adicionado. A mistura foi extraída com água, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada para dar 45 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) , δ [ppm]= 2,98 (2H) , 4,43 (2H) , 7,00 (1H), 7,21-7,36 (2H) , 7,56-7, 64 (2H) , 7,71 (1H), 8,06-8,16 (2H) . LC-MS (Método 1) : tr = 0,72 min; EM (ESIpos) m/z = 295 [M+H]+.
Exemplo 13 (2R)-2-{[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}propan-l-amina
Num banho de gelo, foram dispensados 479 mg (12 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 75 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 600 mg (8 mmol) de (2R)-l-aminopropan-2-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. foram adicionados 1,08 g (4 mmol) de intermediário 2, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 16 h a 40°C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida numa solução de meia salmoura saturada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash para dar 387 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) , δ [ppm] = 1,48 (3H), 3, 063,23 (2H), 5,44 (1H), 6,95 (1H), 7,22-7,35 (2H) , 7,55 (1H), 7,61 (1H), 7,70 (1H), 8,12-8,19 (2H) , 8,34 (1H). LC-MS (Método 3) : tr = 0,76 min; EM (ESIpos) m/z = 309 [M+H]+.
Exemplo 14 4- { [3- (l-Benzofuran-2-il) imidazo [1,2-ib] piridazin-6-il] oxi} -2-metilbutan-2-amina
Num banho de gelo, foram dispensados 26,1 mg (0,653 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 5 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 78,1 mg (0,742 mmol) de 3-amino-3-metilbutan-l-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 100,0 mg (0,371 mmol) de intermediário 2, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 17 h a ta. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash para dar 81 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) , δ [ppm] = 1,12 (6H), 1,87 (2H) , 4,62 (2H), 6,98 (1H), 7,22-7,37 (2H) , 7,59-7,70 (3H) , 8,10-8,16 (2H) . LC-MS (Método 2) : tr = 0,81 min; EM (ESIpos) m/z = 337 [M+H]+.
Exemplo 15 (2R)-2-{[3-(5-Cloro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}- propan-l-amina
Num banho de gelo, foram dispensados 12,4 mg (0,518 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 4 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 29,2 mg (0,388 mmol) de (2R)-l-aminopropan-2-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 105,0 mg (0,259 mmol) de intermediário 13, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 16 h a 40°C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, e concentradas. 0 produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 43 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de) , δ [ppm]= 1,42 (3H), 2,782, 97 (2H), 5, 08-5,24 (1H), 6,99 (1H), 7,33 (1H), 7,55 (1H), 7,65 (1H), 7,82 (1H), 8,09-8,19 (2H) . LC-MS (Método 3) : tr = 0,86 min; EM (ESIpos) m/z = 343 [M+H]+.
Exemplo 16 (2R)-2-{[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}-2-feniletanamina
A 0-5 °C foram adicionados 102 mg (0,74 mmol) de (1R)-2-amino-l-feniletanol a 30 mg (0,75 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) em 5 ml de DMF anidro. Após 15 min de agitação no banho de gelo, foram adicionados 100 mg (0,37 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b] piridazina. O banho de gelo foi removido e foi agitado 2 horas à ta. A mistura de reação foi vertida em solução meio saturada de cloreto de amónio, e extraída quatro vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura. A fase de salmoura foi tornada alcalina e extraída duas vezes com clorofórmio. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC para render 39,8 mg (30%) de produto. 1H-RMN (300 MHz,CLOROFÓRMIO-d), δ [ppm]= 3,19-3,36 (2H) , 5,96 (1H), 6,91 (1H), 7,13 (1H), 7,23-7,35 (3H), 7,41 (2H) , 7,51 (3H), 7,63 (1H), 7,90 (1H), 8,10 (1H). LC-MS (Método 2) : tr = 0,90 min; EM (ESIpos) m/z = 371 [M+H]+.
Exemplo 17 (IS)-2-{[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}-1-feniletanamina
Num banho de gelo, foram dispensados 48,2 mg (1,21 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 5 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 178 mg (1,3 mmol) de (S)-2-fenilglicinol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 250 mg (0,927 mmol) de intermediário 2, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 16 h à ta. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em solução aguosa saturada de cloreto de amónio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 200 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de) , δ [ppm]= 4,35-4,44 (1H), 4,45-4,53 (1H), 4,56-4,64 (1H), 6,96 (1H), 7,21-7,38 (5H), 7,47-7,57 (3H), 7,59-7, 67 (2H) , 8,08-8,15 (2H) . LC-MS (Método 3) : tr = 0,88 min; EM (ESIpos) m/z = 371 [M+H]+.
Exemplo 18 (IR) -2-{[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6- il]oxi}-l-fenil-et^n^mi ns
Num banho de gelo, foram dispensados 48,2 mg (1,21 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 5 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 178 mg (1,3 mmol) de (R)-2-fenilglicinol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 250 mg (0,927 mmol) de intermediário 2, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 16 h à ta. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 192 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz,DMSO-de) , δ [ppm]= 4,37-4,44 (1H), 4,45-4,54 (1H), 4,56-4,65 (1H), 6,97 (1H), 7,21-7,39 (5H), 7,47-7,57 (3H), 7,59-7, 68 (2H) , 8,09-8,15 (2H) . LC-MS (Método 3) : tr = 0,89 min; EM (ESIpos) m/z = 371 [M+H]+.
Exemplo 19 (IS) -2-{[3-(5-Cloro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}-1-feniletanamina
Num banho de gelo, foram dispensados 20,7 mg (0,52 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 4 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 71 mg (0,52 mmol) de (S)-2-fenilglicinol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 105 mg (0,259 mmol) de intermediário 13, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 16 h a 40°C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 41 mg do composto do titulo como um material sólido. 1H-RMN (400 MHz,DMSO-de) , δ [ppm]= 4,38-4,44 (1H), 4,51- 4,63 (2H), 7,01 (1H), 7,24-7,31 (1H), 7,36 (3H), 7,49-7,57 (3H), 7,65-7,70 (1H), 7,73 (1H), 8,13-8,18 (2H). LC-MS (Método 3) : tr = 0,96 min; EM (ESIpos) m/z = 405 [M+H]+.
Exemplo 20 1-(trans-3-{[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}ciclobutil)metanamina
A 0-5°C foram adicionados 153 mg (1,11 mmol) de trans- 3-(aminometil)ciclobutanol cloridrato a 89 mg (2,23 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) em 7,5 ml de DMF anidro. Após 5 min de agitação no banho de gelo, foram adicionados 150 mg (0,56 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina. O banho de gelo foi removido e foi agitado durante a noite à ta. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amónio. Foi extraída quatro vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC para render 114 mg (61%) de produto. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 2,21-2,44 (5H), 2,77 (2H), 5,36-5,44 (1H), 7,01 (1H), 7,25-7,36 (2H) , 7,59 (1H), 7,62 (1H), 7,70-7,75 (1H), 7,71-7,75 (1H), 8,11-8,17 (2H) . LC-MS (Método 2) : tr = 0,75 min; EM (ESIpos) m/z = 335 [M+H]+.
Exemplo 21 2-(2 —{[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}etoxietanamina
A 0-5 °C foram adicionados 117 mg (1,11 mmol) de 2 —(2 — aminoetoxi etanol a 44,5 mg (1,11 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) em 7,5 ml de DMF anidro. Após 5 min de agitação no banho de gelo, foram adicionados 150 mg (0,56 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b] piridazina. O banho de gelo foi removido e foi agitado durante a noite à ta. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amónio, e extraída quatro vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. 0 resíduo foi purificado por HPLC para render 138 mg (73%) de produto. 1H-RMN (300 MHz, METANOL-d4) , δ [ppm] = 2,84 (2H) , 3,63 (2H), 3,95-4,01 (2H) , 4, 67-4,73 (2H) , 7,00 (1H), 7,22-7,36 (2H), 7,51-7,56 (1H), 7,60 (1H), 7, 63-7, 69 (1H), 7,98 (1H), 8,09 (1H) . LC-MS (Método 2) : tr = 0,75 min; EM (ESIpos) m/z = 339 [M+H]+.
Exemplo 22 trans-3-({[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}metil)ciclobutanamina
A 0-5 °C foram adicionados 153 mg (1,11 mmol) de (trans-3-aminociclobutil[metanol cloridrato a 89 mg (2,23 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) em 7,5 ml de DMF anidro. Após 5 min de agitação no banho de gelo, foram adicionados 150 mg (0,56 mmol) de 3-(l-benzofur-2- il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina. O banho de gelo foi removido e foi agitado durante a noite à ta. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amónio, e extraída quatro vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC para render 77 mg (41%) de produto. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 1,79-1, 92 (2H) , 2,11- 2,22 (2H), 2,58-2,69 (1H), 3,46-3,59 (1H), 4,49 (2H), 7,02 (1H), 7,23-7,36 (2H), 7,57-7,66 (2H), 7,71-7,77 (1H), 8,14 (2H) . LC-MS (Método 2) : tr = 0,78 min; EM (ESIpos) m/z = 335 [M+H]+.
Exemplo 23 (IR,2R)-2-{[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}ciclo-hexanamina
A 0-5 °C foram adicionados 168,7 mg (1,11 mmol) de (IR,2R)-2-aminociclo-hexanol cloridrato a 89 mg (2,23 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) em 7,5 ml de DMF anidro. Após 5 min de agitação no banho de gelo, foram adicionados 150 mg (0,56 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina. O banho de gelo foi removido e foi agitado durante a noite à ta. A mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC para render 113 mg (58%) de produto. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 1,26-1,59 (4H), 1,63- 1,94 (3H), 2,81-2,91 (1H), 4,66-4,77 (1H), 7,01 (1H), 7,23- 7,37 (2H), 7,52 (1H), 7,61 (1H), 7,68-7,73 (1H), 8,11-8,19 (2H) . LC-MS (Método 2) : tr = 0,96 min; EM (ESIpos) m/z = 349 [M+H]+.
Exemplo 24 (15.25) -2-{ [3- (l-Benzofuran-2-il) imidazo[1,2-Jb]piridazin-6-il]oxi}ciclopentanamina
A 0-5 °C foram adicionados 204 mg (1,48 mmol) de (15.25) -2-aminociclopentanol cloridrato a 118,6 mg (2,97 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) em 10 ml de DMF anidro. Após 5 min de agitação no banho de gelo, foram adicionados 200 mg (0,74 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-d]piridazina. O banho de gelo foi removido e foi agitado durante a noite à ta. A mistura de reação foi vertida em solução meio saturada de cloreto de amónio, e extraída quatro vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O resíduo foi dissolvido em DMF. O material insolúvel foi filtrado e lavado com metanol. O filtrado foi purificado por HPLC para render 66,7 mg (27%) de produto. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 1,45 (1H), 1,631,87 (3H), 1,90-2,01 (1H), 2,30-2,41 (1H), 3,41-3,47 (1H), 5,07- 5,14 (1H), 6,97 (1H), 7,23-7,36 (2H) , 7,59-7, 66 (2H) , 7,72 (1H) , 8,09-8,16 (2H) . LC-MS (Método 2) : tr = 0,82 min; EM (ESIpos) m/z = 335 [M+H]+.
Exemplo 25
Sal de (1S,2R)-2-{[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2- £>] piridazin-6-il] oxi}ciclopentanamina com ácido fórmico
A 0-5 °C foram adicionados 153 mg (1,11 mmol) de (IS,2R)-2-aminociclopentanol cloridrato a 89 mg (2,23 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) em 7,5 ml de DMF anidro. Após 5 min de agitação no banho de gelo, foram adicionados 150 mg (0,56 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina. O banho de gelo foi removido e foi agitado durante a noite à ta. A mistura de reação foi vertida em solução meio saturada de cloreto de amónio, e extraída quatro vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC para render 78 mg (37%) de produto. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 1,54-1, 87 (3H), 1,92- 2,05 (2H), 2,18-2,32 (1H), 3,49-3,58 (1H), 5,28-5,35 (1H), 7,03 (1H), 7,23-7,37 (2H), 7,57 (1H), 7,59-7,65 (1H), 7,70-7,76 (1H), 8,128,19 (2H) , 8,24 (1H). LC-MS (Método 2) : tr = 0,84 min; EM (ESIpos) m/z = 335 [M+H]+.
Exemplo 2 6
Sal de 2-{ (3-(l-Benzofuran-2-il) imidazo [1,2-Jb] piridazin-6-il]oxi)-3-fenilpropan-l-amina com ácido fórmico
A 0-5 °C foram adicionados 209 mg (1,11 mmol) de 1-amino-3-fenil propan-2-ol cloridrato a 89 mg (2,23 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) em 7,5 ml de DMF anidro. Após 5 min de agitação no banho de gelo, foram adicionados 150 mg (0,56 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo [ 1,2-jb] piridazina . O banho de gelo foi removido e foi agitado durante a noite à ta. A mistura de reação foi vertida em solução meio saturada de cloreto de amónio, e extraída quatro vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC para render 105 mg (44%) de produto. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 2, 96-3, 05 (2H) , 3,12- 3,17 (1H), 3,18-3,23 (1H), 5,45-5,51 (1H), 7,01 (1H), 7,18-7,22 (1H), 7,26 (2H) , 7,32-7,40 (4H), 7,60 (1H), 7,66-7,69 (1H), 7,70-7,73 (1H), 8,16-8,19 (2H), 8,25 (1H). LC-MS (Método 2) : tr = 0,96 min; EM (ESIpos) m/z = 385 [M+H]+.
Exemplo 27 1- ({[3- (l-Benzofuran-2-il) imidazo[l,2-jb]piridazin-6-ΙΠοχΙ)metll)ciclobutanamina
A 0-5 °C foram adicionados 112,5 mg (1,11 mmol) de (1-aminociclobutilJmetanol a 44,5 mg (1,11 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) em 7,5 ml de DMF anidro. Após 5 min de agitação no banho de gelo, foram adicionados 150 mg (0,56 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina. O banho de gelo foi removido e foi agitado 2 h à ta. Foi agitado durante a noite a 50 °C. A mistura de reação foi vertida em solução meio saturada de cloreto de amónio, e extraída quatro vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC para render 53 mg (28%) de produto. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 1,74-1,85 (2H) , 1,99 (2H), 2,16-2,24 (2H), 4,45 (2H), 7,04 (1H), 7,25-7,35 (2H), 7,617,66 (2H), 7,74 (1H), 8,13-8,19 (2H) . LC-MS (Método 2) : tr = 0,83 min; EM (ESIpos) m/z = 335 [M+H]+.
Exemplo 28 2- { [3- (l-Benzofuran-2-il) imidazo [1,2-Jb] piridazin-6-il]oxi}hex-5-en-l-amina
Etapa 1: Alguns pequenos cristais de iodo foram adicionados a 458 mg (18,85 mmol) de formações de magnésio em 5 ml de THF anidro. Foi adicionada uma solução de 2,544 g (18,85 mmol) de (bromometil) ciclopropano em 5 ml THF anidro. Foi agitada 10 min e a reação foi arrefecida à ta. Esta solução foi adicionada lentamente sob arrefecimento a 1 g (6,28 mmol) de (2-oxoetil)carbamato de terc-butilo em 10 ml THF anidro. Foi agitada 2 h à ta. Foi adicionada solução saturada de cloreto de amónio, as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi purificado sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo gradiente 1:1) proporcionando 363 mg (27%) de produto. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d), δ [ppm] = 1,44 (9H), 1,49- 1,58 (2H), 2,05-2,30 (2H), 2,37 (1H), 2,97-3,03 (1H), 3,233,37 (1H), 3,66-3,79 (1H), 4,90 (1H), 4,98 (1H), 5,05 (1H), 5,83 (1H).
Etapa 2: Foram lentamente adicionados 2,09 ml (8,36 mmol) de solução de cloreto de hidrogénio (4M em 1,4-dioxano) a 0,36 g (1,67 mmol) de (2-hidroxihex-5-en-l-il)carbamato de terc-butilo em 3,6 ml 1,4-dioxano. Foi agitada durante a noite à ta. Foi concentrada sobre o evaporador rotatório. O resíduo sólido foi triturado duas vezes com éter dietílico proporcionando 190 mg (67%) do produto como cloreto de hidrogénio. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 1,32-1,52 (2H) , 1,93- 2,18 (2H), 2,51-2,65 (1H), 2,74-2,88 (1H), 3,57-3,68 (1H), 4,93 (1H), 5,00 (1H), 5,21 (1H), 5,78 (1H), 7,90 (3H).
Etapa 3: A 0-5 °C foram adicionados 168,7 mg (1,11 mmol) de cloridrato de l-aminohex-5-en-2-ol a 89 mg (2,23 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) em 7,5 ml de DMF anidro. Após 5 min de agitação no banho de gelo, foram adicionados 150 mg (0,56 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-õ]piridazina. O banho de gelo foi removido e foi agitado durante a noite à ta. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amónio, e extraída quatro vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. 0 resíduo foi purificado por HPLC para render 92 mg (47%) de produto. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 1, 86-1, 94 (2H) , 2,11- 2,27 (2H), 2,87-2,98 (2H), 4,90-4,95 (1H), 4,97-5,05 (1H), 5,115,18 (1H), 5,79-5,91 (1H), 6,99 (1H), 7,25-7,36 (2H), 7,57 (1H), 7,63 (1H), 7, 68-7,73 (1H), 8,13 (2H) . LC-MS (Método 2) : tr = 0,88 min; EM (ESIpos) m/z = 349 [M+H]+.
Exemplo 2 9 1- {[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}- 2- metilpropan-2-amina
A 0-5 °C foram adicionados 132,2 mg (1,48 mmol) de 2-amino-2-metilpropan-l-ol a 59 mg (1,48 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) em 7,5 ml de DMF anidro. Após 5 min de agitação no banho de gelo, foram adicionados 200 mg (0,74 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b] piridazina. O banho de gelo foi removido e foi agitado 1,5 h a ta. A mistura de reação foi vertida em solução meio saturada de cloreto de amónio. Foram adicionados 20 ml acetato de etilo e as camadas foram separadas. O sólido na fase aquosa foi filtrado, lavado duas vezes com água e duas vezes com hexano. O sólido foi seco no vácuo a 40 °C rendendo para 133 mg (56%) de produto. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 0,50-0,55 (1H), 0,56- 0,67 (3H), 1,23-1,30 (1H), 3,08-3,13 (1H), 3,14-3,18 (1H), 4,824,87 (1H), 7,04 (1H), 7,31 (1H), 7,34-7,39 (1H), 7,54 (1H), 7, 64-7, 67 (1H), 7,74-7,77 (1H), 8,16-8,19 (2H) . LC-MS (Método 2) : tr = 0,83 min; EM (ESIpos) m/z = 335 [M+H]+.
Exemplo 30 2-{[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}-2-ciclopropiletanamina
A 0-5 °C foram adicionados 150 mg (1,48 mmol) de 2-amino-l-ciclo propiletanol a 59,3 mg (1,48 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) em 10 ml de DMF anidro. Após 5 min de agitação no banho de gelo, foram adicionados 200 mg (0,74 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b] piridazina. O banho de gelo foi removido e foi agitado 2 h à ta. A mistura de reação foi vertida em solução meio saturada de cloreto de amónio. Foi extraída quatro vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar 89 mg (36%) de produto. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 0,50-0,55 (1H), 0,56- 0,67 (3H), 1,23-1,30 (1H), 3,08-3,13 (1H), 3,14-3,18 (1H), 4,824,87 (1H), 7,04 (1H), 7,31 (1H), 7,34-7,39 (1H), 7,54 (1H), 7, 64-7, 67 (1H), 7,74-7,77 (1H), 8,16-8,19 (2H) . LC-MS (Método 2) : tr = 0,87 min; EM (ESIpos) m/z = 335 [M+H]+.
Exemplo 31 2- {[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}- 3- (morfolin-4-il)propan-l-amina
A 0-5 °C foram adicionados 278,4 mg (1,11 mmol) de 1-amino-3-(morfolin-4-il)propan-2-ol etanodioato (1:1) a 144,6 mg (3,62 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) em 7,5 ml de DMF anidro. Após 5 min de agitação no banho de gelo, foram adicionados 150 mg (0,56 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina, O banho de gelo foi removido e foi agitado 2 h à ta. Foram adicionados 26,7 mg (1,11 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral). Foi agitado durante a noite à ta. A mistura de reação foi vertida em solução meio saturada de cloreto de amónio. Foi extraída quatro vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar 145 mg (66%) de produto. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 2,70 (2H) , 2,96-3,05 (1H), 3,08-3,17 (1H), 3,38-3,53 (4H) , 5,38-5,48 (1H), 6,98 (1H), 7,24-7-37 (2H), 7,60-7,70 (3H), 8,11-8,18 (2H). LC-MS (Método 2) : tr = 0,71 min; EM (ESIpos) m/z = 394 [M+H]+.
Exemplo 32 2-{[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}-1-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)etanamina
A 0-5 °C foram adicionados 107 mg (0,74 mmol) de 2-amino-2-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)etanol a 29,7 mg (0,74 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, lavado com hexano) em 5 ml de DMF anidro. Após 5 min de agitação no banho de gelo, foram adicionados 100 mg (0,37 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina. O banho de gelo foi removido e foi agitado 2 h à ta. A mistura de reação foi vertida em solução meio saturada de cloreto de amónio. Foi adicionado acetato de etilo, as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC para render 85 mg (61%) de produto. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 1,30-1,52 (2H) , 1,55- 1,62 (1H), 1, 68-1,82 (2H) , 3,04 (1H), 3,28 (2H) , 3,84-3,92 (2H), 4,37 (1H), 4,56 (1H), 7,02 (1H), 7,25-7,36 (2H) , 7,60 (1H), 7,61-7,64 (1H), 7,67-7,71 (1H), 8,13-8,18 (2H) . LC-MS (Método 2) : tr = 0,82 min; EM (ESIpos) m/z = 379 [M+H]+.
Exemplo 33 2- { [3- (l-Benzofuran-2-il) imidazo [1,2-ib] piridazin-6-il] oxi} - 4-metilpentan-1-amina
A 0-5 °C foram adicionados 173,8 mg (1,48 mmol) de 1-amino-4-metilpentan-2-ol a 59,3 mg (1,48 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) em 10 ml de DMF anidro. Após 5 min de agitação no banho de gelo, foram adicionados 200 mg (0,74 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b] piridazina. O banho de gelo foi removido e foi agitado 1,5 h à ta. A mistura de reação foi vertida em solução meio saturada de cloreto de amónio. Foi extraída quatro vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. 0 resíduo foi purificado por HPLC para render 135 mg (52%) de produto. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 0,89 (3H), 0,98 (3H), 1,55-1, 65 (1H), 1, 68-1, 80 (2H) , 2,97 (1H), 3,03 (1H), 5,36 (1H), 6,97 (1H), 7,25-7,36 (2H) , 7, 60-7, 69 (3H) , 8,11-8,16 (2H) . LC-MS (Método 2) : tr = 1,01 min; EM (ESIpos) m/z = 351 [M+H]+.
Exemplo 34 2-{[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}propano-1,3-diamina
A 0-5 °C foram adicionados 100 mg (1,11 mmol) de 1,3-diaminopropan-2-ol a 44,5 mg (1,11 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) em 7,5 ml de DMF anidro. Após 5 min de agitação no banho de gelo, foram adicionados 150 mg (0,56 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b] piridazina. O banho de gelo foi removido e foi agitado durante a noite à ta. A mistura de reação foi vertida em solução meio saturada de cloreto de amónio. Foi extraída quatro vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi tratado com DMF e o produto insolúvel foi filtrado rendendo 18,5 mg (10%) de produto após secagem em vácuo. O filtrado foi purificado por HPLC para render 35 mg (17%) adicionais de produto como um sal com ácido fórmico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 2, 90-3, 02 (4H), 5,02 (1H), 6,99 (1H), 7,24-7,35 (2H) , 7,58-7, 64 (2H) , 7,72 (1H), 8,108,15 (2H) . LC-MS (Método 2) : tr = 0,53 min; EM (ESIpos) m/z = 324 [M+H]+.
Exemplo 35 2-{[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}-2-(tetra-hidrofuran-3-il)etanamina
A 0-5 °C foram adicionados 186,5 mg (1,11 mmol) de 2-amino-1-(tetrahidrofuran-3-il)etanol cloridrato a 89 mg (2,23 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) em 7,5 ml de DMF anidro. Após 5 min de agitação no banho de gelo, foram adicionados 150 mg (0,56 mmol) de 3-(1-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina. O banho de gelo foi removido e foi agitado durante a noite à ta. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amónio. Foi extraída quatro vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC para render 60 mg (30%) de produto como uma mistura de diastereómeros. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 1,51-1,92 (3H), 1,93- 2,09 (1H), 2,73-3,11 (3H), 3,53-3,69 (2H), 3,69-3,85 (2H), 5, 145,22 (1H), 6, 97-7, 04 (1H), 7,24-7,36 (2H) , 7,55-7,66 (2H), 7,70-7,75 (1H), 8,13 (2H). LC-MS (Método 2) : tr = 0,76 min; EM (ESIpos) m/z = 365 [M+H]+.
Exemplo 36 trans-3-{[3-(4-fluoro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}-ciclobutanamina
Etapa 1: num banho de gelo, foram dispensados 17,4 mg (0,434 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 4 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 81,3 mg (0,434 mmol) de (trans-3-hidroxiciclobutil)carbamato de terc-butilo. Após adição completada, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 73,5 mg (0,217 mmol) de 6-cloro-3-(4-fluoro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 18 h a 40°C A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em salmoura meio saturada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, e concentradas para dar um produto em bruto que foi utilizado sem purificação adicional na etapa 2.
Etapa 2: A 95 mg de O produto em bruto da etapa 1 em 4 ml de diclorometano foram adicionados 2 ml de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada durante 30 min a ta. foram adicionados 2 ml de amónia aquosa (30 % em volume de amónia em água) . Foi adicionada água e a mistura foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (95:5 % em volume). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 28 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 2,40-2,48 (2H) , 2,54 (3H), 3,71-3,82 (1H), 5,43-5,53 (1H), 7,07 (1H), 7,16 (1H), 7,38 (1H), 7,52-7,61 (2H) , 8,19-8,33 (2H) . LC-MS (Método 3) : tr = 0,74 min; EM (ESIpos) m/z = 339 [M+H]+.
Exemplo 37 trans-3-{[3-(5-Cloro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}- ciclobutanamina
Num banho de gelo, foram dispensados 33,5 mg (0,838 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 2 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 69,1 mg (0,559 mmol) de cloridrato de trans-3-aminociclobutanol em 2 ml de uma mistura 1:1 de DMF anidro e THF anidro. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados lOOmg (0,279 mmol) de 6-cloro-3-(5-cloro-l-benzofuran-2-il)imidazo [ 1,2-b] piridazina, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 72 h a 40°C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 44 mg do composto do título como um material sólido. ^-RMN (300 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 3, 65-3, 80 (1H), 5,46- 5,58 (1H), 7,03 (1H), 7,30-7,38 (1H), 7,60 (1H), 7,63-7,70 (1H), 7,81 (1H), 8,12-8,20 (1H) (grupos de metileno não visível na fração de ciclobutilo, provavelmente escondido sob o pico de DMSO). LC-MS (Método 3) : tr = 0,83 min; EM (ESIpos) m/z = 355 [M+H]+.
Exemplo 38 trans-3-{[3-(5-Metoxi-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2- jb] piridazin-6-il] oxi}-ciclobutanamina
Num banho de gelo, foram dispensados 25,4 mg (0,635 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 2 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 52,9 mg (0,43 mmol) de cloridrato de trans-3-aminociclobutanol em 2 ml de uma mistura 1:1 de DMF anidro e THF anidro. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 100 mg (0,287 mmol) de 6-cloro-3-(5-metoxi-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b] piridazina, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 72 h a 40°C. A mistura de reação foi arrefecida até à ta e foram adicionados uma mistura recentemente preparada de 9 mg (0,225 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) e 18 mg (0,146 mmol) de trans-3-aminociclobutanol cloridrato em 1 ml de uma mistura de 1:1 de DMF anidro e THF anidro à mistura de reação. A agitação a 40°C foi continuada durante 18 h. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 54 mg do composto do título como um material sólido. ^-RMN (300 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 2,53 (4H), 3, 683,77 (1H), 3,79 (3H), 5,47-5,58 (1H), 6,90 (1H), 7,00 (1H), 7,26 (1H), 7,48-7,57 (2H), 8,09-8,17 (2H). LC-MS (Método 3) : tr = 0,76 min; EM (ESIpos) m/z = 351 [M+H]+.
Exemplo 39 trans-3-{[3-(5-fluoro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1, 2-b]piridazin-6-il]oxi}-ciclobutanamina
Etapa 1: num banho de gelo, foram dispensados 11,5 mg (0,288 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 4 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 53,9 mg (0,288 mmol) de (trans-3-hidroxiciclobutil}carbamato de terc-butilo. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 69 mg (0,144 mmol) de 6-cloro-3-(5-fluoro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 18 h a 40°C A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em salmoura meio saturada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, e concentradas para dar um produto em bruto que foi utilizado sem purificação adicional na etapa 2.
Etapa 2: A 63 mg do produto em bruto a partir da etapa 1 em 4 ml diclorometano foram adicionados 2 ml de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada durante 30 min à ta, foram adicionados 2 ml da amónia aquosa (30 % em volume de amónia em água) . Foi adicionada água e a mistura foi extraída com uma mistura de diclorometano e metanol (95:5 % em volume). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 18 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 2,56-2, 63 (4H), 3,78- 3,87 (1H), 5,53-5,62 (1H), 7,07 (1H), 7,16-7,24 (1H), 7,48-7,53 (1H), 7,62 (1H), 7, 67-7,72 (1H), 8,17-8,25 (2H) . LC-MS (Método 3) : tr = 0,74 min; EM (ESIpos) m/z = 339 [M+H]+.
Exemplo 40 3-{[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}-2-metilpropan-l-amina
Num banho de gelo, foram dispensados 44,5 mg (1,11 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 8 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 99,2 mg (1,11 mmol) de 3-amino-2-metil-propan-l-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada por 15 min. Foram adicionados 150 mg (0,556 mmol) de 3 — (1 — benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 72 h a 40°C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. 0 produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 147 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 1,12 (3H), 2,222,32 (1H), 2,74-2,82 (1H), 2,87-2,96 (1H), 4,40-4,54 (2H), 7,03- 7,11 (1H), 7,26-7,42 (2H), 7,68 (2H), 7,73-7,80 (1H), 8,16-8,23 (2H) . LC-MS (Método 3) : tr = 0,76 min; EM (ESIpos) m/z = 323 [M+H]+.
Exemplo 41 l-Ciclopropil-2-{[3-(4-metoxi-l-benzofuran-2-il) imidazo [1,2-b] piridazin-6-il] oxi}etanamina
Num banho de gelo, foram dispensados 32 mg (0,8 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 3 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 73,5 mg (0,534 mmol) 2-amino-2-ciclopropiletanol cloridrato e 1 ml de DMF anidro. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 80 mg (0,267 mmol) de 6-cloro-3-(4-metoxi-l-benzofuran-2-il)imidazo [ 1,2-b] piridazina, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 20 h à ta. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 52 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de), δ [ppm] = 0,44 (4H), 0, 800, 97 (1H), 2,63-2,71 (1H), 3,91 (3H), 4,25-4,33 (1H), 4,53-4,62 (1H), 6,83 (1H), 7,01 (1H), 7,19-7,32 (2H) , 7,53 (1H), 8,09-8,18 (2H) . LC-MS (Método 3) : tr = 0,82 min; EM (ESIpos) m/z = 365 [M+H]+.
Exemplo 42 (2R) -1- { [3- (l-Benzofuran-2-il) imidazo [1,2-b] piridazin-6-il]oxi}propan-2-amina
Num banho de gelo, foram dispensados 57,8 mg (1,44 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 6 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 117 mg (1,56 mmol) de (R)-2-amino-propan-l-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 300 mg (1,11 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 18 h à ta. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em solução aquosa saturada de cloreto de amónio. O precipitado foi filtrado e submetido a cromatografia flash para dar 23 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 1,16 (3H), 1,70-1,75 (1H), 4,28 (2H), 7,06 (1H), 7,30 (2H) , 7,62 (1H), 7,64 (1H), 7,737,77 (1H), 8,15-8,20 (2H). LC-MS (Método 3) : tr = 0,78 min; EM (ESIpos) m/z = 309 [M+H]+.
Exemplo 43 (2R) -1-{[3-(5-Cloro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2 — b]piridazin-6-il]oxi}-propan-2-amina
Num banho de gelo, foram dispensados 21 mg (0,526 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 3,5 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 39,5 mg (0,526 mmol) de (R)-2-amino-propan-l-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 94,1 mg (0,263 mmol) de 6-cloro-3 - (5-cloro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2 — 6]piridazina, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 16 h a 40°C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 72 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 1,20 (3H), 3,43 (1H), 4,29-4,41 (2H), 7,03 (1H), 7,33 (1H), 7,56 (1H), 7,65 (1H), 7,79 (1H), 8,13-8,20 (2H). LC-MS (Método 3) : tr = 0,91 min; EM (ESIpos) m/z = 343 [M+H]+.
Exemplo 44 1-[3-({[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi)metil)oxetan-3-il]metanamina
Num banho de gelo, foram dispensados 23,7 mg (0,593 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 4,8 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 69,5 mg (0,593 mmol) ( [3-(aminometil)oxetan-3-il]metanol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 80 mg (0,297 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo [ 1,2- b] piridazina, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 72 h a 40°C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. 0 produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 64 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 3,12 (2H) , 3,82-3,91 (2H), 4,49 (2H), 4,58 (2H) , 4,76 (2H) , 7,07 (1H), 7,27-7,40 (2H), 7,66 (1H), 7,73-7, 80 (2H) , 8,19 (2H) . LC-MS (Método 3) : tr = 0,76 min; EM (ESIpos) m/z = 351 [M+H]+.
Exemplo 45 (2S)-1-{(3-(4-fluoro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-£>]piridazin-6-il]oxi)- propan-2-amina
Num banho de gelo, foram dispensados 21,2mg (0,532 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 4 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 39,9 mg (0,532 mmol) de (S)-2-aminopropan-l-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 90 mg (0,266 mmol) de 6-cloro-3-(4-fluoro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2— b] piridazina, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 23 h a 40°C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 41 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 1,12 (3H), 1,63-1,98 (1H), 4,23 (2H), 7,04 (1H), 7,12 (1H), 7,34 (1H), 7,49-7,55 (2Η) , 8,12-8,17 (2Η) . LC-MS (Método 3) : tr = 0,85 min; EM (ESIpos) m/z = 327 [M+H]+.
Exemplo 46 (IS)-2-{[3-(4-fluoro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}-1-feniletanamina
Num banho de gelo, foram dispensados 21,2mg (0,532 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 4 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 73 mg (0,532 mmol) de (S)-2-fenilglicinol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 90 mg (0,266 mmol) de 6-cloro-3-(4-fluoro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 23 h a 40°C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 41 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 4,42 (2H) , 4,59 (1H), 7,00 (1H), 7,07-7,15 (1H), 7,22-7,29 (1H), 7,30-7,38 (3H), 7,487,56 (4H), 8,11-8,18 (2H) . LC-MS (Método 3) : tr = 0,95 min; EM (ESIpos) m/z = 389 [M+H]+.
Exemplo 47 (2S) -2- { [3- (l-Benzofuran-2-il) Imidazo [1,2-Jb] piridazin-6-11]oxi}propan-l-amina
Num banho de gelo, foram dispensados 3,91 g (97,9 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 616 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 5 g (65,2 mmol) de (S)-l-amino-propan-2-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 8,78 g (32,6 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 12 h à ta. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em 500 ml de salmoura meio saturada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, e concentradas. O produto em bruto foi digerido com éter metil-terc-butílico para dar 5,5 g do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) , δ [ppm]= 1,18 (3H), 3,28-3,43 (2H), 3,94-4,08 (1H), 4,81 (1H), 6,85 (1H), 7,19-7,33 (3H), 7,54 (1H), 7,59 (1H), 7,64-7,70 (1H), 7,79 (1H), 7,90 (1H). LC-MS (Método 3) : tr = 0,76 min; EM (ESIpos) m/z = 309 [M+H]+.
Exemplo 48 (2R) -2-{[3-(7-fluoro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}-propan-l-amina
Num banho de gelo, foram dispensados 21,3 mg (0,532 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 4 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 39,9 mg (0,532 mmol) de (R)-l-amino-propan-2-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 90 mg (0,266 mmol) de 6-cloro-3-(7-fluoro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2— b] piridazina, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 18 h à ta. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 58 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 1,46 (3H), 2,96 (2H) , 5,18-5,31 (1H), 7,02 (1H), 7,21-7,37 (2H), 7,55-7,73 (2H), 8,128,27 (2H) . LC-MS (Método 3) : tr = 0,83 min; EM (ESIpos) m/z = 327 [M+H]+.
Exemplo 49 (2R)-2-{[3-(5-Metil-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}-propan-l-amina
Num banho de gelo, foram dispensados 20,6 mg (0,515 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 4 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 38,7 mg (0,515 mmol) de (R)-l-amino-propan-2-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 100,0 mg (0,257 mmol) de 6-Cloro-3-(5-metil-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2- b] piridazina, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 48 h a 40°C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. 0 produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 46 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 1,42 (3H), 2,38 (3H), 2,87 (2H), 5,15 (1H), 6,96 (1H), 7,08-7,15 (1H), 7,46-7,53 (3H), 8,07-8,16 (2H). LC-MS (Método 3) : tr = 0,84 min; EM (ESIpos) m/z = 323 [M+H]+.
Exemplo 50 (2S)-l-{[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}-3-fenilpropan-2-amina
Num banho de gelo, foram dispensados 29,7 mg (0,742 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 5 ml de THF anidro. Foram lentamente adicionados 112 mg (0,742 mmol) de (2 S)-2-amino-3-fenilpropan-l-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 60,0 mg (0,2 0 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2- b] piridazina, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 17 h a 40°C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 117 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 2,74-2,82 (1H), 2,92 (1H), 3,45-3,52 (1H), 4,27 (1H), 4,40 (1H), 7,03 (1H), 7,18 (1H), 7,23-7,37 (6H), 7,50 (1H), 7,62 (1H), 7,71 (1H), 8,11-8,18 (2H) . LC-MS (Método 3) : tr = 0,92 min; EM (ESIpos) m/z = 385 [M+H]+.
Exemplo 51 1- ({[3- (l-Benzofuran-2-il) imidazo[l,2-jb]piridazin-6-il]oxi}metil)ciclopropanamina
Num banho de gelo, foram dispensados 20,4 mg (0,512 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 4 ml de THF anidro. Foram adicionados lentamente 44,6 mg (0,512 mmol) de (1- aminociclopropil)metanol dissolvido numa mistura de 2 ml THF anidro e 2 ml de DMF anidro. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 100 mg (0,371 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 72 h a 40°C. 20 mg (0,23 mmol) de (1-aminociclopropil)-metanol dissolvido em 1 ml de THF anidro foram tratados com 9,2 mg (0,23 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) a 0°C durante 15 min. A mistura resultante foi posteriormente adicionada a um frasco de reação e a reação é agitada durante 48 h a 40°C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, e concentradas. 0 produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 14 mg do composto do titulo como um material sólido. 1H-RMN (500MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 0, 60 - 0, 67 (m, 2H) , 0,72 - 0,79 (m, 2H), 4,43 (s, 2H) , 7,10 (d, 1H) , 7,29 -7,32 (m, 1H) , 7,34 - 7,38 (m, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7, 64 - 7, 68(m, 1H), 7,75 - 7,78 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,19(d, 1H). LC-MS (Método 3) : tr = 0,79 min; EM (ESIpos) m/z = 321 [M+H]+.
Exemplo 52 3-{[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}- 2- fenilpropan-1-amina
Num banho de gelo, foram dispensados 89 mg (2,23 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) numa mistura de 4 ml de THF anidro e 4 ml de DMF anidro. Foram lentamente adicionados 209 mg (1,11 mmol) de cloridrato de 3- amino-2-fenilpropan-l-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 150 mg (0,556 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 72 h a 40°C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 149 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 2, 99-3, 07 (1H), 3,13- 3,21 (1H), 3,34-3,43 (1H), 4,70-4,85 (2H), 6,97 (1H), 7,23-7,42 (7H), 7, 60-7, 68 (3H), 8,09-8,16 (2H) , 8,27 (1H). LC-MS (Método 3) : tr = 0,86 min; EM (ESIpos) m/z = 385 [M+H]+.
Exemplo 53 2- {[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}- 3- (4-fluorofenil)propan-l-amina
Etapa 1: Foram adicionados alguns pequenos cristais de iodo a 1,145 g (47,1 mmol) de formações de magnésio em 25 ml de éter dietilico anidro. Foram adicionados uma solução de 8,906 g (47,1 mmol) de 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno em 20 ml de éter dietilico anidro. Este foi agitado 1 h sob refluxo e a reação foi arrefecida até à ta. Esta solução foi adicionada lentamente sob arrefecimento em banho de gelo a 2,5 g (15,7 mmol) (2-oxoetil)carbamato de terc-butilo em 25 ml de THF anidro. Foi agitado durante a noite à ta. Foi adicionada solução saturada de cloreto de amónio, as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi purificado sobre gel de sílica (hexano/acetato de etilo gradiente 1:1) proporcionando 1,72 g (41%) de produto. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) , δ [ppm]= 1,45 (9H), 2,64- 2,82 (2H), 3,00-3,13 (1H), 3,28-3,41 (1H), 3,85-3,95 (1H), 4,814,99 (1H), 6, 95-7, 04 (2H) , 7,18 (2H) .
Etapa 2: Foram lentamente adicionados 1,62 ml (6,50 mmol) solução de cloreto de hidrogénio (4M em 1,4-dioxano) a 0,35 g (1,30 mmol) de [3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]carbamato de terc-butilo em 2,8 ml de 1,4-dioxano. Foi agitado durante a noite à ta. Foi concentrado sobre o evaporador giratório. O resíduo sólido foi triturado duas vezes com éter dietilico e três vezes com tolueno. 0 sólido foi seco a 45 °C sob vácuo proporcionando 240 mg (90%) do produto como cloreto de hidrogénio. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) , δ [ppm]= 2,51-2,84 (4H), 3,78- 3,90 (1H), 7,03-7,13 (2H) , 7,19-7,28 (2H) , 7,95 (3H).
Etapa 3: A 0-5 °C foram adicionados 240 mg (1,17 mmol) de l-amino-3-(4 — fluorofenil)propan-2-ol cloridrato a 93,3 mg (2,33 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) em 7,5 ml de DMF anidro. Após 5 min de agitação no banho de gelo, foram adicionados 157,4 mg (0,58 mmol) de 3 —(1 — benzofur-2-il)-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina. O banho de gelo foi removido e foi agitado durante a noite à ta. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amónio. Foi extraída quatro vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC para proporcionar 18 mg (8%) de produto. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-de) , δ [ppm] = 2,93 (2H) , 3,113,20 (2H), 5,33-5,39 (1H), 7,01 (1H), 7,07 (2H), 7,32-7,40 (4H), 7,57 (1H), 7, 66-7, 69 (1H), 7,75 (1H), 8,16 (2H) . LC-MS (Método 2) : tr = 1,27 min; EM (ESIpos) m/z = 403 [M+H]+.
Exemplo 54 2- {[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}- 3- (piridin-4-il)propan-l-amina
A 0-5 °C foram adicionados 269,5 mg (1,11 mmol) de 1-amino-3-(piridin-4-il)propan-2-ol etanodioato (1:1) (dissolvido em 4 ml de DMF anidro e seco 96 h sobre crivos moleculares de 0,3 nm) a 133,5 mg (3,34 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) em 4 ml de DMF anidro. Após 5 min de agitação no banho de gelo, foram adicionados 150 mg (0,56 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-doroimidazo[1,2-b] piridazina. O banho de gelo foi removido e foi agitado durante a noite à ta. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de cloreto de amónio. Foi extraída quatro vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC para render 26 mg (12%) de produto. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) , δ [ppm] = 2,93-3,10 (2H) , 3,11- 3,26 (2H), 5,47-5,59 (1H), 6,96 (1H), 7,26-7,39 (4H), 7,52 (1H), 7, 60-7,72 (2H) , 8,10-8,18 (2H) , 8,38 (2H) . LC-MS (Método 2) : tr = 0,63 min; EM (ESIpos) m/z = 386 [M+H]+.
Exemplo 55, Método Ά (2R) -2- { [3- (l-benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-Jb] piridazin-6-il]oxi}-2-(piridin-3-il)etanamina
A 0-5 °C foram adicionados 157 mg (0,74 mmol) de dicloridrato de (IR)-2-amino-l-(piridin-3-il}etanol a 89 mg (2,23 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) em 5 ml de DMF anidro. Após 15 min de agitação no banho de gelo, foram adicionados 100 mg (0,37 mmol) de 3-(l-benzofur-2-il)-6-cloroimidazo-[1,2-b]piridazina. O banho de gelo foi removido e foi agitado 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em solução meio saturada de cloreto de amónio, e extraída quatro vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC. A solução de HPLC foi ajustada a um pH alcalino e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio, lavado duas vezes com água, seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado para render 95 mg (68%) de produto. 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 3, 04-3, 08 (1H), 3,12- 3,17 (1H), 6,01-6,05 (1H), 7,18 (1H), 7,25 (1H), 7,34 (2H) , 7,407,43 (1H), 7, 62-7, 65 (1H), 7,76-7,79 (1H), 7,95-7,98 (1H), 8,12 (1H), 8,21 (1H), 8,47-8,50 (1H), 8,83 (1H). LC-MS (Método 2) : tr = 0,74 min; EM (ESIpos) m/z = 372 [M+H]+.
Ouadro 2
Exemplo 61 (IS) -2- { [3- (l-benzofuran-2-il) imidazo [1,2-b] piridazin-6-il]oxi)-1-(4-fluorofenil)etanamina
Num banho de gelo, foram dispensados 45 mg (1,11 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 5 ml de tetrahidrofurano. Foram lentamente adicionados 142 mg (0,742 mmol) de cloridrato de (2S)-2-Amino-2-(4-fluorofenil)etanol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 100 mg (0,371 mmol) de intermediário 2, o banho de gelo foi removido e a mistura resultante foi agitada durante 120 h a 40 °C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água, A mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 96 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm]= 2,51-2,55 (2H) , 4,48 (1H), 4,58 (2H), 7,00 (1H), 7,20 (2H) , 7,31 (2H) , 7,53-7,62 (3H), 7, 63-7,73 (2H) , 8,11-8,23 (2H) . LC-MS (Método 2) : tr = 0,92 min; EM (ESIpos) m/z = 389 [M+H]+.
Exemplo 62 (IS)-2-{[3-(l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi)-1-(4-clorofenil)etanamina
Num banho de gelo, foram dispensados 45 mg (1,11 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 5 ml de tetrahidrofurano. Foram lentamente adicionados 154 mg (0,742 mmol) de (2 S)-2-Amino-2-(4-clorofenil)etanol cloridrato. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 100 mg (0,371 mmol) de intermediário 2, o banho de gelo removido e a mistura resultante foi agitada durante 120 h a 40°C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água. A mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 65 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm] = 2,51-2,55 (2H) , 4,46 (1H), 4,58 (2H), 6,99 (1H), 7,31 (2H) , 7,42 (2H) , 7,53-7,60 (3H), 7,67 (2H), 8,12-8,22 (2H) . LC-MS (Método 2) : tr = 0,96 min; EM (ESIpos) m/z = 405 [M+H]+.
Exemplo 63 2- { [3- (l-benzofuran-2-il) imidazo [1,2-ib] piridazin-6-il] oxi} -1-(piridin-3-il)etanamina
Num banho de gelo, foram dispensados 119 mg (2,97 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 20 ml de tetrahidrofurano. Foram lentamente adicionados 410 mg (2,97 mmol) de 2-Amino-3-piridiniletanol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 400 mg (1,48 mmol) de intermediário 2, o banho de gelo removido e a mistura resultante foi agitada durante 18 h a 40°C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água. A mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada. 0 produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 356 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm]= 4,44-4,51 (1H), 4,58- 4,69 (2H), 7,01 (1H), 7,36 (3H) , 7,62 (3H) , 7, 93-8, 00 (1H), 8,128,23 (2H), 8,46-8,53 (1H), 8,73 (1H). LC-MS (Método 3) : tr = 0,74 min; EM (ESIpos) m/z = 372 [M+H]+.
Exemplo 64 2- { [3- (l-benzofuran-2-il) imidazo [1,2-b] piridazin-6-il] oxi} -1-(piridin-3-il)etanamina
Num banho de gelo, foram dispensados 18 mg (0,741 mmol) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) em 11 ml de tetrahidrofurano. Foram lentamente adicionados 94 mg (0,556 mmol) de 3-amino-l-(4-fluorofenil)propan-l-ol. Após adição completa, a agitação a 0°C foi continuada durante 15 min. Foram adicionados 100 mg (0,371 mmol) de intermediário 2, o banho de gelo removido e a mistura resultante foi agitada durante 17 h a 40°C. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água. A mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada. O produto em bruto foi purificado por HPLC para dar 27 mg do composto do título como um material sólido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) , δ [ppm]= 2,05-2,19 (1H), 2,20-2,34 (1H), 2,85-2, 94 (2H) , 6,16-6,23 (1H), 7,15 (1H), 7,21-7,39 (5H), 7,63 (3H), 7,75-7,81 (1H), 8,11 (1H), 8,19 (1H), 8,38 (1H) . LC-MS (Método 2) : tr = 1,0 min; EM (ESIpos) m/z = 403 [M+H]+.
Adicionalmente, os compostos de fórmula (I) da presente invenção podem ser convertidos em qualquer sal conforme descrito no presente documento, por qualquer método que é conhecido pelo perito na especialidade. De igual modo, qualquer sal de um composto de fórmula (I) da presente invenção pode ser convertido no composto livre, por qualquer método que seja conhecido o perito na especialidade.
Composições Farmacêuticas dos compostos da invenção
Esta invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos da presente invenção. Estas composições podem ser utilizadas para obter o efeito farmacológico desejado por administração a um paciente com necessidade do mesmo. Um paciente, para o propósito desta invenção, é um mamífero, incluindo um ser humano, com necessidade de tratamento para a condição ou doença particular. Como tal, a presente invenção inclui composições farmacêuticas que são constituídas por um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto, ou sal do mesmo, da presente invenção. Um veículo farmaceuticamente aceitável é preferivelmente um veículo que é relativamente não tóxico e inócuo para um paciente em concentrações consistentes com a atividade eficaz do ingrediente ativo de modo que quaisquer efeitos colaterais atribuíveis ao veículo não viciem os efeitos benéficos do ingrediente ativo. Uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto é preferivelmente a quantidade que produz um resultado ou exerce uma influência sobre a condição particular a ser tratada. Os compostos da presente invenção podem ser administrados com veículos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na técnica utilizando quaisquer formas farmacêuticas unitárias convencionais eficazes, incluindo preparações de libertação imediata, lenta e temporizada, por via oral, parentérica, tópica, nasal, oftálmica, ótica, sublingual, retal, vaginal, e semelhantes.
Para administração oral, os compostos podem ser formulados em preparações sólidas ou líquidas tais como cápsulas, pílulas, comprimidos, trociscos, pastilhas, fundidos, pós, soluções, suspensões, ou emulsões, e podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos na técnica para o fabrico de composições farmacêuticas. As formas farmacêuticas unitárias sólidas podem ser uma cápsula que pode ser do tipo de gelatina dura ou mole comum contendo, por exemplo, tensioativos, lubrificantes, e agentes de carga inertes tais como lactose, sacarose, fosfato de cálcio, e amido de milho.
Noutra forma de realização, os compostos desta invenção podem ser comprimidos com bases convencionais para comprimidos tais como lactose, sacarose e amido de milho em combinação com ligantes tais como acácia, amido de milho ou gelatina, agentes desintegrantes destinados a auxiliar a desagregação e dissolução do comprimido após a administração tais como amido de batata, ácido algínico, amido de milho e goma guar, goma tragacanto, acácia, lubrificantes destinados a melhorar o fluxo de granulação do comprimido e impedir a adesão do material do comprimido às superfícies das matrizes e furadores de comprimidos, por exemplo talco, ácido esteárico, ou estearato de magnésio, cálcio ou zinco, corantes, agentes de coloração, e agentes aromatizantes tais como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria, ou aroma de cereja, destinados a melhorar as qualidades estéticas dos comprimidos e a torná-los mais aceitáveis para o paciente. Excipientes adequados para utilização nas formas farmacêuticas líquidas orais incluem fosfato dicálcico e diluentes tais como água e álcoois, por exemplo, etanol, álcool benzílico, e álcoois de polietileno, com ou sem a adição de um tensioativo, agente de suspensão ou agente emulsionante farmaceuticamente aceitável. Podem estar presentes vários outros materiais como revestimentos ou para de outra forma modificar a forma física da unidade de forma farmacêutica. Por exemplo, os comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Pós dispersáveis e grânulos são adequados para a preparação de uma suspensão aquosa. Estes proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou humidificante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou humidificantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, aqueles agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes descritos acima, também podem estar presentes.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem também estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal tal como parafina líquida ou uma mistura de óleos vegetais. Agentes emulsionantes adequados podem ser (1) gomas de ocorrência natural tais como goma acácia e goma tragacanto, (2) fosfátidos de ocorrência natural, tais como soja e lecitina, (3) ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, (4) produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e aromatizantes.
Podem ser formuladas suspensões oleosas suspendendo o ingrediente ativo num óleo vegetal tal como, por exemplo, óleo de araquis, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante tal como, por exemplo, cera de abelha, parafina dura, ou álcool cetílico. As suspensões também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etilo ou n-propilo; um ou mais agentes corantes; um ou mais agentes aromatizantes; e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, tais como, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, e conservante, tal conforme metil e propilparabenos e agentes aromatizantes e corantes.
Os compostos desta invenção também podem ser administrados por via parentérica, isto é, por via subcutânea, intravenosa, intraocular, intrassinovial, intramuscular ou intraperitoneal, como dosagens injetáveis do composto preferivelmente num diluente fisiologicamente aceitável com um veículo farmacêutico que pode ser um líquido ou mistura de líquidos estéril tal como água, solução salina, dextrose aquosa e soluções de açúcar afins, um álcool tal como etanol, isopropanol, ou álcool hexadecílico, glicóis tais como propilenoglicol ou polietilenoglicol, cetais de glicerol tais como 2,2-dimetil-1,l-dioxolano-4-metanol, éteres tais como poli (etilenoglicol) 400, um óleo, um ácido gordo, um éster de ácido gordo ou um glicérido de ácido gordo, ou um glicérido de ácido gordo acetilado, com ou sem a adição de um tensioativo farmaceuticamente aceitável tal como um sabão ou um detergente, um agente de suspensão tal como pectina, carbómeros, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ou carboximetilcelulose, ou agente emulsionante e outros adjuvantes farmacêuticos.
Exemplos de óleos que podem ser utilizados nas formulações parentéricas desta invenção são aqueles de origem petrolífera, animal, vegetal, ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, azeite, petrolato e óleo mineral. Ácidos gordos adequados incluem ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico e ácido miristico. Ésteres de ácidos gordos adequados são, por exemplo, oleato de etilo e miristato de isopropilo. Sabões adequados incluem ácidos gordos de metal alcalino, amónio, e sais de trietanolamina e detergentes adequados incluem detergentes catiónicos, por exemplo halogenetos de dimetil dialquilamónio, halogenetos de alquilpiridinio e acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por exemplo, sulfonatos de alquilo, arilo, e olefina, alquilo, olefina, éter e sulfatos de monoglicérido, e sulfossuccinatos; detergentes não iónicos, por exemplo, óxidos de aminas gordas, alcanolamidas de ácidos gordos e poli(oxietileno-oxipropileno)s ou copolimeros de óxido de etileno ou óxido de propileno, e detergentes anfotéricos, por exemplo, alquil-beta-aminopropionatos e sais de amónio quaternário de 2-alquilimidazolina, bem como misturas.
As composições parentéricas desta invenção irão conter tipicamente desde cerca de 0,5 % até cerca de 25 % em peso do ingrediente ativo em solução. Também podem ser utilizados conservantes e tampões vantajosamente. De modo a minimizar ou eliminar a irritação no local da injeção, tais composições podem conter um tensioativo não iónico tendo um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) preferivelmente de cerca de 12 a cerca de 17. A quantidade de tensioativo em tal formulação varia preferivelmente de cerca de 5 % a cerca de 15 % em peso. O tensioativo pode ser um componente único tendo o HLB acima ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes tendo o HLB desejado.
Exemplos de tensioativos utilizados em formulações parentéricas são a classe de ésteres de ácidos gordos de sorbitano de polietileno, por exemplo, monooleato de sorbitano e os adutos de elevada massa molecular de óxido de etileno com uma base hidrofóbica, formados pela condensação de óxido de propileno com propilenoglicol.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de suspensões aquosas injetáveis estéreis. Tais suspensões podem ser formuladas de acordo com métodos conhecidos utilizando agentes de dispersão ou humidificantes adequados e agentes de suspensão tais como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou humidificantes que podem ser um fosfátido de ocorrência natural, tal como lecitina, um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo, por exemplo, estearato de polioxietileno, um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa, por exemplo, heptadeca-etileno-oxocetanol, um produto de condensação de óxido de etileno com um derivado de éster parcial forma um ácido gordo e um hexitol tal conforme monooleato de polioxietileno sorbitol, ou um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido gordo e um anidrido de hexitol, por exemplo monooleato de polioxietileno sorbitano. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico. Os diluentes e solventes que podem ser empregues são, por exemplo, água, solução de Ringer, soluções de cloreto de sódio isotónicas e soluções de glucose isotónicas. Além disso, são convencionalmente empregues óleos fixos estéreis como solventes ou meios de suspensão. Para este propósito, pode ser empregue qualquer óleo fixo mole incluindo mono ou diglicéridos sintéticos. Além disso, podem ser utilizados ácidos gordos tais como ácido oleico na preparação de inj etáveis.
Uma composição da invenção pode também ser administrada na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas misturando o fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido a temperaturas normais mas líquido à temperatura retal e irá como tal fundir-se no reto para libertar o fármaco. Tais materiais são, por exemplo, manteiga de cacau e polietilenoglicol.
Outra formulação empregue nos métodos da presente invenção emprega dispositivos de administração transdérmica ("adesivos")· Tais adesivos transdérmicos podem ser utilizados para proporcionar infusão contínua ou descontínua dos compostos da presente invenção em quantidades controladas. A construção e utilização de adesivos transdérmicos para a administração de agentes farmacêuticos é bem conhecida na técnica (veja-se, por exemplo, a Patente U.S. N.° 5.023.252, publicada a 11 de junho de 1991, incorporada no presente documento por referência). Tais adesivos podem ser construídos para administração contínua, pulsátil, ou sob demanda de agentes farmacêuticos.
As formulações de libertação controlada para administração parentérica incluem lipossomas, microesferas de polímero e formulações de gel polimérico que são conhecidas na técnica.
Pode ser desejável ou necessário introduzir a composição farmacêutica ao paciente por meio de um dispositivo de administração mecânica. A construção e utilização de dispositivos mecânicos de administração para a administração de agentes farmacêuticos é bem conhecida na técnica. Técnicas diretas para, por exemplo, administrar um fármaco diretamente no cérebro envolvem habitualmente a colocação de um cateter de administração de fármaco no sistema ventricular do paciente para evitar a barreira hematoencefálica. É descrito um tal sistema de administração implantável, utilizado para o transporte de agentes a regiões anatómicas específicas do corpo, na
Patente U.S. N.° 5.011.472, publicada a 30 de abril de 1991.
As composições da invenção também podem conter outros ingredientes de composição convencionais farmaceuticamente aceitáveis, geralmente referidos como veículos ou diluentes, conforme necessário ou desejado. Podem ser utilizados procedimentos convencionais para a preparação de tais composições em formas farmacêuticas adequadas. Tais ingredientes e processos incluem aqueles descritos nas seguintes referências, cada uma das quais é incorporada no presente documento por referência: Powell, M.F. et al. , "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science &amp; Technology 1998, 52 (5), 238-311 ; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science &amp; Technology 1999, 53(6), 324-349 ; e Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science &amp; Technology 1997, 51(4), 166-171.
Ingredientes farmacêuticos habitualmente utilizados que podem ser utilizados conforme adequado para formular a composição para a sua via de administração pretendida incluem: agentes acidificantes (exemplos incluem mas não estão limitados a, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido nítrico); agentes de alcalinização (exemplos incluem mas não estão limitados a solução de amónia, carbonato de amónio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina, trolamina); adsorventes (exemplos incluem mas não estão limitados a celulose em pó e carvão ativado); propulsores de aerossol (exemplos incluem, mas não estão limitados a dióxido de carbono, CCI2F2, F2CIC-CCIF2 e CC1F3) agentes de deslocamento de ar (exemplos incluem mas não estão limitados a azoto e árgon); conservantes antifúngicos (exemplos incluem, mas não estão limitados a ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sódio); conservantes antimicrobianos (exemplos incluem mas não estão limitados a cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, álcool benzílico, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, fenol, álcool feniletílico, nitrato de fenilmercúrico e timerosal); antioxidantes (exemplos incluem mas não estão limitados a, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, gaiato de propilo, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, sulfoxilato formaldeído de sódio, metabissulfito de sódio); materiais de ligação (exemplos incluem mas não estão limitados a, polímeros em bloco, borracha natural e sintética, poliacrilatos, poliuretanos, silicones, polissiloxanos e copolímeros de estireno-butadieno); agentes tamponantes (exemplos incluem mas não estão limitados a metafosfato de potássio, fosfato dipotássico, acetato de sódio, citrato de sódio anidro e dihidrato de citrato de sódio);
agentes de transporte (exemplos incluem mas não estão limitados a xarope de acácia, xarope aromático, elixir aromático, xarope de cereja, xarope de cacau, xarope de laranja, xarope, óleo de milho, óleo mineral, óleo de amendoim, óleo de sésamo, injeção de cloreto de sódio e água bacteriostática para injeção bacteriostática); agentes quelantes (exemplos incluem, mas não estão limitados a edetato dissódico e ácido edético); corantes (exemplos incluem mas não estão limitados a FD&amp;C
Vermelho N.° 3, FD&amp;C Vermelho N.° 20, FD&amp;C Amarelo N.° 6, FD&amp;C Azul N.° 2, D&amp;C Verde N.° 5, D&amp;C Laranja N.° 5, D&amp;C Vermelho N.° 8, caramelo e vermelho de óxido de ferro); agentes clarificantes (exemplos incluem mas não estão limitados a bentonita); agentes emulsionantes (exemplos incluem mas não estão limitados a acácia, cetomacrogol, álcool cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitano, monoestearato de polioxietileno 50); agentes de encapsulamento (exemplos incluem mas não estão limitados a gelatina e ftalato de acetato de celulose) aromatlzantes (exemplos incluem mas não estão limitados a óleo de anis, óleo de canela, cacau, mentol, óleo de laranja, óleo de hortelã-pimenta e vanilina); humidificantes (exemplos incluem mas não estão limitados a, glicerol, propilenoglicol e sorbitol); agentes de levigação (exemplos incluem mas não estão limitados a óleo mineral e glicerina); óleos (exemplos incluem mas não estão limitados a óleo de amendoim, óleo mineral, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de sésamo e óleo vegetal); bases de pomada (exemplos incluem mas não estão limitados a lanolina, pomada hidrófila, pomada de polietilenoglicol, petrolato, petrolato hidrofílico, pomada branca, pomada amarela, e pomada de rosa de água); potenciadores de penetração (administração transdérmica) (exemplos incluem mas não estão limitados a álcoois monohidroxílicos ou polihidroxílicos, álcoois mono ou polivalentes, álcoois gordos saturados ou insaturados, ésteres gordos saturados ou insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, óleos essenciais, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas e ureias) plastificantes (exemplos incluem mas não estão limitados a ftalato de dietilo e glicerol); solventes (exemplos incluem mas não estão limitados a etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, glicerol, isopropanol, óleo mineral, ácido oleico, óleo de amendoim, água purificada, água para injeção, água estéril para injeção e água estéril para irrigação); agentes de endurecimento (exemplos incluem mas não estão limitados a álcool cetílico, ceta de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, álcool estearílico, cera branca e cera amarela); bases de supositório (exemplos incluem mas não estão limitados a manteiga de cacau e polietilenoglicóis (misturas)); tensioativos (exemplos incluem mas não estão limitados a cloreto de benzalcónio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polissorbato 80, lauril sulfato de sódio e monopalmitato de sorbitano); agentes de suspensão (exemplos incluem mas não estão limitados a agar, bentonite, carbómeros, carboximetilcelulose de sódio, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetiiceiulose, caulino, metilcelulose, tragacanto e veegum); agentes edulcorantes (exemplos incluem mas não estão limitados a aspartame, dextrose, glicerol, manitol, propilenoglicol, sacarina de sódio, sorbitol e sacarose); antiaderentes de comprimido (exemplos incluem mas não estão limitados a estearato de magnésio e talco); aglutinantes para comprimidos (exemplos incluem mas não estão limitados a acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose de sódio, açúcar compressível, etilcelulose, gelatina, glucose líquida, metilcelulose, polivinilpirrolidona não reticulada e amido pregelatinizado); diluentes de comprimidos e cápsulas (exemplos incluem mas não estão limitados a fosfato de cálcio dibásico, caulino, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipitado, carbonato de sódio, fosfato de sódio, sorbitol e amido); agentes de revestimento de comprimido (exemplos incluem mas não estão limitados a glucose líquida, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, ftalato de acetato de celulose e goma-laca); excipientes em comprimidos por compressão direta (exemplos incluem mas não estão limitados a fosfato de cálcio dibásico); desintegrantes de comprimidos (exemplos incluem mas não estão limitados a, ácido algínico, carboximetilcelulose de cálcio, celulose microcristalina, potássio de polacrilina, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sódio, glicolato de amido de sódio e amido); deslizantes de comprimidos (exemplos incluem mas não estão limitados a sílica coloidal, amido de milho e talco); lubrificantes de comprimidos (exemplos incluem mas não estão limitados a estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, ácido esteárico e estearato de zinco); opacificantes de comprimido/cápsula (exemplos incluem mas não estão limitados a dióxido de titânio); agentes de polimento em comprimidos (exemplos incluem mas não estão limitados a cera de carnaúba e cera branca); agentes espessantes (exemplos incluem mas não estão limitados a cera de abelhas, álcool cetílico e parafina); agentes de tonicidade (exemplos incluem mas não estão limitados a dextrose e cloreto de sódio); agentes de aumento da viscosidade (exemplos incluem mas não estão limitados a ácido algínico, bentonite, carbómeros, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirrolidona, alginato de sódio e tragacanto); e agentes humidificantes (exemplos incluem mas não estão limitados a heptadecaetileno-oxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietileno sorbitol e estearato de polioxietileno).
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser ilustradas conforme se segue:
Solução IV Estéril: Pode ser fabricada uma solução a 5 mg/ml do composto desejado da presente invenção utilizando água injetável, estéril, e o pH é ajustado se necessário. A solução é diluída para administração a 1-2 mg/ml com dextrose estéril a 5% e é administrada como uma infusão intravenosa ao longo de cerca de 60 minutos. Pó liofilizado para administração IV: Pode ser preparada uma preparação estéril com (i) 100-1000 mg do composto desejado da presente invenção, como um pó liofilizado, (ii) citrato de sódio a 32-327 mg/ml, e (iii) 300-3000 mg de Dextrano 40. A formulação é reconstituída com solução salina estéril e injetável ou dextrose a 5 % até uma concentração de 10 a 20 mg/ml, que é adicionalmente diluída com solução salina ou dextrose a 5 % até 0,2-0,4 mg/ml, e é administrado por bolus IV ou por infusão IV durante 15-60 minutos.
Suspensão intramuscular: A seguinte solução ou suspensão pode ser preparada, para injeção intramuscular: o composto insolúvel em água desejado da presente invenção a 50 mg/ml carboximetilcelulose de sódio a 5 mg/ml TWEEN 80 a 4 mg/ml cloreto de sódio a 9 mg/ml álcool benzílico a 9 mg/ml Cápsulas de Revestimento Duro: São preparadas um grande número de cápsulas unitárias preenchendo cápsulas de gelatina dura de duas peças convencionais cada uma com 100 mg de ingrediente ativo em pó, 150 mg de lactose, 50 mg de celulose e 6 mg de estearato de magnésio. Cápsulas de Gelatina Mole: É preparada uma mistura de ingrediente ativo num óleo digerível tal como óleo de soja, óleo de semente de algodão ou azeite e injetada por meio de uma bomba de deslocamento positivo em gelatina fundida para formar cápsulas de gelatina mole contendo 100 mg do ingrediente ativo. As cápsulas são lavadas e secas. O ingrediente ativo pode ser dissolvido numa mistura de polietilenoglicol, glicerina e sorbitol para preparar uma mistura medicinal miscível em água.
Comprimidos: Um grande número de comprimidos é preparado por processos convencionais, de modo que a unidade farmacêutica seja de 100 mg de ingrediente ativo, 0,2 mg. de dióxido de silício coloidal, 5 mg de estearato de magnésio, 275 mg de celulose microcristalina, 11 mg de amido e 98,8 mg de lactose. Podem ser aplicados revestimentos aquosos e não aquosos adequados para aumentar a palatabilidade, melhorar a elegância e estabilidade ou atrasar a absorção.
Comprimidos/Cápsulas de Libertação Imediata: Estas são formas farmacêuticas sólidas orais fabricadas por processos convencionais e inovadores. Estas unidades são tomadas por via oral sem água para a dissolução e administração imediata da medicação. O ingrediente ativo é misturado num líquido contendo ingredientes tais como açúcar, gelatina, pectina e edulcorantes. Estes líquidos são solidificados em comprimidos ou cápsulas sólidas por secagem por congelação e técnicas de extração em estado sólido. Os compostos farmacêuticos podem ser comprimidos com açúcares e polímeros viscoelásticos e termoelásticos ou componentes efervescentes para produzir matrizes porosas destinadas a libertação imediata, sem a necessidade de água.
Terapias de combinação
Os compostos desta invenção podem ser administrados como o agente farmacêutico único ou em combinação com um ou mais de outros agentes farmacêuticos onde a combinação não causa efeitos adversos inaceitáveis. A presente invenção refere-se também a tais combinações. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser combinados com agentes anti-hiperproliferativos ou outros agentes de indicação conhecidos, e semelhantes, bem como com misturas e combinações dos mesmos. Outros agentes de indicação incluem, mas não estão limitados a, agentes antiangiogénicos, inibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos de intercalação de ADN, inibidores do fator de crescimento, inibidores do ciclo celular, inibidores de enzimas, inibidores de toposisomerase, modificadores da resposta biológica, ou anti hormonas.
De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se a combinações farmacêuticas compreendendo: - um ou mais primeiros ingredientes ativos selecionados a partir de um composto de fórmula geral (I) tal como definidos supra, e - um ou mais segundos ingredientes ativos selecionados a partir de agentes quimioterapêuticos anti cancro. 0 termo "agentes quimioterapêuticos anti cancro", inclui mas não está limitado a: 1311-chTNT, abarelix, abiraterona, aclarrubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoina, altretamina, aminoglutetimida, amrubicina, amsacrina, anastrozol, arglabin, trióxido de arsénico, asparaginase, azacitidina, basiliximab, BAY 80-6946, BAY 1,000,394, BAY 86-9766 (RDEA 119), belotecan, bendamustina, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, bortezomib, buserelin, bussulfano, cabazitaxel, folinato de cálcio, levofolinato de cálcio, capecitabina, carboplatina, carmofur, carmustina, catumaxomab, celecoxib, celmoleucina, cetuximab, clorambucilo, clormadinona, clormetina, cisplatina, cladribina, ácido clodrónico, clofarabina, crisantaspase, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetina alfa, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, degarelix, denileucina diftitox, denosumab, deslorelina, cloreto de dibrospidio, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, doxorrubicina + estrona, eculizumab, edrecolomab, acetato de eliptinio, eltrombopag, endostatina, enocitabina, epirrubicina, epitiostanol, epoetina alfa, epoetina beta, eptaplatina, eribulina, erlotinib, estradiol, estramustina, etopósido, everolimo, exemestano, fadrozol, filgrastim, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, formestano, fotemustina, fulvestrant, nitrato de gálio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, glutoxim, goserelina, dicloridrato de histamina, histrelina, hidroxicarbamida, sementes de I-125, ácido ibandrónico, ibritumomab tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, imiquimod, improsulfan, interferão alfa, interferão beta interferão gama, ipilimumab, irinotecano, ixabepilona, lanreótido, lapatinib, lenalidomida, lenograstim, lentinano, letrozol, leuprorelina, levamisol, lisurida, lobaplatina, lomustina, lonidamina, masoprocol, medroxiprogesterona, megestrol, melfalano, mepitiostano, mercaptopurina, metotrexato, metoxsalen, aminolevulinato de metilo, metiltestosterona, mifamurtida, miltefosina, miriplatina, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nedaplatina, nelarabina, nilotinib, nilutamida, nimotuzumab, nimustina, nitracrina, ofatumumab, omeprazol, oprelvequina, oxaliplatina, terapêutica de gene p53, paclitaxel, palifermina, semente de paládio-103, ácido pamidrónico, panitumumab, pazopanib, pegaspargase, beta PEG-epoetina (metoxi beta PEG-epoetina), pegfilgrastim, peginterferão alfa-2b, pemetrexed, pentazocina, pentostatina, peplomicina, perfosfamida, picibanil, pirarrubicina, plerixafor, plicamicina, poliglusam, fosfato de poliestradiol, polissacarídeo-K, porfímero de sódio, pralatrexato, prednimustina, procarbazina, quinagolida, raloxifeno, raltitrexed, ranimustina, razoxano, regorafenib, ácido risedrónico, rituximab, romidepsina, romiplostim, sargramostim, sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoxano, glicididazol de sódio, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, talaporfina, tamibaroteno, tamoxifeno, tasonermina, teceleucina, tegafur, tegafur + gimeracil + oteracilo, temoporfina, temozolomida, temsirolimo, tenipósido, testosterona, tetrofosmina, talidomida, tiotepa, timalfasina, tioguanina, tocilizumab, topotecano, toremifeno, tositumomab, trabectedina, trastuzumab, treosulfan, tretinoina, trilostano, triptorrelina, trofosfamida, triptofano, ubenimex, valrubicina, vandetanib, vapreótido, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vorinostat, vorozol, microesferas de vidro de itrio-90, zinostatina, estimalamer de zinostatina, ácido zoledrónico, zorrubicina, ou uma combinação dos mesmos. 0 agente farmacêutico adicional pode ser afinitor, aldesleucina, ácido alendrónico, alfaferona, alitretinoina, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trióxido de arsénico, aromasina, 5-azacitidina, azatioprina, BAY 80-6946, BCG ou Tice BCG, bestatina, acetato de betametasona, fosfato de sódio de betametasona, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, bussulfano, calcitonina, campat, capecitabina, carboplatina, casodex, cefesona, celmoleucina, cerubidina, clorambucilo, cisplatina, cladribina, ácido clodrónico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, decadron, fosfato de decadron, delestrogénio, denileucina diftitox, depomedrol, deslorelina, dexrazoxano, dietilestilbestrol, diflucan, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, dronabinol, DW-166HC, eligard, elitek, elence, emend, epirrubicina, epoetina alfa, epogen, eptaplatina, ergamisol, estrácio, estradiol, fosfato de sódio de estramustina, etinilestradiol, etiol, ácido etidrónico, etopofos, etoposido, fadrozol, farston, filgrastim, finasterida, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorouracilo (5-FU) , fluoximesterona, flutamida, formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, gamagard, gemcitabina, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelina, granisetron HC1, histrelina, hicamtina, hidrocortona, eritro-hidroxinoniladenina, hidroxiureia, ibritumomab tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, interferão alfa, interferão alfa-2, interferão alfa-2A, interferão alfa-2B, interferão alfa-nl, interferão alfa-n3, interferão beta, interferão gama-la, interleucina-2, intrão A, iressa, irinotecano, quitril, lapatinib, sulfato de lentinano, letrozol, leucovorina, leuprólido, acetato de leuprólido, levamisol, sal de cálcio de ácido levofolinico, levotroide, levoxilo, lomustina, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamina acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, Menest, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, Modrenal, Myocet, nedaplatina, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreótido, HC1 ondansetrona, orapred, oxaliplatina, paclitaxel, pediapred, pegaspargase, Pegasys, pentostatina, picibanil, HC1 pilocarpina, pirarrubicina, plicamicina, porfímero de sódio, prednimustina, prednisolona, prednisona, premarin, procarbazina, procrit, raltitrexed, RDEA 119, rebif, etidronato de rénio-186, rituximab, roferão-A, romurtid, salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofiran, sobuzoxano, solumedrol, ácido esparfósico, terapêutica com células estaminais, estreptozocina, cloreto de estrôncio-89, sunitinib, sintroide, tamoxifeno, tansulosina, tasonermina, tastolactona, taxotere, teceleucina, temozolomida, tenipósido, propionato de testosterona, testred, tioguanina, tiotepa, TSH, ácido tiludrónico, topotecano, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treossulfano, tretinoína, trexal, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorrelina, pamoato de triptorrelina, UFT, uridina, valrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, virulizina, zinecard, estimalâmero de zinostatina, zofran, ABI-007, acolbifeno, actimune, affinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnil, atamestano, atrasentan, sorafenib (BAY 43-9006), avastin, CCI-779, CDC- 501, celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101, doxorrubicina-MTC, dSLIM, dutastérido, edotecarin, eflornitina, exatecan, fenretinida, dicloridrato de histamina, implante de hidrogel de histrelina , hólmio-166 DOTMP, ácido ibandrónico, interferão gama, intrão-PEG, ixabepilona, hemocianina de lapa, L-651,582, lanreótido, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, MTP-PE lipossómico, MX- 6, nafarelina, nemorubicina, neovastat, nolatrexed, oblimersen, onco-TCS, osidem, poliglutamato de paclitaxel, pamidronato dissódico, PN-401, QS-21, quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnase, ácido 13-cis-retinoico, satraplatina, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexina, timosina alfa 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, valspodar, vapreótido, vatalanib, verteporfin, vinflunina, Z-100, ácido zoledrónico ou combinações dos mesmos.
Agentes anti-hiperproliferativos opcionais que podem ser adicionados à composição incluem mas não estão limitados a compostos listados nos regimes de fármacos de quimioterapia do cancro na 11 a edição do Merck Index, (1996), que é incorporado no presente documento por referência, tal como asparaginase, bleomicina, carboplatina, carmustina, clorambucilo, cisplatina, colaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, epotilona, um derivado de epotilona, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiureia, ifosfamida, irinotecano, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vinblastina, vincristina, e vindesina.
Outros agentes anti-hiperproliferativos adequados para utilização com a composição da presente invenção incluem mas não estão limitados a aqueles compostos reconhecidos como sendo utilizados no tratamento de doenças neoplásicas em Goodman e Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Nona Edição), editor Molinoff et al., publ. por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), que é incorporado no presente documento por referência, tal como aminoglutetimida, L- asparaginase, azatioprina, cladribina 5-azacitidina, bussulfano, dietilestilbestrol, 2 ',2 ' — difluorodesoxicitidina, docetaxel, adenina eritrohidroxinonilo, etinilestradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferão, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina e vinorelbina.
Outros agentes anti-hiperproliferativos adequados para utilização com a composição da presente invenção incluem mas não estão limitados a outros agentes anti cancro tais conforme a epotilona e os seus derivados, irinotecano, raloxifeno e topotecano.
Os compostos da invenção também podem ser administrados em combinação com proteínas terapêuticas. Tais proteínas terapêuticas adequadas para o tratamento de cancro ou outros distúrbios angiogénicos e para utilização com as composições da invenção incluem, mas não estão limitados a, um interferão (por exemplo, interferão .alfa., .beta., ou .gama.) anticorpos monoclonais supra-agonísticos, Tuebingen, vacina de proteína TRP-1, colostrinina, anticorpo anti-FAP, YH-16, gemtuzumab, infliximab, cetuximab, trastuzumab, denileucina diftitox, rituximab, timosina alfa 1, bevacizumab, mecasermina, rinfabato de mecasermina , oprelvequina, natalizumab, rhMBL, MFE- CPI + ZD -2767-P, ABT-828, imunotoxina específica de ErbB2, SGN-35, MT-103, rinfabate, AS-1402, B43-genisteína, radioimunoterapêutica à base de L-19, AC-9301, vacina NY-ESO-1, IMC-1C11, CT-322, rhCCIO, r(m)CRP, MORAb-009, aviscumina, MDX-1307, vacina Her-2, APC-8024, NGR-hTNF, rhHl,3, IGN-311, Endostatina, volociximab, PRO-1762, lexatumumab, SGN-40, pertuzumab, EMD-273063, proteína de fusão L19-IL-2, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, tigapótido, CAT-3888, labetuzumab, lintuzumab ligado a radioisótopo emissor de partículas alfa, EM-1421, vacina HyperAcute, celmoleucina de tucotuzumab, galiximab, HPV-16-E7, Javelin-cancro de próstata, Javelin-melanoma, vacina NY-ESO-1, vacina EGF, CYT-004-MelQbG10, péptido WTl, oregovomab, ofatumumab, zalutumumab, cintredequina besudotox, WX- G250, Albuferon, aflibercept, denosumab, vacina, CTP-37, efungumab, ou 131I-chTNT-l/B. Anticorpos monoclonais úteis como a proteína terapêutica incluem, mas não estão limitados a, muromonab-CD3, abciximab, edrecolomab, daclizumab, gentuzumab, alemtuzumab, ibritumomab, cetuximab, bevicizumab, efalizumab, adalimumab, omalizumab, muromomab-CD3, rituximab, daclizumab, trastuzumab, palivizumab, basiliximab e infliximab.
Os compostos da invenção também podem ser combinados com agentes terapêuticos biológicos, tais como anticorpos (por exemplo, avastin, rituxan, erbitux, herceptina) ou proteínas recombinantes.
De acordo com uma forma de realização, a presente invenção refere-se a combinações farmacêuticas compreendendo: - um ou mais compostos de fórmula geral (I), supra, ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos; e - um ou mais agentes selecionados a partir de: um taxano, tal como Docetaxel, Paclitaxel, lapatinib, sunitinib, ou Taxol; uma epotilona, tal como Ixabepilona, Patupilona, ou Sagopilona; Mitoxantrona; Prednisolona; Dexametasona; Estramustina; Vinblastina; Vincristina; Doxorrubicina; Adriamicina, Idarrubicina, Daunorrubicina, Bleomicina, Etopósido; Ciclofosfamida; Ifosfamida; Procarbazina; Melfalano, 5-Fluorouracilo; Capecitabina; Fludarabina; Citarabina; Ara-C; 2-cloro-2'-desoxiadenosina; Tioguanina, um anti androgénio, tal como Flutamida, Acetato de ciproterona, ou Bicalutamida; Bortezomib; um derivado de platina, tal como Cisplatina, ou Carboplatina; Clorambucilo; Metotrexato; e Rituximab.
Os compostos da invenção podem também estar em combinação com agentes anti angiogénicos, tais como, por exemplo, com avastina, axitinib, DAST, recentina, sorafenib ou sunitinib. Também são possíveis combinações com os inibidores de proteassoma ou inibidores de mTOR, ou anti hormonas ou inibidores de enzimas metabólicas esteroides.
Geralmente, a utilização de citotóxicos e/ou citostáticos em combinação com um composto ou composição da presente invenção irá servir para: (1) produzir melhor eficácia na redução do crescimento de um tumor ou inclusive eliminar o tumor em comparação com a administração de qualquer dos agentes por si só, (2) proporcionar a administração de quantidades menores dos agentes quimioterapêuticos administrados, (3) proporcionar um tratamento quimioterapêutico que é bem tolerado nos pacientes com menos complicações farmacológicas deletérias que as observadas com quimioterapias de agente único e determinadas outras terapias combinadas, (4) proporcionar o tratamento de um espetro mais amplo de tipos de cancro diferentes em mamíferos, particularmente especialmente seres humanos, (5) proporcionar uma taxa de resposta mais elevada entre os pacientes tratados, (6) proporcionar um tempo de sobrevivência maior entre os pacientes tratados em comparação com tratamentos de quimioterapia padrão, (7) proporcionar um tempo mais longo para a progressão do tumor, e/ou (8) render resultados de eficácia de e tolerabilidade pelo menos tão bons quanto os dos agentes utilizados por si sós, em comparação com casos conhecidos onde outras combinações de agentes de cancro produzem efeitos antagonistas. Métodos de Sensibilizar Células à Radiação
Numa forma de realização diferente da presente invenção, pode ser utilizado um composto da presente invenção para sensibilizar uma célula à radiação. Isto é, o tratamento de uma célula com um composto da presente invenção antes do tratamento por radiação da célula torna a célula mais suscetível a danos no ADN e morte celular do que a célula seria na ausência de qualquer tratamento com um composto da invenção. Num aspeto, a célula é tratada com pelo menos um composto da invenção.
Consequentemente, a presente invenção também proporciona um método de matar uma célula, em que uma célula é administrada um ou mais compostos da invenção em combinação com a terapêutica de radiação convencional. A presente invenção também proporciona um método de tornar uma célula mais suscetível à morte celular, em que a célula é tratada com um ou mais compostos da invenção antes do tratamento da célula para causar ou induzir a morte celular. Num aspeto, após a célula ser tratada com um ou mais compostos da invenção, a célula é tratada com pelo menos um composto, ou pelo menos um método, ou uma combinação dos mesmos, de modo a provocar danos no ADN para a finalidade de inibir a função da célula normal ou matar a célula.
Numa forma de realização, uma célula é morta pelo tratamento da célula com pelo menos um agente de danificação do ADN. Isto é, após o tratamento de uma célula com um ou mais compostos da invenção para sensibilizar a célula à morte celular, a célula é tratada com pelo menos um agente de danificação do ADN para matar a célula. Agentes de danificação do ADN úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, agentes quimioterapêuticos (por exemplo, cisplatina), radiação ionizante (raios-X, radiação ultravioleta), agentes carcinogénicos, e agentes mutagénicos.
Noutra forma de realização, uma célula é morta pelo tratamento da célula com pelo menos um método de provocar ou induzir danos no ADN. Tais métodos incluem, mas não estão limitados a, ativação de uma via de sinalização celular que resulta em danos no ADN quando a via é ativada, inibição de uma via de sinalização celular que resulta em danos no ADN quando a via é inibida, e indução de uma alteração bioquímica numa célula, em que a mudança resulta em danos no ADN. A título de um exemplo não limitante, uma via de reparação de ADN numa célula pode ser inibida, evitando como tal a reparação de danos no ADN e resultando numa acumulação anormal de danos no ADN de uma célula.
Num aspeto da invenção, um composto da invenção é administrado a uma célula antes da radiação ou outra indução de dano do ADN na célula. Noutro aspeto da invenção, um composto da invenção é administrado a uma célula concomitantemente com a radiação ou outra indução de dano do ADN na célula. Ainda noutro aspeto da invenção, um composto da invenção é administrado a uma célula imediatamente após a radiação ou outra indução de danos no ADN da célula ter começado.
Noutro aspeto, a célula está in vitro. Noutra forma de realização, a célula está in vivo.
Conforme mencionado supra, os compostos de acordo com a presente invenção foram surpreendentemente constatados como inibindo eficazmente MKNK-1 e podem como tal ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de doenças de crescimento, proliferação e/ou sobrevivência descontrolados de células, respostas imunes celulares inadequadas, ou respostas inflamatórias celulares inadequadas, ou doenças que são acompanhadas por crescimento, proliferação e/ou sobrevivência descontrolados de células, respostas imunes celulares inadequadas, ou respostas inflamatórias celulares inadequadas, particularmente em que o crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, respostas imunes celulares inadequadas, ou respostas inflamatórias celulares inadequadas são mediados por MKNK-1, tais como, por exemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos, e/ou metástases dos mesmos, por exemplo, leucemias e sindrome mielodisplásica, linfomas malignos, tumores de cabeça e pescoço incluindo tumores cerebrais e metástases cerebrais, tumores do tórax incluindo tumores de pulmão de células não pequenas e células pequenas, tumores gastrointestinais, tumores endócrinos, tumores mamários e outros ginecológicos, tumores urológicos incluindo tumores renais, da bexiga e da próstata, tumores da pele, e sarcomas, e/ou metástases destes.
De acordo com um outro aspeto, como tal, a presente invenção abrange um composto de fórmula geral (I), ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos, conforme descrito e definido no presente documento, para utilização no tratamento ou profilaxia de uma doença, conforme mencionado supra.
Outro aspeto particular da presente invenção é como tal a utilização de um composto de fórmula geral (I), descrito supra, ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, em particular um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos, para a profilaxia ou tratamento de uma doença.
Outro aspeto particular da presente invenção é como tal a utilização de um composto de fórmula geral (I) descrito supra para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de uma doença.
As doenças referidas nos dois parágrafos anteriores são doenças de crescimento , proliferação e/ou sobrevivência de células descontrolados, respostas imunes celulares inadequadas, ou respostas inflamatórias celulares inadequadas, ou doenças que são acompanhadas por crescimento, proliferação e/ou sobrevivência de células descontrolados, respostas celulares imunes inadequadas, ou respostas inflamatórias celulares inadequadas, particularmente em que o crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, respostas imunes celulares inadequadas, ou respostas inflamatórias celulares inadequadas são mediados por MKNK-1, tais como, por exemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos, e/ou metástases dos mesmos, por exemplo leucemias e síndrome mielodisplásica, linfomas malignos, tumores de cabeça e pescoço incluindo tumores cerebrais e metástases cerebrais, tumores do tórax incluindo tumores de pulmão de células não pequenas e células pequenas, tumores gastrointestinais, tumores endócrinos, tumores mamários e outros ginecológicos, tumores urológicos incluindo tumores renais, da bexiga e da próstata, tumores da pele, e sarcomas, e/ou metástases dos mesmos. 0 termo "inadequado" dentro do contexto da presente invenção, em particular no contexto de "respostas imunes celulares inadequadas, ou respostas inflamatórias celulares inadequadas", conforme utilizado no presente documento utilizado, destina-se a ser entendido como significando preferivelmente uma resposta que é menor do que, ou maior do que o normal, e que está associada com, é responsável por, ou resulta em, patologia das ditas doenças.
Preferivelmente, a utilização é no tratamento ou profilaxia de doenças, em que as doenças são tumores hematológicos, tumores sólidos e/ou metástases dos mesmos. Método de tratamento de distúrbios hiperproliferativas A presente invenção refere-se a um método para utilizar os compostos da presente invenção e suas composições para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos de mamíferos. Os compostos podem ser utilizados para inibir, bloquear, reduzir, diminuir, etc., a proliferação celular e/ou a divisão celular e/ou produzir apoptose. Este método compreende a administração a um mamífero em necessidade do mesmo, incluindo um ser humano, de uma quantidade de um composto desta invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, isómero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato ou um éster dos mesmos; etc., que é eficaz para tratar o distúrbio. Distúrbios hiperproliferativos incluem, mas não estão limitados, por exemplo, a psoríase, queloides e outras hiperplasias que afetam a pele, hiperplasia benigna da próstata (HBP), tumores sólidos, tais como cancros da mama, trato respiratório, cérebro, órgãos reprodutivos, trato digestivo, trato urinário, olho, fígado, pele, cabeça e pescoço, tiroide, paratiroide e as suas metástases distantes. Estes distúrbios incluem linfomas, sarcomas e leucemias.
Exemplos de cancro da mama incluem, mas não estão limitados a carcinoma dutal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma dutal in situ, e carcinoma lobular in situ.
Exemplos de cancros do trato respiratório incluem, mas não estão limitados a carcinoma do pulmão de células pequenas e de células não pequenas, bem como adenoma brônquico e blastoma pleuropulmonar.
Exemplos de cancros cerebrais incluem, mas não estão limitados a glioma do tronco cerebral e hipoftálmico, astrocitoma cerebelar e cerebral, meduloblastoma, ependimoma, bem como tumor neuroectodermal e pineal.
Os tumores dos órgãos reprodutores masculinos incluem, mas não estão limitados a próstata e cancro testicular. Os tumores dos órgãos reprodutores femininos incluem, mas não estão limitados a endométrio, cervical, ovárico, cancro vaginal e vulvar, bem como sarcoma do útero.
Tumores do trato digestivo incluem, mas não estão limitados a anal, cólon, colorretal, esofágico, vesícula biliar, estômago, pâncreas, retal, intestino delgado, e cancros das glândulas salivares.
Os tumores do trato urinário incluem, mas não estão limitados a bexiga, pénis, rim, pélvis renal, ureteres, uretra e cancros renais papilares humanos.
Cancros do olho incluem, mas não estão limitados a melanoma intraocular e retinoblastoma.
Exemplos de cancros do fígado incluem, mas não estão limitados a carcinoma hepatocelular (carcinomas das células do fígado, com ou sem variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma do duto biliar intra-hepático), e colangiocarcinoma hepatocelular misto.
Cancros da pele incluem, mas não estão limitados a carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cancro da pele de células de Merkel e cancro da pele não melanoma.
Cancros de cabeça e pescoço incluem, mas não estão limitados a laringe, hipofaringe, nasofaringe, cancro da orofaringe, lábio e cancro da cavidade oral e de células escamosas. Os linfomas incluem, mas não estão limitados a linfoma relacionado com SIDA, linfoma não-Hodgkin, linfoma cutâneo de células T, linfoma de Burkitt, doença de Hodgkin e linfoma do sistema nervoso central.
Os sarcomas incluem, mas não estão limitados ao sarcoma do tecido mole, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma, e rabdomiossarcoma.
Leucemias incluem, mas não estão limitadas a leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocitica crónica, leucemia mieloide crónica, e leucemia de células pilosas.
Estes distúrbios têm sido bem caracterizados em seres humanos, mas também existem com uma etiologia semelhante noutros mamíferos, e podem ser tratados através da administração de composições farmacêuticas da presente invenção. 0 termo "tratar" ou "tratamento" conforme estabelecido no presente documento é utilizado convencionalmente, por exemplo, na administração ou cuidado de um indivíduo com a finalidade de combater, aliviar, reduzir, ajudar, melhorar a condição, etc., de uma doença ou distúrbio, tal como um carcinoma. Métodos de tratamento de distúrbios de quinase A presente invenção também divulga métodos para o tratamento de distúrbios associados com atividade quinase extracelular de mitogénio aberrante, incluindo, mas não limitada a acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, hepatomegalia, cardiomegalia, diabetes, doença de
Alzheimer, fibrose quística, sintomas de rejeição de xenoenxertos, choque séptico ou asma. Podem ser utilizadas quantidades eficazes dos compostos da presente invenção para tratar tais distúrbios, incluindo aquelas doenças (por exemplo, cancro) mencionadas na secção de antecedentes acima. No entanto, tais cancros e outras doenças podem ser tratadas com os compostos da presente invenção, independentemente do mecanismo de ação e/ou a relação entre a quinase e o distúrbio. A frase "atividade quinase aberrante" ou "atividade tirosina quinase aberrante", inclui qualquer alteração da expressão ou atividade do gene que codifica a quinase ou do polipéptido que codifica. Exemplos de tal atividade aberrante, incluem, mas não estão limitados a, sobreexpressão do gene ou polipéptido; amplificação do gene; mutações que produzem atividade quinase constitutivamente ativa ou hiperativa; mutações de genes, eliminações, substituições, adições, etc. A presente invenção também proporciona métodos para a inibição de uma atividade quinase, particularmente de quinase extracelular mitogénica, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, incluindo sais, polimorfos, metabolitos, hidratos, solvatos, dos mesmos, e formas diastereoméricas dos mesmos. A atividade quinase pode ser inibida em células (por exemplo, in vitro) , ou nas células de um indivíduo mamífero, especialmente um paciente humano em necessidade de tratamento. Métodos de tratamento de distúrbios angiogénicos A presente invenção também divulga métodos para tratar doenças e distúrbios associados com angiogénese excessiva e/ou anormal. A expressão inadequada e ectópica da angiogénese pode ser deletéria para um organismo. Uma série de condições patológicas estão associadas com o crescimento de vasos sanguíneos estranhos. Estes incluem, por exemplo, retinopatia diabética, oclusão isquémica da veia da retina, e retinopatia de prematuridade [Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invista. 1995, 72, 638], degeneração macular relacionada com a idade [AMD; veja-se, Lopez et al. Invista. Opththalmol. Vis. Sei. 1996, 37, 855], glaucoma neovascular, psoríase, fibroplasias retrolentais, angiofibroma, inflamação, artrite reumatoide (RA) , restenose, restenose em stent, restenose de enxerto vascular, etc. Além disso, o aumento do suprimento de sangue associado com tecidos cancerosos e neoplásicos, estimula o crescimento, levando a expansão rápida do tumor e metástase. Além disso, o crescimento de novos vasos sanguíneos e linfáticos num tumor proporciona uma via de escape para células renegadas, encorajando a metástase e a consequente propagação do cancro. Consequentemente, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratar e/ou prevenir qualquer um dos distúrbios angiogénicos mencionados anteriormente, por exemplo, por inibição e/ou redução da formação de vasos sanguíneos, por inibição, bloqueio, redução, diminuição, etc. da proliferação de células endoteliais ou outros tipos envolvidos na angiogénese, bem como provocando a morte celular ou a apoptose de tais tipos de células.
Dose e administração
Com base em técnicas laboratoriais padrão conhecidas como avaliando compostos úteis para o tratamento de distúrbios hiper-proliferativos e distúrbios angiogénicos, por testes de toxicidade padrão e por ensaios farmacológicos padrão para a determinação do tratamento das condições identificadas acima em mamíferos, e por comparação destes resultados com os resultados de medicamentos conhecidos que são utilizados para tratar estas condições, a dosagem eficaz dos compostos desta invenção pode ser prontamente determinada para o tratamento de cada indicação desejada. A quantidade do ingrediente ativo a ser administrado no tratamento de uma destas condições pode variar amplamente de acordo com considerações tais como o composto e a unidade de dosagem particular empregues, o modo de administração, o período de tratamento, a idade e o sexo do paciente tratado, e a natureza e extensão da condição tratada. A quantidade total do ingrediente ativo a ser administrada variará geralmente desde cerca de 0,001 mg/kg até cerca de 200 mg/kg de peso corporal por dia, e preferivelmente desde cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dia. Os regimes de dosagem clinicamente úteis irão variar de dosagem uma a três vezes por dia a dosagem uma vez a cada quatro semanas. Além disso, os "descansos de fármaco", nos quais o paciente não é doseado com um fármaco durante um determinado período de tempo, podem ser benéficos para o equilíbrio global entre o efeito farmacológico e a tolerabilidade. Uma dosagem unitária pode conter desde cerca de 0,5 mg até cerca de 1500 mg do ingrediente ativo, e pode ser administrada uma ou mais vezes por dia, ou menos do que uma vez por dia. A dose média diária para administração por injeção, incluindo injeções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parentéricas, e utilização de técnicas de infusão será preferivelmente desde 0,01 até 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem retal média diária será preferivelmente desde 0,01 até 200 mg/kg de peso corporal total. O regime médio de dosagem diária vaginal será preferivelmente desde 0,01 até 200 mg/kg de peso corporal total. O regime médio de dosagem diária tópica será, preferivelmente desde 0,1 até 200 mg, administrado entre uma a quatro vezes diárias. A concentração transdérmica será preferencialmente aquela requerida para manter uma dose diária de 0,01 a 200 mg/kg. O regime médio diário de dosagem por inalação será preferivelmente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total.
Naturalmente o regime de dosagem inicial e continuado específico para cada paciente variará de acordo com a natureza e gravidade da condição conforme determinado pelo médico assistente, a atividade do composto específico empregue, a idade e o estado geral do paciente, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção do fármaco, combinações de fármacos, e semelhantes. A forma desejada de tratamento e o número de doses de um composto da presente invenção ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável ou composição dos mesmos pode ser determinado pelos peritos na especialidade utilizando testes de tratamento convencionais.
Preferivelmente, as doenças do dito método são tumores hematológicos, tumores sólidos e/ou metástases dos mesmos.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em particular em terapêutica e prevenção, isto é, profilaxia, do crescimento do tumor e metástases, em particular em tumores sólidos de todas as indicações e etapas com ou sem pré-tratamento do crescimento tumoral.
Os métodos de ensaio para uma propriedade farmacológica ou farmacêutica, em particular são bem conhecidos para os peritos na especialidade.
As experiências de ensaio exemplificativas descritas no presente documento servem para ilustrar a presente invenção e a invenção não está limitada aos exemplos dados. Ensaios biológicos:
Foram testados exemplos em ensaios biológicos selecionados uma ou mais vezes. Quando testados mais de uma vez, os dados são relatados como valores médios ou como valores de mediana, em que: • o valor médio, também referido como o valor de média aritmética, representa a soma dos valores obtidos dividida pelo número de vezes testados, e • o valor de mediana representa o número médio do grupo de valores, quando classificados em ordem crescente ou decrescente. Se o número de valores no conjunto de dados for ímpar, a mediana é o valor médio. Se o número de valores no conjunto de dados for impar, a mediana é a média aritmética dos dois valores médios.
Foram sintetizados exemplos uma ou mais vezes. Quando sintetizados mais de uma vez, os dados de ensaios biológicos representam valores médios ou valores da mediana calculados utilizando conjuntos de dados obtidos a partir de ensaios de um ou mais lotes sintéticos.
Ensaio de qulnase MKNK1 A atividade inibidora de MKNKl dos compostos da presente invenção foi quantificada utilizando o ensaio de MKNKl TR-FRET conforme descrito nos parágrafos seguintes.
Foi adquirida uma proteína de fusão recombinante de glutationa-S-transferase (GST, N-terminal) e MKNKl de comprimento completo humano (aminoácidos 1-424 e T344D de número de adesão BAA 19885,1), expresso em células de inseto utilizando o sistema de expressão de baculovírus e purificada por meio de cromatografia de afinidade com sefarose glutationa, da Carna Biosciences (produto N.° 02-145) e utilizada como enzima. Como substrato para a reação da quinase foi utilizado o péptido biotinilado biotina-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (terminal C na forma de amida), que pode ser adquirido por exemplo a partir da empresa Biosyntan (Berlin-Buch, Alemanha).
Para o ensaio foram pipetados 50 nl de uma solução 100 vezes concentrada do composto de teste em DMSO numa placa de microtitulação de baixo volume preta de 384 poços (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha), foram adicionados 2 yl de uma solução de MKNKl em tampão de ensaio aquoso [HEPES 50 mM pH 7,5, cloreto de magnésio 5 mM, ditiotreitol 1,0 mM, 0,005 % (v/v) de Nonidet-P40 (Sigma) ] e a mistura foi incubada durante 15 min a 22 °C para permitir a pré-ligação dos compostos de teste à enzima antes do início da reação de quinase. Posteriormente a reação da quinase foi iniciada pela adição de 3 μΐ de uma solução de adenosina trifosfato (ATP 16,7 μΜ => a concentração final no volume de ensaio de 5 μΐ é de 10 μΜ) e substrato (0,1 μΜ = > a concentração final no volume de ensaio 5 μΐ é 0,06 μΜ) em tampão de ensaio e a mistura resultante foi incubada durante um tempo de reação de 45 min a 22 °C. A concentração de MKNKl foi ajustada dependendo da atividade do lote de enzima e foi eleita adequada para realizar o ensaio no intervalo linear, as concentrações típicas foram no intervalo de 0,05 pg/ml. A reação foi parada pela adição de 5 μΐ de uma solução de
reagentes de deteção de TR-FRET (estreptavidina-XL665 5 nM [Cisbio Bioensaios, Codolet, França] e proteína anti ribossómica S6 (pSer236)-anticorpo 1 nM da Invitrogen [n.° 44921G] e Proteína G marcada com LANCE UE-W1024 1 nM
[Perkin-Elmer, produto N.° AD0071]) numa solução aquosa de EDTA (EDTA 100 mM, 0,1 % (p/v) de albumina sérica bovina em HEPES 50 mM pH 7,5). A mistura resultante foi incubada durante 1 h a 22 °C para permitir a formação de complexo entre o péptido biotinilado fosforilado e os reagentes de deteção. Subsequentemente a quantidade de substrato fosforilado foi avaliada por medição da transferência de energia de ressonância do quelato Eu para a estreptavidina-XL. Como tal, as emissões de fluorescência a 620 nm e 665 nm após excitação a 350 nm foram medidas num leitor TR-FRET, por exemplo, um Rubystar (BMG Lab Technologies, Offenburg, Alemanha) ou um Viewlux (Perkin-Elmer). A razão das emissões a 665 nm e 622 nm foi tomada como a medida para a quantidade de substrato fosforilado. Os dados foram normalizados (reação da enzima sem inibidor = 0 % de inibição, todos os outros componentes do ensaio mas sem enzima = 100 % de inibição) . Normalmente os compostos de teste foram testados na mesma placa de microtitulação, em 11 concentrações diferentes no intervalo de 20 μΜ a 0,1 nM (20 μΜ, 5,9 μΜ, 1,7 μΜ, 0,51 μΜ, 0,15 μΜ, 44 ηΜ, 13 ηΜ, 3,8 ηΜ, 1,1 ηΜ, 0,33 ηΜ e 0,1 ηΜ, as diluições seriadas preparadas separadamente antes do ensaio no nível das soluções concentradas 100 vezes em DMSO por diluições seriadas 1:3,4) em valores duplicados para cada concentração e valores IC50 foram calculados por um ajuste de parâmetro de 4.
Quadro 1:
ICinS MKNKl
Ensaio de ΆΤΡ elevado de MKNK1 qulnase A atividade inibidora de MKNKl em ATP elevado de compostos da presente invenção após a sua pré-incubação com MKNKl foi quantificada utilizando o ensaio de ATP elevado de MKNKl baseado em TR-FRET conforme descrito nos parágrafos seguintes.
Foi adquirida uma proteína de fusão recombinante de glutationa-S-transferase (GST, N-terminal) e MKNKl humano de comprimento total (aminoácidos 1-424 e T344D de número de adesão BAA 19885,1), expresso em células de inseto utilizando o sistema de expressão de baculovírus e purificado por meio de cromatografia de afinidade com glutationa sefarose, da Carna Biosciences (produto N.° 02-145) e utilizado como enzima. Como substrato para a reação da quinase foi utilizado o péptido biotinilado biotina-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (C-terminal na forma de amida) , que pode ser adquirido por exemplo da empresa Biosyntan (Berlin-Buch, Alemanha).
Para o ensaio foram pipetados 50 nl de uma solução concentrada 100 vezes do composto de teste em DMSO numa placa de microtitulação preta de baixo volume de 384 poços (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha), foram adicionados 2 ml de uma solução de MKNKl em tampão de ensaio aquoso [HEPES 50 mM pH 7,5, cloreto de magnésio 5 mM, de ditiotreitol 1,0 mM, 0,005 % (v/v) de Nonidet-P40 (Sigma) ] e a mistura foi incubada durante 15 min a 22 °C para permitir a pré-ligação dos compostos de teste à enzima antes do inicio da reação de quinase. Posteriormente a reação da quinase foi iniciada pela adição de 3 μΐ de uma solução de adenosina trifosfato (ATP, 3,3 mM = > a concentração final no volume de ensaio de 5 μΐ é 2 μΜ) e substrato (0,1 μΜ = > a concentração final no volume de ensaio de 5 μΐ é 0,06 μΜ) em tampão de ensaio e a mistura resultante foi incubada durante um tempo de reação de 30 min a 22 °C. A concentração de MKNKl foi ajustada dependendo da atividade do lote de enzima e foi eleita adequada para realizar o ensaio no intervalo linear, as concentrações típicas foram no intervalo de 0,003 pg/ml. A reação foi parada pela adição de 5 μΐ de uma solução de
reagentes de deteção TR-FRET (de estreptavidina-XL665 5 nM [Cisbio Bioassays, Codolet, França] e proteína anti ribossómica S6 (pSer236)-anticorpo 1 nM da Invitrogen [n.° 44921G] e proteína G marcada com LANCE UE-W1024 1 nM
[Perkin-Elmer, produto N.° AD0071]) numa solução aquosa de EDTA (EDTA 100 mM, 0,1 % (p/v) de albumina sérica bovina em HEPES 50 mM pH 7,5). A mistura resultante foi incubada durante 1 h a 22 °C para permitir a formação de complexo entre o péptido biotinilado fosforilado e os reagentes de deteção. Subsequentemente, a quantidade de substrato fosforilada foi avaliada por medição da transferência de energia de ressonância do quelato Eu para a estreptavidina-XL. Como tal, as emissões de fluorescência a 620 nm e 665 nm após excitação a 350 nm foram medidas num leitor TR-FRET, por exemplo, um Rubystar (BMG Lab Technologies, Offenburg, Alemanha) ou um Viewlux (Perkin-Elmer). A razão das emissões a 665 nm e a 622 nm foi tomada como medida para a quantidade de substrato fosforilado. Os dados foram normalizados (reação da enzima sem inibidor = 0 % de inibição, todos os outros componentes do ensaio mas sem enzima = 100 % de inibição) . Normalmente, os compostos de teste foram testados na mesma placa de microtitulação, em 11 concentrações diferentes no intervalo de 20 μΜ a 0,1 nM (por exemplo, 20 μΜ, 5,9 μΜ, 1,7 μΜ, 0,51 μΜ, 0,15 μΜ, 44 ηΜ, 13 ηΜ, 3,8 ηΜ, 1,1 ηΜ, 0,33 nM e 0,1 nM, as diluições seriadas preparadas separadamente antes do ensaio no nivel das soluções concentradas 100 vezes em DMSO por diluições seriadas, as concentrações exatas podem variar dependendo da pipeta utilizada) em valores duplicados para cada concentração e valores IC50 foram calculados por um ajuste de parâmetro de 4.
Quadro 2: IC50S de MKNKl de ATP elevado
Ensaio de CDK2/CycE qulnase A atividade inibidora de CDK2/CycE dos compostos da presente invenção foi quantificada empregando o ensaio TR-FRET CDK2/CycE conforme descrito nos parágrafos seguintes.
Foram adquiridas proteínas de fusão recombinantes de GST e CDK2 humana e de GST e CycE humana, expressas em células de inseto (Sf9) e purificadas por cromatografia de afinidade de Glutationa-Sefarose, da ProQinase GmbH (Freiburg, Alemanha). Como substrato para o péptido biotinilado pela reação da quinase foi utilizada biotina-TTDS-YISPLKSPYKISEG (terminal C em forma de amido), que pode ser adquirida por exemplo da empresa JERINI peptide technologies (Berlim, Alemanha).
Para o ensaio foram pipetados 50 nl de uma solução concentrada 100 vezes do composto de teste em DMSO numa placa de microtitulação preta de baixo volume de 384 poços (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha), foram adicionados 2 μΐ de uma solução de CDK2/CycE em tampão de ensaio aquoso [Tris/HCl 50 mM pH 8,0, cloreto de magnésio 10 mM, de ditiotreitol 1,0 mM, de orto-vanadato de sódio 0,1 mM, 0,01 % (v/v) de Nonidet-P40 (Sigma)] e a mistura foi incubada durante 15 min a 22 °C para permitir a pré-ligação dos compostos de teste à enzima antes do início da reação de quinase. Posteriormente a reação da quinase foi iniciada pela adição de 3 ml de uma solução de adenosina trifosfato (ATP 16,7 μΜ = > a concentração final no volume
de ensaio de 5 μΐ é de 10 μΜ) e substrato (1,25 μΜ = > concentração final no volume de ensaio de 5 μΐ é de 0,75 μΜ) em tampão de ensaio e a mistura resultante foi incubada durante um tempo de reação de 25 min a 22 °C. A concentração de CDK2/CycE foi ajustada dependendo da atividade do lote de enzima e foi eleita adequada para realizar o ensaio no intervalo linear, as concentrações típicas foram no intervalo de 130 ng/ml. A reação foi parada pela adição de 5 μΐ de uma solução de reagentes de deteção TR-FRET (estreptavidina-XL665 0,2 μΜ [Cisbio Bioensaios, Codolet, França] e anti RB (pSer807/pSer811)-anticorpo 1 μΜ da BD Pharmingen [n.° 558389] e anticorpo
IgG anti ratinho 1,2 nM marcado com LANCE UE-W1024 IgG [Perkin-Elmer, produto N.° AD0077, como alternativa pode ser utilizado um anticorpo IgG anti ratinho marcado com criptato de térbio da Cisbio Bioassays]) numa solução aquosa de EDTA (EDTA 100 mM, 0,2 % (p/v) de albumina sérica bovina em HEPES/NaOH 100 mM a pH 7,0). A mistura resultante foi incubada 1 h a 22 °C para permitir a formação de complexo entre o péptido biotinilado fosforilado e os reagentes de deteção. Subsequentemente, a quantidade de substrato fosforilada foi avaliada por medição da transferência de energia de ressonância do quelato Eu para a estreptavidina-XL. Como tal, as emissões de fluorescência a 620 nm e 665 nm após excitação a 350 nm foram medidas num leitor TR-FRET, por exemplo, um Rubystar (BMG Lab Technologies, Offenburg, Alemanha) ou um Viewlux (Perkin-Elmer) . A razão das emissões a 665 nm e a 622 nm foi tomada como medida para a quantidade de substrato fosforilado. Os dados foram normalizados (reação da enzima sem inibidor = 0 % de inibição, todos os outros componentes do ensaio mas sem enzima = 100 % de inibição). Normalmente, os compostos de teste foram testados na mesma placa de microtitulação, em 11 concentrações diferentes na intervalo de 20 pM a 0,1 nM (20 uM, 5,9 uM, 1,7 uM, 0,51 uM, 0,15 μΜ, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM, 0,33 nM e 0,1 nM, a diluições seriadas preparadas separadamente antes do ensaio sobre o nível das soluções concentradas 100 vezes em DMSO por diluições seriadas 1:3,4) em valores duplicados para cada concentração e os valores de IC50 foram calculados por ajuste de quatro parâmetros.
Ensaio de qulnase PDGFRp A atividade inibidora de PDGFRp de compostos da presente invenção foi quantificada utilizando o ensaio de HTRF PDGFRp conforme descrito nos parágrafos seguintes.
Como quinase, foi utilizada uma proteína de fusão GST-His contendo um fragmento C-terminal de PDGFRp humano (aminoácidos 561-1106, expressa em células de inseto [SF9] e purificada por cromatografia de afinidade, adquirida da Proqinase [Freiburg i.Brsg, Alemanha.]. Como substrato para a reação de quinase foi utilizado o co-polímero poli-Glu biotinilado, Tyr (4:1) (n.° 61GT0BLA) da Cis Biointernational (Marcoule, França).
Para o ensaio foram pipetados 50 nl de uma solução concentrada 100 vezes do composto de teste em DMSO numa placa de microtitulação preta de baixo volume de 384 poços (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha), foram adicionados 2 ml de uma solução de tampão de ensaio em PDGFRp aquosa [HEPES/NaOH 50 mM a pH 7,5, cloreto de magnésio 10 mM, de ditiotreitol 2,5 mM, 0,01 % (v/v) de Triton-Xl00 (Sigma)] e a mistura foi incubada durante 15 min a 22 °C para permitir a pré-ligação dos compostos de teste à enzima antes do início da reação de quinase. Posteriormente a reação da quinase foi iniciada pela adição de 3 ml de uma solução de adenosina trifosfato (ATP, 16,7 M = > a concentração final no volume de ensaio de 5 μΐ é de 10 μΜ) e substrato (2,27 yg/ml = > a concentração final no volume de ensaio de 5 μΐ é 1,36 pg/ml [~ 30 nM] ) em tampão de ensaio e a mistura resultante foi incubada durante um tempo de reação de 25 min a 22 °C. A concentração de PDGFRp no ensaio foi ajustada dependendo da atividade do lote de enzima e foi eleita adequada para realizar o ensaio no intervalo linear, as concentrações típicas de enzimas foram no intervalo de cerca de 125 pg/ml (concentração final no volume de ensaio de 5 μΐ). A reação foi parada pela adição de 5 μΐ de uma solução de reagentes de deteção HTRF (estreptavidina-Xlent 200 nM [Cis Biointernational] e quelato PT66-Eu 1,4 nM, um anticorpo anti-fosfo-tirosina marcado por quelato de európio da Perkin Elmer [em vez de Quelato PT66-Eu, também pode ser utilizado PT66-Tb-Criptato da Cis Biointernational]) numa solução aquosa de EDTA (EDTA 100 mM, 0,2 % (p/v) de albumina sérica bovina em HEPES/NaOH 50 mM pH 7,5). A mistura resultante foi incubada 1 h a 22 °C para permitir a ligação do péptido fosforilado biotinilado a estreptavidina-Xlent e ao quelato PT66-Eu. Subsequentemente a quantidade de substrato fosforilado foi avaliada através de medição da transferência de energia de ressonância do quelato PT66-Eu para a Estreptavidina-Xlent. Como tal, as emissões de fluorescência a 620 nm e 665 nm após excitação a 350 nm foram medidas num leitor de HTRF, por exemplo um Rubystar (BMG Lab Technologies, Offenburg, Alemanha) ou um Viewlux (Perkin-Elmer) . A razão das emissões a 665 nm e a 622 nm foi tomada como medida para a quantidade de substrato fosforilado. Os dados foram normalizados (reação da enzima sem inibidor = 0 % de inibição, todos os outros componentes do ensaio mas sem enzima = 100 % de inibição). Normalmente o composto de teste foi testado na mesma placa de microtitulação a 10 concentrações diferentes no intervalo de 20 μΜ a 1 nM (20 μΜ, 6,7 μΜ, 2,2 μΜ, 0,74 μΜ, 0,25 μΜ, 82 ηΜ, 27 ηΜ, 9,2 ηΜ, 3,1 ηΜ e 1 ηΜ, diluições seriadas preparadas antes do ensaio ao nível da cone, de 100 vezes de soluções-mãe por diluições seriadas 1:3) em valores duplicados para cada concentração e os valores de IC50 foram calculados por ajuste de quatro parâmetros.
Ensaio Fyn quinase
Foi utilizado domínio quinase recombinante humano marcado com His6 C-terminal do T-Fyn humano expresso em células de inseto infetadas com baculovírus (adquiridas da Invitrogen, P3042) como quinase. Como substrato para a reação da quinase o péptido biotinilado foi utilizada biotina KVEKIGEGTYGVV (terminal C em forma de amida), que pode ser adquirida por exemplo da empresa Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Alemanha).
Para o ensaio foram pipetados 50 nl de uma solução concentrada 100 vezes do composto de teste em DMSO numa placa de microtitulação preta de baixo volume de 384 poços (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha), foram adicionados 2 μΐ de uma solução de t-Fyn em tampão de ensaio aquoso [Tris/HCl 25 mM pH 7,2, cloreto de magnésio 25 mM, ditiotreitol 2 mM, 0,1 % (p/v) de albumina sérica bovina, 0,03 % (v/v) de Nonidet-P40 (Sigma)] e a mistura foi incubada durante 15 min a 22 °C para permitir a pré-ligação dos compostos de teste à enzima antes do início da reação de quinase. Posteriormente a reação da quinase foi iniciada pela adição de 3 μΐ de uma solução de adenosina trifosfato (ATP 16,7 μΜ = > a concentração final no volume de ensaio de 5 μΐ é de 10 μΜ) e substrato (2 μΜ = > a concentração final no volume de ensaio de 5 μΐ é 1,2 μΜ) em tampão de ensaio e a mistura resultante foi incubada durante um tempo de reação de 60 min a 22 °C. A concentração de Fyn foi ajustada dependendo da atividade do lote de enzima e foi eleita adequada para ter o ensaio no intervalo linear, a concentração típica foi de 0,13 nM. A reação foi parada pela adição de 5 μΐ de uma solução de reagentes de deteção de HTRF (estreptavidina-XL 0,2 μΜ [Cisbio Bioassays, Codolet, França) e quelato PT66-Eu- 0,66 nM, um anticorpo anti-fosfo-tirosina marcado com quelato de európio da Perkin Elmer [em vez de quelato PT66-Eu também pode ser utilizado PT66-Tb-Criptato da Cisbio Bioensaios]) numa solução aquosa de EDTA (EDTA 125 mM, 0,2 % (p/v) de albumina sérica bovina em HEPES/NaOH 50 mM a pH 7,0). A mistura resultante foi incubada 1 h a 22 °C para permitir a ligação do péptido fosforilado biotinilado a estreptavidina-XL e ao quelato PT66-Eu. Subsequentemente, a quantidade de substrato fosforilado foi avaliada através da medição da transferência de energia de ressonância do quelato PT66-Eu para a estreptavidina-XL. Como tal, as emissões de fluorescência a 620 nm e a 665 nm após excitação a 350 nm foram medidas num leitor de HTRF, por exemplo um Rubystar (BMG Lab Technologies, Offenburg, Alemanha) ou um Viewlux (Perkin-Elmer) . A razão das emissões a 665 nm e a 622 nm foi tomada como medida para a quantidade de substrato fosforilado. Os dados foram normalizados (reação da enzima sem inibidor = 0 % de inibição, todos os outros componentes do ensaio mas sem enzima = 100 % de inibição) . Normalmente os compostos de teste foram testados na mesma placa de microtitulação a 10 concentrações diferentes no intervalo de 20 μΜ a 1 nM (20 μΜ, 6,7 μΜ, 2,2 μΜ, 0,74 μΜ, 0,25 μΜ, 82 ηΜ, 27 ηΜ, 9,2 ηΜ, 3,1 ηΜ e 1 ηΜ, diluições seriadas preparadas antes do ensaio ao nível das soluções-mãe concentradas em 100 vezes por diluições seriadas 1:3) em valores duplicados para cada concentração e os valores de IC50 foram calculados por ajuste de quatro parâmetros.
Ensaio de qulnase Flt4 A atividade inibitória de Flt4 de compostos da presente invenção foi quantificada utilizando o ensaio TR-FRET Flt4 conforme descrito nos parágrafos seguintes.
Como quinase, foi utilizada uma proteína de fusão GST-His contendo um fragmento C-terminal de Flt4 humano (aminoácidos 799-1298, expressa em células de inseto [SF9] e purificada por cromatografia de afinidade, adquirida da Proqinase [Freiburg i.Brsg, Alemanha.]. Como substrato para a reação da quinase do péptido biotinilado foi utilizada
Biotina-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK (terminal C na forma amida, adquirido da Biosyntan, Berlim-Buch, Alemanha).
Para o ensaio foram pipetados 50 nl de uma solução concentrada 100 vezes do composto de teste em DMSO numa placa de microtitulação preta de baixo volume de 384 poços (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha), foram adicionados 2 μΐ de uma solução de Flt4 em tampão de ensaio aquoso [HEPES 25 mM pH 7,5, cloreto de magnésio 10 mM, ditiotreitol 2 mM, 0,01 % (v/v) de Triton-Xl00 (Sigma), EGTA 0,5 mM e β-f osf oglicerol 5 mM] e a mistura foi incubada durante 15 min a 22 °C para permitir a pré-ligação dos compostos de teste à enzima antes do inicio da reação de quinase. Posteriormente, a reação da quinase foi iniciada pela adição de 3 μΐ de uma solução de adenosina trifosfato (ATP 16,7 M = > a concentração final no volume de ensaio de 5 μΐ é de 10 μΜ) e substrato (1,67 μΜ = > a concentração final no volume de ensaio de 5 μΐ é 1 μΜ) em tampão de ensaio e a mistura resultante foi incubada durante um tempo de reação de 45 min a 22 °C. A concentração de Flt4 no ensaio foi ajustada dependendo da atividade do lote de enzima e foi eleita adequada para ter o ensaio na intervalo linear, as concentrações típicas de enzimas foram no intervalo de cerca de 120 pg/μΐ (concentração final no volume de ensaio de 5 μΐ) . A reação foi parada pela adição de 5 μΐ de uma solução de reagentes de deteção HTRF (estreptavidina-XL665 200 nM [Cis Biointernational] e PT66-Tb-Criptato 1 nM, um anticorpo de anti-fosfo-tirosina marcado com criptato de térbio de Cisbio Bioensaios (Codolet, França) numa solução aquosa de EDTA (de EDTA 50 mM, 0,2 % (w/v) de albumina sérica bovina em HEPES 50 mM pH 7,5) . A mistura resultante foi incubada 1 h a 22 °C para permitir a ligação do péptido fosforilado biotinilado a estreptavidina-XL665 e ao PT66-Tb-Criptato. Subsequentemente, a quantidade de substrato fosforilado foi avaliada através da medição da transferência de energia de ressonância da PT66-Tb-Criptato à estreptavidina-XL665. Como tal, as emissões de fluorescência a 620 nm e a 665 nm após excitação a 350 nm foram medidas num leitor de HTRF, por exemplo um Rubystar (BMG Lab Technologies, Offenburg, Alemanha) ou um Viewlux (Perkin-Elmer). A razão das emissões a 665 nm e a 622 nm foi tomada como medida para a quantidade de substrato fosforilado. Os dados foram normalizados (reação da enzima sem inibidor = 0 % de inibição, todos os outros componentes do ensaio mas sem enzima = 100 % de inibição) . Normalmente, o composto de teste foi testado na mesma placa de microtitulação a 10 concentrações diferentes no intervalo de 20 μΜ a 1 nM (20 μΜ, 6,7 μΜ, 2,2 μΜ, 0,74 μΜ, 0,25 μΜ, 82 ηΜ, 27 ηΜ, 9,2 ηΜ, 3,1 ηΜ e 1 ηΜ, diluições seriadas preparadas antes do ensaio no nível das soluções de estoque concentradas em 100 vezes por série de diluições 1:3) em valores duplicados para cada concentração e os valores de IC50 foram calculados por ajuste de quatro parâmetros.
Ensaio de quinase TrkA A atividade inibidora de TrkA dos compostos da presente invenção foi quantificada utilizando o ensaio de HTRF TrkA, conforme descrito nos parágrafos seguintes.
Como quinase, foi utilizada uma proteína de fusão GST-His contendo um fragmento C-terminal de TrkA humano (aminoácidos 443-796, expressa em células de insetos [SF9] e purificada por cromatografia de afinidade, adquirida da Proqinase [Freiburg I.Brsg, Alemanha]. Como substrato para a reação da quinase foi utilizado o copolímero biotinilado poli-Glu, Tyr (4:1) (n.° 61GT0BLA) da Cis Biointernational (Marcoule, França).
Para o ensaio foram pipetados 50 nl de uma solução concentrada 100 vezes do composto de teste em DMSO numa placa de microtitulação preta de baixo volume de 384 poços (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha), foram adicionados 2 μΐ de uma solução de TrkA em tampão de ensaio aquosa [M0PS/HC1 8 mM pH 7,0, cloreto de magnésio 10 mM, ditiotreitol 1 mM, 0,01 % (v/v) de NP-40 (Sigma), EDTA 0,2 mM] e a mistura foi incubada durante 15 min a 22 °C para permitir pré-ligação dos compostos de teste à enzima antes do inicio da reação de quinase. Posteriormente a reação da quinase foi iniciada pela adição de 3 μΐ de uma solução de adenosina trifosfato (ATP 16,7 μΜ = > a concentração final no volume de ensaio de 5 μΐ é de 10 μΜ) e substrato (2,27 pg/ml = > a concentração final no volume de ensaio de 5 μΐ é de 1,36 pg/ml [~ 30 nM]) em tampão de ensaio e a mistura resultante foi incubada durante um tempo de reação de 60 min a 22 °C. A concentração de TrkA no ensaio foi ajustada dependendo da atividade do lote de enzima e foi eleita adequada para realizar o ensaio no intervalo linear, as concentrações típicas de enzimas foram no intervalo de cerca de 20 pg/ml (concentração final no volume de ensaio de 5 μΐ) . A reação foi parada pela adição de 5 μΐ de uma solução de reagentes de deteção HTRF (de estreptavidina-XL665 30 nM [Cis Biointernational] e quelato Eu-PT66 1,4 nM, um anticorpo de anti-fosfo-tirosina marcado com quelato de európio da Perkin Elmer [em vez de Quelato PT66-Eu, também pode ser utilizado PT66-Tb-Criptato da Cis Biointernational]) numa solução aquosa de EDTA (EDTA 100 mM, 0,2 % (p/v) de albumina sérica bovina em HEPES/NaOH 50 mM pH 7,5). A mistura resultante foi incubada 1 h a 22 °C para permitir a ligação do péptido fosforilado biotinilado a estreptavidina-XL665 e ao Quelato PT66-Eu. Subsequentemente a quantidade de substrato fosforilado foi avaliada através da medição da transferência de energia de ressonância do Quelato PT66-Eu à estreptavidina-XL665. Como tal, as emissões de fluorescência a 620 nm e 665 nm após excitação a 350 nm foram medidas num leitor de HTRF, por exemplo um Rubystar (BMG Lab Technologies, Offenburg, Alemanha) ou um
Viewlux (Perkin-Elmer) . A razão das emissões a 665 nm e a 622 nm foi tomada como medida para a quantidade de substrato fosforilado. Os dados foram normalizados (reação da enzima sem inibidor = 0 % de inibição, todos os outros componentes do ensaio mas sem enzima = 100 % de inibição). Normalmente o composto de teste foi testado na mesma placa de microtitulação a 10 concentrações diferentes na intervalo de 20 μΜ a 1 nM (20 μΜ, 6,7 μΜ, 2,2 μΜ, 0,74 μΜ, 0,25 μΜ, 82 ηΜ, 27 ηΜ, 9,2 ηΜ, 3,1 nM e 1 nM, diluições seriadas preparadas antes do ensaio ao nivel das soluções-mãe concentradas em 100 vezes por diluições seriadas 1:3) em valores duplicados para cada concentração e os valores de IC50 foram calculados por ajuste de quatro parâmetros. Ensaio de fosforilação AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209 O ensaio de fosforilação AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209 é utilizado para medir a fosforilação de eIF4E endógena em Usados celulares. A tecnologia AlphaScreen SureFire permite a deteção de proteínas fosforiladas em lisados celulares. Neste ensaio, os complexos de anticorpo em camadas, que somente são formados na presença de analito (p-eIF4E Ser209), são capturados por microesferas doadoras e aceitadoras AlphaScreen, colocando-os em proximidade estreita. A excitação da microesfera doadora provoca a libertação de moléculas de oxigénio singleto que desencadeia uma cascata de transferência de energia nas microesferas aceitadoras, resultando na emissão de luz a 520-620nm.
Surefire EIF4e Alphascreen em células A549 com estimulação de FCS a 20 %
Para o ensaio foram utilizados o Kit de Ensaio AlphaScreen SureFire p-eIF4E Ser209 10K e o Kit AlphaScreen ProteinA (para pontos de ensaio de 10K), ambos da Perkin Elmer .
No dia um, 50.000 células A549 foram colocadas em placas numa placa de 96 poços em 100 μΐ por poço em meio de crescimento (DMEM/ F12 de Hams com glutamina estável, de FCS a 10 %) e incubadas a 37 °C. Após a fixação das células, o meio foi alterado para meio de privação (DMEM, FCS a 0,1%, sem glicose, glutamina, suplementado com maltose 5 g/1) . No dia dois, os compostos de teste foram diluídos em série em 50 μΐ de meio de privação com uma concentração final de DMSO de 1 % e foram adicionados às células A549 em placas de ensaio num intervalo de concentrações finais de tanto quanto 10 μΜ a tão pouco quanto 10 nM dependendo das atividades dos compostos testados. As células tratadas foram incubadas a 37 °C durante 2h. Foram adicionados 37 ui de FCS aos poços ( = concentração final de FCS a 20 %) durante 20 min.
Posteriormente o meio foi removido e as células foram lisadas adicionando 50 μΐ de tampão de lise. As placas foram posteriormente agitadas num agitador de placas durante 10 min. Após um tempo de lise de 10 minutos, 4μ1 do lisado são transferidos para uma placa de 384 poços (Proxiplate da Perkin Elmer) e foram adicionados 5 μΐ de tampão de reação mais a mistura de Tampão de Ativação contendo microesferas aceitadoras AlphaScreen. As placas foram seladas com película adesiva TopSeal-A, agitadas suavemente num agitador de placas durante 2 horas à temperatura ambiente. Posteriormente foram adicionados 2 μΐ de tampão de Diluição com microesferas doadoras AlphaScreen sob luz suave e as placas foram seladas novamente com película adesiva TopSeal-A e cobertas com papel de alumínio. A incubação ocorre durante mais 2h de agitação suave à temperatura ambiente. As placas foram então medidas num leitor Envision (Perkin Elmer) com o programa
AlphaScreen. Cada ponto de dados (diluição do composto) foi medido como triplicado.
Os valores de IC50 foram determinados por meio de um ajuste de 4 parâmetros.
Será evidente para os peritos na especialidade que podem ser realizados ensaios de outras MKNK-l-quinases em analogia com os reagentes adequados.
Consequentemente os compostos da presente invenção inibem eficazmente uma ou mais MKNK-l-quinases e são como tal adequados para o tratamento ou profilaxia de doenças de crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, respostas imunes celulares inadequadas, ou respostas inflamatórias celulares inadequadas, particularmente em que o crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, respostas imunes celulares inadequadas, ou respostas inflamatórias celulares inadequadas são mediados por MKNK-1, mais particularmente em que as doenças de crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, respostas imunes celulares inadequadas, ou respostas inflamatórias celulares inadequadas são tumores hematológicos, tumores sólidos e/ou metástases dos mesmos, por exemplo leucemias e síndrome mielodisplásica, linfomas malignos, tumores de cabeça e pescoço incluindo tumores cerebrais e metástases cerebrais, tumores do tórax incluindo tumores pulmonares de células não pequenas e células pequenas, tumores gastrointestinais, tumores endócrinos, tumores mamários e outros ginecológicos, tumores urológicos incluindo tumores renais, da bexiga e próstata, tumores da pele e sarcomas, e/ou metástases dos mesmos.
LISTA DE SEQUÊNCIAS
<110> Bayer Intellectual Property GmbH
<12 0> IMIDAZOPIRIDAZINAS AMINO-SUBSTITUÍDAS <140> EP12761564.9 - 1462 <141> 05-09-2012 <160>4 <170> BiSSAP 1.3 <210> 1 <211> 14 <212> PRT <213> sintético <22 0> <223> péptido biotinilado biotina-Ahx (terminal C em forma amida) <400> 1
He Lys Lys Arg Lys Leu Thr Arg Arg Lys Ser Leu Lys Gly 15 10 <210>2 <211> 14 <212> PRT <213> sintético <22 0> <223> péptido biotinilado biotina-Ttds (terminal C em forma amida) <400> 2
Tyr lie Ser Pro Leu Lys Ser Pro Tyr Lys He Ser Glu Gly 15 10 <210>3 <211> 13 <212> PRT <213> sintético <22 0> <223> péptido biotinilado biotina (terminal C em forma amida) <400> 3
Lys Val Glu Lys lie Gly Glu Gly Thr Tyr Gly Val Val 15 10 <210>4 <211> 15 <212> PRT <213> sintético <22 0> <223> péptido biotinilado biotina-Ahx (terminal C em forma amida) <400> 4
Gly Gly Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Lys Lys Lys Lys 15 10 15
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 2007025540 A2 [0006] • WO 2007025090 A2 [0007] • WO 2007013673 Al [0008] • WO 2007147646 Al [0009] • WO 2008025822 Al [0010] • WO 2008030579 A2 [0011] • WO 2008058126 A2 [0012] • WO 2009060197 Al [0013] • US 4408047 A [0014] • WO 03018020 Al [0015] • WO 2008052734 Al [0016] • WO 2008072682 Al [0017] • WO 2008079880 Al [0018] • WO 2009091374 A2 [0019] • WO 200733080 A [0129] • DE 102006029447 [0129] [0139] • WO 2007147646 A [0139] • US 5023252 A [0389] • US 5011472 A [0391] • EP 1276156491462 A [0489]
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Claims (26)

REIVINDICAÇÕES
1. Um composto de fórmula geral (I):
d # no qual: Rl representa um grupo C2-C6-alquilo linear, um Οχ-Οε-alquilo linear-0-Ci-C6-alquilo linear, um C3-C6-alquilo ramificado, um C3-C6-cicloalquilo, um Ci-C6-alquilo linear-C3-C6-cicloalquilo ou um C3-C6-cicloalquilo Οχ-Οε-alquilo linear que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, com um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogéneo, um -CN, Ci-C6-alquilo, Οχ-Οε-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo que está opcionalmente ligado como espiro, um heterocicloalquilo de 3 a 10 membros que está opcionalmente ligado como espiro, arilo, arilo que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes independentemente entre si com R, heteroarilo, heteroarilo que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes independentemente entre si com R, grupo C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R', -C (=0)N (R ' ) R", -C(=0)0H, C (=0) OR' , -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=0)R',- N (R' ) C (=0) R' , -N (H) S (=0) R' , -N (R' ) S (=0) R' , -N (H) S (=0) 2R' , - N(R')S(=0)2R', -N=S(=0)(R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', -0C(=0)NH2, -0C(=0)NHR', 0C(=0)N(R')R", -SH, Ci-Ce-alquil-S-,-S(=0)R', S (=0) 2R' , -S (=0) 2NH2, -S (=0) 2NHR' , -S (=0) 2N (R ’ ) R";
representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula, e R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogéneo, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C(=0)R', -C(=0)NH2, -C(=0)N(H)R', -C(=0)N(R')R", -NH2, -NHR' , -N(R' )R", -N(H)C(=0)R' , -N(R' )C(=0)R' , N (H) C (=0) NH2, -N (H) C (=0) NHR' ,-N(H)C(=0)N(R')R",-N (R' ) C(=0)NH2, -N(R' )C(=0)NHR' , -N(R' )C(=0)N (R' ) R" , - N (H) C (=0) OR' , -N (R' ) C (=0) OR' , -N02, -N (H) S (=0) R' , - N(R') S (=0)R', -N (H) S (=0) 2R' , -N (R' ) S (=0) 2R' , N=S (=0) (R')R", -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, 0C(=0)R', -SH, Ci-Ce-alquil-S-, -S (=0) R' , -S (=0) 2R', - S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', -s (=0)2N(R' )R", -s (=0) (=NR' ) R" ; R representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogéneo, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 10 membros-, arilo, heteroarilo, -C(=0)R', -C(=0)NH2, -C (=0) N (H) R', -C (=0)N (R' ) R", -C(=0)0R', -NH2, -NHR', - N (R' )R", N(H)C(=0)R', -N (R' ) C (=0) R' , -N (H) C (=0) NH2,- N(H) C(=0)NHR' ,-N(H)C (=0)N (R' )R",-N(R' )C(=0)NH2, -N(R' ) C(=0)NHR' , -N (R' ) C (=0)N (R' )R", - N (H) C (=0) OR' , - N(R')C (=0) OR', -N02, -N (H) S (=0) R' , -N (R') S (=0) R', N (H) S (=0) 2R' , - N(R') S (=0)2R', -N=S (=0) (R') R", -OH, C2- C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', - 0C(=0)NH2, OC (=0) NHR' , -0C(=0)N(R')R", -SH, Ci-C6-alquil-S-, S (=0) R' , -S(=0)2R' , -S(=0)2NH2, -S (=0) 2NHR' , S (=0) 2N (R' )R", - S (=0) (=NR' )R"; R' e R" representam, independentemente entre si, um substituinte selecionado a partir de: Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo; n representa um número inteiro de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que: Rl representa um grupo C2-C6-alquilo linear, um Οχ-Οβ-alquilo linear-0-Ci-C6-alquilo linear, um C3-C6-alquilo ramificado, um C3-C6-cicloalquilo, um Ci-C6-alquilo linear-C3-C6-cicloalquilo ou um C3-C6-cicloalquilo-Ci-C6-alquilo linear que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, com um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogéneo, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, 0χ-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo que está opcionalmente ligado como espiro, um heterocicloalquilo de 3 a 10 membros que está opcionalmente ligado como espiro, arilo, arilo que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes independentemente entre si com R, heteroarilo, heteroarilo que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes independentemente entre si com R, -C(=0)NH2, C (=0)N (H) R' , -c (=0)N (R' ) R", - C (=0) 0H, -C (=0) 0R', -NH2, -NHR', -N(R')R", -N(H)C(=0)R',-N(R')C(=0)R',- N (H) S (=0) R' , -N (R' ) S (=0) R' , -N (H) S (=0) 2R' , -N(R')S (=0)2R' ,-N=S (=0) (R')R", -0H, Ci-C6-alcoxi-, 0χ-06- haloalcoxi, -0C(=0)R', -0C(=0)NH2, -0C(=0)NHR', 0C(=0)N(R' )R", -SH, Ci-Ce-alquil-S-, -S(=0)R', S (=0) 2R' , -s (=0) 2NH2, -s (=0) 2NHR' , -s (=0) 2N (R' ) R";
representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula, e R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogéneo, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi; R representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogéneo, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 10 membros-, arilo, heteroarilo, -C(=0)R', -C(=0)NH2, -C (=0) N (H) R', - C (=0)N (R' ) R", -C(=0)0R', -NH2, -NHR', - N (R' )R", N(H)C(=0)R', -N(R')C (=0)R', -N (H) C (=0) NH2,- N(H) C(=0)NHR' ,-N(H)C (=0)N (R' )R",-N(R' )C(=0)NH2, -N (R' ) C (=0) NHR' , -N(R')C(=0)N(R')R", - N (H) C (=0) 0R', - N(R')C (=0) OR', -NO2, -N (H) S (=0) R' , -N (R') S (=0) R', N (H) S (=0) 2R' , - N (R' ) S (=0) 2R' , -N=S (=0) (R') R", -OH, Ci- C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', - 0C(=0)NH2, OC (=0) NHR' , -0C(=0)N(R')R", -SH, Ci-C6-alquil-S-, S (=0) R' , -S(=0)2R' , -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', S(=0)2N(R' )R", -S(=0) (=NR')R"; R' e R" representam, independentemente entre si, um substituinte selecionado a partir de: Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo; n representa um número inteiro de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
3. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: Rl representa um grupo C2-Cs-alquilo linear, um C1-C5-alquilo linear-O-Cq-Cs-alquilo linear, um C3-Cs-alquilo ramificado, um C4-C6-cicloalquilo, um Ci-C6-alquilo linear-C4-C6-cicloalquilo ou um C4-C6-cicloalquilo- C4-C6-alquilo linear que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, com um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogéneo, um grupo -CN, C4-C6-alquilo, C4-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo- que está opcionalmente ligado como espiro, um heterocicloalquilo de 3 a 10 membros que está opcionalmente ligado como espiro, arilo, arilo que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes independentemente entre si com R, heteroarilo, heteroarilo que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes independentemente entre si com R, -C(=0)NH2, C (=0)N (H) R' , -c (=0)N (R' ) R", - C (=0) OH, -C (=0) OR' , -NH2, -NHR', -N(R' )R", -N(H)C(=0)R',-N(R')C(=0)R',- N (H) S (=0) R' , -N (R' ) S (=0) R' , -N (H) S (=0) 2R' , -N (R' ) S (=0) 2R' , -N=S (=0) (R')R", -OH, C4-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, 0C (=0) R' , -0C(=0)NH2, -0C(=0)NHR', - OC (=0) N (R' ) R" , - SH, Ci-Ce-alquil-S-, -S (=0) R' , -S (=0) 2R' , -S (=0) 2NH2, -S (=0) 2NHR' , - S (=0)2N(R' )R";
representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula; e R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogéneo, um grupo -CN, C4-C6-alquilo, C4-C6-haloalquilo, -OH, Ci-C6-alcoxi, C4-C6-haloalcoxi; R representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogéneo, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, C4-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 10 membros-, arilo, heteroarilo, -C(=0)R', -C(=0)NH2, -C (=0) N (H) R', - C (=0)N (R' ) R", -C(=0)0R', -NH2, -NHR', - N(R')R", N(H)C(=0)R', -N (R' ) C (=0) R' , -N (H) C (=0) NH2, - N(H) C(=0)NHR' ,-N(H)C (=0)N (R' )R",-N(R' )C(=0)NH2, -N(R' ) C(=0)NHR' , -N (R' ) C (=0)N (R' )R", - N (H) C (=0) 0R' , - N(R')C (=0) OR', -NO2, -N (H) S (=0) R' , -N (R' ) S (=0) R' , N (H) S (=0) 2R', - N (R' ) S (=0) 2R' , -N=S (=0) (R' ) R", -OH, C4- C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', - 0C(=0)NH2, OC (=0) NHR' , -0C(=0)N(R')R", -SH, Ci-C6-alquil-S-, S (=0) R' , -S(=0)2R', -S(=0)2NH2, -S (=0) 2NHR' , S (=0) 2N (R' )R", - S (=0) (=NR' )R"; R' e R" representam, independentemente entre si, um substituinte selecionado a partir de: Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo; n representa um número inteiro de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
4. 0 composto de acordo com qualquer uma das revindicações 1, 2 ou 3 em que: Rl representa um grupo C2-Cs-alquilo linear, um C1-C5-alquilo linear-O-Ci-Cs-alquilo linear, um C3-Cs-alquilo ramificado, um C4-C6-cicloalquilo, um Ci-C6-alquilo linear-C4-C6-cicloalquilo- ou um C4-C6-cicloalquilo-Ci-C6-alquilo que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, com um substituinte selecionado a partir de: um grupo -NH2, Ci-C6_alquilo, um C2-C6-alcenilo, um C3-Cio-cicloalquilo- que está opcionalmente ligado como espiro, um heterocicloalquilo de 3 a 10 membros que está opcionalmente ligado como espiro, arilo, arilo que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes independentemente entre si com R, um heteroarilo, ou um heteroarilo que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes independentemente entre si com R;
representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula; e R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogéneo, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Cq-C6-haloalquilo, -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi; R representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogéneo, um grupo -CN, Ci-C6_alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alcenilo, C2-C6-alcinilo, C3-C10-cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3 a 10 membros-, arilo, heteroarilo, -C(=0)R', -C(=0)NH2, -C (=0) N (H) R', - C (=0)N (R' ) R", -C(=0)0R', -NH2, -NHR', - N (R' )R", N (H) C (=0) R' , -N (R' ) C (=0) R' , -N (H) C (=0) NH2, - N(H) C(=0)NHR' ,-N(H)C (=0)N (R' )R",-N(R' )C(=0)NH2, -N (R' ) C (=0) NHR' , -N (R' ) C (=0)N (R' )R", - N (H) C (=0) OR' , -N(R')C (=0) OR', -NO2, -N (H) S (=0) R' , -N (R') S (=0) R', N (H) S (=0) 2R' , - N (R' ) S (=0) 2R' , -N=S (=0) (R') R", -OH, Ci- C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -0C(=0)R', - 0C(=0)NH2, 0C (=0) NHR' , -0C(=0)N(R')R", -SH, Ci-C6-alquil-S-, S (=0) R' , -S(=0)2R' , -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHR', S (=0)2N(R' )R", -s (=0) (=NR')R"; R' e R" representam, independentemente entre si, um substituinte selecionado a partir de: Ci-C6-alquilo, C4-C6-haloalquilo; n representa um número inteiro de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
5. 0 composto de acordo com qualquer uma das revindicações 1 a 4, em que: Rl representa um grupo C2-Cs-alquilo linear, um C1-C5-alquilo linear -0- Cq-Cs-alquilo linear, um C3-Cs-alquilo ramificado, um C4-C6-cicloalquilo, um Ci-C6-alquilo linear -C4-C6-cicloalquilo- ou um C4-C6-cicloalquilo-Ci-C6-alquilo- que é opcionalmente substituído, uma ou mais vezes, independentemente entre si, com um substituinte selecionado a partir de: um grupo -NH2, C2-C6-alcenilo, um C3-Cio-cicloalquilo-que está opcionalmente ligado como espiro, um heterocicloalquilo de 3 a 10 membros que está opcionalmente ligado como espiro, arilo, arilo que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes independentemente entre si com R, um heteroarilo, ou um heteroarilo que é opcionalmente substituído uma ou mais vezes independentemente entre si com R;
representa um grupo:
em que * indica o ponto de ligação do dito grupo com o resto da molécula, e R3 representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogéneo, grupo Ci-C6-alcoxi, grupo C1-C6-alquilo; R representa um substituinte selecionado a partir de: um átomo de halogéneo, um Ci-C6-haloalquilo, Οχ-Οε-alcoxi; n representa um número inteiro de 0 ou 1; ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos.
6. 0 composto de acordo com qualquer uma das revindicações 1 a 5, que é selecionado a partir do grupo consistindo em: 4-{ [3 - (4-Metoxi-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2 — jblpiridazin-6-il] oxi }butan-l-amina; frans-3-{[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b)Jpiridazin-6 — i1]oxi}ciclobutanamina; cis-3 - { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [l,2-jb]piridazin-6-il]oxi}ciclobutanamina; 3-{ [3 - (4-Metoxi-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2 — jb]piridazin-6-il] oxi }propan-l-amina; 2-{[3-(4-Metoxi-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2— jb]piridazin-6-il] oxi}etanamina; 2- {[3-(5-Metoxi-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2— jb]piridazin-6-il] oxi}etanamina; (2S) —1—{ [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [l,2-jb]piridazin-6-il]oxi}propan-2-amina; 4 - { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-i>] piridazin -6-il]oxi}butan-l-amina; 3- { [3 - (5-Metoxi-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2 — jb]piridazin-6-il] oxi }propan-l-amina; 3 - { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-i>] piridazin -6-il]oxi}-3-metilbutan-l-amina; 3 - { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [l,2-b]piridazin-6-il]oxi}propan-1-amina; 2 - { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [1,2-b]piridazin-6- il]oxi}etanamina; (2R)-2-{ [3 - (l-Benzofuran-2- il) imidazo [1,2-b]piridazin-6-il] oxi }propan-1-amina; 4 - { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [1,2-b]piridazin-6-il]oxi}-2-metilbutan-2-amina; (2R)-2-{ [3 - (5-Cloro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il] oxi }propan-1-amina; (2R) -2- { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [1,2-b]piridaz in-6-il]oxi}-2-feniletan-amina; (IS) -2- { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [1,2-b]piridaz in-6-il]oxi}-1-feniletan-amina; (IR) -2- { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [1,2-b]piridaz in-6-il]oxi}-1-feniletan-amina; (IS) -2-{ [3 - (5-Cloro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il] oxi} -1-f enil-etanamina; 1- (frans-3-{ [3 - (l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2 — jb]piridazin-6-il] oxi} ciclobutil) -metanamina; 2 - (2-{ [3 - (l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b)]piridazin-6-il]oxi}etoxi)etanamina; f rans-3 - ({ [ 3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-b]piridazin- 6-il]oxi}metil)ciclo-butanamina; (IR, 2R) -2- { [3- (l-Benzofuran-2-il) imidazo [1,2-b]piridazin-6 — i1]oxi}ciclohexan-amina; (IS, 2S) -2- { [3- (l-Benzofuran-2-il) imidazo [1,2-b]piridazin-6 — i1]oxi}ciclopentan-amina; Sal de (IS,2R)-2-{[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}ciclopentan-com ácido fórmico Sal de 2-{[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}-3-fenilpropan-l-amina com ácido fórmico 1- ({[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}metil)ciclobutan-amina; 2- { [3 - (l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]oxi}hex-5-en-1-amina; 1- { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [l,2-jb]piridazin-6-il]oxi}-2-metilpropan-2-amina; 2 - { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6-il]oxi}-2-ciclopropiletan-amina; 2 - { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6-il]oxi}-3-(morfolin-4-il)-propan-1-amina; 2 - { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6-il]oxi}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina; 2 - { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [l,2-jb]piridazin-6-il]oxi}-4-metilpentan-1-amina; 2 - { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6-il]oxi}propano-l,3-diamina; 2- {[3-(l-Benzofuran-2-il)imidazo[1,2-b]pindazin-6-il]oxi}-2-(tetrahidrofuran-3-il)-etanamina; frans-3-{ [3 - (4-Fluoro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2- jb]piridazin-6-il] oxi} ciclo-butanamina; trans-3-{ [3 - (5-Cloro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2 — jb]piridazin-6-il] oxi} ciclo-butanamina; trans-3-{[3-(5-Metoxi-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2— b)]piridazin-6-il]oxi}ciclo-butanamina; trans-3-{ [3 - (5-Fluoro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2 — jb]piridazin-6-il] oxi} ciclo-butanamina; 3 - { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6-il]oxi}-2-metilpropan-l-amina; l-Ciclopropil-2-{ [3- (4-metoxi-l-benzofuran-2- il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6-il] oxi}etanamina; (2R) -1- { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridaz in - 6-il]oxi}propan-2-amina; (2R)-1-{ [3 - (5-Cloro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2 — b] piridazin-6 — i1]oxi}propan-2-amina; 1_ [3 - ({ [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [l,2-jb]piridazin-6-il]oxi}metil)oxetan-3-il]-metanamina; (2S)—1—{ [3-(4-Fluoro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2 — b] piridazin-6 — i1]oxi}propan-2-amina; (IS)-2-{ [3-(4-Fluoro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2- jb]piridazin-6-il] oxi} -1-f enil-etanamina; (2S) -2- { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6-il]oxi}propan-1-amina; (2R)-2-{[3-(7-Fluoro-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-jb]piridazin-6-il] oxi }propan-1-amina; (2R)-2-{[3-(5-Metil-l-benzofuran-2-il)imidazo[1,2-jb]piridazin-6-il] oxi }propan-1-amina; (2S) —1—{ [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6-il]oxi}-3-fenilpropan-2-amina; 1- ({ [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [1,2-£>] piridazin-6-il]oxi}metil)ciclopropan-amina; 3 - { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6-il]oxi}-2-fenilpropan-1-amina; 2 - { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-jb] piridazin -6-il]oxi}-3 - (4-fluorofenil)-propan-1-amina; 2 - { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6-il]oxi}-3-(piridin-4-il)propan-1-amina; (2R) -2- { [3 - (l-benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6-il]oxi}-2-(piridin-3-il)etanamina; 2 - { [3 - (l-benzofuran-2-il) imidazo [l,2-jb]piridazin-6-il]oxi}-2 - (4-fluorofenil)etanamina; 2 - { [3 - (l-benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6-il]oxi}-2-(piridin-2-il)etanamina; 2 - { [3 - (l-benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6-il]oxi}-2 - (3-isopropoxifenil)etanamina; 2 - { [3 - (l-benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6-il]oxi}-2-[3 - (trifluorometil)fenil]etanamina; 2 - { [3 - (l-benzofuran-2-il) imidazo [l,2-jb]piridazin-6-il]oxi}-2-(2,4-difluorofenil)etanamina; (IS) -2- { [3 - (l-benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6-il]oxi}-1-(4-fluorofenil)etanamina; (IS) -2- { [3 - (l-benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6-il]oxi}-1-(4-clorofenil)etanamina; 2 - { [3 - (l-benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6-il]oxi}-1-(piridin-3-il)etanamina; e 3 - { [3 - (l-benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6-il]oxi}-3 - (4-fluorofenil)propan-1-amina, ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos .
7. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, que é trans-3 - { [ 3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6-il]oxi}ciclobutanamina, ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
8. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, que é (2S) —1—{ [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [l,2-jb]piridazin-6- il ] oxi }propan-2-amina, ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
9. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, que é 3-{ [ 3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-i>] piridazin -6-il ] oxi } - 3-metil-butan-l-amina, ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
10. O composto de acordo com a reivindicação 1, que é (2R) —2 — { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [l,2-jb]piridazin-6- il ] oxi }propan-l-amina, ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
11. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, que é (IS) - 2- { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [l,2-jb]piridazin-6- il]oxi}-1-feniletanamina, ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
12. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, que é trans-3 - ({ [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [l,2-jb]piridazin-6-il]oxi}metil)ciclobutanamina, ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
13. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, que é (IS, 2S) -2- { [3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6- il]oxi}ciclopentanamina, ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
14. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, que é 2- { [ 3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6-il ] oxi } - 4-metil-pentan-l-amina, ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
15. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, que é 3- { [ 3 - (l-Benzofuran-2-il) imidazo [ 1,2-£>] piridazin -6-il ] oxi } - 2-metil-propan-l-amina, ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
16. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, que é (2R) - 2- { [3 - (l-benzofuran-2-il) imidazo [l,2-jb]piridazin-6-il]oxi}-2-(piridin-3-il)etanamina, ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
17. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, que é (IS) - 2- { [3 - (l-benzofuran-2-il) imidazo [l,2-jb]piridazin-6-il]oxi}-1-(4- fluorofenil)etanamina, ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
18. 0 composto de acordo com a reivindicação 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
19. Um método de preparar um composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das revindicações 1 a 6, o dito método compreendendo a etapa de permitir que um composto intermediário de fórmula geral (V):
(V) no qual A, R3 e n são conforme definido para o composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das revindicações 1 a 6, e X representa um átomo de halogéneo, por exemplo um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo perfluoroalquilsulfonato, tal como um grupo trifluorometilsulfonato ou um grupo nonafluorobutilsulfonato, reaja com um composto de fórmula geral (111) :
(III), no qual Rl é definido para o composto de fórmula geral (I), supra, como tal dando um composto
de fórmula geral (I): (I) no qual A, Rl, R3 e n are definidos para o composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das revindicações 1 a 6.
20. Um composto de fórmula geral (I), ou urn estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, urn solvato, ou um sal dos mesmos, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos, de acordo com qualquer uma das revindicações 1 a 18, para utilização no tratamento ou profilaxia de uma doença.
21. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula geral (I), ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos, de acordo com qualquer uma das revindicações 1 a 18, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
22. Uma combinação farmacêutica compreendendo: -um ou mais primeiros ingredientes ativos selecionados a partir de um composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, e -um ou mais segundos ingredientes ativos selecionados a partir de agentes anti cancro.
23. Utilização de um composto de fórmula geral (I), ou um estereoisómero, um tautómero, um N-óxido, um hidrato, um solvato, ou um sal dos mesmos, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos, de acordo com qualquer uma das revindicações 1 a 18, para a preparação de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de uma doença.
24. Utilização de acordo com a reivindicação 23, em que a dita doença é uma doença de crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, uma resposta imune celular inadequada, ou uma resposta inflamatória celular inadequada, particularmente na qual o crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, resposta imune celular inadequada, ou resposta inflamatória celular inadequada são mediados pela via MKNK-1, mais particularmente na qual a doença de crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, resposta imune celular inadequada, ou resposta inflamatória celular inadequada é um tumor hematológico, um tumor sólido e/ou metástases do mesmo, por exemplo leucemias e sindrome mielodisplásica, linfomas malignos, tumores da cabeça de pescoço incluindo tumores cerebrais e metástases cerebrais, tumores do tórax incluindo tumores pulmonares de células não pequenas e de células pequenas, tumores gastrointestinais, tumores endócrinos, tumores mamários e outro ginecológicos, tumores urológicos, incluindo tumores renais, da bexiga e da próstata, tumores da pele, e sarcomas, e/ou metástases dos mesmos.
25. Utilização de um composto de fórmula geral (V):
(V) no qual A, R3 e n são definidos para o composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das revindicações 1 a 6, e X representa um átomo de halogéneo, por exemplo um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo perfluoroalquilsulfonato, tal como um grupo trifluorometilsulfonato ou um grupo nonafluorobutilsulfonato, para a preparação de um composto de fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das revindicações 1 a 6.
26. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 20, em que a dita doença é um doença de crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, uma resposta imune celular inadequada, ou uma resposta inflamatória celular inadequada, particularmente na qual o crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, resposta imune celular inadequada, ou resposta inflamatória celular inadequada são mediados pela via MKNK-1, mais particularmente na qual a doença de crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolados, resposta imune celular inadequada, ou resposta inflamatória celular inadequada é um tumor hematológico, um tumor sólido e/ou metástases do mesmo, por exemplo leucemias e síndrome mielodisplásica, linfomas malignos, tumores da cabeça de pescoço incluindo tumores cerebrais e metástases cerebrais, tumores do tórax incluindo tumores pulmonares de células não pequenas e de células pequenas, tumores gastrointestinais, tumores endócrinos, tumores mamários e outro ginecológicos, tumores urológicos, incluindo tumores renais, da bexiga e da próstata, tumores da pele, e sarcomas, e/ou metástases dos mesmos.
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