KR20140059268A

KR20140059268A - 아미노-치환된 이미다조피리다진

Info

Publication number: KR20140059268A
Application number: KR1020147008395A
Authority: KR
Inventors: 크누트 아이스; 플로리안 퓔러; 루드빅 조른; 아르네 숄츠; 필립 리나우; 마르크 얀 크노스; 울프 뵈머; 유디스 권터; 마리온 히치콕
Original assignee: 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
Priority date: 2011-09-06
Filing date: 2012-09-05
Publication date: 2014-05-15
Also published as: CL2014000543A1; AU2012306422B2; ECSP14013231A; AU2012306422A1; HRP20171248T1; CO6900146A2; MX348064B; SG11201400219PA; CY1119433T1; ZA201402498B; PE20141593A1; AP2014007496A0; AP3853A; EA025688B1; JP2014525469A; MX2014002697A; MA35422B1; EA201400311A1; NZ622129A; ME02951B

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 아미노-치환된 이미다조피리다진 화합물, 그의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 배합물, 및 질환, 특히 과증식성 및/또는 혈관형성 장애의 치료에서 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과의 조합물로서의 상기 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.

상기 식에서,
A, R1, R3 및 n은 청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

아미노-치환된 이미다조피리다진{AMINO-SUBSTITUTED IMIDAZOPYRIDAZINES}

본 발명은 본원에 기술되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 아미노-치환된 이미다조피리다진 화합물, 그의 제조방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 배합물, 및 질환, 특히 과증식성 및/또는 혈관형성 장애의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도뿐 아니라 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 MKNK1 키나제 (또한 MAP 키나제 상호작용 키나제, Mnk1으로도 알려져 있음) 및 MKNK2 키나제 (또한 MAP 키나제 상호작용 키나제, Mnk2로도 알려져 있음)를 저해하는 화합물에 관한 것이다.

인간 MKNK는 선택적 스플라이싱에 의해 두 유전자 (유전자 기호: MKNK1 및 MKNK2)로 코딩되는 네 단백질군을 포함한다. b-형은 C-말단에 위치한 MAP 키나제-결합 도메인이 없다. MKNK1 및 MKNK2의 촉매 도메인은 매우 유사하며 서브도메인 VII 내에, 보통 단백질 키나제에서는 DFG (Asp-Phe-Gly)인 고유의 DFD (Asp-Phe-Asp) 모티브를 함유하여, ATP 결합을 변경하는 것으로 제안되었다 [Jauch et al., Structure 13, 1559-1568, 2005 및 Jauch et al., EMBO J25, 4020-4032, 2006]. MKNK1a는 ERK 및 p38 MAP 키나제에 결합하여 그로 활성화되나, JNK1에 의해서는 그러하지 않다. MKNK2a는 ERK에 결합하여 그에 의해서만 활성화된다. MKNK1b는 모든 조건하에서 낮은 활성을 지니며, MKNK2b는 ERK 또는 p38 MAP 키나제와 관계없이 기저 활성을 가진다 [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008].

MKNK는 진핵 개시 인자 4E (eIF4E), 이질적 핵 RNA-결합 단백질 A1 (hnRNP A1), 폴리피리미딘-관 결합 단백질-관련 스플라이싱 인자 (PSF), 세포질 포스포리파제 A2 (cPLA2) 및 Sprouty 2 (hSPRY2)를 인산화하는 것으로 판명되었다 [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008].

eIF4E는 KO-마우스 연구에서 입증된 바와 같이, 많은 암에서 증폭되고 MKNK 단백질에 의해 독점적으로 인산화되는 종양 유전자이다 [Konicek et al., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008; Ueda et al., Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004]. eIF4E는 세포 mRNA의 번역을 보장하는 데에 중추적인 역할을 한다. eIF4E는 세포 mRNA의 5' 말단에서 7-메틸구아노신 캡과 결합하여 이를 eIF4G 및 eIF4A를 또한 함유하는 eIF4F 복합체의 일부로서 리보솜에 전달한다. 모든 캡핑 mRNA는 번역을 위해 eIF4E를 필요로 하며, mRNA 풀은 예외적으로 번역을 위해 상승된 eIF4E 활성에 의존한다. 이들 소위 "약한(weak) mRNA"는 일반적으로 그의 길고 복잡한 5'UTR 영역으로 인해서 덜 효율적으로 번역되며, VEGF, FGF-2, c-Myc, 사이클린 D1, 서비빈, BCL-2, MCL-1, MMP-9, 헤파라나제 등을 비롯하여 악성 종양의 모든 면에서 중요한 역할을 하는 단백질을 코딩한다. eIF4E의 발현 및 기능은 다수의 인간 암에서 상승되며 질환 진행에 직접 관련된다 [Konicek et al., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008].

MKNK1 및 MKNK2는 Ser209에서 eIF4E를 인산화하는 것으로 알려진 유일한 키나제이다. 전체적인 번역 속도는 eIF4E 인산화에 의해 영향을 받지 않으나, eIF4E 인산화는 폴리좀 형성 (즉, 단일 mRNA 상에서 많은 리보좀)에 기여하여 궁극적으로는 "약한 mRNA"의 더욱 효율적인 번역을 가능케 하는 것으로 제안되었다 [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008]. 다른 한편으로, MKNK 단백질에 의한 eIF4E의 인산화는 5' 캡으로부터 eIF4E의 방출을 용이하게 하여 48S 복합체가 "약한 mRNA"를 따라 이동하여 개시 코돈을 찾도록 할 수 있다 [Blagden SP and Willis AE, Nat Rev Clin Oncol. 8(5):280-91, 2011]. 따라서, eIF4E 인산화 증가는 비소세포 폐암 환자에서 좋지 않은 예후를 예견한다 [Yoshizawa et al., Clin Cancer Res. 16(1):240-8, 2010]. 추가 데이터는 마우스 배아섬유아세포에서 발암시 키나제-사(dead) MKNK1에 의한 것이 아닌 구성적 활성 MKNK1의 과발현이 종양 형성을 촉진하기 때문에 MKNK1의 기능적 역할을 시사한다 [Chrestensen C. A. et al., Genes Cell 12, 11331140, 2007]. 또한, MKNK 단백질의 인산화 및 활성 증가는 유방암에 있어 HER2의 과발현과 연관된다 [Chrestensen, C. A. et al., J. Biol. Chem. 282, 42434252, 2007]. 구성적 활성이나 키나제-사가 아닌 MKNK1은 또한 마우스에서 종양을 생성하기 위해 Eμ-Myc 유전자이식 조혈 줄기 세포를 사용한 모델에서 종양 성장을 촉진한다. S209D 돌연변이를 가지는 eIF4E을 분석하였을 때 비슷한 결과를 얻었다. S209D 돌연변이는 MKNK1 인산화 부위에서 인산화를 모방한다. 이에 반해, 비인산화성 형태의 eIF4E는 종양 성장을 약화시킨다 [Wendel HG, et al., Genes Dev. 21(24):3232-7, 2007]. eIF4E 인산화를 차단하는 선택적 MKNK 저해제는 세포자멸사를 유도하고 시험관내에서 암세포의 증식 및 연한천 성장을 억제한다. 이 저해제는 또한 체중에 영향을 주지 않고 실험 B16 흑색족 폐전이 파생 및 피하 HCT116 결장암 이종이식 종양의 성장을 억제한다 [Konicek et al., Cancer Res. 71(5):1849-57, 2011]. 요약하면, MKNK 단백질 활성을 통한 eIF4E 인산화는 세포 증식 및 생존을 촉진할 수 있으며, 악성 변환에 매우 중요하다. MKNK 활성 저해는 다루기 쉬운 치료방법을 제공할 수 있다.

WO 2007/025540 A2 (Bayer Schering Pharma AG)호는 키나제 저해제, 특히 PKC (단백질 키나제 C) 저해제, 특히 PKC 세타 저해제로서의 치환된 이미다조[1,2-b]피리다진에 관한 것이다.

WO 2007/025090 A2 (Kalypsis, Inc.)호는 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK)/세포외 신호-조절 단백질 키나제 (Erk) 키나제 ("MEK"로 약칭)의 저해제로서 유용한 복소환식 화합물에 관한 것이다. 특히, WO 2007/025090 A2호는 이미다조[1,2-b]피리다진에 관한 것이다.

WO 2007/013673 A1 (Astellas Pharma Inc.)호는 림프구 단백질 티로신 키나제 ("LCK"로 약칭) 저해제로서의 융합 헤테로사이클에 관한 것이다. 특히, WO 2007/013673 A1호는 이미다조[1,2-b]피리다진에 관한 것이다.

WO 2007/147646 A1 (Bayer Schering Pharma AG)호는 키나제 저해제, 특히 PKC (단백질 키나제 C) 저해제, 특히 PKC 세타 저해제로서의 옥소-치환된 이미다조[1,2-b]피리다진에 관한 것이다.

WO 2008/025822 A1 (Cellzome (UK) Ltd.)호는 키나제 저해제로서의 디아졸로디아진 유도체에 관한 것이다. 특히, WO 2008/025822 A1호는 키나제 저해제, 특히 유도성 T 세포 키나제 ("Itk"로 약칭) 저해제로서의 이미다조[1,2-b]피리다진에 관한 것이다.

WO 2008/030579 A2 (Biogen Idec MA Inc.)호는 인터류킨-1 (IL-1) 수용체-관련 키나제 ("IRAK"로 약칭)의 조절제에 관한 것이다. 특히, WO 2008/030579 A2호는 이미다조[1,2-b]피리다진에 관한 것이다.

WO 2008/058126 A2 (Supergen, Inc.)호는 특히 단백질 키나제 저해제, 특히 PIM 키나제 저해제로서의 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체에 관한 것이다.

WO 2009/060197 A1 (Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas (CNIO))호는 단백질 키나제, 예컨대 PIM 패밀리 키나제 저해제로서의 이미다조피리다진에 관한 것이다.

US 4,408,047 (Merck & Co., Inc.,)호는 특히 베타-아드레날린 차단 활성이 있는 3-아미노-2-또는 -프로폭시 치환체를 가지는 이미다조피리다진에 관한 것이다.

WO 03/018020 A1 (TakedChemical Industries, Ltd.)호는 특히 이미다조[1,2-b]-피리다진인 화합물을 함유하는 c-Jun N-말단 키나제에 대한 저해제에 관한 것이다

WO 2008/052734 A1 (Novartis AG)호는 항염증제로서의 복소환식 화합물에 관한 것이다. 특히 상기 화합물은 이미다조[1,2-b]피리다진이다. 화합물은 ALK-5 및/또는 ALK-4 수용체 매개 질환 치료에 유용하며, PI3K 수용체, JAK-2 수용체 및 TRK 수용체 매개 질환 치료에도 유용하다.

WO 2008/072682 A1 (Daiichi Sankyo Company, Limited)호는 염증 질환 및/또는 자가면역 질환의 병리 모델에서 효과를 발휘하는 TNF-알파 생산의 저해 작용을 가지는 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체에 관한 것이다.

WO 2008/079880 A1 (Alcon Research, Ltd.)호는 녹내장 및 고안압증 치료용 Rho-키나제 저해제로서의 6-아미노이미다조[1,2-b]피리다진 유사체에 관한 것이다.

WO 2009/091374 A2 (Amgen Inc.)호는 융합된 복소환식 유도체에 관한 것이다. 선택된 화합물은 간세포 성장 인자 ("HGF") 질환 등의 질환을 예방 및 치료하는 데에 효과적이다.

문헌[J. Med. Chem., 2005, 48, 7604-7614]에는 "Structural Basis of Inhibitor Specificity of Protooncogene Proviral Insertion Site in Moloney Murine Leukemia Virus (PIM-1) Kinase" 제목의 기사가 있으며, 특히, 이곳에 기술된 연구에서 사용된 저해제 구조물로서 이미다조[1,2-b]피리다진이 개시되었다.

문헌[J. Med. Chem., 2010, 53, 6618-6628]에는 "Discovery of Mitogen-Activated Protein Kinase-Interacting Kinase 1 Inhibitors by Comprehensive Fragment-Oriented Virtual Screening Approach" 제목의 기사가 있으며, 특히, 표 1에는 MKNK-1 저해제로서 규명된 화합물로서 일부 특정 이미다조[1,2-b]피리다진이 개시되었다.

문헌[Cancer Res March 1, 2011, 71, 1849-1857]에는 "Therapeutic inhibition of MAP kinase interacting kinase blocks eukaryotic initiation factor 4E phosphorylation and suppresses outgrowth of experimental lung mestastases" 제목의 기사가 있으며, 특히, 공지 항진균제인 세르코스포라미드가 MKNK1의 저해제로 개시되었다.

그러나, 상술된 최신 기술은 본원에 기술되고 정의된 바와 같고 이후 "본 발명의 화합물"로서 언급되는 본 발명의 화학식 (1)의 특정 아미노-치환된 이미다조피리다진 화합물, 즉

- 그의 3-위치에 하기 구조의 벤조[b]푸릴기:

[상기 식에서, *는 나머지 분자와의 상기 벤조[b]푸릴기의 부착점, 즉, 벤조[b]푸릴기의 2-위치를 나타낸다];

- 그의 6-위치에 하기 구조의 기:

[상기 식에서, *는 나머지 분자와의 상기 기의 부착점을 나타내고, R1은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환된 선형 C₂-C₆-알킬-, 분지형 C₃-C₆-알킬-, 또는 C₃-C₆-사이클로알킬- 기를 나타낸다]

를 가지는 이미다조[1,2-b]피리다지닐 부분, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 그의 약리 활성에 대해 언급하지 않았다.

본 발명에 따라서 본 발명의 상기 화합물은 놀라우면서도 이로운 성질을 가진다는 것이 밝혀졌으며, 이는 본 발명의 근간을 이룬다.

특히, 본 발명의 상기 화합물은 MKNK-1 키나제를 효과적으로 저해하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서, 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응 또는 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응을 수반하는 질환, 특히 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응이 MKNK-1 경로로 매개되는 질환, 예를 들어, 혈액학적 종양, 고형 종양, 및/또는 그의 전이, 예를 들면 백혈병 및 골수형성이상 증후군, 악성 림프종, 뇌종양 및 뇌전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐종양을 포함한 ?부 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 기타 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기과 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이 등과 같은 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

발명의 설명

제1 측면에 따라, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다:

상기 식에서,

R1은 다음중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 선형 C₂-C₆-알킬-, 선형 C₁-C₆-알킬-O-선형 C₁-C₆-알킬-, 분지형 C₃-C₆-알킬-, C₃-C₆-사이클로알킬, 선형 C₁-C₆-알킬-C₃-C₆-사이클로알킬- 또는 C₃-C₆-사이클로알킬-선형 C₁-C₆-알킬- 기를 나타내고:

할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, 스피로로서 임의로 연결된 C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 스피로로서 임의로 연결된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 아릴-, R에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴-, R 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 헤테로아릴-, -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'' 기;

는

기를 나타내고;

여기에서, *는 나머지 분자와의 상기 기의 부착점을 가리키고;

R3은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, -C(=O)R', -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH₂, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R'', -N(R')C(=O)NH₂, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R'', -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO₂, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'', -S(=O)(=NR')R'' 기;

R은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -C(=O)R', -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OR', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH₂, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R'', -N(R')C(=O)NH₂, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R'', -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO₂, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'', - S(=O)(=NR')R''기;

R' 및 R''는 서로 독립적으로 C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬- 중에서 선택되는 치환체를 나타내고;

n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타낸다.

제1 측면의 일 구체예에 따라, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다:

상기 식에서,

R1은 다음중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 선형 C₂-C₆-알킬-, 분지형 C₃-C₆-알킬-, 또는 C₃-C₆-사이클로알킬 기를 나타내고:

할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 아릴-, -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'' 기;

R2는 R3 치환체에 의해 서로 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5회 임의로 치환된

기를 나타내고;

R3은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

R' 및 R''는 서로 독립적으로 C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬- 중에서 선택되는 치환체를 나타낸다.

제1 측면의 일 구체예에 따라, 본 발명은 하기 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다:

상기 식에서,

R1은

- R 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 치환된 아릴-;

- R 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 헤테로아릴-중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 치환되고;

- 할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 아릴-, -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'' 기중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된,

선형 C₂-C₆-알킬-, 분지형 C₃-C₆-알킬-, 또는 C₃-C₆-사이클로알킬 기를 나타내고;

기를 나타내고;

R3은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

R은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OR', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH₂, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R'', -N(R')C(=O)NH₂, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R'', -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO₂, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'', - S(=O)(=NR')R''기;

본원에 언급된 용어는 바람직하게는 다음의 의미를 가진다:

용어 "할로겐 원자", "할로-" 또는 "Hal-"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자의 의미로 이해하여야 한다. 구체예에 따라, 용어 "할로겐 원자", "할로-" 또는 "Hal-는 불소 원자의 의미로 이해하여야 한다. 구체예에 따라, 용어 "할로겐 원자", "할로-" 또는 "Hal-"는 염소 원자의 의미로 이해하여야 한다.

용어 "C₁-C₆-알킬"은 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형, 포화, 일가 탄화수소 기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 또는 1,2-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성체의 의미로 이해하여야 한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 가지며 ("C₁-C₄-알킬"), 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 기, 더욱 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지며 ("C₁-C₃-알킬"), 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필- 또는 이소-프로필 기이다.

용어 "선형 C₂-C₆-알킬-"는 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 선형, 포화, 일가 탄화수소 기, 예를 들면 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 또는 n-헥실의 의미로 이해하여야 한다. 특히, 상기 기는 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 가지며 ("선형 C₂-C₅-알킬"), 예를 들면 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 n-펜틸 기이다. 또한, 상기 기는 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 가지며 ("선형 C₂-C₄-알킬"), 예를 들면 에틸, n-프로필 또는 n-부틸 기이다. 또한, 상기 기는 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지며 ("선형 C₂-C₃-알킬"), 예를 들면 에틸 또는 n-프로필 기이다.

용어 "분지형 C₃-C₆-알킬-"는 바람직하게는 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 분지형, 포화, 일가 탄화수소 기, 예를 들면 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 또는 1,2-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성체의 의미로 이해하여야 한다. 특히, 상기 기는 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 가지며 ("분지형 C₃-C₅-알킬"), 예를 들면 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필이다. 특히, 상기 기는 3 또는 4개의 탄소 원자를 가지며 ("분지형 C₃-C₄-알킬"), 예를 들면 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 기이고, 더욱 특히 3개의 탄소 원자를 가지며 (분지형 "C₃-알킬"), 예를 들면 이소-프로필 기이다.

용어 "할로-C₁-C₆-알킬"은 바람직하게는 용어 "C₁-C₆-알킬"이 상기 정의된 바와 같고 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 동일하거나 상이하게 대체되고, 즉 하나의 할로겐 원자는 서로 독립적인 선형 또는 분지형, 포화, 일가 탄화수소 기의 의미로 이해하여야 한다. 일 구체예에 따라, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C₁-C₆-알킬 기는, 예를 들어, CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CF₂CF₃, 또는 -CH₂CF₃이다. 일 구체예에 따라, 상기 할로겐 원자는 Cl이다. 상기 할로-C₁-C₆-알킬 기는, 예를 들어, CCl₃, -CCl₂CCl₃, 또는 -CH₂CCl₃이다.

용어 "C₁-C₆-알콕시"는 바람직하게는 식 O-알킬(여기에서, 용어 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다)의 선형, 분지형 또는 환형, 포화, 일가, 탄화수소 기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, 사이클로-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 사이클로-부톡시 펜톡시, 이소-펜톡시, 또는 n-헥속시 기, 또는 그의 이성체의 의미로 이해하여야 한다.

용어 "할로-C₁-C₆-알콕시"는 바람직하게는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 동일하거나 상이하게 대체된 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 일가 C₁-C₆-알콕시 기의 의미로 이해하여야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C₁-C₆-알콕시 기는, 예를 들어, OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -OCF₂CF₃, 또는 -OCH₂CF₃이다.

용어 "C₁-C₆-알콕시-C₁-C₆-알킬"은 바람직하게는 하나 이상의 수소 원자가 C₁-C₆-알콕시 기에 의해 동일하거나 상이하게 대체된 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 일가 알킬 기, 예를 들면 메톡시알킬, 에톡시알킬, 프로필옥시알킬, 이소-프로폭시알킬, 부톡시알킬, 이소-부톡시알킬, tert-부톡시알킬, sec-부톡시알킬, 펜틸옥시알킬, 이소-펜틸옥시알킬, 헥실옥시알킬 기의 의미로 이해하여야 하며, 여기서, 용어 "C₁-C₆-알킬"은 상기 정의된 바와 같거나, 그의 이성체이다.

용어 "할로-C₁-C₆-알콕시-C₁-C₆-알킬"은 바람직하게는 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 동일하거나 상이하게 대체된 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 일가 C₁-C₆-알콕시-C₁-C₆-알킬 기의 의미로 이해하여야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C₁-C₆-알콕시-C₁-C₆-알킬 기는, 예를 들어,CH₂CH₂OCF₃, -CH₂CH₂OCHF₂, -CH₂CH₂OCH₂F, -CH₂CH₂OCF₂CF₃, 또는 -CH₂CH₂OCH₂CF₃이다.

용어 "C₂-C₆-알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖고, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자, 특히 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C₂-C₃-알케닐")를 가지는 선형 또는 분지형, 일가 탄화수소 기의 의미로 이해하여야 하며, 상기 알케닐 기가 복수개의 이중 결합을 가지는 경우, 상기 이중 결합은 서로 분리될 수 있거나, 공액될 수 있다. 상기 알케닐 기는, 예를 들어, 비닐, 알릴, (E)-2-메틸비닐, (Z)-2-메틸비닐, 호모알릴, (E)-부트-2-에닐, (Z)-부트-2-에닐, (E)-부트-1-에닐, (Z)-부트-1-에닐, 펜트-4-에닐, (E)-펜트-3-에닐, (Z)-펜트-3-에닐, (E)-펜트-2-에닐, (Z)-펜트-2-에닐, (E)-펜트-1-에닐, (Z)-펜트-1-에닐, 헥스-5-에닐, (E)-헥스-4-에닐, (Z)-헥스-4-에닐, (E)-헥스-3-에닐, (Z)-헥스-3-에닐, (E)-헥스-2-에닐, (Z)-헥스-2-에닐, (E)-헥스-1-에닐, (Z)-헥스-1-에닐, 이소프로페닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, (E)-1-메틸프로프-1-에닐, (Z)-1-메틸프로프-1-에닐, 3-메틸부트-3-에닐, 2-메틸부트-3-에닐, 1-메틸부트-3-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, (E)-2-메틸부트-2-에닐, (Z)-2-메틸부트-2-에닐, (E)-1-메틸부트-2-에닐, (Z)-1-메틸부트-2-에닐, (E)-3-메틸부트-1-에닐, (Z)-3-메틸부트-1-에닐, (E)-2-메틸부트-1-에닐, (Z)-2-메틸부트-1-에닐, (E)-1-메틸부트-1-에닐, (Z)-1-메틸부트-1-에닐, 1,1-디메틸프로프-2-에닐, 1-에틸프로프-1-에닐, 1-프로필비닐, 1-이소프로필비닐, 4-메틸펜트-4-에닐, 3-메틸펜트-4-에닐, 2-메틸펜트-4-에닐, 1-메틸펜트-4-에닐, 4-메틸펜트-3-에닐, (E)-3-메틸펜트-3-에닐, (Z)-3-메틸펜트-3-에닐, (E)-2-메틸펜트-3-에닐, (Z)-2-메틸펜트-3-에닐, (E)-1-메틸펜트-3-에닐, (Z)-1-메틸펜트-3-에닐, (E)-4-메틸펜트-2-에닐, (Z)-4-메틸펜트-2-에닐, (E)-3-메틸펜트-2-에닐, (Z)-3-메틸펜트-2-에닐, (E)-2-메틸펜트-2-에닐, (Z)-2-메틸펜트-2-에닐, (E)-1-메틸펜트-2-에닐, (Z)-1-메틸펜트-2-에닐, (E)-4-메틸펜트-1-에닐, (Z)-4-메틸펜트-1-에닐, (E)-3-메틸펜트-1-에닐,(Z)-3-메틸펜트-1-에닐, (E)-2-메틸펜트-1-에닐, (Z)-2-메틸펜트-1-에닐, (E)-1-메틸펜트-1-에닐, (Z)-1-메틸펜트-1-에닐, 3-에틸부트-3-에닐, 2-에틸부트-3-에닐, 1-에틸부트-3-에닐, (E)-3-에틸부트-2-에닐, (Z)-3-에틸부트-2-에닐, (E)-2-에틸부트-2-에닐, (Z)-2-에틸부트-2-에닐, (E)-1-에틸부트-2-에닐, (Z)-1-에틸부트-2-에닐, (E)-3-에틸부트-1-에닐, (Z)-3-에틸부트-1-에닐, 2-에틸부트-1-에닐, (E)-1-에틸부트-1-에닐, (Z)-1-에틸부트-1-에닐, 2-프로필프로프-2-에닐, 1-프로필프로프-2-에닐, 2-이소프로필프로프-2-에닐, 1-이소프로필프로프-2-에닐, (E)-2-프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-프로필프로프-1-에닐, (E)-1-프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-프로필프로프-1-에닐, (E)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, (Z)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, 1-(1,1-디메틸에틸)에테닐, 부타-1,3-디에닐, 펜타-1,4-디에닐, 헥사-1,5-디에닐, 또는 메틸헥사디에닐 기이다. 특히, 상기 기는 비닐 또는 알릴이다.

용어 "C₂-C₆-알키닐"은 바람직하게는 바람직하게는 하나 이상의 삼중 결합을 갖고, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자, 특히 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C₂-C₃-알키닐")를 가지는 선형 또는 분지형, 일가 탄화수소 기의 의미로 이해하여야 한다. 상기 C₂-C₆-알키닐 기는, 예를 들어, 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐, 2-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-2-이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 1-에틸프로프-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-4-이닐, 1-메틸2-메틸펜트-3-이닐, 1-메틸펜트-3-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-1-이닐, 3-메틸펜트-1-이닐, 2-에틸부트-3-이닐, 1-에틸1-에틸부트-2-이닐, 1-프로필프로프-2-이닐, 1-이소프로필프로프-2-이닐, 2,2-디부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-2-이닐, 또는 3,3-디메틸부트-1-이닐 기이다. 특히, 상기 알키닐 기는 에티닐, 프로프-1-이닐, 또는 프로프-2-이닐이다.

용어 "C₃-C₁₀-사이클로알킬"은 바람직하게는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 가지는 ("C₃-C₁₀-사이클로알킬") 포화, 일가, 모노-, 또는 바이사이클릭 탄화수소 고리의 의미로 이해하여야 한다. 상기 C₃-C₁₀-사이클로알킬 기는 예를 들어, 모노사이클릭 탄화수소 고리, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 또는 사이클로데실, 또는 바이사이클릭 탄화수소 고리, 예를 들면 퍼하이드로펜탈레닐렌 또는 데칼린 고리이다. 특히, 상기 기는 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 ("C₃-C₆-사이클로알킬"), 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이다. 특히, 상기 기는 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 ("C₄-C₆-사이클로알킬"), 예를 들면 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이다

용어 "C₄-C₁₀-사이클로알케닐"은 바람직하게는 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자 및 상기 사이클로알케닐 고리의 크기가 허용하는 것에 따라 공액되거나 그렇치 않은 1, 2, 3 또는 4개의 이중 결합을 가지는 일가, 모노-, 또는 바이사이클릭 탄화수소 고리의 의미로 이해하여야 한다. 상기 C₄-C₁₀-사이클로알케닐 기는 예를 들어, 모노사이클릭 탄화수소 고리, 예를 들면 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 또는 사이클로헥세닐 또는 바이사이클릭 탄화수소, 예를 들면:

이다.

용어 "3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)₂, NR^a에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자-함유 기를 가지며, 여기에서 R^a는 수소 원자, 또는 C₁-C₆-알킬- 또는 할로-C₁-C₆-알킬- 기를 나타내고, 상기 헤테로사이클로알킬 기는 어느 하나의 탄소 원자, 또는 존재하는 경우 질소 원자를 통해 나머지 분자와 결합하는 포화, 일가, 모노- 또는 바이사이클릭 탄화수소 고리의 의미로 이해하여야 한다.

특히, 상기 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬은 2, 3, 4, 또는 5개의 탄소 원자, 및 하나 이상의 상기 언급된 헤테로원자-함유 기 ("3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬")를 가질 수 있으며, 더욱 특히 상기 헤테로사이클로알킬은 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 하나 이상의 상기 언급된 헤테로원자-함유 기 ("5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬")를 가질 수 있다.

특히, 상기 헤테로사이클로알킬은 이들로 한정되지는 않지만, 4-원 고리, 예컨대 아제티디닐, 옥세타닐, 또는 5-원 고리, 예컨대 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 또는 6-원 고리, 예컨대 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 트리티아닐, 또는 7-원 고리, 예컨대 디아제파닐 고리일 수 있다. 임의로, 상기 헤테로사이클로알킬은 벤조 융합될 수 있다.

상기 헤테로사이클릴은 바이사이클릭, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 5,5-원 고리, 예를 들면 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-일) 고리, 또는 5,6-원 바이사이클릭 고리, 예를 들면 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일 고리일 수 있다.

상기에서 언급한 바와 같이, 상기 질소 원자-함유 고리는 부분 불포화일 수 있으며, 즉 이는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, 4H-[1,3,4]티아디아지닐, 4,5-디하이드로옥사졸릴, 또는 4H-[1,4]티아지닐 고리일 수 있거나, 예를 들어, 벤조-융합될 수 있고, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만, 디하이드로이소퀴놀리닐 고리일 수 있다.

용어 "4- 내지 10-원 헤테로사이클로알케닐"은 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)₂, NRa에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자-함유 기를 가지며, 여기에서 R^a는 수소 원자, 또는 C₁-C₆-알킬- 또는 할로-C₁-C₆-알킬- 기를 나타내고, 상기 헤테로사이클로알킬 기는 어느 하나의 탄소 원자, 또는 존재하는 경우 질소 원자를 통해 나머지 분자와 결합하는 일가, 모노- 또는 바이사이클릭 탄화수소 고리의 의미로 이해하여야 한다. 상기 헤테로사이클로알케닐은 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으며, 예를 들면 4H-피라닐, 2H-피라닐, 3H-디아지리닐, 2,5-디하이드로-1H-피롤릴, [1,3]디옥솔릴, 4H-[1,3,4]티아이다지닐, 2,5-디하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로티오페닐, 2,3-디하이드로티오페닐, 4,5-디하이드로옥사졸릴, 또는 4H-[1,4]티아지닐 기이거나, 또는 이는 벤조 융합될 수 있다.

용어 "아릴"은 바람직하게는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자 가지는 일가의 방향족 또는 부분 방향족 모노-, 또는 바이- 또는 트리사이클릭 탄화수소 고리 ("C₆-C₁₄-아릴" 기), 특히 6개의 탄소 원자를 가지는 고리 ("C₆-아릴" 기), 예를 들면 페닐 기; 또는 바이페닐 기, 또는 9개의 탄소 원자를 가지는 고리 ("C₉-아릴" 기), 예를 들면 인다닐 또는 인데닐 기, 또는 10개의 탄소 원자를 가지는 고리 ("C₁₀-아릴" 기), 예를 들면 테트랄리닐, 디하이드로나프틸, 또는 나프틸 기, 또는 13개의 탄소 원자를 가지는 고리 ("C₁₃-아릴" 기), 예를 들면 플루오레닐 기, 또는 14개의 탄소 원자를 가지는 고리 ("C₁₄-아릴" 기), 예를 들면 안트라닐 기의 의미로 이해하여야 한다.

용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자 ("5- 내지 14-원 헤테로아릴" 기), 특히 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 원자를 갖고, 동일하거나 상이할 수 있는 적어도 하나의 헤테로원자를 가지며, 상기 헤테로원자는 예컨대 산소, 질소 또는 황이고, 각 경우 또한 벤조축합될 수 있는 일가, 모노사이클릭-, 바이사이클릭- 또는 트리사이클릭 방향족 고리 시스템의 의미로 이해하여야 한다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐, 등; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 등, 및 그의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프트피리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐, 또는 옥세피닐 등으로부터 선택된다.

일반적으로, 및 달리 언급이 없으면, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌성 라디칼은 그의 모든 가능한 이성체, 예를 들면 그의 위치 이성체를 포함한다. 요컨대 일부 예시적인 비한정적인 예로서, 용어 피리디닐 또는 피리디닐렌은 피리딘-2-일, 피리딘-2-일렌, 피리딘-3-일, 피리딘-3-일렌, 피리딘-4-일 및 피리딘-4-일렌을 포함하거나; 또는 용어 티에닐 또는 티에닐렌은 티엔-2-일, 티엔-2-일렌, 티엔-3-일 및 티엔-3-일렌을 포함한다.

본원 전반에 걸쳐, 예를 들면 "C₁-C₆-알킬", "C₁-C₆-할로알킬", "C₁-C₆-알콕시" 또는 "C₁-C₆-할로알콕시" 정의의 맥락에서 사용된 용어 "C₁-C₆"은 1 내지 6개의 한정된 탄소 원자수, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 탄화수소 기의 의미로 이해하여야 한다. 상기 용어 "C₁-C₆"은 그에 포함된 임의의 부분범위, 예를 들면 C₁-C_6, C₂-C_5, C₃-C_4, C₁-C_2, C₁-C_3, C₁-C_4, C₁-C_5,C₁-C₆; 특히 C₁-C_2, C₁-C_3,C₁-C_4, C₁-C_5, C₁-C₆;더욱 특히 C₁-C₄; "C₁-C₆-할로알킬" 또는 "C₁-C₆-할로알콕시"의 경우에는 심지어 더욱 특히 C₁-C₂로서 해석되어야 하는 것으로 또한 이해하여야 한다.

마찬가지로, 본원 전반에 걸쳐, 예를 들면 "C₂-C₆-알킬-", 선형 "C₂-C₆-알킬-", "C₂-C₆-알케닐" 및 "C₂-C₆-알키닐" 정의의 맥락에서 사용된 용어 "C₂-C₆"은 2 내지 6개의 한정된 탄소 원자수, 즉 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 탄화수소 기의 의미로 이해하여야 한다. 상기 용어 "C₂-C₆"은 그에 포함된 임의의 부분범위, 예를 들면 C₂-C_6,C₃-C_5, C₃-C_4, C₂-C_3, C₂-C_4, C₂-C₅; 특히 C₂-C₃으로서 해석되어야 하는 것으로 또한 이해하여야 한다.

또한, 본원 전반에 걸쳐, 예를 들면 "분지형 C₃-C₆-알킬-", "C₃-C₆-사이클로알킬" 정의의 맥락에서 사용된 용어 "C₃-C₆"은 3 내지 6개의 한정된 탄소 원자수, 즉 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬 기의 의미로 이해하여야 한다. 상기 용어 "C₃-C₆"은 그에 포함된 임의의 부분범위, 예를 들면 예를 들면 C₃-C_6, C₄-C_5, C₃-C_5, C₃-C_4,C₄-C₆, C₅-C₆; 특히 C₃-C₆으로서 해석되어야 하는 것으로 또한 이해하여야 한다.

용어 "치환된"은 지정 원자상의 하나 이상의 수소가 제시된 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하나, 단 놓인 상황에서 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않아야 하며 치환으로 안정한 화합물을 이룰 수 있어야 한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 이룰 수 있는 경우에만 허용된다.

용어 "임의로 치환된"은 특정 기, 라디칼 또는 부분으로의 임의적인 치환을 의미한다.

예를 들어, 본 발명의 화학식의 화합물에서 치환체 정의에 있어서 본원에 사용된 용어 "일회 이상으로"는 1, 2, 3, 4 또는 5, 특히 1, 2, 3 또는 4, 더욱 특히 1, 2 또는 3, 더욱 더 특히 1 또는 2회의 의미로서 이해하여야 한다.

고리 시스템 치환체는 예를 들어, 고리 시스템상에 이용가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비방향족 고리 시스템에 부착된 치환체를 의미한다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 적절한 동위원소 변형을 포함한다. 본원에서 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형은, 본 발명에 따른 화합물 내의 적어도 하나의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 주로 발생하는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 이해한다. 본 발명에 따른 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 동위원소, 예컨대 ²H (중수소), ³H (삼중수소), ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³³S, ³⁴S, ³⁵S, ³⁶S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ⁸²Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁹I 및 ¹³¹I이다. 본 발명에 따른 화합물의 특정 동위원소 변형체, 예를 들면 ³H 또는 ¹⁴C와 같은 하나 이상의 방사성 동위원소가 도입된 것이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소화 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C 동위원소가 용이한 제조성 및 검출성 때문에 특히 바람직하다. 또한 중수소와 같은 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성의 결과로서 특별한 치료 이점, 예를 들어 체내 반감기 연장 또는 요구되는 활성 용량의 감소를 유발할 수 있고; 따라서 일부 경우에 바람직할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형은 일반적으로 당업자들에 공지된 통상의 방법을 이용하여, 예를 들어 하기 기재된 방법 또는 실시예에 기재된 방법에 의해 적절한 시약의 상응하는 동위원소 변형을 이용하여 제조될 수 있다.

복수 형태의 용어 화합물들, 염들, 다형체들, 수화물들, 용매화물들 등이 본원에서 사용되는 경우, 이들은 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 이해된다.

"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"라는 것은 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리할 수 있고 효과적인 치료제로 제제화하기에 충분히 강인한 화합물을 의미한다.

본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 특성에 따라 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배열로 존재할 수 있고, 비대칭 중심이 하나인 경우 라세미 화합물이, 비대칭 중심이 여러 개인 경우 부분입체이성체 혼합물이 생성된다. 특정 예에서, 주어진 결합 주위, 예를 들어 명시된 화합물의 2 치환된 방향족 고리에 인접한 중심 결합 주위의 제한된 회전 때문에 비대칭이 존재할 수도 있다.

본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기 구조의 비대칭 설폭사이드 또는 설폭시민과 같이 비대칭 황 원자를 함유할 수 있다:

상기 식에서, *는 나머지 분자와 결합될 수 있는 원자를 가리킨다.

고리 상의 치환기는 또한 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수 있다. 그러한 모든 배열 (거울상이성체 및 부분입체이성체를 포함)은 본 발명의 범위에 속한다.

바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 야기하는 것이다. 본 발명의 분리된, 순수하거나 부분적으로 정제된 이성체 및 입체이성체 또는 라세미체 또는 부분입체이성체 혼합물도 또한 본 발명의 범위에 속한다. 그러한 물질의 정제 및 분리는 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 수행될 수 있다.

광학 이성체는 통상의 방법에 따라, 예를 들면 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 이용한 부분입체이성체 염의 형성, 또는 공유 부분입체이성체의 형성에 의해 라세미체 혼합물을 분해하여 수득할 수 있다. 적절한 유기산의 예에는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포설폰산이 있다. 부분입체이성체의 혼합물은 그들의 물리적 및/또는 화학적 차이에 기초하여, 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분별 결정에 의해, 그들의 개별 부분입체이성체로 분리할 수 있다. 이어서, 광학적으로 활성인 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성체 염으로부터 유리된다. 광학 이성체의 분리를 위한 다른 방법에는, 거울상이성체의 분리를 최대화하기 위해 임의로 선택되는 통상의 유도체화를 포함하거나 또는 그렇지 않은, 키랄 크로마토그래피 (예를 들면, 키랄 HPLC 컬럼)의 사용이 포함된다. 적합한 키랄 HPLC 컬럼은 디아셀(Diacel)사 제품, 예를 들면, 많은 제품들 중에서도 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀(Chiracel) OJ이고, 모두 일상적으로 선택가능하다. 유도체화를 포함하거나 또는 그렇지 않은 효소적 분리도 또한 유용하다. 본 발명의 광학적으로 활성인 화합물은 또한, 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용한 키랄 합성에 의해 수득할 수도 있다.

상이한 이성체종을 서로 제한하기 위해 IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)이 참조된다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성체를 단일 입체이성체로서, 또는 상기 입체이성체, 예를 들면 R- 또는 S- 이성체, 또는 E- 또는 Z-이성체의 임의 비의 임의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성체, 예를 들면 단일 거울상이성체 또는 단일 부분입체이성체의 분리는 업계의 임의의 적합한 방법, 예컨대 크로마토그래피, 특히 키랄상 크로마토그래피 등에 의해 이뤄질 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 호변이성체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기로서 피라졸 부분을 가지는 본 발명의 임의 화합물은 1H 호변이성체, 또는 2H 호변이성체, 또는 2 이상의 호변이성체의 임의 양의 혼합물로서 존재할 수 있거나, 또는 트리아졸 부분이 예를 들어 다음과 같이 1H 호변이성체, 2H 호변이성체, 또는 4H 호변이성체, 또는 상기 1H, 2H 및 4H 호변이성체의 임의 양의 혼합물로서 존재할 수 있다:

1H-호변이성체 2H-호변이성체 4H-호변이성체

본 발명은 단일 호변이성체 또는 상기 호변이성체의 임의 비의 임의 화합물로서 가능한 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체를 포함한다.

또, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 적어도 하나의 질소가 산화된 N-옥사이드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 N-옥사이드를 포함한다.

또한, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사산물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염 및 공-침전물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유하는 수화물, 또는 용매화물, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조 원소로서 존재할 수 있다. 극성 용매, 특히 물의 함량은 화학양론적 또는 비화학양론적 비로 존재할 수 있다. 화학양론적 용매화물, 예를 들면 수화물의 경우, 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등이 가능하다. 용매화물 또는 수화물이 각각 가능하다. 본 발명은 이와 같은 모든 수화물 또는 용매화물을 포함한다.

또, 본 발명의 화합물은 자유 형태, 예를 들면 자유 염기, 또는 자유 산, 또는 즈비터이온으로서 존재할 수 있거나, 염 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 약학에서 통상 사용되는 임의 염, 유기 또는 무기 부가 염, 특히 임의 생리적으로 허용가능한 유기 또는 무기 부가 염일 수 있다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비독성인 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다.

본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 쇄 또는 고리내에 충분히 염기성인 질소 원자를 가지는 본 발명의 화합물의 산부가염, 예를 들면 무기산, 예를 들어 염산, 하이드로브롬산, 하이드로요오드산, 황산, 중황산, 인산, 질산과의 염 또는 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-하이드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 사이클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 팜산, 펙틴산, 과황산, 3-페닐프로피온산, 피크린산, 피발산, 2-하이드록시에탄설포네이트, 이타콘산, 설팜산, 트리플루오로메탄설폰산, 도데실황산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 파라-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 나프탈린디설폰산, 캄포르설폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 설포살리실산, 헤미황산, 또는 티오시안산과의 산부가염을 포함한다.

또, 충분히 산성인 본 발명에 따른 화합물의 다른 적합한 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염 (예를 들면 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들면 칼슘 또는 마그네슘 염), 암모늄 또는 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들면 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 라이신, 디사이클로헥실아민, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-하이드록시메틸아미노메탄, 아미노프로판디올, 소박(Sovak) 염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올과의 염이다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬할라이드, 예컨대 메틸-, 에틸-, 프로필-, 및 부틸클로라이드, -브로마이드 및 -요오다이드; 디알킬설페이트, 예컨대 디메틸-, 디에틸-, 디부틸- 설페이트; 및 디아밀 설페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실-, 라우릴-, 미리스틸- 및 스테아릴 클로라이드, -브로마이드 및 -요오다이드, 아르알킬할라이드, 예컨대 벤질- 및 펜에틸브로마이드 등과의 염이다.

당업자는 청구된 화합물의 산 부가염을 다수의 공지된 방법 중 임의의 방법을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시켜 제조할 수 있음을 인식할 것이다. 별법으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 및 알칼리 토금속 염은 본 발명의 화합물을 다양한 공지된 방법을 통해 적절한 염기와 반응시켜 제조된다.

본 발명은 단일 염, 또는 상기 염의 임의 비의 임의 혼합물로서 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "생체내 가수분해성 에스테르"는 카르복시 또는 하이드록시 기를 가지는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르, 예를 들어, 인체내 또는 동물체내에서 모산 또는 알코올로 가수분해되는 약학적으로 허용가능한 에스테르의 의미로서 이해된다. 카르복시에 대한 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르는 예를 들어 알킬, 사이클로알킬 및 임의로 치환된 페닐알킬, 특히 벤질 에스테르, C₁-C₆알콕시메틸 에스테르, 예를 들면 메톡시메틸, C₁-C₆ 알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들면 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C₃-C₈사이클로알콕시-카르보닐옥시-C₁-C₆ 알킬 에스테르, 예를 들면 1-사이클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들면 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C₁-C₆-알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들면 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하고, 본 발명의 화합물의 임의의 카르복시 기에서 형성될 수 있다.

하이드록시 기를 가지는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 [알파]-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르의 생체내 가수분해에 의해 모 하이드록시 기로 분해되는 관련 화합물을 포함한다. [알파]-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 들 수 있다. 하이드록시에 대한 생체내 가수분해성 에스테르 형성 기는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, (알킬 카르보네이트 에스테르를 제공하기 위한) 알콕시카르보닐, (카르바메이트를 제공하기 위한) 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일, 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 본 발명은 이러한 모든 에스테르를 포함한다.

또한, 본 발명은 단일 다형상, 또는 복수 다형상의 임의 비의 임의 혼합물로서 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정형을 포함한다.

제1 측면의 제2 구체예에 따라, 본 발명은

R1이 다음중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 선형 C₂-C₆-알킬-, 선형 C₁-C₆-알킬-O-선형 C₁-C₆-알킬-, 분지형 C₃-C₆-알킬-, C₃-C₆-사이클로알킬, 선형 C₁-C₆-알킬-C₃-C₆-사이클로알킬- 또는 C₃-C₆-사이클로알킬-선형 C₁-C₆-알킬- 기를 나타내고:

할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, 스피로로서 임의로 연결된 C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 스피로로서 임의로 연결된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 아릴-, R에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴-, -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'' 기;

는

기를 나타내고;

R3은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시- 기;

R은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타내는

상술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

제1 측면의 제2 구체예의 변형에 따라, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다:

(Ia)

상기 식에서,

기를 나타내고;

R3은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

제1 측면의 제2 구체예의 변형에 따라, 본 발명은 하기 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다:

상기 식에서,

R1은

- R 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 치환된 아릴-;

- R 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 헤테로아릴중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 치환되고;

- 할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 아릴-, -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'' 기중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된

기를 나타내고;

R3은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

R은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

제1 측면의 제3 구체예에 따라, 본 발명은

R1이 다음중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 선형 C₂-C₅-알킬-, 선형 C₁-C₅-알킬-O-선형 C₁-C₅-알킬-, 분지형 C₃-C₅-알킬-, C₄-C₆-사이클로알킬, 선형 C₁-C₆-알킬-C₄-C₆-사이클로알킬- 또는 C₄-C₆-사이클로알킬-선형 C₁-C₆-알킬- 기를 나타내고:

는

기를 나타내고;

R3은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

R은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타내는

제1 측면의 제3 구체예의 변형에 따라, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다:

상기 식에서,

R1은 다음중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 선형 C₂-C₅-알킬-, 분지형 C₃-C₅-알킬-, 또는 C₄-C₆-사이클로알킬 기를 나타내고:

기를 나타내고;

R3은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

제1 측면의 제3 구체예의 변형에 따라, 본 발명은 하기 화학식 (Ib)의 화합물물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다:

상기 식에서,

R1은

- R 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 치환된 아릴-;

- R 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 헤테로아릴- 중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 치환되고;

선형 C₂-C₅-알킬-, 분지형 C₃-C₅-알킬-, 또는 C₄-C₆-사이클로알킬 기를 나타내고;

기를 나타내고;

R3은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

R은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

제1 측면의 제4 구체예에 따라, 본 발명은

R1은 다음중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 선형 C₂-C₅-알킬-, 선형 C₁-C₅-알킬-O-선형 C₁-C₅-알킬-, 분지형 C₃-C₅-알킬-, C₄-C₆-사이클로알킬, 선형 C₁-C₆-알킬-C₄-C₆-사이클로알킬- 또는 C₄-C₆-사이클로알킬-C₁-C₆-알킬- 기를 나타내고:

-NH₂, C₁-C₆-알킬-, C₂-C₆-알케닐-, 스피로로서 임의로 연결된 C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 스피로로서 임의로 연결된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 아릴- 기, R에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 아릴, 또는 헤테로아릴-;

는

기를 나타내고;

R3은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

R은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

R' 및 R''는 서로 독립적으로 C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬- 중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타내는

제1 측면의 제4 구체예의 변형에 따라, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다:

상기 식에서,

R1은 C₁-C₆-알킬- 또는 아릴- 기중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 선형 C₂-C₅-알킬-, 분지형 C₃-C₅-알킬-, 또는 C₄-C₆-사이클로알킬 기를 나타내고:

기를 나타내고;

R3은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

상기 식에서,

R1은

- R 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 치환된 아릴-;

- R 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 헤테로아릴-중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 치환된

기를 나타내고;

R3은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

R은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

제1 측면의 제5 구체예에 따라, 본 발명은

R1이 다음중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 선형 C₂-C₅-알킬-, 선형 C₁-C₅-알킬-O-선형 C₁-C₅-알킬-, 분지형 C₃-C₅-알킬-, C₄-C₆-사이클로알킬, 선형 C₁-C₆-알킬-C₄-C₆-사이클로알킬- 또는 C₄-C₆-사이클로알킬-C₁-C₆-알킬- 기를 나타내고:

-NH₂, C₂-C₆-알케닐-, 스피로로서 임의로 연결된 C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 스피로로서 임의로 연결된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, R에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 아릴, 또는 헤테로아릴- 기;

는

기를 나타내고;

R3은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

할로겐 원자, C₁-C₆-알콕시- 기, C₁-C₆-알킬- 기;

R은 할로겐 원자중에서 선택되는 치환체를 나타내고;

n은 0 또는 1의 정수를 나타내는

제1 측면의 제5 구체예의 변형에 따라, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다:

상기 식에서,

R1은 아릴- 기중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 선형 C₂-C₅-알킬-, 분지형 C₃-C₅-알킬-, 또는 C₄-C₆-사이클로알킬 기를 나타내고;

R2는 R3 치환체에 의해 임의로 일회 치환된

기를 나타내고;

R3은 할로겐 원자, C₁-C₆-알콕시- 기 중에서 선택되는 치환체를 나타낸다.

R1은

- R 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 치환된 아릴-;

R2는 R3 치환체에 의해 임의로 일회 치환된

기를 나타내고;

R3은 할로겐 원자, C₁-C₆-알콕시- 기중에서 선택되는 치환체를 나타내고;

R은 할로겐 원자, C₁-C₆-할로알킬-, C₁-C₆-알콕시-중에서 선택되는 치환체를 나타낸다.

추가 구체예에 있어서, 본 발명은

R1이 할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, 스피로로서 임의로 연결된 C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 스피로로서 임의로 연결된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 아릴-, R에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴-, -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'' 기중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 선형 C₂-C₆-알킬-, 선형 C₁-C₆-알킬-O-선형 C₁-C₆-알킬-, 분지형 C₃-C₆-알킬-, C₃-C₆-사이클로알킬, 선형 C₁-C₆-알킬-C₃-C₆-사이클로알킬- 또는 C₃-C₆-사이클로알킬-선형 C₁-C₆-알킬- 기를 나타내는

상술된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

추가 구체예에 있어서, 본 발명은

가

기를 나타내고;

여기에서, *는 나머지 분자와의 상기 기의 부착점을 가리키는

상술된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

추가 구체예에 있어서, 본 발명은

R3이 할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, -C(=O)R', -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH₂, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R'', -N(R')C(=O)NH₂, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R'', -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO₂, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'', -S(=O)(=NR')R'' 기중에서 선택되는 치환체를 나타내는

상술된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

추가 구체예에 있어서, 본 발명은

R' 및 R''가 서로 독립적으로 C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬- 중에서 선택되는 치환체를 나타내는

상술된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

추가 구체예에 있어서, 본 발명은

n이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타내는

상술된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

추가 구체예에 있어서, 본 발명은

R3이 할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시- 기중에서 선택되는 치환체를 나타내는

상술된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

추가 구체예에 있어서, 본 발명은

R이 할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -C(=O)R', -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OR', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH₂, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R'', -N(R')C(=O)NH₂, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R'', -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO₂, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'', - S(=O)(=NR')R''기중에서 선택되는 치환체를 나타내는

상술된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

추가 구체예에 있어서, 본 발명은 R이 할로겐 원자중에서 선택되는 치환체를 나타내는 상술된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

추가 구체예에 있어서, 본 발명은

R1이 할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, 스피로로서 임의로 연결된 C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 스피로로서 임의로 연결된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 아릴-, R에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴-, -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'' 기중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된

선형 C₂-C₅-알킬-, 선형 C₁-C₅-알킬-O-선형 C₁-C₅-알킬-, 분지형 C₃-C₅-알킬-, C₄-C₆-사이클로알킬, 선형 C₁-C₆-알킬-C₄-C₆-사이클로알킬- 또는 C₄-C₆-사이클로알킬-선형 C₁-C₆-알킬- 기를 나타내는

상술된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

추가 구체예에 있어서, 본 발명은

R1이 -NH₂, C₁-C₆-알킬-, C₂-C₆-알케닐-, 스피로로서 임의로 연결된 C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 스피로로서 임의로 연결된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 아릴- 기, 아릴 에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 R, 또는 헤테로아릴-중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된

선형 C₂-C₅-알킬-, 선형 C₁-C₅-알킬-O-선형 C₁-C₅-알킬-, 분지형 C₃-C₅-알킬-, C₄-C₆-사이클로알킬, 선형 C₁-C₆-알킬-C₄-C₆-사이클로알킬- 또는 C₄-C₆-사이클로알킬-C₁-C₆-알킬- 기를 나타내는

상술된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

추가 구체예에 있어서, 본 발명은

R1이

-NH₂, C₂-C₆-알케닐-, 스피로로서 임의로 연결된 C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 스피로로서 임의로 연결된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, R에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 아릴, 또는 헤테로아릴- 기음중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된

상술된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

추가 구체예에 있어서, 본 발명은

R3이 할로겐 원자, C₁-C₆-알콕시- 기, C₁-C₆-알킬- 기중에서 선택되는 치환체를 나타내는

상술된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

추가 구체예에 있어서, 본 발명은 n이 0 또는 1의 정수를 나타내는

상술된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

추가 구체예에 있어서, 본 발명은 다음의 상술된 화학식 (I), 또는 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 포함한다:

상기 식에서,

R1은 다음중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 선형 C₂-C₆-알킬-, 분지형 C₃-C₆-알킬-, 또는 C₃-C₆-사이클로알킬 기를 나타낸다:

할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 아릴-, -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'' 기.

상기 식에서,

R1은 다음중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 선형 C₂-C₆-알킬- 기를 나타낸다:

상기 식에서,

R1은 다음중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 C₃-C₆-사이클로알킬 기를 나타낸다:

추가 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 포함한다:

상기 식에서,

기를 나타내고;

여기에서, *는 나머지 분자와의 상기 기의 부착점을 가리킨다.

상기 식에서,

R3은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타내고:

상기 식에서,

R3은 할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시- 기중에서 선택되는 치환체를 나타낸다.

상기 식에서,

R1은 다음중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 선형 C₂-C₅-알킬-, 분지형 C₃-C₅-알킬-, 또는 C₄-C₆-사이클로알킬 기를 나타낸다:

상기 식에서,

R1은 C₁-C₆-알킬- 또는 아릴- 기중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 선형 C₂-C₅-알킬-, 분지형 C₃-C₅-알킬-, 또는 C₄-C₆-사이클로알킬 기를 나타낸다.

상기 식에서,

R1은 아릴- 기중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 선형 C₂-C₅-알킬-, 분지형 C₃-C₅-알킬-, 또는 C₄-C₆-사이클로알킬 기를 나타낸다.

상기 식에서,

R2는 R3 치환체에 의해 임의로 일회 치환된

기를 나타내고;

상기 식에서,

R3은 할로겐 원자, C₁-C₆-알콕시- 기중에서 선택되는 치환체를 나타낸다.

추가 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 언급된 임의 구체예에 따른 상술된 화학식 (I), 또는 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다:

추가 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (Ib)의 화합물을 포함한다:

상기 식에서,

R1은

- R 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 치환된 아릴-;

선형 C₂-C₆-알킬-, 분지형 C₃-C₆-알킬-, 또는 C₃-C₆-사이클로알킬 기를 나타낸다.

상기 식에서,

기를 나타내고;

상기 식에서,

R3은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타낸다:

할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, -C(=O)R', -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH₂, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R'', -N(R')C(=O)NH₂, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R'', -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO₂, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'', -S(=O)(=NR')R'' 기.

상기 식에서,

R은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타낸다:

할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OR', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH₂, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R'', -N(R')C(=O)NH₂, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R'', -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO₂, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'', - S(=O)(=NR')R''기.

상기 식에서,

상기 식에서,

R3은 다음중에서 선택되는 치환체를 나타낸다:

할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시- 기.

상기 식에서,

R1은

- R 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 치환된 아릴-;

선형 C₂-C₅-알킬-, 분지형 C₃-C₅-알킬-, 또는 C₄-C₆-사이클로알킬 기를 나타낸다.

상기 식에서,

R1은

- R 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 치환된 아릴-;

- R 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 헤테로아릴- 중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 치환된

상기 식에서,

상기 식에서,

본 발명이 상술된 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 임의 구체예 또는 측면내에서의 임의 부분 조합에 관한 것임이 이해될 것이다.

본 발명이 상술된 본 발명의 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물의 임의 구체예 또는 측면내에서의 임의 부분 조합에 관한 것임이 이해될 것이다.

더욱 특히, 본 발명은 하기 본원의 실시예 부분에서 기술된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

다른 측면에 따라, 본 발명은 본원의 실시예 부분에 기술된 단계를 포함하는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조방법을 포함한다.

일 구체예에 따라, 본 발명은 화학식 (V)의 중간체 화합물을, 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조방법을 포함한다:

[상기 식에서, A, R3 및 n은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 퍼플루오로알킬설포네이트 기, 예컨대 트리플루오로메틸설포네이트 기 또는 노나플루오로부틸설포네이트 기를 나타낸다]

[상기 식에서, R1은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다]

[상기 식에서, A, R1, R3 및 n은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다].

일 구체예에 따라, 본 발명은 화학식 (Va)의 중간체 화합물을, 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 본 발명의 화학식 (Ia)의 화합물의 제조방법을 포함한다:

[상기 식에서, R2는 상기 화학식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 퍼플루오로알킬설포네이트 기, 예컨대 트리플루오로메틸설포네이트 기 또는 노나플루오로부틸설포네이트 기를 나타낸다]

[상기 식에서, R1은 상기 화학식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다]

[상기 식에서, R1 및 R2는 상기 화학식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다].

일 구체예에 따라, 본 발명은 화학식 (Vb)의 중간체 화합물을, 화학식 (IIIb)의 화합물과 반응시켜 화학식 (Ib)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 본 발명의 화학식 (Ib)의 화합물의 제조방법을 포함한다:

[상기 식에서, R2는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 이탈기, 예컨대 할로겐원자, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 퍼플루오로알킬설포네이트 기, 예컨대 트리플루오로메틸설포네이트 기 또는 노나플루오로부틸설포네이트 기를 나타낸다]

[상기 식에서, R1 및 R2는 상기 화학식 (Ib)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다]

추가 측면에 따라, 본 발명은 특히 본원에 기술된 방법에서 본 발명의 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물을 포함한다. 특히, 본 발명은 다음의 화합물을 포함한다:

- 화학식 (V)의 화합물:

- 화학식 (Va)의 화합물:

[상기 식에서, R2는 상기 화학식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 퍼플루오로알킬설포네이트 기, 예컨대 트리플루오로메틸설포네이트 기를 나타낸다]

및

- 화학식 (Vb)의 화합물:

[상기 식에서, R2는 상기 화학식 (Ib)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 퍼플루오로알킬설포네이트 기, 예컨대 트리플루오로메틸설포네이트 기를 나타낸다]

또다른 측면에 따라, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 화학식 (V)의 중간체 화합물의 용도를 포함한다:

상기 식에서, A, R3 및 n은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 퍼플루오로알킬설포네이트 기, 예컨대 트리플루오로메틸설포네이트 기 또는 노나플루오로부틸설포네이트 기를 나타낸다.

또다른 측면에 따라, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물의 제조를 위한 화학식 (Va)의 중간체 화합물의 용도를 포함한다:

상기 식에서, R2는 상기 화학식 (Ia)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 퍼플루오로알킬설포네이트 기, 예컨대 트리플루오로메틸설포네이트 기를 나타낸다.

또다른 측면에 따라, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 화학식 (Vb)의 중간체 화합물의 용도를 포함한다:

상기 식에서, R2는 상기 화학식 (Ib)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 퍼플루오로알킬설포네이트 기, 예컨대 트리플루오로메틸설포네이트 기를 나타낸다.

실험 부분

다음에 본 단락 및 실시예 부분에서 사용되는 약어가 기술된다:

약어 의미

BINAP (+/-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸 설폭사이드

THF 테트라하이드로푸란

NaOtBu 소듐-tert.-부탄올레이트

h 시간

min 분

rt 실온

NMR 핵자기공명

MS 질량 분석법

Rt 체류 시간

NMP N-메틸피롤리디논

HPLC, LC 고성능 액체 크로마토그래피

화합물의 합성 (개요):

본 발명의 화합물은 다음 섹션에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 1은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물로의 일반적인 합성 경로를 예시하는 것이며, 제한하려는 의도가 아니다. 반응식 1에 예시된 바와 같은 변환 순서를 다양한 방식으로 변경할 수 있음이 당업자에게 명백하다. 따라서, 반응식에 예시된 변환 순서는 제한하려는 의도가 아니다. 또한, 임의의 치환체, R1 및 R2의 상호전환을 예시된 변환의 전 및/또는 후에 달성할 수 있다. 이러한 변환은, 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 작용기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 당업자에게 공지된 기타 반응일 수 있다. 이러한 변환은 치환체의 추가적 상호전환을 가능하게 하는 작용기의 도입을 포함한다. 적절한 보호기, 및 그의 도입 및 절단은 당업자에게 널리 공지되어 있다. (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적인 예는 후속 단락에 기재되어 있다. 또, 당업자에게 주지인 바와 같이, 2 이상의 연속 단계가 상기 단계들 사이에 후처리 없이, 예를 들면 "원-폿(one-pot)" 반응으로 수행될 수 있다.

반응식 1:

상기 반응식에서, R1, R3, A 및 n은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X 및 Y는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 퍼플루오로알킬설포네이트 기, 예컨대 트리플루오로메틸설포네이트 기, 노나플루오로부틸설포네이트 기를 나타낸다.

제1 단계에서, 화학식 A의 화합물, 즉 적합한 X 치환체를 가지는 디클로로피리다진을 높은 온도 및 압력에서 암모니아와 반응시켜 화학식 B의 화합물을 제공한다 [본원에서 그의 전문이 참고로서 원용되는 WO200733080호와 유사].

제2 단계에서, 화학식 B의 화합물을 예를 들어, 클로로-아세트알데히드 또는 브로모-아세트알데히드 디아세탈과 반응시켜 바이사이클릭 고리 시스템 C를 제공한다 [본원에서 그의 전문이 참고로서 원용되는 DE102006029447호와 유사].

화학식 D의 화합물을 제공하기 위한 바이사이클릭 시스템의 3번 위치의 활성화는, 예를 들어, 화학식 C의 화합물을 각각 N-브로모-숙신이미드 또는 N-요오도-숙신이미드를 사용하여 브롬화 또는 요오드화함으로써 수행될 수 있다.

제4 단계에서, 잔기 A-[R3]_n의 도입을 예를 들어, 보론산 또는 스타난을 사용하여 적절히 촉매화된 교차-커플링 반응으로 수행하여 화학식 E의 화합물을 제공할 수 있다.

화학식 E의 화합물은 알코올 작용기를 갖는 다양한 측쇄의 도입으로 화학식 F의 이미다조피리다지닐-에테르를 제공하는데 중요한 중간체로서 제공된다. 측쇄의 도입은, 예를 들어 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여 수행될 수 있다. 측쇄의 특성에 따라 이들 반응을 높은 온도에서 행하는 것이 필요할 수 있다. 목적하는 반응을 방해할 수 있는 작용기 상에 적합한 보호기가 달린 측쇄를 도입하는 것이 또한 것이 필요할 수 있다.

기술된 순서의 제4 및 제5 단계는 또한 바뀔 수 있다.

일 구체예에 따라, 본 발명은 또한 화학식 (V)의 중간체 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:

[상기 식에서, A 및 R3은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 퍼플루오로알킬설포네이트 기, 예컨대 트리플루오로메틸설포네이트 기, 노나플루오로부틸설포네이트 기를 나타낸다]

[상기 식에서, R1, R3, A 및 n은 상기 정의된 바와 같다].

일반 부분

화합물명은 ACD/Name Batch Version 12.01을 사용하여 생성하였다.

HPLC 방법:

방법 1:

기기: Waters Acquity UPLCMS ZQ4000; 칼럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 50x2.1mm; 용리제 A: 물 + 0.05vol% 포름산, 용리제 B: 아세토니트릴 + 0.05vol% 포름산 구배: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; 유량 0.8 mL/min; 온도: 60 ℃; 주입량: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD

방법 2:

기기: Waters Acquity UPLCMS SQD 3001; 칼럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 50x2.1mm; 용리제 A: 물 + 0.1vol% 포름산 (95%), 용리제 B: 아세토니트릴, 구배: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; 유량 0.8 mL/min; 온도: 60 ℃; 주입량: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD

방법 3:

기기: Waters Acquity UPLCMS SQD; 칼럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 50x2.1mm; 용리제 A: 물 + 0.05vol% 포름산 (95%), 용리제 B: 아세토니트릴 + 0.05vol% 포름산 (95%), 구배: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; 유량 0.8 mL/min; 온도: 60 ℃; 주입량: 2 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD

중간체

중간체 1

3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2- b ]피리다진

3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진을 예를 들어 WO 2007/147646호 또는 DE 10 2006 029447에 기술된 바와 같이, 예를 들면 다음에 따라 합성하였다:

단계 1: 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진의 제조:

5.0(38.6 mmol)의 3-아미노-6-클로로피리다진을 15 mL n-부탄올중의 4.7 mL (40 mmol)의 클로르아세트알데히드 (수중 55% 세기)와 함께 120 ℃에서 5 일의 기간동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어 모아진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 뒤, 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 진공중에 제거하였다. 마지막에 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 4.17 (70%)의 목적 생성물을 무정형 백색 고체의 형태로 분리하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, 분자체 상에 저장): δ [ppm]= 7.06 (1H); 7.79 (1H); 7.92, (1H); 7.96 (1H) ppm.

단계 2: 3-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진의 제조

478 mg (3.11 mmol)의 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 10 mL의 클로로포름에 아르곤하에 가하고, 빙냉하면서 664 mg (3.73 mmol)의 N-브로모를 첨가하였다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가한 뒤, 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 더 추출하였다. 모아진 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 뒤, 황산나트륨에서 건조시켰다. 마지막에 용매를 진공중에 제거하여 목적 생성물을 무정형 백색 고체의 형태로 정량적 수율로 분리하고, 추가 크로마토그래피 정제없이 후속 반응에 사용하였다.

¹H-NMR (CDCl₃, 분자체 상에 저장): δ [ppm]= 7.12 (1H); 7.79 (1H); 7.90, (1H) ppm.

중간체 2

3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2- b ]피리다진

13.9 g (59.8 mmol) 3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진을 508 mL 1,4-디옥산에 현탁시켰다. 10.1 g (62.8 mmol) 2-벤조푸라닐보론산, 2.76 g (2.29 mmol) 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐-(0) 및 19.0 g (179 mmol) 탄산나트륨을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 24 시간동안 100 ℃로 가열하였다.

400 mL의 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척한 뒤, 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매 증발후, 얻은 고체 물질을 40 mL의 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물 (8:2)에서 분해한 다음, 여과하고, 진공중에 건조시켜 5.42 g (44%)의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 7.23 - 7.40 (2H), 7.51 (1H), 7.59 - 7.67 (2H), 7.77 (1H), 8.33 - 8.40 (2H).

LCMS (방법 1): R_t = 1.35 min; MS (ESIpos) m/z = 270 [M+H]⁺.

중간체 3

6-클로로-3-(4-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진

1.68 g (7.22 mmol)의 중간체 1로부터 출발하여 중간체 2와 유사하게 43%의 고체 물질을 얻어 6-클로로-3-(4-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 제조하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.96 (3H), 6.85-6.91 (1H), 7.25-7.38 (2H), 7.52-7.59 (2H), 8.37-8.43 (2H).

LCMS (방법 1): R_t = 1.31 min; MS (ESIpos) m/z = 300 [M+H]⁺.

중간체 4

6-클로로-3-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진

1.74 g (7.5 mmol)의 중간체 1로부터 출발하여 중간체 2와 유사하게 45%의 고체 물질을 얻어 6-클로로-3-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 제조하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 3.81 (3H), 6.91-6.99 (1H), 7.33 (1H), 7.50-7.60 (3H), 8.35-8.42 (2H).

LCMS (방법 1): R_t = 1.29 min; MS (ESIpos) m/z = 300 [M+H]⁺.

중간체 5

6-클로로-3-(6-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진

1.68 g (7.2 mmol)의 중간체 1로부터 출발하여 중간체 2와 유사하게 53%의 고체 물질을 얻어 6-클로로-3-(6-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 제조하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 3.84 (3H), 6.95 (1H), 7.29 (1H), 7.51 (1H), 7.55 (1H), 7.66 (1H), 8.31 (1H), 8.38 (1H).

LCMS (방법 1): R_t = 1.30 min; MS (ESIpos) m/z = 300 [M+H]⁺.

중간체 6

6-클로로-3-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진

174 mg (0.75 mmol)의 중간체 1로부터 출발하여 중간체 2와 유사하게 24%의 고체 물질을 얻어 6-클로로-3-(3-메틸-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 제조하였다.

LCMS (방법 1): R_t = 1.30 min; MS (ESIpos) m/z = 300 [M+H]⁺.

중간체 7

6-클로로-3-(7-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진

무수 THF (30 mL) 중 500 mg (3.38 mmol) 7-메톡시-1-벤조푸란의 혼합물을 -78 ℃로 냉각하였다. 3.2 mL (5 mmol)의 헥산중 n-부틸리튬 1.6 M 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 1.37 mL (5 mmol)의 트리부틸틴 클로라이드를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다.

메탄올을 주의해서 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 얻은 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 2-스타닐벤조푸란의 조 생성물 1.3 g을 얻고, 추가 정제없이 사용하였다.

불활성 분위기에서, 18 mL THF 중의 506 mg (2.2 mmol)의 중간체 1, 1 g (2.3 mmol)의 조 2-스타닐벤조푸란, 41 mg (0.22 mmol) 요오드화구리(I) 및 76 mg (0.11 mmol) 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드를 밀본 압력 튜브중 85 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 얻은 고체를 메탄올에서 분해한 뒤,여과하였다. 고체 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 282 mg (39%)의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 3.99 (3H), 7.02 (1H), 7.23 (1H), 7.35 (1H), 7.55 (1H), 7.62 (1H), 8.37-8.43 (6H).

LCMS (방법 1): R_t = 1.29 min; MS (ESIpos) m/z = 300 [M+H]⁺.

중간체 10

6-클로로-3-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진

513 mg (2.21 mmol)의 중간체 1로부터 출발하여 중간체 7과 유사하게 고체 물질을 얻어 6-클로로-3-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 제조하였다.

LCMS (방법 2): R_t = 1.34 min; MS (ESIpos) m/z = 288 [M+H]⁺.

중간체 11

6-클로로-3-(3-클로로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진

219 mg (0.94 mmol)의 중간체 1로부터 출발하여 중간체 7과 유사하게 62%의 고체 물질을 얻어 6-클로로-3-(3-클로로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 제조하였다.

LCMS (방법 2): R_t = 1.38 min; MS (ESIpos) m/z = 304 [M+H]⁺.

중간체 12

6-클로로-3-(4-플루오로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진

921 mg (3.96 mmol)의 중간체 1로부터 출발하여 중간체 7과 유사하게 929 mg의 고체 물질을 얻어 6-클로로-3-(4-플루오로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 제조하고 조 생성물로서 사용하였다.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 7.09-7.23 (1H), 7.32-7.45 (1H), 7.55 (3H), 8.41 (2H).

LCMS (방법 3): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos) m/z = 288 [M+H]+.

중간체 13

6-클로로-3-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진

2.34 g (10.1 mmol)의 중간체 1로부터 출발하여 중간체 7과 유사하게 2.73 g의 고체 물질을 얻어 6-클로로-3-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 제조하고 조 생성물로서 사용하였다.

LCMS (방법 3): R_t = 1.00 min; MS (ESIpos) m/z = 304 [M+H]⁺.

중간체 14

6-클로로-3-(7-플루오로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진

1.0 g (4.31 mmol)의 중간체 1로부터 출발하여 중간체 7과 유사하게 918 mg의 고체 물질을 얻어 6-클로로-3-(7-플루오로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 제조하고 조 생성물로서 사용하였다.

LCMS (방법 3): R_t = 1.39 min; MS (ESIpos) m/z = 288 [M+H]⁺.

중간체 15

6-클로로-3-(5-메틸-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진

2.7 g (11.6 mmol)의 중간체 1로부터 출발하여 중간체 7과 유사하게 2.61 g의 고체 물질을 얻어 6-클로로-3-(5-메틸-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 제조하고 조 생성물로서 사용하였다.

LCMS (방법 2): R_t = 1.45 min; MS (ESIpos) m/z = 284 [M+H]⁺.

실시예

실시예 1

4-{[3-(4-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}부탄-1-아민

빙조에서, 14.1 mg (0.352 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 2.7 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 36.4 mg (0.40 mmol) 4-아미노-부탄-1-올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 60.0 mg (0.20 mmol)의 중간체 3을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 72 시간동안 교반하였다.

반응 혼합물을 주의해서 포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 50 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 1.61-1.76 (2H), 1.81-1.97 (2H), 2.78 (2H), 3.92 (3H), 4.48 (2H), 6.83 (1H), 6.99(1H), 7.19-7.33 (2H), 7.51 (1H), 8.08-8.19 (2H), 8.41 (1H).

LC-MS (방법 3): R_t = 0.80 min; MS (ESIpos) m/z = 353 [M+H]⁺.

실시예 2

트랜스-3-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}사이클로부탄아민

빙조에서, 44.5 mg (1.12 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 5 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 91.6 mg (0.742 mmol) 트랜스-3-아미노사이클로부탄-1-올 (하이드로클로라이드 염)을 천천히 첨가하였다. 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 100 mg (0.371mmol)의 중간체 2를 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 5 일동안 교반하였다.

반응 혼합물을 주의해서 물에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 32 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 2.49-2.57 (2H), 3.72 (2H), 5.53 (1H), 7.01 (1H), 7.31 (2H), 7.58-7.67 (2H),7.71-7.77 (1H), 8.11-8.19 (2H).

LC-MS (방법 3): R_t = 0.73 min; MS (ESIpos) m/z = 321 [M+H]⁺.

실시예 3

시스-3-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}사이클로부탄-아민

빙조에서, 18.2 mg (0.457 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 4.3 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 64.2 mg (0.519 mmol) 시스-3-아미노사이클로부탄-1-올 (하이드로클로라이드 염)을 천천히 첨가하였다. 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 70 mg (0.260 mmol)의 중간체 2를 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 16 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 36 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.85 (3H), 1.96 (2H), 2.90 (2H), 3.19-3.32 (1H), 4.99 (1H), 6.99 (1H), 7.30 (2H), 7.56-7.67 (2H), 7.71-7.80 (1H), 8.09-8.21 (1H).

LC-MS (방법 3): R_t = 0.72 min; MS (ESIpos) m/z = 321 [M+H]⁺.

실시예 4

3-{[3-(4-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}프로판-1-아민

빙조에서, 16.4 mg (0.41 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 1.6 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 35.8 mg (0.467 mmol) 3-아미노-프로판-1-올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 70.0 mg (0.234 mmol)의 중간체 3을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 96 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 54 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 2.00-2.14 (2H), 2.92 (2H), 3.92 (3H), 4.55 (2H), 6.83 (1H), 7.02 (1H), 7.19-7.33 (2H), 7.52 (1H), 8.09-8.20 (2H), 8.37 (1H).

LC-MS (방법 2): R_t = 0.74 min; MS (ESIpos) m/z = 339 [M+H]⁺.

실시예 5

2-{[3-(4-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}에탄-아민

빙조에서, 16.4 mg (0.41 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 3.1 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 29.1 mg (0.467 mmol) 2-아미노-에탄-1-올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 70.0 mg (0.234 mmol)의 중간체 3을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 96 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 49 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 3.15 (2H), 3.91 (3H), 4.50 (2H), 6.83 (1H), 7.00 (1H), 7.20-7.31 (2H), 7.49 (1H), 8.09-8.20 (2H), 8.29 (1H).

LC-MS (방법 2): R_t = 0.73 min; MS (ESIpos) m/z = 325 [M+H]⁺.

실시예 6

2-{[3-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}에탄-아민

빙조에서, 16.4 mg (0.41 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 3.1 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 29.1 mg (0.467 mmol) 2-아미노-에탄-1-올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 70.0 mg (0.234 mmol)의 중간체 4를 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 35 ℃에서 17 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 14 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 3.05 (2H), 3.78 (3H), 4.46 (2H), 6.89 (1H), 7.01 (1H), 7.23 (1H), 7.46-7.59 (2H), 8.08-8.18 (2H).

LC-MS (방법 2): R_t = 1.02 min; MS (ESIpos) m/z = 325 [M+H]⁺.

실시예 7

(2 S )-1-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}프로판-2-아민

빙조에서, 48.2 mg (1.21mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 5 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 97.4 mg (1.3 mmol) (S)-2-아미노-프로판-1-올을 천천히 첨가하였다. 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 250 mg (0.0.927 mmol)의 중간체 2를 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 16 시간동안 교반하였다.

반응 혼합물을 주의해서 포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척한 뒤, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 77 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 1.21 (3H), 3.38-3.53 (1H), 4.34-4.41 (2H), 7.01 (1H), 7.22-7.37 (2H), 7.56-7.65 (2H), 7.68-7.75 (1H), 8.11-8.19 (2H).

LC-MS (방법 3): R_t = 0.75 min; MS (ESIpos) m/z = 309 [M+H]⁺.

실시예 8

4-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}부탄-1-아민

빙조에서, 18.3 mg (0.457 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 3.5 mL의 THF에 분산시켰다. 47.2 mg (0.519 mmol) 4-아미노-부탄-1-올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 70.0 mg (0.26 mmol)의 중간체 2를 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 73 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 1.66-1.81 (2H), 1.81-1.97 (2H), 2.83 (2H), 4.50 (2H), 6.98 (1H), 7.22-7.38 (2H), 7.57-7.64 (2H), 7.71 (1H), 8.07-8.16 (2H), 8.38 (5H).

LC-MS (방법 2): R_t = 0.79 min; MS (ESIpos) m/z = 323 [M+H]⁺.

실시예 9

3-{[3-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}프로판-1-아민

빙조에서, 16.4 mg (0.41 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 3.1 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 35.8 mg (0.467 mmol) 3-아미노-프로판-1-올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 70.0 mg (0.234 mmol)의 중간체 4를 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 35 ℃에서 17 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 47 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 1.99-2.13 (2H), 2.92 (2H), 3.78 (3H), 4.56 (2H), 6.89 (1H), 7.01 (1H), 7.23 (1H), 7.47-7.63 (2H), 8.07-8.19 (2H), 8.39 (1H).

LC-MS (방법 2): R_t = 1.08 min; MS (ESIpos) m/z = 339 [M+H]⁺.

실시예 10

3-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}-3-메틸부탄-1-아민

빙조에서, 26.1 mg (0.653 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 5 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 78.1 mg (0.742 mmol) 4-아미노-2-메틸부탄-2-올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 100.0 mg (0.371 mmol)의 중간체 2를 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 96 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 2 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 1.20 (6H), 1.72-1.83 (2H), 3.39-3.53 (2H), 6.73 (1H), 7.17-7.34 (3H), 7.54-7.64 (2H), 7.68 (1H), 7.78 (1H), 7.89 (1H).

LC-MS (방법 2): R_t = 0.98 min; MS (ESIpos) m/z = 337 [M+H]⁺.

실시예 11

3-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}프로판-1-아민

빙조에서, 18.3 mg (0.457 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 3.5 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 39.8 mg (0.519 mmol) 3-아미노-프로판-1-올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 70.0 mg (0.26 mmol)의 중간체 2를 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 2.12 (2H), 2.99 (2H), 4.56 (2H), 7.01 (1H), 7.22-7.38 (2H), 7.56-7.66 (2H), 7.67-7.75 (1H), 8.07-8.18 (2H), 8.36 (1H).

LC-MS (방법 1): R_t = 0.75 min; MS (ESIpos) m/z = 309 [M+H]⁺.

실시예 12

2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}에탄아민

빙조에서, 10.4 mg (0.261 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 2 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 18.5 mg (0.297 mmol) 2-아미노에탄-1-올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 40.0 mg (0.148 mmol)의 중간체 2를 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 17 시간동안 교반하였다.

반응 혼합물을 주의해서 포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트/메탄올 (9:1)로 추출하였다. 모아진 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다.

조 생성물 (90 mg)을 디클로로메탄에 용해한 뒤, 미량의 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 물로 추출하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 다음, 농축하여 45 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 2.98 (2H), 4.43 (2H), 7.00 (1H), 7.21-7.36 (2H), 7.56-7.64 (2H), 7.71 (1H), 8.06-8.16 (2H).

LC-MS (방법 1): R_t = 0.72 min; MS (ESIpos) m/z = 295 [M+H]⁺.

실시예 13

(2 R )-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}프로판-1-아민

빙조에서, 479 mg (12 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 75 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 600 mg (8 mmol) (2R)-1-아미노프로판-2-올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 1.08 g (4 mmol)의 중간체 2를 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 16 시간동안 교반하였다.

반응 혼합물을 주의해서 반포화 염수 용액에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다.

조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 387 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 1.48 (3H), 3.06-3.23 (2H), 5.44 (1H), 6.95 (1H), 7.22-7.35 (2H), 7.55 (1H), 7.61 (1H), 7.70 (1H), 8.12-8.19 (2H), 8.34 (1H).

LC-MS (방법 3): R_t = 0.76 min; MS (ESIpos) m/z = 309 [M+H]⁺.

실시예 14

4-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}-2-메틸부탄-2-아민

빙조에서, 26.1 mg (0.653 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 5 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 78.1 mg (0.742 mmol) 3-아미노-3-메틸부탄-1-올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 100.0 mg (0.371 mmol)의 중간체 2를 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 17 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 81 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 1.12 (6H), 1.87 (2H), 4.62 (2H), 6.98 (1H), 7.22-7.37 (2H), 7.59-7.70 (3H), 8.10-8.16 (2H).

LC-MS (방법 2): R_t = 0.81 min; MS (ESIpos) m/z = 337 [M+H]⁺.

실시예 15

(2 R )-2-{[3-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}프로판-1-아민

빙조에서, 12.4 mg (0.518 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 4 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 29.2 mg (0.388 mmol) (2R)-1-아미노프로판-2-올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 105.0 mg (0.259 mmol)의 중간체 13을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 16 시간동안 교반하였다.

반응 혼합물을 주의해서 물에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 43 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 1.42 (3H), 2.78-2.97 (2H), 5.08-5.24 (1H), 6.99 (1H), 7.33 (1H), 7.55 (1H), 7.65 (1H), 7.82 (1H), 8.09-8.19 (2H).

LC-MS (방법 3): R_t = 0.86 min; MS (ESIpos) m/z = 343 [M+H]⁺.

실시예 16

(2 R )-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}-2-페닐에탄아민

0-5 ℃에서 102 mg (0.74 mmol) (1R)-2-아미노-1-페닐에탄올을 5 mL 무수 DMF 중의 30 mg (0.75 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60%)에 첨가하였다. 빙조상에서 15 분 교반한 후, 100 mg (0.37 mmol) 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 염화암모늄 용액에 부은 뒤, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 모아진 유기상을 염수로 세척하였다. 염수상을 알칼리로 만든 다음, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기상을 모아 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 39.8 mg (30%) 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz,클로로포름-d), δ [ppm]= 3.19-3.36 (2H), 5.96 (1H), 6.91 (1H), 7.13 (1H), 7.23-7.35 (3H), 7.41 (2H), 7.51 (3H), 7.63 (1H), 7.90 (1H), 8.10 (1H).

LC-MS (방법 2): R_t = 0.90 min; MS (ESIpos) m/z = 371 [M+H]⁺.

실시예 17

(1 S )-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}-1-페닐에탄아민

빙조에서, 48.2 mg (1.21 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 5 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 178 mg (1.3 mmol) (S)-2-페닐글리시놀을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 250 mg (0.927 mmol)의 중간체 2를 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 200 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 4.35-4.44 (1H), 4.45-4.53 (1H), 4.56-4.64 (1H), 6.96 (1H), 7.21-7.38 (5H), 7.47-7.57 (3H), 7.59-7.67 (2H), 8.08-8.15 (2H).

LC-MS (방법 3): R_t = 0.88 min; MS (ESIpos) m/z = 371 [M+H]⁺.

실시예 18

(1 R )-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}-1-페닐-에탄아민

빙조에서, 48.2 mg (1.21 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 5 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 178 mg (1.3 mmol) (R)-2-페닐글리시놀을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 250 mg (0.927 mmol)의 중간체 2를 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 192 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 4.37-4.44 (1H), 4.45-4.54 (1H), 4.56-4.65 (1H), 6.97 (1H), 7.21-7.39 (5H), 7.47-7.57 (3H), 7.59-7.68 (2H), 8.09-8.15 (2H).

LC-MS (방법 3): R_t = 0.89 min; MS (ESIpos) m/z = 371 [M+H]⁺.

실시예 19

(1 S )-2-{[3-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}-1-페닐에탄아민

빙조에서, 20.7 mg (0.52 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 4 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 71 mg (0.52 mmol) (S)-2-페닐글리시놀을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 105 mg (0.259 mmol)의 중간체 13을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 16 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 41 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 4.38-4.44 (1H), 4.51-4.63 (2H), 7.01 (1H), 7.24-7.31 (1H), 7.36 (3H), 7.49-7.57 (3H), 7.65-7.70 (1H), 7.73 (1H), 8.13-8.18 (2H).

LC-MS (방법 3): R_t = 0.96 min; MS (ESIpos) m/z = 405 [M+H]⁺.

실시예 20

1-(트랜스-3-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}사이클로부틸)메탄아민

0-5 ℃에서 153 mg (1.11 mmol) 트랜스-3-(아미노메틸)사이클로부탄올 하이드로클로라이드를 7.5 mL 무수 DMF 중의 89 mg (2.23 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60%)에 첨가하였다. 빙조에서 5 분 교반한 후, 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 부었다. 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 모아진 유기상을 염수로 2회 세척한 후, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 114 mg (61%) 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 2.21-2.44 (5H), 2.77 (2H), 5.36-5.44 (1H), 7.01 (1H), 7.25-7.36 (2H), 7.59 (1H), 7.62 (1H), 7.70-7.75 (1H), 7.71-7.75 (1H), 8.11-8.17 (2H).

LC-MS (방법 2): R_t = 0.75 min; MS (ESIpos) m/z = 335 [M+H]⁺.

실시예 21

2-(2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}에톡시)에탄아민

0-5 ℃에서 117 mg (1.11 mmol) 2-(2-아미노에톡시)에탄올을 7.5 mL 무수 DMF 중의 44.5 mg (1.11 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60%)에 첨가하였다. 빙조에서 5 분 교반한 후, 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 모아진 유기상을 염수로 2회 세척한 후, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 138 mg (73%) 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 메탄올-d₄), δ [ppm] = 2.84 (2H), 3.63 (2H), 3.95-4.01 (2H), 4.67-4.73 (2H), 7.00 (1H), 7.22-7.36 (2H), 7.51-7.56 (1H), 7.60 (1H), 7.63-7.69 (1H), 7.98 (1H), 8.09 (1H).

LC-MS (방법 2): R_t= 0.75 min; MS (ESIpos) m/z = 339 [M+H]⁺.

실시예 22

트랜스-3-{([3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}메틸)사이클로부탄아민

0-5 ℃에서 153 mg (1.11 mmol) (트랜스-3-아미노사이클로부틸)메탄올 하이드로클로라이드를 7.5 mL 무수 DMF 중의 89 mg (2.23 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60%)에 첨가하였다. 빙조에서 5 분 교반한 후, 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 모아진 유기상을 염수로 2회 세척한 후, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 77 mg (41%) 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 1.79-1.92 (2H), 2.11-2.22 (2H), 2.58-2.69 (1H), 3.46-3.59 (1H), 4.49 (2H), 7.02 (1H), 7.23-7.36 (2H), 7.57-7.66 (2H), 7.71-7.77 (1H), 8.14 (2H).

LC-MS (방법 2): R_t= 0.78 min; MS (ESIpos) m/z = 335 [M+H]⁺.

실시예 23

(1 R ,2 R )-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}사이클로헥산아민

0-5 ℃에서 168.7 mg (1.11 mmol) (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드를 7.5 mL 무수 DMF 중의 89 mg (2.23 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60%)에 첨가하였다. 빙조에서 5 분 교반한 후, 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 뒤, HPLC로 정제하여 113 mg (58%) 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 1.26-1.59 (4H), 1.63-1.94 (3H), 2.81-2.91 (1H), 4.66-4.77 (1H), 7.01 (1H), 7.23-7.37 (2H), 7.52 (1H), 7.61 (1H), 7.68-7.73 (1H), 8.11-8.19 (2H).

LC-MS (방법 2): R_t= 0.96 min; MS (ESIpos) m/z = 349 [M+H]⁺.

실시예 24

(1 S ,2 S )-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}사이클로펜탄아민

0-5 ℃에서 204 mg (1.48 mmol) (1S,2S)-2-아미노사이클로펜탄올 하이드로클로라이드를 10 mL 무수 DMF 중의 118.6 mg (2.97 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60%)에 첨가하였다. 빙조에서 5 분 교반한 후, 200 mg (0.74 mmol) 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 염화암모늄 용액에 부은 뒤, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 모아진 유기상을 염수로 세척한 뒤, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 DMF에 용해시켰다. 불용 물질을 여과한 후, 메탄올로 세척하였다. 여액을 HPLC로 정제하여 66.7 mg (27%) 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 1.45 (1H), 1.63-1.87 (3H), 1.90-2.01 (1H), 2.30-2.41 (1H), 3.41-3.47 (1H), 5.07-5.14 (1H), 6.97 (1H), 7.23-7.36 (2H), 7.59-7.66 (2H), 7.72 (1H), 8.09-8.16 (2H).

LC-MS (방법 2): R_t= 0.82 min; MS (ESIpos) m/z = 335 [M+H]⁺.

실시예 25

포름산과의 (1 S ,2 R )-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}사이클로펜탄아민 염

0-5 ℃에서 153 mg (1.11 mmol) (1S,2R)-2-아미노사이클로펜탄올 하이드로클로라이드를 7.5 mL 무수 DMF 중의 89 mg (2.23 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60%)에 첨가하였다. 빙조에서 5 분 교반한 후, 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 염화암모늄 용액에 부은 뒤, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 모아진 유기상을 염수로 세척한 뒤, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 78 mg (37%) 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 1.54-1.87 (3H), 1.92-2.05 (2H), 2.18-2.32 (1H), 3.49-3.58 (1H), 5.28-5.35 (1H), 7.03 (1H), 7.23-7.37 (2H), 7.57 (1H), 7.59-7.65 (1H), 7.70-7.76 (1H), 8.12-8.19 (2H), 8.24 (1H).

LC-MS (방법 2): R_t= 0.84 min; MS (ESIpos) m/z = 335 [M+H]⁺.

실시예 26

포름산과의 2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}-3-페닐프로판-1-아민 염

0-5 ℃에서 209 mg (1.11 mmol) 1-아미노-3-페닐프로판-2-올 하이드로클로라이드를 7.5 mL 무수 DMF 중의 89 mg (2.23 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60%)에 첨가하였다. 빙조에서 5 분 교반한 후, 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 염화암모늄 용액에 부은 뒤, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 모아진 유기상을 염수로 세척한 뒤, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 105 mg (44%) 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 2.96-3.05 (2H), 3.12-3.17 (1H),3.18-3.23 (1H), 5.45-5.51 (1H), 7.01 (1H), 7.18-7.22 (1H), 7.26 (2H), 7.32-7.40 (4H), 7.60 (1H), 7.66-7.69 (1H), 7.70-7.73 (1H), 8.16-8.19 (2H), 8.25 (1H).

LC-MS (방법 2): R_t= 0.96 min; MS (ESIpos) m/z = 385 [M+H]⁺.

실시예 27

1-{([3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}메틸)사이클로부탄아민

0-5 ℃에서 112.5 mg (1.11 mmol) (1-아미노사이클로부틸)메탄올을 7.5 mL 무수 DMF 중의 44.5 mg (1.11 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60%)에 첨가하였다. 빙조에서 5 분 교반한 후, 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 50 ℃에서 밤새 교반하였다 반응 혼합물을 반포화 염화암모늄 용액에 부은 뒤, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 모아진 유기상을 염수로 세척한 뒤, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 53 mg (28%) 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 1.74-1.85 (2H), 1.99 (2H), 2.16-2.24 (2H), 4.45 (2H), 7.04 (1H), 7.25-7.35 (2H), 7.61-7.66 (2H), 7.74 (1H), 8.13-8.19 (2H).

LC-MS (방법 2): R_t= 0.83 min; MS (ESIpos) m/z = 335 [M+H]⁺.

실시예 28

2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}헥스-5-엔-1-아민

단계 1: 약간의 요오드 소결정을 5 mL 무수 THF 중의 458 mg (18.85 mmol) 마그네슘 조각에 첨가하였다. 5 mL 무수 THF 중 2.544 g (18.85 mmol) (브로모메틸)사이클로프로판의 용액을 첨가하였다. 10 분 교반하고, 반응액을 실온으로 냉각하였다. 이 용액을 10 mL 무수 THF 중의 1 g (6.28 mmol) tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트에 냉각하에 천천히 첨가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가한 뒤, 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모아진 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 (헥산/에틸 아세테이트 구배 1:1) 상에서 정제하여 363 mg (27%) 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 클로로포름-d), δ [ppm] = 1.44 (9H), 1.49-1.58 (2H), 2.05-2.30 (2H), 2.37 (1H), 2.97-3.03 (1H), 3.23-3.37 (1H), 3.66-3.79 (1H), 4.90 (1H), 4.98 (1H), 5.05 (1H), 5.83 (1H).

단계 2: 2.09 mL (8.36 mmol) 염화수소 용액 (1,4-디옥산중 4M)을 3.6 mL 1,4-디옥산중 0.36 g (1.67 mmol) tert-부틸 (2-하이드록시헥스-5-엔-1-일)카르바메이트에 천천히 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 회전 증발기에서 농축하였다. 고체 잔사를 디에틸 에테르에서 연마하여 190 mg (67%)의 생성물을 염화수소물로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 1.32-1.52 (2H), 1.93-2.18 (2H), 2.51-2.65 (1H), 2.74-2.88 (1H), 3.57-3.68 (1H), 4.93 (1H), 5.00 (1H), 5.21 (1H), 5.78 (1H), 7.90 (3H).

단계 3: 0-5 ℃에서 168.7 mg (1.11 mmol) 1-아미노헥스-5-엔-2-올 하이드로클로라이드를 7.5 mL 무수 DMF 중의 89 mg (2.23 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60%)에 첨가하였다. 빙조에서 5 분 교반한 후, 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 모아진 유기상을 염수로 2회 세척한 후, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 92 mg (47%) 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 1.86-1.94 (2H), 2.11-2.27 (2H), 2.87-2.98 (2H), 4.90-4.95 (1H), 4.97-5.05 (1H), 5.11-5.18 (1H), 5.79-5.91 (1H), 6.99 (1H), 7.25-7.36 (2H), 7.57 (1H), 7.63 (1H), 7.68-7.73 (1H), 8.13 (2H).

LC-MS (방법 2): R_t = 0.88 min; MS (ESIpos) m/z = 349 [M+H]⁺.

실시예 29

1-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}-2-메틸프로판-2-아민

0-5 ℃에서 132.2 mg (1.48 mmol) 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 7.5 mL 무수 DMF 중의 59 mg (1.48 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60%)에 첨가하였다. 빙조에서 5 분 교반한 후, 200 mg (0.74 mmol) 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 염화암모늄 용액에 부었다. 20 mL 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성상중 고체를 여과한 뒤, 물로 2회, 헥산으로 2회 세척하였다. 고체를 40 ℃에서 진공중에 건조하여 133 mg (56%) 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 0.50-0.55 (1H), 0.56-0.67 (3H), 1.23-1.30 (1H), 3.08-3.13 (1H), 3.14-3.18 (1H), 4.82-4.87 (1H), 7.04 (1H), 7.31 (1H), 7.34-7.39 (1H), 7.54 (1H), 7.64-7.67 (1H), 7.74-7.77 (1H), 8.16-8.19 (2H).

LC-MS (방법 2): R_t= 0.83 min; MS (ESIpos) m/z = 335 [M+H]⁺.

실시예 30

2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}-2-사이클로프로필에탄아민

0-5 ℃에서 150 mg (1.48 mmol) 2-아미노-1-사이클로프로필에탄올을 10 mL 무수 DMF 중의 59.3 mg (1.48 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60%)에 첨가하였다. 빙조에서 5 분 교반한 후, 200 mg (0.74 mmol) 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 염화암모늄 용액에 부었다. 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척한 뒤, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 89 mg (36%) 생성물을 수득하였다.

LC-MS (방법 2): R_t= 0.87 min; MS (ESIpos) m/z = 335 [M+H]⁺.

실시예 31

2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}-3-(모르폴린-4-일)프로판-1-아민

0-5 ℃에서 278.4 mg (1.11 mmol) 1-아미노-3-(모르폴린-4-일)프로판-2-올 에탄디오에이트 (1:1)를 7.5 mL 무수 DMF 중의 144.6 mg (3.62 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60%)에 첨가하였다. 빙조에서 5 분 교반한 후, 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 26.7 mg (1.11 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60%)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 염화암모늄 용액에 부었다. 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척한 뒤, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 145 mg (66%) 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 2.70 (2H), 2.96-3.05 (1H), 3.08-3.17 (1H), 3.38-3.53 (4H), 5.38-5.48 (1H), 6.98 (1H), 7.24-7-37 (2H), 7.60-7.70 (3H), 8.11-8.18 (2H).

LC-MS (방법 2): R_t= 0.71 min; MS (ESIpos) m/z = 394 [M+H]⁺.

실시예 32

2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}-1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)에탄아민

0-5 ℃에서 107 mg (0.74 mmol) 2-아미노-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄올을 5 mL 무수 DMF 중의 29.7 mg (0.74 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60%, 헥산 세척)에 첨가하였다. 빙조에서 5 분 교반한 후, 100 mg (0.37 mmol) 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 염화암모늄 용액에 부었다. 에틸 아세테이트를 첨가한 뒤, 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척한 뒤, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 85 mg (61%) 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 1.30-1.52 (2H), 1.55-1.62 (1H), 1.68-1.82 (2H), 3.04 (1H), 3.28 (2H), 3.84-3.92 (2H), 4.37 (1H), 4.56 (1H), 7.02 (1H), 7.25-7.36 (2H), 7.60 (1H), 7.61-7.64 (1H), 7.67-7.71 (1H), 8.13-8.18 (2H).

LC-MS (방법 2): R_t= 0.82 min; MS (ESIpos) m/z = 379 [M+H]⁺.

실시예 33

2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}-4-메틸펜탄-1-아민

0-5 ℃에서 173.8 mg (1.48 mmol) 1-아미노-4-메틸펜탄-2-올을 10 mL 무수 DMF 중의 59.3 mg (1.48 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60%)에 첨가하였다. 빙조에서 5 분 교반한 후, 200 mg (0.74 mmol) 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 염화암모늄 용액에 부었다. 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척한 뒤, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 135 mg (52%) 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] =0.89 (3H), 0.98 (3H), 1.55-1.65 (1H), 1.68-1.80 (2H), 2.97 (1H), 3.03 (1H), 5.36 (1H), 6.97 (1H), 7.25-7.36 (2H), 7.60-7.69 (3H), 8.11-8.16 (2H).

LC-MS (방법 2): R_t= 1.01 min; MS (ESIpos) m/z = 351 [M+H]⁺.

실시예 34

2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}프로판-1,3-디아민

0-5 ℃에서 100 mg (1.11 mmol) 1,3-디아미노프로판-2-올을 7.5 mL 무수 DMF 중의 44.5 mg (1.11 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60%)에 첨가하였다. 빙조에서 5 분 교반한 후, 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 염화암모늄 용액에 부었다. 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척한 뒤, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 DMF로 처리하고, 불용 생성물을 여과한 후 진공중에 건조하여 18.5 mg (10%) 생성물을 수득하였다. 여액을 HPLC로 정제하여 추가의 35 mg (17%) 생성물을 포름산과의 염으로서 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 2.90-3.02 (4H), 5.02 (1H), 6.99 (1H), 7.24-7.35 (2H), 7.58-7.64 (2H), 7.72 (1H), 8.10-8.15 (2H).

LC-MS (방법 2): R_t= 0.53 min; MS (ESIpos) m/z = 324 [M+H]⁺.

실시예 35

2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}-2-(테트라하이드로푸란-3-일)에탄아민

0-5 ℃에서 186.5 mg (1.11 mmol) 2-아미노-1-(테트라하이드로푸란-3-일)에탄올 하이드로클로라이드를 7.5 mL 무수 DMF 중의 89 mg (2.23 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60%)에 첨가하였다. 빙조에서 5 분 교반한 후, 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 부었다. 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 2회 세척한 후, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 60 mg (30%) 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 1.51-1.92 (3H), 1.93-2.09 (1H), 2.73-3.11 (3H), 3.53-3.69 (2H), 3.69-3.85 (2H), 5.14-5.22 (1H), 6.97-7.04 (1H), 7.24-7.36 (2H), 7.55-7.66 (2H), 7.70-7.75 (1H), 8.13 (2H).

LC-MS (방법 2): R_t= 0.76 min; MS (ESIpos) m/z = 365 [M+H]⁺.

실시예 36

트랜스-3-{[3-(4-플루오로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}사이클로부탄아민

단계 1: 빙조에서, 17.4 mg (0.434 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 4 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 81.3 mg (0.434 mmol) tert-부틸 (트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)카르바메이트를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 73.5 mg (0.217 mmol)의 6-클로로-3-(4-플루오로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 18 시간동안 교반하였다.

반응 혼합물을 주의해서 반포화 염수에 부었다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 얻고 추가 정제없이 단계 2에 사용하였다.

단계 2: 4 mL 디클로로메탄중의 단계 1에서 얻은 조 생성물 95 mg에 2 mL 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 2 mL의 암모니아수 (물중 30 vol% 암모니아)를 첨가하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물 (95:5 vol%)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 28 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 2.40-2.48 (2H), 2.54 (3H), 3.71-3.82 (1H), 5.43-5.53 (1H), 7.07 (1H), 7.16 (1H), 7.38 (1H), 7.52-7.61 (2H), 8.19-8.33 (2H).

LC-MS (방법 3): R_t= 0.74 min; MS (ESIpos) m/z = 339 [M+H]⁺.

실시예 37

트랜스-3-{[3-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}사이클로부탄아민

빙조에서, 33.5 mg (0.838 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 2 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 2 mL 무수 DMF와 무수 THF의 1:1 혼합물중의 69.1 mg (0.559 mmol) 트랜스-3-아미노사이클로부탄올 하이드로클로라이드를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 100 mg (0.279 mmol)의 6-클로로-3-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 72 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 44 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 3.65-3.80 (1H), 5.46-5.58 (1H), 7.03 (1H), 7.30-7.38 (1H), 7.60 (1H), 7.63-7.70 (1H), 7.81 (1H), 8.12-8.20 (1H) (사이클로부틸 부분상의 메틸렌기가 보이지 않는데, DMSO-피크 아래에 가려져서이기 때문으로 생각된다).

LC-MS (방법 3): R_t = 0.83 min; MS (ESIpos) m/z = 355 [M+H]⁺.

실시예 38

트랜스-3-{[3-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}사이클로부탄아민

빙조에서, 25.4 mg (0.635 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 2 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 2 mL 무수 DMF와 무수 THF의 1:1 혼합물중의 52.9 mg (0.43 mmol) 트랜스-3-아미노사이클로부탄올 하이드로클로라이드를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 100 mg (0.287 mmol)의 6-클로로-3-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 72 시간동안 교반하였다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 새로 준비한 1 mL 무수 DMF와 무수 THF의 1:1 혼합물중 18 mg (0.146 mmol) 트랜스-3-아미노사이클로부탄올 하이드로클로라이드 및 9 mg (0.225 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 40 ℃에서 교반을 18 시간동안 계속하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 2.53 (4H), 3.68-3.77 (1H), 3.79 (3H), 5.47-5.58 (1H), 6.90 (1H), 7.00 (1H), 7.26 (1H), 7.48-7.57 (2H), 8.09-8.17 (2H).

LC-MS (방법 3): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos) m/z = 351 [M+H]+.

실시예 39

트랜스-3-{[3-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}사이클로부탄아민

단계 1: 빙조에서, 11.5 mg (0.288 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 4 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 53.9 mg (0.288 mmol) tert-부틸 (트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)카르바메이트를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 69 mg (0.144 mmol)의 6-클로로-3-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 18 시간동안 교반하였다.

단계 2: 4 mL 디클로로메탄중의 단계 1에서 얻은 조 생성물 63 mg에 2 mL 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 2 mL의 암모니아수 (물중 30 vol% 암모니아)를 첨가하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물 (95:5 vol%)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 18 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 2.56-2.63 (4H), 3.78-3.87 (1H), 5.53-5.62 (1H), 7.07 (1H), 7.16-7.24 (1H), 7.48-7.53 (1H), 7.62 (1H), 7.67-7.72 (1H), 8.17-8.25 (2H).

LC-MS (방법 3): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos) m/z = 339 [M+H]+.

실시예 40

3-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}-2-메틸프로판-1-아민

빙조에서, 44.5 mg (1.11 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 8 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 99.2 mg (1.11 mmol) 3-아미노-2-메틸-프로판-1-올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 150 mg (0.556 mmol)의 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 72 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 147 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 1.12 (3H), 2.22-2.32 (1H), 2.74-2.82 (1H), 2.87-2.96 (1H), 4.40-4.54 (2H), 7.03-7.11 (1H), 7.26-7.42 (2H), 7.68 (2H), 7.73-7.80 (1H), 8.16-8.23 (2H).

LC-MS (방법 3): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos) m/z = 323 [M+H]+.

실시예 41

1-사이클로프로필-2-{[3-(4-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}에탄아민

빙조에서, 32 mg (0.8 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 3 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 73.5 mg (0.534 mmol) 2-아미노-2-사이클로프로필에탄올 하이드로클로라이드 및 1 mL 무수 DMF를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 80 mg (0.267 mmol)의 6-클로로-3-(4-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 52 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 0.44 (4H), 0.80-0.97 (1H), 2.63-2.71 (1H), 3.91 (3H), 4.25-4.33 (1H), 4.53-4.62 (1H), 6.83 (1H), 7.01 (1H), 7.19-7.32 (2H), 7.53 (1H), 8.09-8.18 (2H).

LC-MS (방법 3): R_t= 0.82 min; MS (ESIpos) m/z = 365 [M+H]⁺.

실시예 42

(2 R )-1-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}프로판-2-아민

빙조에서, 57.8 mg (1.44 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 6 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 117 mg (1.56 mmol) (R)-2-아미노-프로판-1-올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 300 mg (1.11 mmol)의 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다.

반응 혼합물을 주의해서 포화 염화암모늄 수용액에 부었다. 침전을 여과한 후, 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 23 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 1.16 (3H), 1.70-1.75 (1H), 4.28 (2H), 7.06 (1H), 7.30 (2H), 7.62 (1H), 7.64 (1H), 7.73-7.77 (1H), 8.15-8.20 (2H).

LC-MS (방법 3): R_t = 0.78 min; MS (ESIpos) m/z = 309 [M+H]⁺.

실시예 43

(2 R )-1-{[3-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}프로판-2-아민

빙조에서, 21 mg (0.526 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 3.5 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 39.5 mg (0.526 mmol) (R)-2-아미노-프로판-1-올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 94.1 mg (0.263 mmol)의 6-클로로-3-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 16 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 72 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 1.20 (3H), 3.43 (1H), 4.29-4.41 (2H), 7.03 (1H), 7.33 (1H), 7.56 (1H), 7.65 (1H), 7.79 (1H), 8.13-8.20 (2H).

LC-MS (방법 3): R_t = 0.91 min; MS (ESIpos) m/z = 343 [M+H]⁺.

실시예 44

1-[3-{([3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}메틸)옥세탄-3-일]메탄아민

빙조에서, 23.7 mg (0.593 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 4.8 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 69.5 mg (0.593 mmol) ([3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메탄올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 80 mg (0.297 mmol)의 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 72 시간동안 교반하였다.

반응 혼합물을 주의해서 물에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한뒤, 모아진 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 64 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 3.12 (2H), 3.82-3.91 (2H), 4.49 (2H), 4.58 (2H), 4.76 (2H), 7.07 (1H), 7.27-7.40 (2H), 7.66 (1H), 7.73-7.80 (2H), 8.19 (2H).

LC-MS (방법 3): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos) m/z = 351 [M+H]+.

실시예 45

(2 S )-1-{[3-(4-플루오로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}프로판-2-아민

빙조에서, 21.2 mg (0.532 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 4 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 39.9 mg (0.532 mmol) (S)-2-아미노프로판-1-올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 90 mg (0.266 mmol)의 6-클로로-3-(4-플루오로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 23 시간동안 교반하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 1.12 (3H), 1.63-1.98 (1H), 4.23 (2H), 7.04 (1H), 7.12 (1H), 7.34 (1H), 7.49-7.55 (2H), 8.12-8.17 (2H).

LC-MS (방법 3): R_t = 0.85 min; MS (ESIpos) m/z = 327 [M+H]⁺.

실시예 46

(1 S )-2-{[3-(4-플루오로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}-1-페닐에탄아민

빙조에서, 21.2 mg (0.532 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 4 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 73 mg (0.532 mmol) (S)-2-페닐글리시놀을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 90 mg (0.266 mmol)의 6-클로로-3-(4-플루오로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 23 시간동안 교반하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 4.42 (2H), 4.59 (1H), 7.00 (1H), 7.07-7.15 (1H), 7.22-7.29 (1H), 7.30-7.38 (3H), 7.48-7.56 (4H), 8.11-8.18 (2H).

LC-MS (방법 3): R_t = 0.95 min; MS (ESIpos) m/z = 389 [M+H]⁺.

실시예 47

(2 S )-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}프로판-1-아민

빙조에서, 3.91 g (97.9 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 616 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 5 g (65.2 mmol) (S)-1-아미노-프로판-2-올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 8.78 g (32.6 mmol)의 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다.

반응 혼합물을 주의해서 500 mL 반포화 염수에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다.

조 생성물을 메틸-tert-부틸에테르에서 분해하여 5.5 g의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 1.18 (3H), 3.28-3.43 (2H), 3.94-4.08 (1H), 4.81 (1H), 6.85 (1H), 7.19-7.33 (3H), 7.54 (1H), 7.59 (1H), 7.64-7.70 (1H), 7.79 (1H), 7.90 (1H).

LC-MS (방법 3): R_t= 0.76 min; MS (ESIpos) m/z = 309 [M+H]⁺.

실시예 48

(2 R )-2-{[3-(7-플루오로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}프로판-1-아민

빙조에서, 21.3 mg (0.532 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 4 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 39.9 mg (0.532 mmol) (R)-1-아미노-프로판-2-올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 90 mg (0.266 mmol)의 6-클로로-3-(7-플루오로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 58 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 1.46 (3H), 2.96 (2H), 5.18-5.31 (1H), 7.02 (1H), 7.21-7.37 (2H), 7.55-7.73 (2H), 8.12-8.27 (2H).

LC-MS (방법 3): R_t = 0.83 min; MS (ESIpos) m/z = 327 [M+H]⁺.

실시예 49

(2 R )-2-{[3-(5-메틸-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}프로판-1-아민

빙조에서, 20.6 mg (0.515 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 4 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 38.7 mg (0.515 mmol) (R)-1-아미노-프로판-2-올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 100.0 mg (0.257 mmol)의 6-클로로-3-(5-메틸-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 48 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 46 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 1.42 (3H), 2.38 (3H), 2.87 (2H), 5.15 (1H), 6.96 (1H), 7.08-7.15 (1H), 7.46-7.53 (3H), 8.07-8.16 (2H).

LC-MS (방법 3): R_t = 0.84 min; MS (ESIpos) m/z = 323 [M+H]⁺.

실시예 50

(2 S )-1-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}-3-페닐프로판-2-아민

빙조에서, 29.7 mg (0.742 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 5 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 112 mg (0.742 mmol) (2S)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 60.0 mg (0.20 mmol)의 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 17 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 117 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm] = 2.74-2.82 (1H), 2.92 (1H), 3.45-3.52 (1H), 4.27 (1H), 4.40 (1H), 7.03 (1H), 7.18 (1H), 7.23-7.37 (6H), 7.50 (1H), 7.62 (1H), 7.71 (1H), 8.11-8.18 (2H).

LC-MS (방법 3): R_t= 0.92 min; MS (ESIpos) m/z = 385 [M+H]⁺.

실시예 51

1-{([3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}메틸)사이클로프로판아민

빙조에서, 20.4 mg (0.512 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 4 mL의 무수 THF에 분산시켰다. 무수 THF와 2 mL 무수 DMF의 혼합물에 용해시킨 44.6 mg (0.512 mmol) (1-아미노사이클로프로필)메탄올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 100 mg (0.371 mmol)의 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 72 시간동안 교반하였다.

1 mL의 무수 THF에 용해시킨 20 mg (0.23 mmol) (1-아미노사이클로프로필)-메탄올을 0 ℃에서 9.2 mg (0.23 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)으로 15 분간 처리하였다. 이어 생성된 혼합물을 반응 플라스크에 첨가하고, 반응액을 40 ℃에서 48 시간동안 교반하였다.

¹H-NMR (500MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]= 0.60 - 0.67 (m, 2H), 0.72 - 0.79 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.29 -7.32 (m, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.64 - 7.68(m, 1H), 7.75 - 7.78 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.19(d, 1H).

LC-MS (방법 3): R_t= 0.79 min; MS (ESIpos) m/z = 321 [M+H]⁺.

실시예 52

3-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}-2-페닐프로판-1-아민

빙조에서, 89 mg (2.23 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 4 mL 무수 THF와 4 mL 무수 DMF의 혼합물에 분산시켰다. 209 mg (1.11 mmol) 3-아미노-2-페닐프로판-1-올 하이드로클로라이드를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 150 mg (0.556 mmol)의 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 72 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 149 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 2.99-3.07 (1H), 3.13-3.21 (1H), 3.34-3.43 (1H), 4.70-4.85 (2H), 6.97 (1H), 7.23-7.42 (7H), 7.60-7.68 (3H), 8.09-8.16 (2H), 8.27 (1H).

LC-MS (방법 3): R_t= 0.86 min; MS (ESIpos) m/z = 385 [M+H]⁺.

실시예 53

2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-아민

단계 1: 약간의 요오드 소결정을 25 mL 무수 디에틸 에테르중의 1.145 g (47.1 mmol) 마그네슘 조각에 첨가하였다. 20 mL 무수 디에틸 에테르중의 8.906 g (47.1 mmol) 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠의 용액을 첨가하였다. 환류하에 1 시간동안 교반하고, 반응액을 실온으로 냉각하였다. 이 용액을 빙조 냉각하에 25 mL 무수 THF 중 2.5 g (15.7 mmol) tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트에 천천히 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가한 뒤, 층을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 물로 2회 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 (헥산/에틸 아세테이트 구배 1:1) 상에서 정제하여 1.72 g (41%) 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz,클로로포름-d), δ [ppm]= 1.45 (9H), 2.64-2.82 (2H), 3.00-3.13 (1H), 3.28-3.41 (1H), 3.85-3.95 (1H), 4.81-4.99 (1H), 6.95-7.04 (2H), 7.18 (2H).

단계 2: 1.62 mL (6.50 mmol) 염화수소 용액 (1,4-디옥산중 4M)을 2.8 mL 1,4-디옥산중 0.35 g (1.30 mmol) tert-부틸 [3-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시프로필]카르바메이트에 천천히 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반하였다. 회전 증발기에서 농축하였다. 고체 잔사를 디에틸 에테르에서 2회 연마하고, 톨루엔으로 3회 추출하였다. 고체를 45 ℃에서 진공하에 건조하여 240 mg (90%)의 생성물을 염화수소물로서 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 2.51-2.84 (4H), 3.78-3.90 (1H), 7.03-7.13 (2H), 7.19-7.28 (2H), 7.95 (3H).

단계 3: 0-5 ℃에서 240 mg (1.17 mmol) 1-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판-2-올 하이드로클로라이드를 7.5 mL 무수 DMF 중의 93.3 mg (2.33 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60%)에 첨가하였다. 빙조에서 5 분 교반한 후, 157.4 mg (0.58 mmol) 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 부었다. 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 2회 세척한 후, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 18 mg (8%) 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 2.93 (2H), 3.11-3.20 (2H), 5.33-5.39 (1H), 7.01 (1H), 7.07 (2H), 7.32-7.40 (4H), 7.57 (1H), 7.66-7.69 (1H), 7.75 (1H), 8.16 (2H).

LC-MS (방법 2): R_t = 1.27 min; MS (ESIpos) m/z = 403 [M+H]⁺.

실시예 54

2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2- b ]피리다진-6-일]옥시}-3-(피리딘-4-일)프로판-1-아민

0-5 ℃에서 269.5 mg (1.11 mmol) 1-아미노-3-(피리딘-4-일)프로판-2-올 에탄디오에이트 (1:1) (4 mL 무수 DMF에 용해되어 0.3 nm 분자체에서 96 시간 건조)를 4 mL 무수 DMF 중 133.5 mg (3.34 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60%)에 첨가하였다. 빙조에서 5 분 교반한 후, 150 mg (0.56 mmol) 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 부었다. 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 모아진 유기상을 염수로 2회 세척한 후, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하여 26 mg (12%) 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 2.93-3.10 (2H), 3.11-3.26 (2H), 5.47-5.59 (1H), 6.96 (1H), 7.26-7.39 (4H), 7.52 (1H), 7.60-7.72 (2H), 8.10-8.18 (2H), 8.38 (2H).

LC-MS (방법 2): R_t = 0.63 min; MS (ESIpos) m/z = 386 [M+H]⁺.

실시예 55, 방법 A

(2R)-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-(피리딘-3-일)에탄아민

0-5 ℃에서 157 mg (0.74 mmol) (1R)-2-아미노-1-(피리딘-3-일)에탄올 디하이드로클로라이드를 5 mL 무수 DMF 중의 89 mg (2.23 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60%)에 첨가하였다. 빙조상에서 15 분 교반한 후, 100 mg (0.37 mmol) 3-(1-벤조푸르-2-일)-6-클로로이미다조-[1,2-b]피리다진을 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 반포화 염화암모늄 용액에 부은 뒤, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 모아진 유기상을 염수로 세척한 뒤, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 HPLC로 정제하였다. HPLC 용액을 알칼리 pH로 조정하고, 농축하였다. 잔사를 클로로포름에 용해한 뒤, 물로 2회 세척하여 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하여 95 mg (68%) 생성물을 수득하였다.

¹H-NMR (600 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 3.04-3.08 (1H), 3.12-3.17 (1H), 6.01-6.05 (1H), 7.18 (1H), 7.25 (1H), 7.34 (2H), 7.40-7.43 (1H), 7.62-7.65 (1H), 7.76-7.79 (1H), 7.95-7.98 (1H), 8.12 (1H), 8.21 (1H), 8.47-8.50 (1H), 8.83 (1H).

LC-MS (방법 2): R_t = 0.74 min; MS (ESIpos) m/z = 372 [M+H]⁺.

표 2의 실시예들을 방법 A와 유사하게 제조하였다.

실시예 61

(1S)-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-1-(4-플루오로페닐)에탄아민

빙조에서, 45 mg (1.11 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 5 mL의 테트라하이드로푸란에 분산시켰다. 142 mg (0.742 mmol) (2S)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)에탄올 하이드로클로라이드를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 100 mg (0.371 mmol)의 중간체 2를 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 120 시간동안 교반하였다.

반응 혼합물을 주의해서 물에 부었다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 96 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 2.51-2.55 (2H), 4.48 (1H), 4.58 (2H), 7.00 (1H), 7.20 (2H), 7.31 (2H), 7.53-7.62 (3H), 7.63-7.73 (2H), 8.11-8.23 (2H).

LC-MS (방법 2): R_t = 0.92 min; MS (ESIpos) m/z = 389 [M+H]⁺.

실시예 62

(1S)-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-1-(4-클로로페닐)에탄아민

빙조에서, 45 mg (1.11 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 5 mL의 테트라하이드로푸란에 분산시켰다. 154 mg (0.742 mmol) (2S)-2-아미노-2-(4-클로로페닐)에탄올 하이드로클로라이드를 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 100 mg (0.371 mmol)의 중간체 2를 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 120 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 65 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 2.51-2.55 (2H), 4.46 (1H), 4.58 (2H), 6.99 (1H), 7.31 (2H), 7.42 (2H), 7.53-7.60 (3H), 7.67 (2H), 8.12-8.22 (2H).

LC-MS (방법 2): R_t = 0.96 min; MS (ESIpos) m/z = 405 [M+H]⁺.

실시예 63

2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-1-(피리딘-3-일)에탄아민

빙조에서, 119 mg (2.97 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 20 mL의 테트라하이드로푸란에 분산시켰다. 410 mg (2.97 mmol) 2-아미노-3-피리디닐에탄올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 400 mg (1.48 mmol)의 중간체 2를 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 18 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 356 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 4.44-4.51 (1H), 4.58-4.69 (2H), 7.01 (1H), 7.36 (3H), 7.62 (3H), 7.93-8.00 (1H), 8.12-8.23 (2H), 8.46-8.53 (1H), 8.73 (1H).

LC-MS (방법 3): R_t = 0.74 min; MS (ESIpos) m/z = 372 [M+H]⁺.

실시예 64

빙조에서, 18 mg (0.741 mmol) 수소화나트륨 (광유중 60% 분산물)을 11 mL의 테트라하이드로푸란에 분산시켰다. 94 mg (0.556 mmol) 3-아미노-1-(4-플루오로페닐)프로판-1-올을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료후, 0 ℃에서 교반을 15 분동안 계속하였다. 100 mg (0.371 mmol)의 중간체 2를 첨가한 뒤, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 17 시간동안 교반하였다.

조 생성물을 HPLC로 정제하여 27 mg의 표제 화합물을 고체 물질로 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆), δ [ppm]= 2.05-2.19 (1H), 2.20-2.34 (1H), 2.85-2.94 (2H), 6.16-6.23 (1H), 7.15 (1H), 7.21-7.39 (5H), 7.63 (3H), 7.75-7.81 (1H), 8.11 (1H), 8.19 (1H), 8.38 (1H).

LC-MS (방법 2): R_t= 1.0 min; MS (ESIpos) m/z = 403 [M+H]⁺.

또한, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 당업자들에게 공지된 임의 방법에 의해 본원에 기술된 바와 같은 임의 염으로 전환될 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 임의 염은 당업자들에게 공지된 임의 방법에 의해 자유 화합물로 전환될 수 있다.

본 발명의 화합물의 약학 조성물

본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물을 사용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 목적하는 약리 효과를 달성할 수 있다. 본 발명의 목적상 환자는 특정 상태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물이다. 따라서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 약학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염으로 이루어진 약학 조성물을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 바람직하게는 담체로 인한 어떠한 부작용도 활성 성분의 이로운 효과를 해치지 않도록 활성 성분의 유효 활성과 합치되는 농도에서 환자에게 비교적 비독성이고 해가 없는 담체이다. 약학적 유효량의 화합물은 바람직하게는 치료할 특정 상태에 대해 결과를 제공하거나 영향을 미치는 양이다. 본 발명의 화합물은 당업계에 널리 공지된 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 속방형, 서방형 및 지속형 제제를 비롯한 임의의 통상적인 유효 투여량 단위 형태를 이용하여, 경구, 비경구, 국소, 비강, 안측(ophthalmically), 눈(optically), 설하, 직장, 질 등으로 투여될 수 있다.

경구 투여의 경우, 본 화합물은 고체 또는 액체 제제, 예컨대 캡슐, 환제, 정제, 트로키, 로젠지, 용융제, 산제, 액제, 현탁액제 또는 에멀젼으로 제제화될 수 있고, 약학 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제 (예컨대, 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분)를 함유하는 보통의 경질- 또는 연질-외피 젤라틴 형태일 수 있는 캡슐제일 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 결합제 (예컨대, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 투여 후 정제의 파괴 및 용해를 보조하는 붕해제 (예컨대, 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아 검, 트래거캔스 검, 아카시아), 정제 과립화의 흐름을 개선시키고, 정제 다이 및 펀치의 표면에 정제 물질의 부착을 막는 윤활제 (예를 들어, 활석, 스테아르산, 또는 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트), 정제의 미적 품질을 향상시키고, 환자에게 보다 수용가능하게 하는 염료, 착색제 및 향미제 (예컨대, 페퍼민트, 윈터그린유 또는 체리 향료)와 함께 통상적인 정제 베이스 (예컨대, 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분)을 사용하여 정제화될 수 있다. 경구 액체 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제로는 약학적으로 허용가능한 계면활성제, 현탁제 또는 유화제가 첨가되거나 첨가되지 않은, 이인산칼슘 및 희석제, 예컨대 물 및 알코올 (예를 들어, 에탄올, 벤질 알코올 및 폴리에틸렌 알코올)을 들 수 있다. 코팅제로서, 또는 투여량 단위의 물리적 형태를 달리 변형시키기 위해서 다양한 다른 물질들이 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 셸락, 당 또는 이들 모두로 코팅될 수 있다.

분산성 산제 및 입제는 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상술한 것들로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 기재된 감미제, 향미제 및 착색제도 또한 존재할 수 있다.

또한, 본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 오일상은 식물유 (예컨대, 액체 파라핀) 또는 식물유의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 천연 검, 예컨대 아카시아 검 및 트래거캔스 검, (2) 천연 포스파티드, 예컨대 대두 및 레시틴, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.

유성 현탁액제는 활성 성분을 식물성유 (예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광유 (예컨대, 액체 파라핀)에 현탁하여 제제화될 수 있다. 유성 현탁액제는 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 현탁액제는 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 향미제; 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 상기 제제는 또한 점활제, 보존제 (예컨대, 메틸 및 프로필 파라벤), 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 바람직하게는 멸균 액체 또는 액체의 혼합물 (예컨대, 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액), 알코올 (예컨대, 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알코올), 글리콜 (예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 글리세롤 케탈 (예컨대, 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올), 에테르 (예컨대, 폴리(에틸렌 글리콜) 400), 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 지방산 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드일 수 있는 약학 담체와 함께 생리학적으로 허용가능한 희석제 중에서 본 화합물의 주사가능한 투여량으로, 약학적으로 허용가능한 계면활성제 (예컨대, 비누 또는 세제), 현탁제 (예컨대, 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스), 또는 유화제 및 기타 약학 어쥬번트를 첨가하거나 첨가하지 않고 비경구, 즉, 피하, 정맥내, 안내, 윤활막내, 근육내 또는 복막내 투여될 수 있다.

본 발명의 비경구 제제에 사용될 수 있는 오일의 예로는 석유, 동물유, 식물유 또는 합성유, 예를 들어 땅콩유, 대두유, 참깨유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 바셀린 및 광유가 있다. 적합한 지방산으로는 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 들 수 있다. 적합한 지방산 에스테르로는, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트가 있다. 적합한 비누로는 지방산 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염을 들 수 있고, 적합한 세제로는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들어 알킬, 아릴 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세리드 설페이트, 및 설포숙시네이트; 비-이온성 세제, 예를 들어 지방 아민 옥사이드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들어 알킬-베타-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염; 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 들 수 있다.

본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중에 약 0.5 중량％ 내지 약 25 중량％의 활성 성분을 함유할 것이다. 보존제 및 완충액이 또한 유리하게 사용될 수 있다. 주사 부위의 자극을 최소화하거나 없애기 위해서, 이러한 조성물은 바람직하게는 약 12 내지 약 17의 친수-친유성 평형 (HLB)을 갖는 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제 중 계면활성제의 양은 바람직하게는 약 5 중량％ 내지 약 15 중량％의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나 또는 목적하는 HLB를 갖는 2 이상 성분의 혼합물일 수 있다.

비경구 제제에 사용되는 계면활성제의 예로는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 부류 (예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트), 에틸렌 옥사이드와 소수성 염기와의 고분자량 부가생성물, 프로필렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성된 것들이 있다.

약학 조성물은 주사가능한 멸균 수성 현탁액제의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액제는 공지된 방법에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 검 및 아카시아 검; 천연 발생 포스파티드일 수 있는 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카-에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)를 사용하여 제제화될 수 있다.

주사가능한 멸균 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 액제 또는 현탁액제일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매로는, 예를 들어 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 통상 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극성 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사가능한 제제에 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 약물의 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체인 적합한 비-민감성 부형제와 약물을 혼합하여 제조될 수 있고, 따라서 이들은 직장 내에서 용해되어 약물을 방출할 것이다. 이러한 물질로는, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.

본 발명의 방법에서 사용되는 또 다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 이용한다. 상기 경피 패치를 사용하여 제어된 양의 본 발명의 화합물을 연속 또는 불연속 주입할 수 있다. 약학 제제의 전달을 위한 경피 패치의 제작 및 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 본원에 참조로 포함되는, 1991년 6월 11일에 허여된 미국 특허 제5,023,252호 참조). 상기 패치는 약학 제제의 연속적, 맥동적 또는 주문형(on demand) 전달을 위해 제작될 수 있다.

비경구 투여용 제어 방출 제제로는 당업계에 공지된 리포좀성 고분자 미세구 및 고분자 겔 제제를 들 수 있다.

기계적 전달 장치를 통해 약학 조성물을 환자에게 투입하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다. 약학 제제를 전달하기 위한 기계적 전달 장치의 제작 및 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 약물을 뇌에 직접 투여하기 위한 직접 기술은 통상적으로 약물 전달 카테터를 환자의 혈관계에 배치하여 혈뇌장벽을 우회하는 것을 포함한다. 약학 제제를 인체의 특정 해부학적 영역으로 수송하는 데 사용되는 이러한 한 이식가능한 전달 시스템이 1991년 4월 30일에 허여된 미국 특허 제5,011,472호에 기재되어 있다.

본 발명의 조성물은 또한 다른 통상의 약학적으로 허용가능한 혼합 성분 (일반적으로, 담체 또는 희석제로 지칭됨)을 필요하거나 원하는 경우에 함유할 수 있다. 적합한 투여 형태의 이러한 조성물을 제조하기 위한 통상의 절차를 이용할 수 있다. 이러한 성분 및 절차는 하기 참조문헌 (이들 각각은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있는 것을 포함한다: 문헌 [Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceufical Science ＆ Technology 1998, 52(5), 238-311]; [Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1999, 53(6), 324-349]; 및 [Nema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1997, 51(4), 166-171].

필요에 따라, 조성물을 그의 의도된 투여 경로에 대해 제제화하는 데 사용될 수 있는 통용되는 약학 성분으로는 하기의 것들을 들 수 있다:

산성화제 (예로는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

알칼리화제 (예로는 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

흡수제 (예로는 분말 셀룰로스 및 활성 목탄을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

분무 추진제 (예로는 이산화탄소, CCl₂F₂, F₂ClC-CClF₂ 및 CClF₃을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

공기 치환제 (예로는 질소 및 아르곤을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

항진균 보존제 (예로는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 나트륨 벤조에이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

항미생물 보존제 (예로는 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 벤질 알코올, 염화세틸피리디늄, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알코올, 질산페닐수은 및 티메로살을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

항산화제 (예로는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 포름알데하이드 설폭실산나트륨, 메타중아황산나트륨을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

결합 물질 (예로는 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

완충제 (예로는 메타인산칼륨, 인산이칼륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 무수물 및 시트르산나트륨 이수화물을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

운반제 (예로는 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수유, 광유, 땅콩유, 참깨유, 정균성 염화나트륨 주사액 및 주사용 정균수를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

킬레이트제 (예로는 에데트산이나트륨 및 에데트산을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

착색제 (예로는 FD＆C 레드 3번, FD＆C 레드 20번, FD＆C 옐로우 6번, FD＆C 블루 2번, D＆C 그린 5번, D＆C 오렌지 5번, D＆C 레드 8번, 카라멜 및 산화제2철 레드를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정화제 (예로는 벤토나이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

유화제 (예로는 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

캡슐화제 (예로는 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

향미제 (예로는 아니스 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

보습제 (예로는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

연화제(levigating agent) (예로는 광유 및 글리세린을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

오일 (예로는 아라키스유, 광유, 올리브유, 땅콩유, 참깨유 및 식물유를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

연고 베이스 (예로는 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 바셀린, 친수성 바셀린, 백색 연고, 황색 연고 및 장미수 연고를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

침투 증진제 (경피 전달) (예로는 모노하이드록시 또는 폴리하이드록시 알코올, 일가 또는 다가 알코올, 포화 또는 불포화 지방 알코올, 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 정유, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

가소제 (예로는 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

용매 (예로는 에탄올, 옥수수유, 면실유, 글리세롤, 이소프로판올, 광유, 올레산, 땅콩유, 정제수, 주사용수, 주사용 멸균수 및 세척용 멸균수를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

강화제 (예로는 세틸 알코올, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알코올, 백색 왁스 및 황색 왁스를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

좌제 베이스 (예로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

계면활성제 (예로는 염화벤잘코늄, 논옥시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 나트륨 라우릴 설페이트 및 소르비탄 모노-팔미테이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

현탁제 (예로는 아가, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트래거캔스 및 비검을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

감미제 (예로는 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 나트륨, 소르비톨 및 수크로스를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 항-접착제 (예로는 스테아르산마그네슘 및 활석을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 결합제 (예로는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 압축성 당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비-가교된 폴리비닐 피롤리돈 및 예비젤라틴화 전분을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 및 캡슐 희석제 (예로는 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 침전된 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 코팅제 (예로는 액체 글루코스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 셸락을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 직접 압축 부형제 (예로는 이염기성 인산칼슘을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 붕해제 (예로는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 전분을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 유동화제 (예로는 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 윤활제 (예로는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광유, 스테아르산 및 스테아르산아연을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제/캡슐 오파퀀트(opaquant) (예로는 이산화티탄을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

정제 연마제 (예로는 카르누바 왁스 및 백색 왁스를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

증점제 (예로는 밀랍, 세틸 알코올 및 파라핀을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

등장화제 (예로는 덱스트로스 및 염화나트륨을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음);

점증제 (예로는 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산나트륨 및 트래거캔스를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음); 및

습윤제 (예로는 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않음).

본 발명에 따른 약학 조성물은 다음과 같이 예시될 수 있다:

멸균 IV 액제: 주사용 멸균수를 사용하여 본 발명의 목적 화합물의 용액 5 mg/mL를 제조할 수 있으며, 필요에 따라 pH를 조정한다. 투여를 위해 상기 용액을 멸균 5％ 덱스트로스를 사용하여 1-2 mg/mL로 희석하고, 약 60분에 걸쳐 IV 주입으로 투여한다.

IV 투여를 위해 동결건조된 산제: 멸균 제제를 (i) 동결건조된 분말로서 본 발명의 목적 화합물 100-1000 mg, (ii) 시트르산나트륨 32-327 mg/mL, 및 (iii) 덱스트란 40 300-3000 mg을 사용하여 제조할 수 있다. 상기 제제를 주사용 멸균 염수 또는 덱스트로스 5％를 사용하여 10 내지 20 mg/mL의 농도로 재구성하고, 추가로 염수 또는 덱스트로스 5％를 사용하여 0.2-0.4 mg/mL로 희석하고, 15-60분에 걸쳐 IV 볼루스 또는 IV 주입으로 투여한다.

근육내 현탁액제: 근육내 주사를 위해 하기 액제 또는 현탁액제를 제조할 수 있다.

본 발명의 수-불용성 목적 화합물 50 mg/mL

나트륨 카르복시메틸셀룰로스 5 mg/mL

트윈 80 4 mg/mL

염화나트륨 9 mg/mL

벤질 알코올 9 mg/mL

경질 쉘 캡슐: 표준 2-피스 경질 젤라틴 캡슐 각각을 분말 활성 성분 100 mg, 락토스 150 mg, 셀룰로스 50 mg 및 스테아르산마그네슘 6 mg으로 충전하여 다수의 단위 캡슐을 제조한다.

연질 젤라틴 캡슐: 분해성 오일 (예컨대, 대두유, 면실유 또는 올리브유) 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 이를 양성 치환 펌프를 사용하여 용융 젤라틴으로 주입함으로써 활성 성분 100 mg을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 형성한다. 상기 캡슐을 세척하고, 건조한다. 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨의 혼합물에 용해하여 수-혼화성 의약 믹스를 제조한다.

정제: 투여량 단위가 활성 성분 100 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.2 mg, 스테아르산마그네슘 5 mg, 미세결정질 셀룰로스 275 mg, 전분 11 mg 및 락토스 98.8 mg이 되도록 다수의 정제를 통상의 절차에 따라 제조한다. 감칠맛(palatability)을 증가키시고, 우미와 안정성을 개선시키거나 흡착을 지연시키기 위해서 적합한 수성 및 비-수성 코팅제를 도포할 수 있다.

속방형 정제/캡슐: 이들은 통상적이거나 신규한 방법으로 제조된 고체 경구 투여 형태이다. 이들 단위는 의약의 급속 용해 및 전달을 위해 물 없이 경구 투여된다. 당, 젤라틴, 펙틴 및 감미제와 같은 성분을 함유한 액체에서 활성 성분을 혼합한다. 이들 액체를 동결 건조 및 고상 추출 기술에 의해 고체 정제 또는 캐플릿으로 고체화한다. 약물 화합물을 점탄성 및 열탄성 당 및 중합체 또는 비등성 성분과 함께 압축하여 물이 필요하지 않은 속방형 다공성 매트릭스를 제조할 수 있다.

조합 요법

본 발명의 화합물은 약학 제제 단독으로, 또는 조합으로 인해 허용할 수 없는 역효과를 초래하지 않는 1종 이상의 다른 약학 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 조합에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 항과증식제 또는 다른 지시제 등 뿐만 아니라 그의 혼합물 및 조합물과 조합될 수 있다. 다른 지시제로는 항혈관형성제, 유사분열 저해제, 알킬화제, 항대사제, DNA-삽입 항생제, 성장 인자 저해제, 세포 주기 저해제, 효소 저해제, 토포아이소머라제 저해제, 생물학적 반응 변경제, 또는 항호르몬제를 들 수 있으나 이들에만 한정되지는 않는다.

구체예에 따라, 본 발명은

- 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 제1 활성 성분, 및

- 화학요법 항암제로부터 선택되는 하나 이상의 제2 활성 성분

을 포함하는 약학 배합물에 관한 것이다.

"화학요법 항암제" 용어는 다음을 포함하나 이들에만 한정되지는 않는다:

131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주마브, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 바실릭시마브, BAY 80-6946, BAY 1000394, BAY 86-9766 (RDEA 119), 벨로테칸, 벤다무스틴, 베바시주마브, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조미브, 부세렐린, 부설판, 카바지탁셀, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소마브, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세툭시마브, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 크리산타스파제, 사이클로포스파미드, 사이프로테론, 사이타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티니브, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수마브, 데슬로렐린, 디브로스피듐 클로라이드, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 에쿨리주마브, 에드레콜로마브, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티니브, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포테무스틴, 풀베스트란트, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티니브, 겜시타빈, 겜투주마브, 글루톡심, 고세렐린, 히스타민 디하이드로클로라이드, 히스트렐린, 하이드록시카르바미드, I-125 시드, 이반드론산, 이브리투모마브 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티니브, 이미퀴모드, 임프로설판, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이필리무마브, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티니브, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 리수라이드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸테스토스테론, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 네다플라틴, 넬라라빈, 닐로티니브, 닐루타미드, 니모투주마브, 니무스틴, 니트라크린, 오파투무마브, 오메프라졸, 오프레베킨, 옥살리플라틴, p53 유전자 치료제, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 파미드론산, 파니투무마브, 파조파니브, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 페르포스파미드, 피시바닐, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리사카라이드-K, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 퀴나골리드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 라족산, 레고라페니브, 리세드론산, 리툭시마브, 로미뎁신, 로미플로스팀, 사르그라모스팀, 시플류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소라페니브, 스트렙토조신, 수니티니브, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 테소네르민, 테세류킨, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티오구아닌, 토실리주마브, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브, 트라벡테딘, 트라스투주마브, 트레오설판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트로포스파미드, 트립토판, 우베니멕스, 발루비신, 반데타니브, 바프레오티드, 베무라페니브, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 미소구, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸드론산, 조루비신 또는 이들의 조합물.

추가 약학 제제는 아피니터, 알데스류킨, 알렌드론산, 알파페론, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알로프림, 알록시, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아미포스틴, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안즈메트, 아라네스프, 아르글라빈, 아르세닉 트리옥시드, 아로마신, 5-아자시티딘, 아자티오프린, BAY 80-6946, BCG 또는 티스 BCG, 베스타틴, 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 벡사로텐, 블레오마이신 설페이트, 브록수리딘, 보르테조미브, 부술판, 칼시토닌, 캄파트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카소덱스, 세페손, 셀모류킨, 세루비딘, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노좀, 데카드론, 데카드론 포스페이트, 델레스트로겐, 데니류킨 디프티톡스, 데포-메드롤, 데슬로렐린, 덱스라족산, 디에틸스틸베스트롤, 디플루칸, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 드로나비놀, DW-166HC, 엘리가드, 엘리텍, 엘렌스, 에멘드, 에피루비신, 에포에틴 알파, 에포겐, 에프타플라틴, 에르가미솔, 에스트라세, 에스트라디올, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 에티닐 에스트라디올, 에티올, 에티드론산, 에토포포스, 에토포시드, 파드로졸, 파르스톤, 필그라스팀, 피나스테리드, 플리그라스팀, 플록수리딘, 플루코나졸, 플루다라빈, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 플루옥시메스테론, 플루타미드, 포르메스탄, 포스테아빈, 포테무스틴, 풀베스트란트, 감마가르드, 겜시타빈, 겜투주마브, 글리벡, 글리아델, 고세렐린, 그라니세트론 HCl, 히스트렐린, 히캄틴, 하이드로코르톤, 에리트로-하이드록시노닐아데닌, 하이드록시우레아, 이브리투모마브 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 인터페론 알파, 인터페론-알파 2, 인터페론 알파-2A, 인터페론 알파-2B, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, 인터류킨-2, 인트론 A, 이레사, 이리노테칸, 키트릴, 라파티닙, 렌티난 설페이트, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 레보폴린산 칼슘 염, 레보트로이드, 레복실, 로무스틴, 로니다민, 마리놀, 메클로레타민, 메코발라민, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메네스트, 6-머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메트빅스, 밀테포신, 미노사이클린, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 모드레날, 미오세트, 네다플라틴, 뉴라스타, 뉴메가, 뉴포겐, 닐루타미드, 놀바덱스, NSC-631570, OCT-43, 옥트레오티드, 온단세트론 HCl, 오라프레드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페디아프레드, 페가스파르가제, 페가시스, 펜토스타틴, 피시바닐, 필로카르핀 HCl, 피라루비신, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 프레드니무스틴, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레마린, 프로카르바진, 프로크리트, 랄티트렉세드, RDEA 119, 레비프, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시마브, 로페론-A, 로무르티드, 살라겐, 산도스타틴, 사르그라모스팀, 세무스틴, 시조피란, 소부족산, 솔루-메드롤, 스파르포스산, 줄기 세포 치료제, 스트렙토조신, 스트론튬-89 클로라이드, 수니티니브, 신트로이드, 타목시펜, 탐술로신, 타소네르민, 타스토락톤, 탁소테레, 테세류킨, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스트레드, 티오구아닌, 티오테파, 티로트로핀, 티루드론산, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브, 트라스투주마브, 트레오술판, 트레티노인, 트렉살, 트리메틸멜라민, 트리메트렉세이트, 트립토렐린 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, UFT, 우리딘, 발루비신, 베스나리논, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 비룰리진, 지네카르드, 지노스타틴 스티말라머, 조프란, ABI-007, 아콜비펜, 악팀문, 아피니탁, 아미노프테린, 아르족시펜, 아소프리스닐, 아타메스탄, 아트라센탄, 소라페니브 (BAY 43-9006), 아바스틴, CCI-779, CDC-501, 셀레브렉스, 세툭시마브, 크리스나톨, 시프로테론 아세테이트, 데시타빈, DN-101, 독소루비신-MTC, dSLIM, 두타스테리드, 에도테카린, 에플로르니틴, 엑사테칸, 펜레티니드, 히스타민 디하이드로클로라이드, 히스트렐린 하이드로겔 임플란트, 홀뮴-166 DOTMP, 이반드론산, 인터페론 감마, 인트론-PEG, 익사베필론, 키홀 림페트 헤모시아닌, L-651582, 란레오티드, 라소폭시펜, 리브라, 로나파르니브, 미프록시펜, 미노드로네이트, MS-209, 리포소말 MTP-PE, MX-6, 나파렐린, 네모루비신, 네오바스타트, 놀라트렉세드, 오블리메르센, 온코-TCS, 오시뎀, 파클리탁셀 폴리글루타메이트, 파미드로네이트 이나트륨, PN-401, QS-21, 쿠아제팜, R-1549, 랄록시펜, 란피르나제, 13-시스-레티노산, 사트라플라틴, 세오칼시톨, T-138067, 타르세바, 탁소프렉신, 티모신 알파 1, 티아조퓨린, 티피파르니브, 티라파자민, TLK-286, 토레미펜, 트랜스MID-107R, 발스포다르, 바프레오티드, 바탈라니브, 베르테포르핀, 빈플루닌, Z-100, 졸레드론산 또는 이들의 조합물일 수 있다.

조성물에 첨가될 수 있는 임의의 항과증식제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 참조로 포함되는 문헌 [11^th Edition of the Merck Index, (1996)]의 암 화학요법 약물 요법에서 열거된 화합물, 예컨대 아스파라기나제, 블레오마이신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 에피루비신, 에포틸론, 에포틸론 유도체, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 하이드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프리드니손, 프로카르바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신을 들 수 있다.

본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적합한 다른 항과증식제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 참조로 포함되는 문헌 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)]에서 신생물 질환의 치료에 사용될 수 있는 것으로 알려진 화합물, 예컨대 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자사이티딘 클라드리빈, 부설판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시사이티딘, 도세탁셀, 에리트로하이드록시노닐 아데닌, 에티닐 에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트 (PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘 및 비노렐빈을 들 수 있다.

본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적합한 다른 항과증식제로는, 기타 항암제, 예컨대 에포틸론 및 그의 유도체, 이리노테칸, 랄록시펜 및 토포테칸을 예로 들 수 있으나 이들에만 한정되지는 않는다.

본 발명의 화합물은 또한 단백질 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 암 또는 다른 혈관형성 장애를 치료하고 본 발명의 조성물과 조합하여 사용하기에 적합한 이같은 단백질 치료제로는 인터페론 (예를 들면, 인터페론 .알파., .베타., 또는 .감마.) 초작용성 모노클로날 항체, 투에빙겐, TRP-1 단백질 백신, 콜로스트리닌, 항-FAP 항체, YH-16, 겜투주마브, 인플릭시마브, 세툭시마브, 트라스투주마브, 데니류킨 디프티톡스, 리툭시마브, 티모신 알파 1, 베바시주마브, 메카세르민, 메카세르민 린파베이트, 오프렐베킨, 나탈리주마브, rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, ABT-828, ErbB2-특이적 면역독소, SGN-35, MT-103, 린파베이트, AS-1402, B43-게니스테인, L-19 기반 방사면역치료제, AC-9301, NY-ESO-1 백신, IMC-1C11, CT-322, rhCC10, r(m)CRP, MORAb-009, 아비스큐민, MDX-1307, Her-2 백신, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN-311, 엔도스타틴, 볼로식시마브, 프로-1762, 렉사투무마브, SGN-40, 페르투주마브, EMD-273063, L19-IL-2 융합 단백질, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, 티가포티드, CAT-3888, 라베투주마브, 알파-입자-방출 방사성 동위원소-연결된 린투주마브, EM-1421, 초급성 백신, 투코투주마브 셀모류킨, 갈릭시마브, HPV-16-E7, 자벨린 - 전립선 암, 자벨린 - 흑색종, NY-ESO-1 백신, EGF 백신, CYT-004-MelQbG10, WT1 펩티드, 오레고보마브, 오파투무마브, 잘루투무마브, 신트레데킨 베수도톡스, WX-G250, 알부페론, 아플리베르셉트, 데노수마브, 백신, CTP-37, 에풍구마브, 또는 131I-chTNT-1/B를 예로 들 수 있으나 이들에만 한정되지는 않는다. 단백질 치료제로 유용한 모노클로날 항체로는 무로모납-CD3, 압식시마브, 에드레콜로마브, 데클리주마브, 겐투주마브, 알렘투주마브, 이브리투모마브, 세툭시마브, 베비시주마브, 에팔리주마브, 아달리무마브, 오말리주마브, 무로모맙-CD3, 리툭시마브, 다클리주마브, 트라스투주마브, 팔리비주마브, 바실릭시마브 및 인플릭시마브를 예로 들 수 있으나 이들에만 한정되지는 않는다.

본 발명의 화합물은 또한 생물학적 치료제, 예컨대 항체 (예를 들면 아바스틴, 리툭산, 에르비툭스, 허셉틴), 또는 재조합 단백질과 조합될 수 있다.

일 구체예에 따라, 본 발명은

- 하나 이상의 상술된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 및

- 탁산, 예컨대 도세탁셀, 파클리탁셀, 라파티니브, 수니티니브, 또는 탁솔; 에포틸론, 예컨대 익사베틸론, 파투필론, 또는 사고필론; 미톡사트론; 프레디니솔론; 덱사메타손; 에스트라무스틴; 빈블라스틴; 빈크리스틴; 독소루비신; 아드리아마이신; 이다루비신; 다우노루비신; 블레오마이신; 에토포시드; 사이클로포스파미드; 이포스파미드; 프로카르바진; 멜팔란; 5-플루오로우라실; 카페시타빈; 플루다라빈; 시타라빈; Ara-C; 2-클로로-2'-데옥시아데노신; 티오구아닌; 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 시프로테론 아세테이트, 또는 비칼루타미드; 보르테조미브; 백금 유도체, 예컨대 시스플라틴, 또는 카르보플라틴; 클로람부실; 메토트렉세이트; 및 리툭시마브로부터 선택되는 하나 이상의 약제

를 포함하는 약학 배합물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 항혈관형성제, 예를 들어, 아바스틴, 악시티니브, DAST, 레센틴, 소라페니브 또는 수니티니브와 조합될 수 있다. 프로테아좀 저해제 또는 mTOR 저해제, 또는 항호르몬 또는 스테로이드성 대사 효소 저해제와의 조합물이 또한 가능하다.

일반적으로, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합하여 사용하면,

(1) 어느 한 제제를 단독 투여했을 때와 비교하여 종양의 성장을 감소시키는 데 우수한 효능을 발휘하거나, 심지어는 종양을 제거하고,

(2) 투여되는 화학요법제를 보다 적은 양으로 투여하고,

(3) 단일 제제 화학요법 및 일부 다른 조합 요법을 이용하여 관찰된 것보다 해로운 약리 합병증이 적어 환자에서 허용되는 화학요법 치료를 제공하고,

(4) 포유동물, 특히 인간에서 광범위한 스펙트럼의 다양한 암 유형의 치료를 제공하고,

(5) 치료된 환자 중에서 높은 반응 속도를 제공하고,

(6) 표준 화학요법 치료와 비교하여 치료된 환자 중에서 보다 긴 생존 시간을 제공하고,

(7) 종양 진행 시간을 보다 연장시키고/거나,

(8) 다른 암 제제 조합물이 길항 효과를 생성하는 공지된 사례와 비교하여, 적어도 단독으로 사용된 제제의 효능 및 내성 결과 만큼 양호한 효능 및 내성 결과를 생성하는 작용을 할 것이다.

세포의 방사선 감작 방법

본 발명의 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 세포를 방사선에 감작시키는데 사용될 수 있다. 즉, 세포를 방사선 처리전에 본 발명의 화합물로 처리하게 되면 세포가 본 발명의 화합물로 어떠한 처리를 받지 않은 경우보다 더 세포를 DNA 손상 및 세포사에 더욱 감수성으로 되게 할 수 있다. 일 측면으로, 세포는 적어도 하나의 본 발명의 화합물로 처리된다.

따라서, 본 발명은 또한 세포를 통상적인 방사선 치료제와 조합하여 하나 이상의 본 발명의 화합물에 투여하여 세포를 사멸하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 세포 처리전에 상기 세포를 하나 이상의 본 발명의 화합물로 처리하여 세포사를 야기하거나 유도하여, 세포를 세포사에 더욱 감수성이 되도록 하는 방법을 제공한다. 일 측면으로, 세포를 하나 이상의 본 발명의 화합물로 처리한 후, 정상 세포의 기능을 억제하거나, 세포를 사멸하기 위해, 세포를 적어도 하나의 화합물, 또는 적어도 한 방법, 또는 이들의 조합으로 처리하여 DNA 손상을 야기시킨다.

일 구체예에 있어서, 세포를 적어도 하나의 DNA 손상제로 처리하여 세포를 사멸시킨다. 즉, 세포를 하나 이상의 본 발명의 화합물로 처리하여 세포를 세포사에 민감화시킨 후, 세포를 적어도 하나의 DNA 손상제로 처리하여 세포를 사멸시킨다. 본 발명에 유용한 DNA 손상제는 화학요법제 (예를 들면, 시스플라티늄), 이온화 방사선 (X-선, 자외선), 발암제 및 돌연변이 유발제를 예로 들 수 있으나 이들에만 한정되지는 않는다.

다른 구체예에서, 세포를 DNA 손상을 야기하거나 유도하기 위한 적어도 한 방법으로 처리하여 세포를 사멸시킨다. 이러한 방법으로는 경로가 활성화되는 경우 DNA 손상이 이어지는 세포 신호전달 경로의 활성화, 경로가 억제되는 경우 DNA 손상이 이어지는 세포 신호전달 경로의 억제, 및 변화로 DNA 손상이 이어지는 세포에서 생화학적 변화 유도를 예로 들 수 있으나 이들에만 한정되지는 않는다. 비한정적인 예로서, 세포내 DNA 복구 경로를 억제하여 DNA 손상 복구를 방지함으로써 세포내에 DNA 손상의 이상 축적을 가져올 수 있다.

본 발명의 일 측면으로, 본 발명의 화합물은 방사선 또는 다른 세포내 DNA 손상 유도전에 세포에 투여된다. 본 발명의 다른 측면으로, 본 발명의 화합물은 방사선 또는 다른 세포내 DNA 손상 유도와 함께 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면으로, 본 발명의 화합물은 방사선 또는 다른 세포내 DNA 손상 유도 개시후 즉시 세포에 투여된다.

다른 측면으로, 세포는 시험관내이다. 다른 구체예로, 세포는 생체내이다.

상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 놀랍게도, MKNK-1을 효과적으로 억제할 수 있으며, 따라서 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응, 또는 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응을 수반하고, 특히 여기에서 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응은 MKNK-1에 의해 매개되는 질환, 예를 들면, 혈액학적 종양, 고형 종양, 및/또는 그의 전이, 예를 들면 백혈병 및 골수형성이상 증후군, 악성 림프종, 뇌종양과 뇌전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐종양을 포함한 ?부 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 기타 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기과 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이 등의 질환을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.

따라서, 다른 측면에 따라, 본 발명은 상기에 언급한 바와 같은 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기술되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 다른 측면에 있어서, 본 발명은 질환의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물의 용도이다.

따라서, 본 발명의 다른 특정 측면은 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제조하기 위한 상술된 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.

상기 두 단락에서 가리키는 질환은 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응, 또는 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응을 수반하고, 특히 여기에서 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응이 MKNK에 의해 매개되는 질환, 예를 들면 혈액학적 종양, 고형 종양, 및/또는 그의 전이, 예를 들면 백혈병 및 골수형성이상 증후군, 악성 림프종, 뇌종양과 뇌전이를 포함하는 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐종양을 포함하는 ?부 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 기타 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함하는 비뇨기과 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이 등의 질환이다.

본 발명의 문맥, 특히 "부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응"에서 용어 "부적절한"은 바람직하게는 정상보다 덜하거나 더 크고, 상기 질환의 병적 측면을 수반하거나, 이에 관여하거나, 또는 이로 이어지는 반응의 의미로 이해하면 된다.

바람직하게는, 용도는 질환의 치료 또는 예방용이고, 여기에서 질환은 혈액학적 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이이다.

과증식성 장애의 치료 방법

본 발명은 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하여 포유동물의 과증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 화합물을 사용하여 세포 증식 및/또는 세포 분열을 억제, 차단, 축소, 감소 등을 시킬 수 있고/있거나 아팝토시스를 일으킬 수 있다. 상기 방법은 장애를 치료하기에 효과적인 양의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성체, 다형체, 대사산물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르 등을 인간을 비롯한 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함한다. 과증식성 장애로는, 이들로 한정되지는 않지만, 예를 들어 건선, 켈로이드, 피부에 영향을 미치는 기타 증식증, 전립선비대증 (BPH), 고형 종양, 예컨대 유방암, 기도암, 뇌암, 생식기관암, 소화관암, 요로암, 안암, 간암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암 및 이들의 원위 전이를 들 수 있다. 이들 장애는 또한 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.

유방암의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 침윤성 유관 암종, 침윤성 소엽 암종, 유관 상피내 암종 및 소엽 상피내 암종을 들 수 있다.

기도암의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 소세포 폐 암종 및 비-소세포 폐 암종 뿐만 아니라, 기관지 선종 및 흉막폐장 모세포종을 들 수 있다.

뇌암의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 뇌간 및 시상하부 신경아교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 뇌실막세포종 뿐만 아니라, 신경외배엽 및 송과체 종양을 들 수 있다.

남성 생식기관의 종양으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 전립선암 및 고환암을 들 수 있다. 여성 생식기관의 종양으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암 뿐만 아니라, 자궁의 육종을 들 수 있다.

소화관의 종양으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 항문암, 결장암, 직장결장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 타액선암을 들 수 있다.

요로의 종양으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 신유두암을 들 수 있다.

안암으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 안내 흑색종 및 망막모세포종을 들 수 있다.

간암의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 간세포 암종 (섬유층판성 변형이 있거나 없는 간세포 암종), 담관암종 (간내 담관암종) 및 혼합 간세포 담관암종을 들 수 있다.

피부암으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 편평세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 들 수 있다.

두경부암으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 후두, 하인두, 비인두, 구인두 암, 구순 및 구강 암, 및 편평세포 암종을 들 수 있다.

림프종으로는, 이들로 한정되지는 않지만, AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병 및 중추신경계의 림프종을 들 수 있다.

육종으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 연조직의 육종, 골육종, 악성 섬유 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 들 수 있다.

백혈병으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 모발상세포 백혈병을 들 수 있다.

이들 장애는 인간에서 잘 특성화되어 왔을 뿐만 아니라, 다른 포유동물에서도 유사한 병인을 가지고 존재하며, 본 발명의 약학 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.

본원 전반에 걸쳐 언급된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는, 통상적으로 사용되며, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 암종 등의 상태와 싸우고, 이를 완화, 감소, 경감, 개선시키려는 목적을 위한 대상의 관리 또는 보호이다.

키나제 장애의 치료 방법

본 발명은 또한 뇌졸중, 심부전, 간종, 심장비대, 당뇨, 알츠하이머 질환, 낭포성 섬유증, 이종이식편 거부반응, 패혈쇼크 또는 천식을 비롯한 이상 미토겐 세포외 키나제 활성과 관련된 장애의 치료 방법을 제공한다.

유효량의 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 배경부분에 언급된 질환 (예를 들면, 암)을 비롯한 장애를 치료할 수 있다. 그렇기는 해도, 작용 기전 및/또는 키나제와 장애 사이의 관련성에 관계 없이 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 암 및 다른 질환을 치료할 수 있다.

어구 "이상 키나제 활성" 또는 "이상 티로신 키나제 활성"은 키나제를 코딩하는 유전자 또는 이들이 코딩한 폴리펩티드의 임의의 비정상적 발현 또는 활성을 포함한다. 이러한 이상 활성의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 유전자 또는 폴리펩티드의 과발현; 유전자 증폭; 구조적-활성 또는 과활성 키나제 활성을 일으키는 돌연변이; 유전자 돌연변이, 결실, 치환, 부가 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 (그의 염, 다형체, 대사산물, 수화물, 용매화물, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 및 부분입체이성체 형태 포함)을 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성, 특히 미토겐 세포외 키나제의 키나제 활성 억제 방법을 제공한다. 키나제 활성은 세포에서 (예를 들어, 시험관내에서), 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 대상, 특히 인간 환자의 세포에서 억제될 수 있다.

혈관형성 장애의 치료 방법

또한, 본 발명은 과다 및/또는 비정상적 혈관형성과 관련된 장애 및 질환의 치료 방법을 제공한다.

혈관형성의 부적합 및 이소성 발현은 유기체에 해로울 수 있다. 다수의 병리 상태는 불필요한 혈관의 성장과 관련된다. 이들의 예로는 당뇨망막병증, 허혈성 망막-정맥 폐쇄 및 미숙아망막증 (문헌 [Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480], [Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638]), 노인성 황반변성 (AMD; 문헌 [Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855] 참조), 신생혈관 녹내장, 건선, 수정체후섬유증식증, 혈관섬유종, 염증, 류마티스관절염 (RA), 재협착, 스텐트내 재협착, 혈관 이식편 재협착 등을 들 수 있다. 또한, 암성 및 신생물성 조직과 관련된 증가된 혈액 공급이 종양 성장을 촉진하여 급속한 종양 확장 및 전이를 유발한다. 게다가, 종양내 신규 혈관 및 림프관의 성장은 변절(renegade) 세포에 대한 탈출 경로를 제공하여 암의 전이를 촉진하고, 결과적으로 암을 확산시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용하여, 예를 들어 혈관 형성을 억제 및/또는 감소시키고; 내피세포 증식 또는 혈관형성과 관련된 기타 유형들을 억제, 차단, 축소, 감소 등을 시키고; 또한 이러한 세포 유형의 세포 사멸 또는 아팝토시스를 유발함으로써 상술한 혈관형성 장애 중 임의의 것을 치료 및/또는 예방할 수 있다.

용량 및 투여

과증식성 장애 및 혈관형성 장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하는 것으로 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료 측정에 대한 표준 독성 시험 및 표준 약리학적 분석에 의해, 그리고 이들 결과와 이러한 상태를 치료하는데 사용되는 공지된 약물의 결과와의 비교에 의해, 각각의 목적하는 징후를 치료하는데 유효한 본 발명의 화합물의 용량을 용이하게 결정할 수 있다. 이들 상태 중 하나의 치료에서 투여될 활성 성분의 양은 특정 화합물 및 사용된 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료할 환자의 연령 및 성별, 및 치료할 상태의 특성 및 정도와 같은 고려 사항에 따라 광범위하게 변할 수 있다.

투여되는 활성 성분의 총량은 일반적으로 체중 1 kg당 1일 약 0.001 mg 내지 약 200 mg, 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 20 mg일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 계획은 1일 1 내지 3회 투여에서 4주 마다 1회 투여까지의 범위일 것이다. 또한, 환자에게 특정 기간 동안 약물을 투여하지 않는 "휴약기(drug holiday)"는 약리 효과와 내성 사이의 전체적인 균형에 이로울 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 1일 1회 이상 또는 1일 1회 미만 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 비롯한 주사, 및 주입 기술을 이용한 투여에 대한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 총 체중 1 kg당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 총 체중 1 kg당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 총 체중 1 kg당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일 1회 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 투여량을 유지하는데 요구되는 정도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 총 체중 1 kg당 0.01 내지 100 mg일 것이다.

각 환자에 대한 특정한 초기 및 계속 투여 요법은 물론 주치의인 진단자에 의해 결정된 상태의 특성 및 중증도, 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적인 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합 등에 따라 다양할 것이다. 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 이용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다.

바람직하게는, 상기 방법의 질환은 혈액학적 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이이다.

본 발명의 화합물은 특히 종양 성장의 사전 처리를 하거나 하지 않고, 특히 모든 증상 및 단계의 고형 종양에서의 종양 성장 및 전이를 치료 및 방지, 즉 예방하는 데에 사용될 수 있다.

특정 약리 또는 약학적 성질의 시험 방법은 당업자들에게 잘 알려져 있다.

본원에 기술된 실시예 분석 실험은 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것이며, 본 발명은 주어진 실시예로만 한정되지 않는다.

생물학적 평가

실시예들을 선택한 생물학적 분석으로 1회 이상 시험하였다. 복수회 시험하는 경우, 데이터는 평균값 또는 중간값이며, 여기에서

· 산술 평균값으로도 칭해지는 평균값은 얻은 값의 합을 시험횟수로 나눈 것을 나타내고,

· 중간값은 오름차순 또는 내림차순으로 정렬하였을 때 값의 그룹의 중앙 수치이다. 데이터 세트에서 값의 수치가 홀수이면 중간이 중앙값이다. 데이터 세트에서 값의 수치가 짝수이면 중간은 두 중앙값의 산술평균이다.

실시예들은 1회 이상 합성되었다. 복수회 합성된 경우, 생물학적 분석으로부터의 데이터는 하나 이상의 합성 배치 시험으로부터 얻은 평균값 또는 중간값을 나타낸다.

MKNK1 키나제 분석

본 발명의 화합물의 MKNK1-저해 활성을 하기 단락에 기술되는 바와 같은 MKNK1 TR-FRET 분석을 이용하여 정량하였다.

바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 곤충 세포에서 발현되고 글루타티온 세파로스 친화성 크로마토그래피로 정제된 글루타티온-S-트랜스퍼라제 (GST, N-종결) 및 인간 전장 MKNK1 (아미노산 1-424 및 T344D, 수여번호 BAA 19885.1)의 재조합 융합 단백질을 Carna Biosciences (제품 번호 02-145)로부터 구입하고 효소로 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서는, 예를 들어 Biosyntan (독일 베를린-부쉬)로부터 구입할 수 있는 비오티닐화된 펩티드 비오틴-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (아미드 형태 중 C-말단)를 사용하였다.

분석을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (Greiner Bio-one, Frickenhausen, Germany)에 피펫팅하고, 수성 분석 완충제 [50 mM HEPES pH　7.5, 5　mM 염화마그네슘, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.005% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] 중 MKNK1의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 22 ℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물이 효소에 미리 결합하도록 하였다. 이어서, 분석 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μL의 분석 부피 중 최종 농도는 10 μM이었음) 및 기질 (0.1 μM => 5 μL의 분석 부피 중 최종 농도는 0.06 μM이었음)의 용액 3 μL를 첨가하여 키나제 반응을 개시하고, 생성된 혼합물을 22 ℃에서 45 분의 반응 시간동안 인큐베이션하였다. MKNK1의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조절하고, 선형 범위의 분석에 적절하게 선택하였고, 전형적인 농도는 약 0.05 ㎍/ml의 범위였다. 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES pH 7.5 중 100 mM EDTA, 0.1% (w/v) 소혈청알부민) 중 TR-FRET 검출 시약의 용액 (5 μM 스트렙타비딘-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France] 및 1　nM 항-리보좀 단백질 S6 (pSer236)-항체 (Invitrogen 제품 [# 44921G]) 및 1 nM LANCE EU-W1024 표지된 단백질G [Perkin-Elmer, 제품 번호 AD0071]) 5 μL를 첨가하여 반응을 정지시켰다.

생성된 혼합물을 22 ℃에서 1 시간동안 인큐베이션하여, 인산화된 비오티닐화 펩티드와 검출 시약이 복합체를 형성하도록 하였다. 후속적으로 Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL로의 공명 에너지 전달을 측정하여, 인산화 기질의 양을 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) 또는 Viewlux (Perkin-Elmer)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출비를 인산화 기질의 양으로서 취하였다. 데이터를 표준화하였다 (저해제 없는 효소 반응 = 0% 저해, 효소만 결여된 기타 모든 분석 성분 = 100% 저해). 일반적으로, 시험 화합물을 20 μM 내지 0.1 nM 범위 내의 11개의 상이한 농도에서 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM; 일련의 희석액은 분석 전에 DMSO 중 100배 농축 용액의 수준으로 연속적으로 1:3.4 희석하여 별도로 제조함) 동일한 마이크로타이터 플레이트에서 각 농도에 대해서 2벌식으로 시험하였으며, IC₅₀ 값을 4 파라미터 피팅에 의해 계산하였다.

MKNK1 키나제 고 ATP 분석

본 발명의 화합물의 고 ATP에서의 MKNK1-저해 활성을 MKNK1와 예비배양한 후 하기 단락에 기술되는 바와 같은 TR-FRET-기반 MKNK1 고 ATP 분석을 이용하여 정량하였다.

분석을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (Greiner Bio-one, Frickenhausen, Germany)에 피펫팅하고, 수성 분석 완충제 [50 mM HEPES pH　7.5, 5　mM 염화마그네슘, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.005% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] 중 MKNK1의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 22 ℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물이 효소에 미리 결합하도록 하였다. 이어서, 분석 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 3.3 mM => 5 μL의 분석 부피 중 최종 농도는 2 mM이었음) 및 기질 (0.1 μM => 5 μL의 분석 부피 중 최종 농도는 0.06 μM이었음)의 용액 3 μL를 첨가하여 키나제 반응을 개시하고, 생성된 혼합물을 22 ℃에서 30 분의 반응 시간동안 인큐베이션하였다. MKNK1의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조절하고, 선형 범위의 분석에 적절하게 선택하였고, 전형적인 농도는 약 0.003 ㎍/ml의 범위였다. 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES pH 7.5 중 100 mM EDTA, 0.1% (w/v) 소혈청알부민) 중 TR-FRET 검출 시약의 용액 (5 μM 스트렙타비딘-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France] 및 1　nM 항-리보좀 단백질 S6 (pSer236)-항체 (Invitrogen 제품 [# 44921G]) 및 1 nM LANCE EU-W1024 표지된 단백질G [Perkin-Elmer, 제품 번호 AD0071]) 5 μL를 첨가하여 반응을 정지시켰다.

생성된 혼합물을 22 ℃에서 1 시간동안 인큐베이션하여, 인산화된 비오티닐화 펩티드와 검출 시약이 복합체를 형성하도록 하였다. 후속적으로 Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL로의 공명 에너지 전달을 측정하여, 인산화 기질의 양을 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) 또는 Viewlux (Perkin-Elmer)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출비를 인산화 기질의 양으로서 취하였다. 데이터를 표준화하였다 (저해제 없는 효소 반응 = 0% 저해, 효소만 결여된 기타 모든 분석 성분 = 100% 저해). 일반적으로, 시험 화합물을 20 μM 내지 0.1 nM 범위 내의 11개의 상이한 농도에서 (예를 들어, 20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM; 일련의 희석액은 분석 전에 DMSO 중 100배 농축 용액의 수준으로 연속적으로 희석하여 별도로 제조, 정확한 농도는 사용한 피펫터에 따라 달라질 수 있음) 동일한 마이크로타이터 플레이트에서 각 농도에 대해서 2벌식으로 시험하였으며, IC₅₀ 값을 4 파라미터 피팅에 의해 계산하였다.

CDK2/CycE 키나제 분석

본 발명의 화합물의 CDK2/CycE-억제 활성을 하기 단락에 기술되는 바와 같은 CDK2/CycE TR-FRET 분석을 이용하여 정량하였다:

곤충 세포 (Sf9)에서 발현되고 글루타티온-세파로스 친화성 크로마토그래피로 정제된 GST와 인간 CDK2 및 GST와 인간 CycE의 재조합 융합 단백질을 ProQinase GmbH (독일 프라이부르크)로부터 구입하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서는, 예를 들어 JERINI Peptide Technologies (독일 베를린)로부터 구입할 수 있는 비오티닐화된 펩티드 비오틴-Ttds-YISPLKSPYKISEG (아미드 형태 중 C-말단)를 사용하였다.

분석을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nL를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (Greiner Bio-one, Frickenhausen, Germany)에 피펫팅하고, 분석 완충제 [50 mM 트리스/HCl pH　8.0, 10　mM MgCl₂, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM 소듐 오르토-바나데이트, 0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] 중 CDK2/CycE의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물이 효소에 미리 결합하도록 하였다. 이어서, 분석 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μL의 분석 부피 중 최종 농도는 10 μM이었음) 및 펩티드 기질 (1.25 μM => 5 μL의 분석 부피 중 최종 농도는 0.75 μM이었음)의 용액 3 μL를 첨가하여 키나제 반응을 개시하고, 생성된 혼합물을 22℃에서 25 분의 반응 시간 동안 인큐베이션하였다. CDK2/CycE의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조절하고, 선형 범위의 분석에 적절하게 선택하였고, 전형적인 농도는 약 130 ng/mL의 범위였다. 반응을 수성 EDTA-용액 (100 mM HEPES/NaOH pH 7.0 중 100 mM EDTA, 0.2 % (w/v) 소혈청알부민) 중 TR-FRET 검출 시약의 용액 (0.2 μM 스트렙타비딘-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France] 및 1　nM 항-RB(pSer807/pSer811)-항체 (BD Pharmingen 제품 [# 558389]) 및 1.2 nM LANCE EU-W1024 표지된 항-마우스 IgG 항체 [Perkin-Elmer, 제품 번호 AD0077]) 5 μL를 첨가하여 정지시켰다.

생성된 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 인큐베이션하여, 인산화된 비오티닐화 펩티드와 검출 시약이 복합체를 형성하도록 하였다. 후속적으로 Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL로의 공명 에너지 전달을 측정하여, 인산화 기질의 양을 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예를 들어 Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) 또는 Viewlux (Perkin-Elmer)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출비를 인산화 기질의 양으로서 취하였다. 데이터를 표준화하였다 (저해제 없는 효소 반응 = 0% 억제, 효소만 결여된 기타 모든 분석 성분 = 100% 억제). 일반적으로, 시험 화합물을 20 μM 내지 1 nM 범위 내의 11개의 상이한 농도에서 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM; 일련의 희석액은 분석 전에 DMSO 중 100배 농축 용액의 수준으로 연속적으로 1:3.4 희석하여 별도로 제조함) 동일한 마이크로타이터 플레이트에서 각 농도에 대해서 2벌식으로 시험하였으며, IC₅₀ 값을 4 파라미터 피팅에 의해 계산하였다.

PDGFRß 키나제 분석

본 발명의 화합물의 PDGFRß 저해 활성을 하기 단락에 기술되는 바와 같은 PDGFRß HTRF 분석을 이용하여 정량하였다.

키나제로는, 곤충 세포 [SF9]에서 발현되고 Proqinase [Freiburg i.Brsg., Germany]에서 구입한 친화성 크로마토그래피로 정제된 인간 PDGFRß (아미노산 561 1106)의 C-말단 단편 함유 GST-His 융합 단백질을 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서는 Cis Biointernational (Marcoule, France)에서 구입한 비오티닐화된 폴리-Glu,Tyr (4:1) 공중합체 (# 61GT0BLA)를 사용하였다.

분석을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (Greiner Bio-one, Frickenhausen, Germany)에 피펫팅하고, 수성 분석 완충제 [50 mM HEPE/NaOH pH　7.5, 10　mM 염화마그네슘, 2.5 mM 디티오트레이톨, 0.01% (v/v) Triton-X100 (Sigma)] 중 PDGFRß의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 22 ℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물이 효소에 미리 결합하도록 하였다. 이어서, 분석 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μL의 분석 부피 중 최종 농도는 10 μM이었음) 및 기질 (2.27 ㎍/ml => 5 μL의 분석 부피 중 최종 농도는 1.36 ㎍/ml [~ 30 nM]이었음)의 용액 3 μL를 첨가하여 키나제 반응을 개시하고, 생성된 혼합물을 22 ℃에서 25 분의 반응 시간동안 인큐베이션하였다. 분석중 PDGFRß의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조절하고, 선형 범위의 분석에 적절하게 선택하였고, 전형적인 농도는 약 125 pg/μL의 범위였다 (5 μL의 분석 부피중 최종 농도). 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES/NaOH pH 7.5 중 100 mM EDTA, 0.2% (w/v) 소혈청알부민) 중 HTFF 검출 시약의 용액 (200 nM 스트렙타비딘-XLent [Cis Biointernational] 및 1.4　nM PT66-EU-킬레이트, 유로퓸-킬레이트 표지된 항-포스포-티로신 항체 (Perkin Elmer 제품) [PT66-EU-킬레이트 대신 PT66-Tb-크립테이트 (Cis Biointernational)가 사용될 수 있다] 5 μL를 첨가하여 반응을 정지시켰다.

생성된 혼합물을 22 ℃에서 1 시간동안 인큐베이션하여, 인산화된 비오티닐화 펩티드가 스트렙타비딘-XLent 및 PT66-EU-킬레이트에 결합되도록 하였다. 후속적으로 PT66-EU-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XLent로의 공명 에너지 전달을 측정하여, 인산화 기질의 양을 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTFF 판독기, 예를 들어 Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) 또는 Viewlux (Perkin-Elmer)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출비를 인산화 기질의 양으로서 취하였다. 데이터를 표준화하였다 (저해제 없는 효소 반응 = 0% 저해, 효소만 결여된 기타 모든 분석 성분 = 100% 저해). 일반적으로, 시험 화합물을 20 μM 내지 1 nM 범위 내의 10개의 상이한 농도에서 (예를 들어, 20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM 및 1 nM; 일련의 희석액은 분석 전에 100배 농축 원액의 수준으로 연속적으로 1:3 희석하여 별도로 제조함) 동일한 마이크로타이터 플레이트에서 각 농도에 대해서 2벌식으로 시험하였으며, IC₅₀ 값을 4 파라미터 피팅에 의해 계산하였다.

Fyn 키나제 분석

바큘로바이러스 감염 곤충 세포 (Invitrogen에서 구입, P3042)에서 발현된 인간 T-Fyn의 C-말단 His6-태깅 인간 재조합 키나제 도메인을 키나제로 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서는, 예를 들면 Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Germany)에서 구입할 수 있는 비오티닐화된 펩티드 비오틴-KVEKIGEGTYGVV (아미드 형태중 C-말단)를 사용하였다.

분석을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (Greiner Bio-one, Frickenhausen, Germany)에 피펫팅하고, 수성 분석 완충제 [25 mM 트리스/HCl pH　7.2, 25　mM 염화마그네슘, 2 mM 디티오트레이톨, 0.1% (w/v) 소혈청알부민, 0.03% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] 중 T-Fyn의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 22 ℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물이 효소에 미리 결합하도록 하였다. 이어서, 분석 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μL의 분석 부피 중 최종 농도는 10 μM이었음) 및 기질 (2 μM => 5 μL의 분석 부피 중 최종 농도는 1.2 μM이었음)의 용액 3 μL를 첨가하여 키나제 반응을 개시하고, 생성된 혼합물을 22 ℃에서 60 분의 반응 시간동안 인큐베이션하였다. Fyn의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조절하고, 선형 범위의 분석에 적절하게 선택하였고, 전형적인 농도는 약 0.13 nM였다. 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES/NaOH pH 7.0 중 125 mM EDTA, 0.2% (w/v) 소혈청알부민) 중 HTFF 검출 시약의 용액 (0.2 μM 스트렙타비딘-XL [Cisbio Bioassays, Codolet, France] 및 0.66　nM PT66-EU-킬레이트, 유로퓸-킬레이트 표지된 항-포스포-티로신 항체 (Perkin Elmer 제품) [PT66-EU-킬레이트 대신 PT66-Tb-크립테이트 (Cis Biointernational)가 사용될 수 있다] 5 μL를 첨가하여 반응을 정지시켰다.

생성된 혼합물을 22 ℃에서 1 시간동안 인큐베이션하여, 인산화된 비오티닐화 펩티드가 스트렙타비딘-XL 및 PT66-EU-킬레이트에 결합되도록 하였다. 후속적으로 PT66-EU-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL로의 공명 에너지 전달을 측정하여, 인산화 기질의 양을 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTFF 판독기, 예를 들어 Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) 또는 Viewlux (Perkin-Elmer)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출비를 인산화 기질의 양으로서 취하였다. 데이터를 표준화하였다 (저해제 없는 효소 반응 = 0% 저해, 효소만 결여된 기타 모든 분석 성분 = 100% 저해). 일반적으로, 시험 화합물을 20 μM 내지 1 nM 범위 내의 10개의 상이한 농도에서 (예를 들어, 20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM 및 1 nM; 일련의 희석액은 분석 전에 100배 농축 원액의 수준으로 연속적으로 1:3 희석하여 별도로 제조함) 동일한 마이크로타이터 플레이트에서 각 농도에 대해서 2벌식으로 시험하였으며, IC₅₀ 값을 4 파라미터 피팅에 의해 계산하였다.

Flt4 키나제 분석

본 발명의 화합물의 Flt4 저해 활성을 하기 단락에 기술되는 바와 같은 Flt4 TR-FRET 분석을 이용하여 정량하였다.

키나제로는, 곤충 세포 [SF9]에서 발현되고 Proqinase [Freiburg i.Brsg., Germany]에서 구입한 친화성 크로마토그래피로 정제된 인간 Flt4 (아미노산 799-1298)의 C-말단 단편 함유 GST-His 융합 단백질을 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서는 Biosyntan (Berlin-Buch, Germany)에서 구입한 비오티닐화된 펩티드 비오틴-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK (아미드 형태중 C-말단)를 사용하였다.

분석을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (Greiner Bio-one, Frickenhausen, Germany)에 피펫팅하고, 수성 분석 완충제 [25 mM HEPES pH　7.5, 10　mM 염화마그네슘, 2 mM 디티오트레이톨, 0.01% (v/v) Triton-X100 (Sigma), 0.5 mM EGTA, 및 5 mM ß-포스포-글리세로] 중 Flt4의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 22 ℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물이 효소에 미리 결합하도록 하였다. 이어서, 분석 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μL의 분석 부피 중 최종 농도는 10 μM이었음) 및 기질 (16.7 μM => 5 μL의 분석 부피 중 최종 농도는 1 μM이었음)의 용액 3 μL를 첨가하여 키나제 반응을 개시하고, 생성된 혼합물을 22 ℃에서 45 분의 반응 시간동안 인큐베이션하였다. 분석중 Flt4의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조절하고, 선형 범위의 분석에 적절하게 선택하였고, 전형적인 농도는 약 120 pg/μL의 범위였다 (5 μL의 분석 부피중 최종 농도). 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES pH 7.5 중 50 mM EDTA, 0.2% (w/v) 소혈청알부민) 중 HTFF 검출 시약의 용액 (200 nM 스트렙타비딘-XL665 [Cis Biointernational] 및 1　nM PT66-Tb-크립테이트, 테르븀-크립테이트 표지된 항-포스포-티로신 항체 (Cisbio Bioassays (Codolet, France) 제품) 5 μL를 첨가하여 반응을 정지시켰다.

생성된 혼합물을 22 ℃에서 1 시간동안 인큐베이션하여, 인산화된 비오티닐화 펩티드가 스트렙타비딘-XL665 및 PT66-Tb-크립테이트에 결합되도록 하였다. 후속적으로 PT66-Tb-크립테이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달을 측정하여, 인산화 기질의 양을 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTFF 판독기, 예를 들어 Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) 또는 Viewlux (Perkin-Elmer)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출비를 인산화 기질의 양으로서 취하였다. 데이터를 표준화하였다 (저해제 없는 효소 반응 = 0% 저해, 효소만 결여된 기타 모든 분석 성분 = 100% 저해). 일반적으로, 시험 화합물을 20 μM 내지 1 nM 범위 내의 10개의 상이한 농도에서 (예를 들어, 20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM 및 1 nM; 일련의 희석액은 100배 농축 원액의 수준으로 연속적으로 1:3 희석하여 별도로 제조함) 동일한 마이크로타이터 플레이트에서 각 농도에 대해서 2벌식으로 시험하였으며, IC₅₀ 값을 4 파라미터 피팅에 의해 계산하였다.

TrkA 키나제 분석

본 발명의 화합물의 TrkA 저해 활성을 하기 단락에 기술되는 바와 같은 TrkA HTRF 분석을 이용하여 정량하였다.

키나제로는, 곤충 세포 [SF9]에서 발현되고 Proqinase [Freiburg i.Brsg., Germany]에서 구입한 친화성 크로마토그래피로 정제된 인간 TrkA (아미노산 443-796)의 C-말단 단편 함유 GST-His 융합 단백질을 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서는 Cis Biointernational (Marcoule, France)에서 구입한 비오티닐화된 폴리-Glu,Tyr (4:1) 공중합체 (# 61GT0BLA)를 사용하였다.

분석을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (Greiner Bio-one, Frickenhausen, Germany)에 피펫팅하고, 수성 분석 완충제 [8 mM MOPS/HCl pH 7.0, 10　mM 염화마그네슘, 1 mM 디티오트레이톨, 0.01% (v/v) NP-40 (Sigma), 0.2 mM EDTA] 중 TrkA의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 22 ℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물이 효소에 미리 결합하도록 하였다. 이어서, 분석 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μL의 분석 부피 중 최종 농도는 10 μM이었음) 및 기질 (2.27 ㎍/ml => 5 μL의 분석 부피 중 최종 농도는 1.36 ㎍/ml [~ 30 nM]이었음)의 용액 3 μL를 첨가하여 키나제 반응을 개시하고, 생성된 혼합물을 22 ℃에서 60 분의 반응 시간동안 인큐베이션하였다. 분석중 TrkA의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조절하고, 선형 범위의 분석에 적절하게 선택하였고, 전형적인 농도는 약 125 pg/μL의 범위였다 (5 μL의 분석 부피중 최종 농도). 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPESNaOH pH 7.5 중 100 mM EDTA, 0.2% (w/v) 소혈청알부민) 중 HTFF 검출 시약의 용액 (30 nM 스트렙타비딘-XL665 [Cis Biointernational] 및 1.4　nM PT66-EU-킬레이트, 유로퓸-킬레이트 표지된 항-포스포-티로신 항체 (Perkin Elmer 제품) [PT66-EU-킬레이트 대신 PT66-Tb-크립테이트 (Cis Biointernational)가 사용될 수 있다] 5 μL를 첨가하여 반응을 정지시켰다.

생성된 혼합물을 22 ℃에서 1 시간동안 인큐베이션하여, 인산화된 비오티닐화 펩티드가 스트렙타비딘-XL665 및 PT66-EU-킬레이트에 결합되도록 하였다. 후속적으로 PT66-EU-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달을 측정하여, 인산화 기질의 양을 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTFF 판독기, 예를 들어 Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) 또는 Viewlux (Perkin-Elmer)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출비를 인산화 기질의 양으로서 취하였다. 데이터를 표준화하였다 (저해제 없는 효소 반응 = 0% 저해, 효소만 결여된 기타 모든 분석 성분 = 100% 저해). 일반적으로, 시험 화합물을 20 μM 내지 1 nM 범위 내의 10개의 상이한 농도에서 (예를 들어, 20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM 및 1 nM; 일련의 희석액은 분석 전에 100배 농축 원액의 수준으로 연속적으로 1:3 희석하여 별도로 제조함) 동일한 마이크로타이터 플레이트에서 각 농도에 대해서 2벌식으로 시험하였으며, IC₅₀ 값을 4 파라미터 피팅에 의해 계산하였다.

AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209 인산화 분석

AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209 인산화 분석을 이용하여 세포 용해물내 내인성 eIF4E의 인산화를 측정하였다. AlphaScreen SureFire 기술로 세포 용해물내 인산화된 단백질을 검출할 수 있다. 이 분석에서는 분석물 (p-eIF4E Ser209)의 존재하에서만 형성되는 샌드위치 항체 복합체가 AlphaScreen 도너 및 억셉터 비드로 포획되어 이들을 근접하게 만든다. 도너 비드의 여기는 단일 산소 분자의 방출 야기로 억셉터 비드에서 에너지 전달 캐스케이드를 촉발하여 520-620 nm에서 광 방출을 한다.

20% FCS 자극에 의한 A549 세포에서의 Surefire EIF4e AlphaScreen

AlphaScreen SureFire p-eIF4E Ser209 10K 분석 키트 및 AlphaScreen ProteinA 키트 (10K 분석점을 위한 것) (모두 Perkin Elmer 제품)가 분석에 사용되었다.

당일에 50.000 A549 세포를 성장 배지중 96-웰 플레이트에 웰당 100 μL로 플레이팅하고 (안정한 글루타민, 10%FCS을 포함한 DMEM/Hams'), 37 ℃에서 배양하였다. 세포 부착후, 배지를 스타빙 배지 (starving medium) (DMEM, 0.1% FCS, 무글루코스, 글루타민 첨가, 5 g/L 말토스 보충)로 교환하였다. 2 일째, 시험 화합물을 50 μL 스타빙 배지에서 1%의 최종 DMSO 농도로 일련적으로 희석하고, 시험 화합물의 활성에 따라 최고 10 ㎛ 내지 최저 10 nM의 최종 농도로 시험 플레이트중 A549 세포에 첨가하였다. 처리한 세포를 37 ℃에서 2 시간동안 배양하였다. 37 ul FCS를 웰에 20 분간 첨가하였다 (= 최종 FCS 농도 20%). 이어, 배지를 제거하고, 50 μL 용해 완충제를 첨가하여 세포를 용해하였다. 그 다음에, 플레이트를 플레이트 진탕기에서 10 분간 진탕하였다. 10 분의 용해 시간후, 4 μL의 용해물을 384웰 플레이트 (Perkin Elmer 제품의 Proxiplate)로 옮기고, 억셉터 비드를 함유한 5 μL 반응 완충제와 활성화 완충제 믹스를 첨가하였다. 플레이트를 TopSeal-A 접착 필름으로 봉하고, 플레이트 진탕기에서 2 시간동안 실온에서 천천히 진탕하였다. 그후, 2 μL 희석 완충제를 AlphaScreen 도너 비드와 함께 부드러운 조명하에 첨가하고, 플레이트를 다시 TopSeal-A 접착 필름으로 봉한 후, 포일로 막았다. 실온에서 천천히 진탕하면서 2 시간 더 배양하였다. 이어, 플레이트를 EnVision 판독기 (Perkin Elmer)에서 AlphaScreen 프로그램을 이용하여 측정하였다. 각 데이터점 (화합물 희석)을 세벌로 측정하였다.

IC₅₀ 값을 4 파라미터 피팅에 의해 계산하였다.

다른 MKNK-1 키나제에 대한 분석이 적절한 시약을 사용하여 유사하게 수행될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.

따라서 본 발명의 화합물은 하나 이상의 MKNK-1 키나제를 효과적으로 억제하고, 따라서 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 특히 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 MKNK-1에 의해 매개되는 질환, 보다 특히 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존병, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환이 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉부의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 기타 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기과 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이인 질환의 치료 또는 예방에 적합하다.

Claims

화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물:

상기 식에서,
R1은 다음중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 선형 C₂-C₆-알킬-, 선형 C₁-C₆-알킬-O-선형 C₁-C₆-알킬-, 분지형 C₃-C₆-알킬-, C₃-C₆-사이클로알킬, 선형 C₁-C₆-알킬-C₃-C₆-사이클로알킬- 또는 C₃-C₆-사이클로알킬-선형 C₁-C₆-알킬- 기를 나타내고:
할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, 스피로로서 임의로 연결된 C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 스피로로서 임의로 연결된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 아릴-, R에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴-, R에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 헤테로아릴-, -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'' 기;

는

기를 나타내고;
여기에서, *는 나머지 분자와의 상기 기의 부착점을 가리키고;
R3은 할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, -C(=O)R', -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH₂, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R'', -N(R')C(=O)NH₂, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R'', -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO₂, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'', -S(=O)(=NR')R'' 기중에서 선택되는 치환체를 나타내고;
R은 할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -C(=O)R', -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OR', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH₂, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R'', -N(R')C(=O)NH₂, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R'', -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO₂, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'', - S(=O)(=NR')R''기중에서 선택되는 치환체를 나타내고;
R' 및 R''는 서로 독립적으로 C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬- 중에서 선택되는 치환체를 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타낸다.
제1항에 있어서,
R1은 다음중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 선형 C₂-C₆-알킬-, 선형 C₁-C₆-알킬-O-선형 C₁-C₆-알킬-, 분지형 C₃-C₆-알킬-, C₃-C₆-사이클로알킬, 선형 C₁-C₆-알킬-C₃-C₆-사이클로알킬- 또는 C₃-C₆-사이클로알킬-선형 C₁-C₆-알킬- 기를 나타내고:
할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, 스피로로서 임의로 연결된 C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 스피로로서 임의로 연결된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 아릴-, R에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴-, R에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 헤테로아릴-, -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'' 기;

는

기를 나타내고;
여기에서, *는 나머지 분자와의 상기 기의 부착점을 가리키고;
R3은 할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시- 기중에서 선택되는 치환체를 나타내고;
R은 할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -C(=O)R', -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OR', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH₂, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R'', -N(R')C(=O)NH₂, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R'', -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO₂, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'', - S(=O)(=NR')R''기중에서 선택되는 치환체를 나타내고;
R' 및 R''는 서로 독립적으로 C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬- 중에서 선택되는 치환체를 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타내는
화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R1은 다음중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 선형 C₂-C₅-알킬-, 선형 C₁-C₅-알킬-O-선형 C₁-C₅-알킬-, 분지형 C₃-C₅-알킬-, C₄-C₆-사이클로알킬, 선형 C₁-C₆-알킬-C₄-C₆-사이클로알킬- 또는 C₄-C₆-사이클로알킬-선형 C₁-C₆-알킬- 기를 나타내고:
할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, 스피로로서 임의로 연결된 C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 스피로로서 임의로 연결된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 아릴-, R에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴-, R에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 헤테로아릴-, -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'' 기;

는

기를 나타내고;
여기에서, *는 나머지 분자와의 상기 기의 부착점을 가리키고;
R3은 할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시- 기 중에서 선택되는 치환체를 나타내고;
R은 할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -C(=O)R', -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OR', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH₂, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R'', -N(R')C(=O)NH₂, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R'', -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO₂, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'', - S(=O)(=NR')R''기중에서 선택되는 치환체를 나타내고;
R' 및 R''는 서로 독립적으로 C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬- 중에서 선택되는 치환체를 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타내는
화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 다음중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 선형 C₂-C₅-알킬-, 선형 C₁-C₅-알킬-O-선형 C₁-C₅-알킬-, 분지형 C₃-C₅-알킬-, C₄-C₆-사이클로알킬, 선형 C₁-C₆-알킬-C₄-C₆-사이클로알킬- 또는 C₄-C₆-사이클로알킬-C₁-C₆-알킬- 기를 나타내고:
-NH₂, C₁-C₆-알킬-, C₂-C₆-알케닐-, 스피로로서 임의로 연결된 C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 스피로로서 임의로 연결된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 아릴- 기, R에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴-, 또는 R에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 헤테로아릴-;

는

기를 나타내고;
여기에서, *는 나머지 분자와의 상기 기의 부착점을 가리키고;
R3은 할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시- 기 중에서 선택되는 치환체를 나타내고;
R은 할로겐 원자, -CN, C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬-, C₂-C₆-알케닐-, C₂-C₆-알키닐-, C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -C(=O)R', -C(=O)NH₂, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OR', -NH₂, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH₂, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R'', -N(R')C(=O)NH₂, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R'', -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO₂, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)₂R', -N(R')S(=O)₂R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C₁-C₆-알콕시-, C₁-C₆-할로알콕시-, -OC(=O)R', -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C₁-C₆-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)₂R', -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHR', -S(=O)₂N(R')R'', - S(=O)(=NR')R''기중에서 선택되는 치환체를 나타내고;
R' 및 R''는 서로 독립적으로 C₁-C₆-알킬-, C₁-C₆-할로알킬- 중에서 선택되는 치환체를 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수를 나타내는
화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 다음중에서 선택되는 치환체에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 선형 C₂-C₅-알킬-, 선형 C₁-C₅-알킬-O-선형 C₁-C₅-알킬-, 분지형 C₃-C₅-알킬-, C₄-C₆-사이클로알킬, 선형 C₁-C₆-알킬-C₄-C₆-사이클로알킬- 또는 C₄-C₆-사이클로알킬-C₁-C₆-알킬- 기를 나타내고:
-NH₂, C₂-C₆-알케닐-, 스피로로서 임의로 연결된 C₃-C₁₀-사이클로알킬-, 스피로로서 임의로 연결된 3- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, R에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴- 기, 또는 R에 의해 서로 독립적으로 일회 이상 임의로 치환된 헤테로아릴-;

는

기를 나타내고;
여기에서, *는 나머지 분자와의 상기 기의 부착점을 가리키고;
R3은 할로겐 원자, C₁-C₆-알콕시- 기, C₁-C₆-알킬- 기중에서 선택되는 치환체를 나타내고;
R은 할로겐 원자, C₁-C₆-할로알킬-, C₁-C₆-알콕시-중에서 선택되는 치환체를 나타내고;
n은 0 또는 1의 정수를 나타내는
화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
4-{[3-(4-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}부탄-1-아민;
트랜스-3-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}사이클로부탄아민;
시스-3-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}사이클로부탄아민;
3-{[3-(4-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}프로판-1-아민;
2-{[3-(4-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}에탄아민;
2-{[3-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}에탄아민;
(2S)-1-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}프로판-2-아민;
4-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}부탄-1-아민;
3-{[3-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}프로판-1-아민;
3-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-3-메틸부탄-1-아민;
3-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}프로판-1-아민;
2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}에탄아민;
(2R)-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}프로판-1-아민;
4-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-메틸부탄-2-아민;
(2R)-2-{[3-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}프로판-1-아민;
(2R)-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-페닐에탄아민;
(1S)-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-1-페닐에탄아민;
(1R)-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-1-페닐에탄아민;
(1S)-2-{[3-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-1-페닐에탄아민;
1-(트랜스-3-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}사이클로부틸)메탄아민;
2-(2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}에톡시)에탄아민;
트랜스-3-{([3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}메틸)사이클로부탄아민;
(1R,2R)-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}사이클로헥산아민;
(1S,2S)-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}사이클로펜탄아민;
포름산과의 (1S,2R)-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}사이클로펜탄아민 염
포름산과의 2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-3-페닐프로판-1-아민 염
1-{([3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}메틸)사이클로부탄아민;
2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}헥스-5-엔-1-아민;
1-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-메틸프로판-2-아민;
2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-사이클로프로필에탄아민;
2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-3-(모르폴린-4-일)프로판-1-아민;
2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄아민;
2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-4-메틸펜탄-1-아민;
2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}프로판-1,3-디아민;
2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-(테트라하이드로푸란-3-일)에탄아민;
트랜스-3-{[3-(4-플루오로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}사이클로부탄아민;
트랜스-3-{[3-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}사이클로부탄아민;
트랜스-3-{[3-(5-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}사이클로부탄아민;
트랜스-3-{[3-(5-플루오로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}사이클로부탄아민;
3-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-메틸프로판-1-아민;
1-사이클로프로필-2-{[3-(4-메톡시-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}에탄아민;
(2R)-1-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}프로판-2-아민;
(2R)-1-{[3-(5-클로로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}프로판-2-아민;
1-[3-{([3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}메틸)옥세탄-3-일]메탄아민;
(2S)-1-{[3-(4-플루오로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}프로판-2-아민;
(1S)-2-{[3-(4-플루오로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-1-페닐에탄아민;
(2S)-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}프로판-1-아민;
(2R)-2-{[3-(7-플루오로-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}프로판-1-아민;
(2R)-2-{[3-(5-메틸-1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}프로판-1-아민;
(2S)-1-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-3-페닐프로판-2-아민;
1-{([3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}메틸)사이클로프로판아민;
3-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-페닐프로판-1-아민;
2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-아민;
2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-3-(피리딘-4-일)프로판-1-아민;
(2R)-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-(피리딘-3-일)에탄아민;
2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-(4-플루오로페닐)에탄아민;
2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-(피리딘-2-일)에탄아민;
2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-(3-이소프로폭시페닐)에탄아민;
2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄아민;
2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-2-(2,4-디플루오로페닐)에탄아민;
(1S)-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-1-(4-플루오로페닐)에탄아민;
(1S)-2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-1-(4-클로로페닐)에탄아민;
2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-1-(피리딘-3-일)에탄아민; 및
2-{[3-(1-벤조푸란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥시}-1-(피리딘-3-일)에탄아민으로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
화학식 (V)의 중간체 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조방법:

상기 식에서,
A, R1, R3 및 n은 제1항 내지 제6항중 어느 한항에 따라 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
X는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 퍼플루오로알킬설포네이트 기, 예컨대 트리플루오로메틸설포네이트 기 또는 노나플루오로부틸설포네이트 기를 나타낸다.
질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물.
제1항 내지 제6항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물, 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제6항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 제1 활성 성분; 및
- 화학요법 항암제로부터 선택되는 하나 이상의 제2 활성 성분
을 포함하는 약학 배합물.
질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물의 용도.
질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물의 용도.
제8항, 제11항 또는 제12항에 있어서, 질환이 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응의 질환, 특히 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응이 MKNK-1 경로로 매개되는 질환, 더욱 특히 억제되지 않는 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응, 또는 부적절한 세포 염증 반응의 질환이 혈액학적 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들면 백혈병 및 골수형성이상 증후군, 악성 림프종, 뇌종양 및 뇌전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐종양을 포함한 ?부 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 기타 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기과 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이인 용도.
화학식 (V)의 화합물:

상기 식에서,
A, R3 및 n은 제1항 내지 제6항중 어느 한항에 따라 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
X는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 퍼플루오로알킬설포네이트 기, 예컨대 트리플루오로메틸설포네이트 기 또는 노나플루오로부틸설포네이트 기를 나타낸다.
제1항 내지 제6항중 어느 한항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한, 제14항에 따른 화합물의 용도.