ES2632914T3 - Derivados de 1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona sustituidos con heterociclos como agentes antivirales para el virus respiratorio sincicial - Google Patents

Derivados de 1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona sustituidos con heterociclos como agentes antivirales para el virus respiratorio sincicial Download PDF

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Tim Hugo Maria Jonckers
Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Sandrine Marie Helene Vendeville
Lili Hu
Samuël Dominique DEMIN
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Abstract

Un compuesto fórmula (I),**Fórmula** o una forma estereoisómera del mismo, en donde Het es un heterociclo que tiene la fórmula (c-1a)**Fórmula** R3c es H; R2c es -(CR 10 8R9)m-R10c en donde R8 y R9 son cada uno H, m es 3 y R10c representa CN o SO2CH3; R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo; el arilo es fenilo sustituido con dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxi C1-C4 o alquilo C1-C4; cada uno de R8 y R9 se elige independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7; Z es N y R5 está ausente; o una sal por adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de 1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona sustituidos con heterociclos como agentes antivirales para el virus respiratorio sincicial
Campo de la invencion
La invencion trata de nuevos derivados de 1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona sustituidos con heterociclos que tienen actividad antiviral, en particular, que tienen una actividad inhibidora sobre la replicacion del virus respiratorio sincicial (VRS). La invencion trata ademas de la preparacion de estos nuevos compuestos, de composiciones que comprenden estos compuestos, y a los compuestos para el uso en el tratamiento de la infeccion por el virus respiratorio sincicial.
Antecedentes
El VRS o virus respiratorio sincicial humano es un virus de ARN grande, un miembro de la familia de Paramyxoviridae, subfamilia pneumoviridae junto con el virus VRS bovino. El VRS humano es responsable de un espectro de enfermedades del tracto respiratorio en personas de todas las edades en todo el mundo. Es la principal cauda de dolencia del tracto respiratorio inferior durante la infancia y la adolescencia. Mas de la mitad de todos los lactantes se encuentran con el VRS en su primer ano de vida, y casi todos dentro de sus dos primeros anos. La infeccion en ninos pequenos puede provocar dano pulmonar que persiste durante anos y puede contribuir a una enfermedad pulmonar cronica posteriormente en la vida (sibilancias cronicas, asma). Los ninos mayores y los adultos a menudo sufren un (mal) resfriado comun tras la infeccion por VRS. En la vejez, la sensibilidad se incrementa de nuevo, y el VRS se ha relacionado con un numero de brotes de neumoma en ancianos dando como resultado una mortalidad significativa.
La infeccion con un virus de un subgrupo dado no protege contra una infeccion posterior con un aislado de VRS del mismo subgrupo al siguiente invierno. La reinfeccion con VRS es asf comun, a pesar de la existencia de solo dos subtipos, A y B.
Actualmente, solo se han aprobado tres farmacos para el uso contra la infeccion por VRS. Un primero es la ribavirina, un analogo nucleosfdico que proporciona un tratamiento en aerosol para la infeccion grave por VRS en ninos hospitalizados. La via de administracion en aerosol, la toxicidad (riesgo de teratogenicidad), el coste y la eficacia muy variable limitan su uso. Los otros dos farmacos, RespiGam® (VRS-IG) y Synagis® (palivizumab), inmunoestimulantes policlonales y monoclonales, estan destinados a ser usados de modo preventivo. Ambos son muy caros y requieran la administracion parenteral.
Otros intentos de desarrollar una vacuna para VRS segura y eficaz han fracasado hasta ahora. Las vacunas inactivadas fracasaron en la proteccion contra la enfermedad, y de hecho en algunos casos aumentaban la enfermedad durante la infeccion posterior. Se han probado vacunas vivas atenuadas con exito limitado. Claramente, existe una necesidad de un farmaco atoxico y facil de administrar contra la replicacion de VRS. Sena particularmente preferido proporcionar farmacos contra la replicacion de VRS que se pudieran administrar por via oral.
Una referencia sobre agentes antivirales de bencimidazol es el documento WO-01/95910. En el mismo, se presenta que los compuestos tienen actividad antiviral, sin embargo con valores de EC50 a lo largo de un amplio intervalo de 0,001 pm a tanto como 50 pM (que normalmente no representan la actividad biologica deseada). Otra referencia, que se refiere a agentes antivirales para VRS de 2-metil-bencimidazol sustituido, en el mismo intervalo de actividades, es el documento WO-03/053344. Otra referencia anterior relacionada en el mismo intervalo de actividades es el documento WO-02/26228 que trata de agentes antivirales de bencimidazolona. Una referencia sobre relaciones estructura-actividad, con respecto a la inhibicion de VRS, de compuestos de bencimidazol sustituidos en 5 es Kuo-Long Yu y cols., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 1133 - 1137, Kuo- Long Yu y cols., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 895 - 901, y X.A. Wang y cols., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 4592 - 4598.
El documento WO-2004/069256 divulga 2-cianopirrolopirimidinas como inhibidores de captepsina K o S utiles en el tratamiento de diversos trastornos dolorosos. El documento WO-2008/147697 divulga derivados de bencimidazol como inhibidores de quimasa.
Los documentos WO-2012/080446, WO-2012/080447, WO-2012/080449, WO-2012/080450 y WO-2012/080481 presentados todos el 16 de diciembre de 2011 y publicados el 21 de junio de 2012 divulgan derivados de bencimidazol que tienen actividad antiviral contra el virus respiratorio sincicial.
Se desea proporcionar nuevos farmacos que tengan actividad antiviral. Particularmente, se deseana proporcionar nuevos farmacos que tuvieran actividad inhibidora de la replicacion de VRS. Ademas, se deseana recuperar estructuras de compuestos que permitieran obtener actividades biologicas antivirales del orden de magnitud en las regiones mas potentes de la tecnica anterior (es decir, en la parte inferior del susodicho intervalo de hasta 50 pM), y 5 preferiblemente a un nivel de casi el mas activo, mas preferiblemente de una actividad aun mayor, que los compuestos divulgados en la tecnica. Un desea adicional es encontrar compuestos que tengan una actividad antiviral oral.
Sumario de la invencion
A fin de dirigirse mejor a uno o mas de los deseos anteriores, la invencion, en un aspecto, presenta compuestos 10 antivirales representados por la formula (I),
imagen1
15 Het es un heterociclo que tiene la formula (c-1a)
imagen2
R2c es -(CR8R9)m-R10c en donde R8 y R9 son cada uno H, m es 3 y R10c representa CN o SO2CH3;
R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo;
20 el arilo es fenilo sustituido con dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxi C1-C4 o alquilo C1-C4;
cada uno de R8 y R9 se elige independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7;
Z es N y R5 esta ausente;
y las sales por adicion farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
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En otro aspecto, la invencion se refiere a los compuestos precedentes para el uso en el tratamiento de infecciones por VRS en animales de sangre caliente, preferiblemente seres humanos. En otro aspecto mas, la invencion presenta un metodo de tratamiento de infecciones virales por VRS en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto como el definido anteriormente. En otro aspecto 30 mas, la invencion reside en el uso de un compuesto como el definido anteriormente, para la fabricacion de un medicamento en el tratamiento de infecciones por VRS.
En un aspecto mas, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto como el definido anteriormente y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En un aspecto adicional mas, la invencion proporciona metodos para preparar los compuestos definidos anteriormente.
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Descripcion detallada de la invencion
La invencion, en un sentido amplio, se basa en el reconocimiento juicioso de que los compuestos de Formula (I) poseen generalmente una interesante actividad inhibidora de VRS. Por otra parte, estos compuestos permiten el acceso a actividades anti-VRS en las regiones superiores (extremo inferior de los valores de EC50) del intervalo disponible en las susodichas referencias. Particularmente, basandose en estos compuestos, se pueden descubrir estructuras moleculares que incluso sobrepasan a los compuestos de referencia en cuanto a las actividades biologicas.
La presente invencion se describira adicionalmente con respecto a realizaciones particulares y con referencia a ciertos ejemplos, pero la invencion no esta limitada a los mismos sino solamente por las reivindicaciones. Cuando se use el termino "que comprende" en la descripcion y las reivindicaciones presentes, no excluye otros elementos o etapas. Cuando se use un artfculo indefinido o definido cuando se haga referencia a un nombre singular, p. ej. "un" o "uno/a", "el/la", este incluye un plural de ese nombre a menos se indique espedficamente algo mas.
Siempre que se use el termino "sustituido" en la presente invencion, se entiende, a menos que se indique otra cosa o este claro a partir del contexto, que indica que uno o mas hidrogenos, en particular de 1 a 4 hidrogenos, preferiblemente de 1 a 3 hidrogenos, mas preferiblemente 1 hidrogeno, de el atomo o radical indicado en la expresion que use "sustituido" se reemplazan por una seleccion del grupo indicado, con la condicion de que no se exceda la valencia normal, y que la sustitucion de como resultado un compuesto qmmicamente estable, es decir un compuesto que sea suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza util desde una mezcla de reaccion, y la formulacion en un agente terapeutico.
Segun se usa en la presente, "alquilo C1-C4" o "alquilo C1-4" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 atomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo y similares.
Segun se usa en la presente, "alquilo C1-C6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 atomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1- metiletilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares.
"Alquilo C1-C10" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 10 atomos de carbono tales como los grupos definidos para el alquilo C1-C6 y heptilo, octilo, nonilo, 2-metilhexilo, 2-metilheptilo, decilo, 2-metilnonilo y similares.
"Alquiloxi C1-C4" o "alcoxi C1-C4", como un grupo o parte de un grupo, define un radical O-alquilo(C1-C4), en el que el alquilo C1-C4tiene, independientemente, el significado dado anteriormente.
El termino "cicloalquilo C3-C7", solo o en combinacion, se refiere a un radical hidrocarbonado saturado dclico que tiene de 3 a 7 atomos de carbono. Ejemplos no limitativos de cicloalquilo C3-C7 adecuado incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El termino "-(CR8R9)m-" usado en la presente define m repeticiones del subgrupo CR8R9, en donde cada uno de estos subgrupos se define independientemente.
El termino "halo" o "halogeno" como un grupo o parte de un grupo es generico para fluoro, cloro, bromo, yodo, a menos que se indique otra cosa o este claro a partir del contexto.
Se debe apuntar que las posiciones de los radicales en cualquier resto molecular usado en las definiciones pueden estar en cualquier parte de este resto con la condicion de que sea qmmicamente estable. Radicales usados en las definiciones de las variables incluyen todos los posibles isomeros a menos que se indique otra cosa. A modo de ejemplo, pentilo incluye 1 -pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo.
Cuando cualquier variable se presenta mas de una vez en cualquier constituyente, cada definicion es independiente.
Anteriormente y posteriormente en la presente, se entiende que el termino "compuesto de formula (I)" o "compuestos de formula (I)" incluye todas las formas estereoisomeras de los mismos, y las sales por adicion farmaceuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.
Los terminos "estereoisomeros", "formas estereoisomeras" o "formas estereoqmmicamente isomeras" se usan intercambiablemente anteriormente y posteriormente en la presente.
El termino "formas estereoqmmicamente isomeras", segun se usa en la anteriormente presente, define todos los posibles compuestos formados por los mismos atomos unidos mediante la misma secuencia de enlaces pero que
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tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables que puedan poseer los compuestos de formula (I).
Se apreciara que algunos de los compuestos de formula (I) pueden contener uno o mas centros de quiralidad y existir como formas estereoqmmicamente isomeras.
La invencion incluye todos los estereoisomeros del compuesto de formula (I), bien como un estereoisomero puro o bien como una mezcla de dos o mas estereoisomeros.
Los enantiomeros son estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles entre sr Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es un racemato o mezcla racemica. Los diastereomeros (o diastereoisomeros) son estereoisomeros que no son enantiomeros, es decir, no estan relacionados como imagenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuracion E o la Z. Los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados dclicos bivalentes pueden tener la configuracion bien cis o bien trans; por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuracion cis o trans. Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros, racematos, isomeros E, isomeros Z, isomeros cis, isomeros trans y mezclas de los mismos, siempre que sea qmmicamente posible.
La configuracion absoluta se especifica segun el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuracion en un atomo asimetrico se especifica bien mediante R o bien mediante S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta no se conoce se pueden indicar mediante (+) o (-) dependiendo de la direccion en la que hagan girar la luz polarizada plana.
Cuando se identifica un estereoisomero espedfico, esto significa que dicho estereoisomero esta sustancialmente libre, es decir asociado con menos de 50%, preferiblemente menos de 20%, mas preferiblemente menos de 10%, aun mas preferiblemente menos de 5%, en particular menos de 2% y lo mas preferiblemente menos de 1%, de los otros isomeros. Asf, cuando un compuesto de formula (I) se especifica a modo de ejemplo como (R), esto significa que el compuesto esta sustancialmente libre del isomero (S); cuando un compuesto de formula (I) se especifica a modo de ejemplo como E, esto significa que el compuesto esta sustancialmente libre del isomero Z; cuando un compuesto de formula (I) es especifica a modo de ejemplo como cis, esto significa que el compuesto esta sustancialmente libre del isomero trans.
Algunos de los compuestos segun la formula (I) tambien pueden existir en su forma tautomera. Tales formas, aunque no se indican explfcitamente en la formula anterior, pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
A menos que se mencione o indique otra cosa, la denominacion qmmica de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoqmmicamente isomeras posibles que pueda poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereomeros y/o enantiomeros de la estructura molecular basica de dicho compuesto. Todas las formas estereoqmmicamente isomeras de los compuestos de la presente invencion tanto en forma pura como en una mezcla entre sf estan destinadas a ser abarcadas dentro del alcance de la presente invencion.
Las formas estereoisomeras puras de los compuestos y productos intermedios de esta invencion se pueden obtener mediante la aplicacion de procedimientos conocidos en la tecnica. A modo de ejemplo, los enantiomeros se pueden separar entre sf mediante la cristalizacion selectiva de sus sales diastereomeras con acidos o bases opticamente activos. Ejemplos de los mismos son acido tartarico, acido dibenzoiltartarico, acido ditoluoiltartarico y acido canforsulfonico. Alternativamente, los enantiomeros se pueden separar mediante tecnicas cromatograficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoqmmicamente isomeras puras tambien se pueden derivar de las correspondientes formas estereoqmmicamente isomeras puras de las materias primas apropiadas, con tal de que la reaccion se produzca estereoespedficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisomero espedfico, dicho compuesto se sintetizara mediante metodos de preparacion estereoespedficos. Estos metodos emplearan ventajosamente materias primas enantiomeramente puros.
Los racematos diastereomeros de formula (I) se pueden obtener separadamente mediante metodos convencionales. Metodos de separacion ffsica que se pueden emplear ventajosamente son, por ejemplo, cristalizacion selectiva y cromatograffa, p. ej. cromatograffa en columna.
Para algunos de los compuestos de formula (I) y formas estereoisomeras de los mismos, y las sales por adicion farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos; y los productos intermedios en la preparacion de los mismos, la configuracion estereoqmmica absoluta no se determino experimentalmente. Un experto en la tecnica es capaz de determinar la configuracion absoluta de tales compuestos usando metodos conocidos en la tecnica tales como, por ejemplo, difraccion de rayos X.
La presente invencion tambien esta destinada a incluir todos los isotopos de atomos que se presentan en los presentes compuestos. Los isotopos incluyen los atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes
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numeros de masa. A modo de ejemplo general y sin limitacion, isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio. Isotopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Para uso terapeutico, sales de los compuestos de formula (I) son aquellas en las que el ion conjugado es farmaceuticamente aceptable. Sin embargo, tambien pueden encontrar uso sales de acidos y que no son farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, en la preparacion o la purificacion de un compuesto farmaceuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmaceuticamente aceptables o no, se incluyen dentro del ambito de la presente invencion.
Se entiende que las sales por adicion de acidos y bases farmaceuticamente aceptables que se mencionan anteriormente en la presente comprenden las formas salinas de adicion de acidos y bases atoxicas terapeuticamente activas que sean capaces de formar los compuestos de formula (I). Las sales por adicion de acido farmaceuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente al tratar la forma de base con este acido apropiado. Acidos apropiados comprenden, por ejemplo, acidos inorganicos tales como acidos halolddricos, p. ej. acido clorlddrico o bromlddrico, acidos sulfurico, mtrico y similares; o acidos organicos tales como, por ejemplo, acidos acetico, propanoico, hidroxiacetico, lactico, piruvico, oxalico (es decir, etanodioico), malonico, succmico (es decir, acido butanodioico), maleico, fumarico, malico (es decir, acido hidroxibutanodioico), tartarico, dtrico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, ciclamico, salidlico, p-aminosalidlico, pamoico y similares.
A la inversa, dichas formas salinas acidas se pueden convertir mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de formula (I) que contienen un proton acido tambien se pueden convertir en sus formas salinas por adicion de metal o amina atoxicas mediante tratamiento con bases organicas e inorganicas apropiadas. Formas salinas basicas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales amonicas, las sales de metales alcalinos y alcalinoterreos, p. ej. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases organicas, p. ej. las sales de benzatina, W-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoacidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.
El termino solvato comprende los hidratos y las formas de adicion de disolvente que son capaces de formar los compuestos de formula (I), asf como las sales de los mismos. Ejemplos de tales formas son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.
Se apreciara que los compuestos de la invencion, con referencia a las susodichas partes izquierda y derecha de la formula I, presentan una amplia variedad de modificacion.
Sin apartarse del alcance global de la invencion, ciertas realizaciones se analizan con mas detalle posteriormente.
Por lo tanto, un compuesto segun la invencion comprende inherentemente un compuesto con uno o mas isotopos de uno o mas elementos, y mezcla de los mismos, incluyendo un compuesto radiactivo, tambien llamado compuesto radiomarcado, en el que uno o mas atomos no radiactivos se han reemplazado por uno de sus isotopos radiactivos. Por el termino "compuesto radiomarcado" se entiende cualquier compuesto segun la Formula (I) que contenga al menos un atomo radiactivo. Por ejemplo, un compuesto se puede marcar con isotopos radiactivos emisores de positrones o partfculas gamma. Para tecnicas de union a radioligandos, el atomo de 3H o el atomo de 125I es el atomo de eleccion que se va a reemplazar. Para la obtencion de imagenes, los isotopos radiactivos emisores de
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positrones (PET) mas comunmente usados son C, F, O y N, todos los cuales son producidos por acelerador y tienen semividas de 20, 100, 2 y 10 minutos (min) respectivamente. Puesto que las semividas de estos isotopos radiactivos son tan cortas, solo es factible usarlos en instituciones que tengan un acelerador in situ para su
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produccion, limitando asf su uso. Los mas ampliamente usados de estos son F, Tc, Tl y I. El manejo de estos isotopos radiactivos, su produccion, aislamiento e incorporacion en una molecula son conocidos por el experto.
En particular, el atomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrogeno, carbono, nitrogeno, azufre, oxfgeno y halogeno. En particular, el isotopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, '123I, 125I, 131I, 75Br , 76Br, 77Br y 82Br.
Los terminos descritos anteriormente y otros usados en la memoria descriptiva son bien entendidos para los expertos en la tecnica.
Esquemas sinteticos generales
Los compuestos de formula I se pueden preparar mediante los metodos descritos posteriormente, usando metodos sinteticos conocidos en la tecnica de la qmmica organica, o modificaciones y derivaciones que son familiares para los expertos en la tecnica. Las materias primas usadas en la presente estan disponibles comercialmente o se
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pueden preparar mediante metodos habituales conocidos en la tecnica tales como los metodos divulgados en libros de referencia estandar. Metodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos posteriormente.
Durante cualquiera de las siguientes secuencias sinteticas, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moleculas implicadas. Estos se puede conseguir por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999. Los compuestos de formula I, o sus sales farmaceuticamente aceptables, se pueden preparar segun los esquemas de reaccion analizados en la presente posteriormente. A menos que se indique otra cosa, los sustituyentes en los esquemas se definen como anteriormente. El aislamiento y la purificacion de los productos se realiza bajo procedimientos estandar, que son conocidos para un qmmico de experiencia normal.
El esquema 6 ilustra un metodo para la preparacion de compuestos de formula (|), en la que Het es un heterociclo de formula (c), llamado por la presente un compuesto de formula I-c, donde R1c, R2c, R3c, R4, R5 y Z se definen como anteriormente.
En referencia al esquema 6, un compuesto de formula I-c se puede sintetizar al acoplar un 2-hidroximetilenindol de formula II-i con una 2-oxo-imidazopiridina sustituida en N3 o con una 2-oxo-imidazobenceno sustituido en N3 de formula III con un metodo conocido en la tecnica tal como una reaccion de Mitsunobu que usa azodicarboxilato de diisopropilo y trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como DMF o THF. Alternativamente, un compuesto de formula I-c se puede preparar mediante desplazamiento de Y, que es un haluro, preferiblemente cloro II-j, o un sulfonato tal como mesilato II-k en presencia de una base tal como hidruro sodico, carbonato potasico o carbonato de cesio en un disolvente adecuado tal como DMF o THF.
Esquema 6
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Preparacion del compuesto II-i
Las materias primas IV-c usadas en esta invencion estan disponibles comercialmente, o se pueden sintetizar, pero no limitado a, mediante metodos conocidos en la tecnica tales como la smtesis de Reissert o la smtesis de Fischer. La reaccion de estos indoles con R2c-LG, donde LG es un grupo de salida tal como haluro, preferiblemente bromo, o sulfonato, en presencia de una base tal como hidruro sodico, carbonato potasico o carbonato de cesio en un disolvente adecuado tal como DMF o THF, da los productos intermedios V-c (esquema 7). La conversion del ester alquilico de un producto intermedio de formula V-c en el alcohol II-i se puede llevar a cabo con un hidruro metalico tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro sodico en un disolvente adecuado tal como THF, metanol o etanol.
Alternativamente, las materias primas VI-c se pueden sintetizar, pero no limitado a, mediante metodos conocidos en la tecnica tales como la smtesis de Reissert o la smtesis de Fischer. La reaccion de estos indoles con R2c-LG, donde LG es un grupo de salida tal como haluro, preferiblemente bromo, o sulfonato, en presencia de una base tal como hidruro sodico, carbonato potasico o carbonato de cesio en un disolvente adecuado tal como DMF o THF, da los productos intermedios de formula VII-c. La oxidacion del metilo con oxido de selenio o dioxido de manganeso en un disolvente adecuado tal como diclorometano o heptano conduce al aldehfdo VIII-c. La conversion del aldehfdo VIII-c en el alcohol II-i se puede llevar a cabo con un hidruro metalico tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro sodico en un disolvente adecuado tal como THF, metanol o etanol.
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El tratamiento del alcohol II-i con cloruro de tionilo proporciona 2-clorometilindol M-j. Alternativamente, el alcohol II-i se puede transformar en el producto intermedio II-k mediante una reaccion con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base organica tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente adecuado tal como diclorometano (esquema 8).
Esquema 8
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Se pueden obtener formas estereoqmmicamente isomera puras de los compuestos de formula (I) mediante la aplicacion de procedimientos conocidos en la tecnica. Los diastereomeros se pueden separar mediante metodos ffsicos tales como cristalizacion selectiva y tecnicas cromatograficas, p. ej., distribucion en contracorriente, cromatograffa de Uquidos y similares.
Los compuestos de formula (I) que se preparan en los procedimientos descritos anteriormente en la presente son mezclas generalmente racemicas de enantiomeros que se pueden separar entre sf siguiendo procedimientos de resolucion conocidos en la tecnica. Los compuestos racemicos de formula (I) que son suficientemente basicos o acidos se pueden convertir en las correspondientes formas salinas diastereomeras mediante la reaccion con un acido quiral adecuado, respectivamente una base quiral. Dichas formas salinas diastereomeras se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalizacion selectiva o fraccionada y los enantiomeros se liberan de las mismas mediante alcali o acido. Un modo alternativo de separar las formas enantiomeras de los compuestos de formula (I) implica la cromatograffa de lfquidos, en particular cromatograffa de lfquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoqmmicamente isomeras puras tambien se pueden derivar de las correspondientes formas estereoqmmicamente isomeras puras de las materias primas apropiadas, con tal de que la reaccion se produzca estereoespedficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisomero espedfico, dicho compuesto se sintetizaran mediante metodos de preparacion estereoespedficos. Estos metodos emplearan ventajosamente materias primas enantiomeramente puras.
En un aspecto adicional, la presente invencion trata de una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) segun se especifica en la presente, o un compuesto de cualquiera de las realizaciones de compuestos de formula (I) segun se especifica en la presente, y un vedculo farmaceuticamente aceptable. Una cantidad terapeuticamente eficaz en este contexto es una cantidad suficiente para actuar profilacticamente sobre, para estabilizar o para reducir una infeccion viral y en particular infeccion viral por VRS, en sujetos infectados o sujetos que tienen riesgo de ser infectados. En un aspecto adicional mas, esta invencion se refiere a un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica segun se especifica en la
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presente, que comprende mezclar mtimamente un vehnculo farmaceuticamente aceptable con una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I), segun se especifica en la presente, o de un compuesto de cualquiera de las realizaciones de compuestos de formula (I) segun se especifica en la presente.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion o cualquier realizacion de los mismos se puede formular en diversas formas farmaceuticas con propositos de administracion. Como composiciones apropiadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar farmacos sistemicamente. Para preparar las composiciones farmaceuticas de esta invencion, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adicion, como el ingrediente activo se combina en mezcla mtima con un vehnculo farmaceuticamente aceptable, vetnculo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Estas composiciones farmaceuticas son deseables en forma de dosificacion unitaria adecuada, particularmente, para administrar oralmente, rectalmente, percutaneamente o mediante inyeccion parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificacion oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmaceuticos habituales tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones lfquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vetnculos solidos tales como almidones, azucares, caolm, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pfldoras, capsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administracion, los comprimidos y las capsulas representan las formas unitarias de dosificacion oral mas ventajosas, en cuyo caso obviamente se emplean vetnculos farmaceuticos solidos. Para las composiciones parenterales, el vetnculo comprendera habitualmente agua esteril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en las que el vehnculo comprende solucion, solucion de glucosa o una mezcla de solucion salina y solucion de glucosa. Tambien se pueden preparar soluciones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehnculos lfquidos, agentes de suspension y similares apropiados. Tambien se incluyen preparaciones en forma solida que estan destinadas a ser convertidas, poco antes del uso, en preparaciones en forma lfquida. En las composiciones adecuadas para la administracion percutanea, el vehnculo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetracion y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel.
Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden administrar a traves de inhalacion o insuflacion oral por medio de metodos y formulaciones empleados en la tecnica para la administracion a traves de este modo. Asf, en general, los compuestos de la presente invencion se pueden administrar a los pulmones en la forma de una solucion, una suspension o un polvo seco, prefiriendose una solucion. Cualquier sistema desarrollado para el aporte de soluciones, suspensiones o polvos secos a traves de inhalacion o insuflacion oral es adecuado para la administracion de los presentes compuestos.
Asf, la presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica adaptada para la administracion mediante inhalacion o insuflacion a traves de la boca, que comprende un compuesto de formula (I) y un vehnculo farmaceuticamente aceptable. Preferiblemente, los compuestos de la presente invencion se administran a traves de la inhalacion de una solucion en dosis nebulizadas o aerosolizadas.
Es especialmente ventajoso formular las susodichas composiciones farmaceuticas en formas de dosificacion unitaria por facilidad de administracion y uniformidad de dosificacion. Forma de dosificacion unitaria, segun se usa en la presente, se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el vehnculo farmaceutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificacion unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o revestidos), capsulas, pfldoras, supositorios, bolsitas de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y multiplos segregados de los mismos.
Los compuestos de formula (I) muestran propiedades antivirales. Infecciones virales tratables usando los compuestos y metodos de la presente invencion incluyen las infecciones provocadas por orto- y paramixovirus y en particular por virus respiratorio sincicial (VRS) humano y bovino. Un numero de los compuestos de esta invencion son ademas activos contra cepas mutadas de VRS. Adicionalmente, muchos de los compuestos de esta invencion muestran un perfil farmacocinetico favorable y tienen propiedades atractivas en cuanto a la biodisponibilidad, incluyendo una semivida, AUC y valores maximos aceptables y careciendo de fenomenos desfavorables tales como un comienzo rapido y una retencion tisular insuficientes.
La actividad antiviral in vitro contra VRS de los presentes compuestos se probo en una prueba como la descrita en la parte experimental de la descripcion, y tambien se puede demostrar en un ensayo de reduccion del rendimiento viral. La actividad antiviral in vivo contra vRs de los presentes compuestos se puede demostrar en un modelo de prueba que usa ratas algodoneras segun se describe en Wyde y cols. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).
Debido a sus propiedades antivirales, particularmente sus propiedades anti-VRS, los compuestos de formula (I) o cualquier realizacion de los mismos, y formas estereoisomeras de los mismos, y las sales por adicion farmaceuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, son utiles en el tratamiento de individuos que experimenten una infeccion viral, particularmente una infeccion por VRS, y para la profilaxis de estas infecciones. En
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general, los compuestos de la presente invencion pueden ser utiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus, en particular el virus respiratorio sincicial.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion o cualquier realizacion de los mismos se pueden usar como medicamentos. Dicho uso como un medicamento o metodo de tratamiento comprende la administracion sistemica a sujetos infectados viralmente o a sujetos sensibles a infecciones virales de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas a la infeccion viral, en particular la infeccion por VRS.
La presente invencion tambien se refiere al uso de los presentes compuestos o cualquier realizacion de los mismos en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de infecciones virales, particularmente una infeccion por VRS.
La presente divulgacion se refiere ademas a un metodo para tratar a un animal de sangre caliente infectado por un virus, o que esta en riesgo de infeccion por un virus, en particular por VRS, comprendiendo dicho metodo la administracion de una cantidad antiviralmente eficaz de un compuesto de formula (I), segun se especifica en la presente, o de un compuesto de cualquiera de las realizaciones de compuestos de formula (I), segun se especifica en la presente.
En general, se contempla que una cantidad diaria antiviralmente eficaz sena de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, mas preferiblemente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o mas subdosis a intervalos apropiados a lo largo del dfa. Dichas subdosis se pueden formular como dosificaciones unitarias, por ejemplo, que contienen de 1 a 1.000 mg, y en particular de 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificacion unitaria.
La dosificacion exacta y la frecuencia de administracion dependen del compuesto de formula (I) particular usado, la afeccion particular que se este tratando, la gravedad de la afeccion que se este tratando, la edad, el peso, el sexo, la extension del trastorno y el estado ffsico general del paciente particular asf como otra medicacion que pueda estar tomando el individuo, como es bien conocido por los expertos en la tecnica. Por otra parte, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz se puede disminuir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescribe los compuestos de esta invencion. Los intervalos de cantidad diaria eficaz mencionados anteriormente en la presente son solo pautas.
Ademas, la combinacion de otro agente antiviral y un compuesto de formula (I) se puede usar como un medicamento. Asf, la presente invencion tambien se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de formula (I) y (b) otro compuesto antiviral, como una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en un tratamiento antiviral. Los diferentes farmacos se pueden combinar en una sola preparacion junto con vehuculos farmaceuticamente aceptables. A modo de ejemplo, los compuestos de la presente invencion se pueden combinar con interferon-beta o factor de necrosis tumoral alfa a fin de tratar o prevenir infecciones por VRS.
La invencion se ilustrara posteriormente en la presente con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.
Parte experimental
En lo sucesivo en la presente, el termino 'eq.' significa equivalente, 'THF' significa tetrahidrofurano, 'Psi' significa libra-fuerza por pulgada cuadrada, 'DMF' significa W,A/-dimetilformamida, 'DMSO' significa dimetilsulfoxido, 'DIEA' significa diisopropiletilamina, 'DIAD' significa azodicarboxilato de diisopropilo, 'HOAc' o 'AcOH' significa acido acetico, 'RP' significa fase inversa, 'EtOAc' significa acetato de etilo, 'Pd(dppf)ChCH2Cl2' significa complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio con diclorometano, 'TPP' significa trifenilfosfina, 'm-cPBA' significa acido 3- clorobenceno-carboperoxoico, 'Cu(OAc)2' significa acetato de cobre(II), 'EtOH' significa etanol, 'MeOH' significa metanol, 'MeCN' significa cianuro de metilo, 'CDI' significa 1,1'-carbonildiimidazol, 'KOEt' significa etoxido potasico y 'HPLC' significa cromatograffa de ffquidos de alta eficacia.
LCMS (Cromatograffa de ffquidos/espectrometna de masas)
La LCMS se realizo usando cualquiera de los siguientes metodos:
Metodo general A
La medida de LC se realizo usando un sistema Acquity UPLC (Waters) ('UPLC' significa cromatograffa de ffquidos de eficacia ultraalta) que comprendfa una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de la columna (graduado a 55°C), un detector de serie de diodos (DAD) y una columna como la especificada en los metodos respectivos posteriormente. El flujo procedente de la columna se dividio hacia un espectrometro de MS. El detector de MS estaba configurado con una fuente de ionizacion por electropulverizacion. Los espectros de masas se adquirieron al barrer de 100 a 1.000 en 0,18 segundos usando un tiempo de espera de 0,02 segundos. El voltaje de
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la aguja capilar era 3,5 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. Se uso nitrogeno como el gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Metodo general B
La medida de LC se realizo usando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprendfa una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de la columna (graduado a 55°C), un detector de serie de diodos (DAD) y una columna como la especificada en los metodos respectivos posteriormente. Todo el flujo procedente de la columna iba hacia un espectrometro de MS. El detector de MS estaba configurado con una fuente de ionizacion por electropulverizacion. Los espectros de masas se adquirieron al barrer de 120 a 1.000 en 0,1 segundos. El voltaje de la aguja capilar era 3,0 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 150°C. Se uso nitrogeno como el gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Metodo 1
Ademas del metodo general A: Se llevo a cabo UPLC en fase inversa sobre una columna C18 de hforido de etilsiloxano^lice con puente (BEH) (1,7 pm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases moviles (acetato amonico 10 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase movil B: acetonitrilo) para recorrer una condicion de gradiente desde 95% de A y 5% de B hasta 5% de A y 95% de B en 1,3 minutos y se mantuvo durante 0,3 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 0,5 pl. El voltaje del cono era 10 V para el modo de ionizacion positiva y 20 V para el modo de ionizacion negativa.
Metodo 2
Ademas del metodo general B: Se llevo a cabo UPLC (cromatograffa de lfquidos de eficacia ultraalta) en fase inversa sobre una columna Acquity UPLC HSS T3 (1,8 pm, 2,1 x 100 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases moviles (acetato amonico 10 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase movil B: acetonitrilo) para recorrer una condicion de gradiente desde 95% de A y 5% de B hasta 0% de A y 100% de B en 2,5 minutos y posteriormente hasta de 5% de A y 95% de B en 0,5 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 1 pl. El voltaje del cono era 30 V para el modo de ionizacion positiva y 30 V para el modo de ionizacion negativa.
NMR
Para un numero de compuestos, se registraron los espectros de 1H NMR en un espectrometro Bruker DPX-400 que funcionaba a 400 MHz o en un Bruker DPX-360 que funcionaba a 360 MHz usando CLOROFORMO-d (cloroformo deuterado, CDCh) o DMSO-d6 (DMSO deuterado, dimetil-d6-sulfoxido) como disolvente. Los desplazamientos qrnmicos (6) se presentan en partes por millon (ppm) relativas al tetrametilsilano (TMS), que se uso como patron interno.
Puntos de fusion
Para un numero de compuestos, se determinaron los puntos de fusion (p. f.) con un DSC823e (Mettler-Toledo). Los puntos de fusion se midieron con un gradiente de temperatura de 30°C/minuto. La temperatura maxima era 400°C. Los valores son valores maximos.
Smtesis de productos intermedios
Todos los productos intermedios necesarios para la smtesis de los compuestos de formula (I) buscados se sintetizan como se describe en los siguientes esquemas 15 a 22.
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Esquema 15: smtesis de 3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acetidino-1-carboxilato de ferc-butilo 15-d
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Etapa 1: Smtesis de 3-(2-nitrofenilamino)acetidino-1-carboxilato de ferc-butilo 15-d
Se anadio gota a gota 3-aminoacetidino-1-carboxilato de ferc-butilo (23,2 g, 134,708 mmol, 1,1 eq.) a una mezcla de 2-fluoro-2-nitrobenceno, 15-a (17,278 g, 122,45 mmol, 1 eq.), trietilamina (24,782 g, 244,91 mmol, 2,0 eq.) en etanol (170 ml) a 0°C. La mezcla resultante se sometio a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrio hasta temperature ambiente y se filtro. La torta se lavo con etanol frio y se seco bajo vado. Se obtuvieron 22 g del producto intermedio 15-b (61,5% de rendimiento).
Etapa 2: Smtesis de 3-(2-aminofenilamino)acetidino-1-carboxilato de ferc-butilo 15-c
El producto intermedio 15-b (21,0 g, 71,595 mmol, 1 eq.) en metanol (70 ml), THF (70 ml) y acetato de etilo (70 ml) se hidrogeno [0,35 MPa (50 Psi)] a 50°C con Pt/C (2,1 g) como un catalizador durante 12 horas. Despues de la absorcion de H2 (3 eq.), el catalizador se separo por filtracion y el filtrado se evaporo para dar el producto intermedio 15-c (18 g, Rendimiento 95,5%).
Etapa 3: Smtesis de 1-ciclopropil-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona 15-d
Se anadio carbonildiimidazol (15,517 g, 95,696 mmol, 1,05 eq.) a una solucion del producto intermedio 15-c (24,0 g, 91,139 mmol, 1,0 eq.) en CH3CN (240 ml) a 0°C. La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta 25°C y se agito durante 1 h. El solido se recogio mediante filtracion y se lavo con CH3CN (70 ml) para proporcionar el producto intermedio 15-d del epfgrafe como un polvo blanco (19,35 g, 74%).
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Esquema 16: smtesis de 3-(5-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)acetidino-1-carboxilato de ferc-butilo 16-d
El producto intermedio 16-d se preparo mediante un protocolo de reaccion analogo al del producto intermedio 15-d usando 1,4-difluoro-2-nitrobenceno 16-a como materia prima.
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Esquema 17: smtesis de 3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazo[4,5-c]piridin-1-il)acetidino-1-carboxilato de ferc- butilo 17-d
El producto intermedio 17-d se preparo siguiendo un protocolo de reaccion analogo al descrito para el producto intermedio 15-d usando 4-cloro-3-nitropiridina 17-a como materia prima.
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Esquema 22: smtesis de 1-(4-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 22-c
El producto intermedio 22-c se preparo siguiendo un protocolo de reaccion analogo al descrito para el producto intermedio 15-d usando 4-cloro-3-nitropiridina 17-a y 4-metoxianilina como materia prima.
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23-a 23-b 23-c
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Esquema 23: smtesis de 1-bromo-3-(metilsulfonil)propano 23-c Etapa 1 : Smtesis de 3-(metilsulfonil)propan-1-ol 23-b
El alcohol 23-a (200 g, 1.900 mmol) se disolvio en CH2Cl2 (2.000 ml). La mezcla se enfrio hasta 0°C. El m-CPBA al 85% en agua (970 g, 5700 mmol) se anadio en porciones manteniendo la temperatura entre 0 y 5°C. Despues de la 10 adicion, la mezcla se dejo calentar hasta 25°C y se agito durante 15 h. La mezcla se filtro a traves de un taco de celita. El filtrado se purifico mediante una columna de desarrollo rapido (Eluyente: eter de petroleo:acetato de etilo = 3:1 y a continuacion acetato de etilo:metanol = 10:1) para dar el producto intermedio 23-b (75 g, 29%).
Etapa 2 : Smtesis de 1-bromo-3-(metilsulfonil)propano 23-c
El producto intermedio 23-b (75 g, 543 mmol) se disolvio en CH2Cl2 (750 ml). La mezcla se enfrio hasta 0°C. Se 15 anadio gota a gota tribromuro de fosforo (53,6 ml, 570 mmol) manteniendo la temperatura entre 0 y 5°C. Despues de la adicion, la mezcla se dejo calentar hasta 25°C y se agito durante 15 h. La mezcla se vertio en agua de hielo. La capa organica separada se lavo con salmuera (2 x 1.500 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo bajo vacfo para dar el producto intermedio 23-c del epfgrafe (77 g, 71 %). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 2,25 - 2,40 (m, 2 H) 2,91 (s, 3 H) 3,1-3,2 (m, 2H) 3,5-3,6 (m, 2H).
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Esquema 24: Smtesis de (5-cloro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-indol-2-il)-metanol 24-c
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Etapa 1: Smtesis de 5-cloro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo 24-b
Se disolvio 5-bromo-1H-indol-2-carboxilato de etilo 24-a (2,3 g, 8,6 mmol) en DMF (50 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente y a continuacion se anadio una suspension al 60% de hidruro sodico en aceite mineral (0,52 g, 12,8 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuacion se anadio 1- bromo-3-(metilsulfonil)propano 23-c (2,6 g, 12,8 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertio en solucion de hielo/agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro para dar un aceite pardo el bruto. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa en columna usando diclorometano/metanol para dar el compuesto 24-b del epfgrafe (3,2 g, 96%) como un solido blanco. m/z = 344 (M+H)+.
Etapa 2: Smtesis de (5-cloro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-indol-2-il)metanol 24-c
Se anadio a temperatura ambiente hidruro de litio y aluminio (solucion 2 M en THF, 5,2 ml, 10,4 mmol) a una solucion del producto intermedio 24-b (3,2 g, 8,24 mmol) en THF (100 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se desactivo mediante la adicion de acetato de etilo y etanol. La mezcla resultante se vertio en solucion de hielo/agua y a continuacion se filtro sobre celita. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna usando diclorometano/metanol como el eluyente. El producto intermedio 24-c se recogio (2,5 g, 88%) como un solido blanco. m/z = 302 (M+H)+.
Los siguientes esquemas describfan la smtesis de productos intermedios necesarios para la smtesis de compuestos de formula I.
imagen12
Esquema 32: smtesis de 1-(3,4-dimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 32-c
El producto intermedio 32-c se preparo siguiendo un protocolo de reaccion analogo al descrito para el producto intermedio 15-d usando 4-cloro-3-nitropiridina 17-a y 3,4-dimetoxianilina como materia prima.
imagen13
Esquema 33: smtesis de 1-(4-metoxi-2-metilfenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 33-c
El producto intermedio 33-c se preparo siguiendo un protocolo de reaccion analogo al descrito para el producto intermedio 15-d usando 4-cloro-3-nitropiridina 17-a y 4-metoxi-2-metilanilina como materia prima.
imagen14
5
El producto intermedio 45-c se preparo siguiendo un protocolo de reaccion analogo al descrito para el producto intermedio 15-d usando 4-cloro-3-nitropiridina 17-a y 3-fluoro-4-metoxianilina como materia prima.
imagen15
Esquema 46: smtesis de 1-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 46-c
El producto intermedio 46-c se preparo siguiendo un protocolo de reaccion analogo al descrito para el producto intermedio 15-d usando 4-cloro-3-nitropiridina 17-a y 2-fluoro-4-metoxianilina como materia prima.
imagen16
10 Esquema 50: smtesis de 1-(4-metilsulfonil)fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 50-c
El producto intermedio 50-c se preparo siguiendo un protocolo de reaccion analogo al descrito para el producto intermedio 15-d usando 4-cloro-3-nitropiridina 17-a y 4-(metilsulfonil)anilina como materia prima.
imagen17
Esquema 51: smtesis de 1-p-tolil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 51-c
El producto intermedio 51-c se preparo siguiendo un protocolo de reaccion analogo al descrito para el producto 5 intermedio 15-d usando 4-cloro-3-nitropiridina 17-a y p-toluidina como materia prima.
imagen18
Esquema 52: smtesis de 1-(2,4-dimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 52-c
El producto intermedio 52-c se preparo siguiendo un protocolo de reaccion analogo al descrito para el producto 10 intermedio 15-d usando 4-cloro-3-nitropiridina 17-a y 2,4-dimetoxianilina como materia prima
Smtesis de compuestos
Ejemplo 1 (solamente con propositos de referencia) Una descripcion detallada de la smtesis de 3-(3-((5-cloro-1-(3- (metilsulfonil)propil)-1H-indol-2-il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)acetidino-1-carboxilato de terc- butilo (P1), un ejemplo representativo de la invencion, se da en el Esquema 25.
15
imagen19
Esquema 25
En un matraz seco de 100 ml, se disolvieron en tetrahidrofurano (THF) (60 ml) producto intermedio 17-d (1,9 g, 6,6 mmol), trifenilfosfina (2,08 g, 7,9 mmol, 1,2 eq) y producto intermedio 24-c (2 g, 6,6 mmol). La solucion se puso bajo 20 atmosfera de N2 y se anadio azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (1,9 ml, 9,9 mmol) a traves de una jeringa. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente bajo nitrogeno durante la noche. La mezcla se evaporo hasta sequedad y se purifico mediante HPLC preparativa en una columna RP Vydac Denali C18 (10 pm, 250 g, 5 cm)
usando una solucion de NH4HCO3 al 0,25% en agua/CH3CN como el eluyente. Despues de la evaporacion y el secado a vacm, se obteman 963 mg (25%) de un solido blanco.
m/z = 574(M+H)+ (LCMS metodo 1)
5 PF = 195°C
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,43 (s, 9 H) 1,87 - 2,01 (m, 2 H) 2,96 (s, 3 H) 3,09 - 3,19 (m, 2 H) 4,22 - 4,44 (m, 6 H) 5,21 - 5,31 (m, 1 H) 5,35 (s, 2 H) 6,55 (s, 1 H) 7,17 (dd, J=8,80, 1,98 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=5,28 Hz, 1 H) 7,52 - 7,59 (m, 2 H) 8,29 (d, J=5,28 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 H)
Ejemplo 14
10 Smtesis de 4-(5-cloro-2-((1-(4-metoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-1H-indol-1-il)butanonitrilo
(P14)
imagen20
Esquema 31
Etapa 1: smtesis de 5-cloro-1-(3-cianopropil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo 31-a
15 Se disolvio 5-cloroindol-2-carboxilato de etilo 24-a (33,55 g, 150 mmol) en acetonitrilo (600 ml) y se agito a temperatura ambiente. A continuacion, se anadio carbonato de cesio (73,31 g, 225 mmol) y la agitacion se continuo durante 30 minutos. Se anadio 4-bromobutironitrilo (18,83 ml, 180 mmol) en pequenas porciones a lo largo de un penodo de una hora y se realizo agitacion durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se evaporo hasta sequedad. El residuo se disolvio en diclorometano y se lavo con agua. La capa 20 organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo, 43,5 g, se uso como tal en la siguiente etapa, 99% de rendimiento.
m/z = 290 (M+H)+
Etapa 2: Smtesis de acido 5-cloro-1-(3-cianopropil)-1H-indol-2-carboxflico 31-b
25 Se disolvio 5-cloro-1-(3-cianopropil)indol-2-carboxilato de etilo 31-a (43,61 g, 149,97 mmol) en 1,4-dioxano (850 ml) y se agito a temperatura ambiente. A continuacion, se anadio una solucion de hidroxido de litio (10,78 g, 450 mmol) en agua destilada (150 ml) y la agitacion se continuo durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se evaporo hasta sequedad. El residuo se disolvio en 500 ml de agua y se neutralizo con solucion acuosa de acido clorlmdrico 1 N (450 ml). El precipitado blanco se separo por filtracion y se seco a vacm para dar 39,8 g del 30 producto intermedio 31-b 100%.
m/z = 262 (M+H)+
Etapa 3: Smtesis de 4-(5-cloro-2-(hidroximetil)-1H-indol-1-il)butanonitrilo 31-c
Se disolvieron acido 5-cloro-1-(3-cianopropil)indol-2-carboxflico 31-b (39,4 g, 149,98 mmol) y base de Hunig (51,69 35 ml, 300 mmol) en tetrahidrofurano (550 ml) y se agitaron a -10°C bajo una atmosfera de nitrogeno. A continuacion, se anadio gota a gota una solucion de cloroformiato de isobutilo en tetrahidrofurano (50 ml), la agitacion se continuo durante una hora a -10°C y una hora a temperatura ambiente. A continuacion, se anadio en porciones borohidruro sodico (17,02 g, 450 mmol) a -10°C y se agito durante una hora, posteriormente se anadio cuidadosamente agua destilada (200 ml) a la mezcla de reaccion y la agitacion se continuo durante otra hora a temperatura ambiente bajo 40 una atmosfera de nitrogeno. La mezcla se neutralizo con acido cftrico al 10% en agua y a continuacion se extrajo
con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico sobre silice con heptano/diclorometano/metanol 50/50/0->0/100/0->0/99/1 como gradiente. Las fracciones correspondientes se evaporaron para dar el producto intermedio 31-c, 23,9 g, como un polvo blanco, 64%.
5 m/z = 248 (M+H)+
Etapa 4: Smtesis de 4-(5-cloro-2-((1-(4-metoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-1H-indol-1- il)butanonitrilo (P14)
imagen21
Se anadio a temperatura ambiente gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (3,509 ml, 18,03 mmol) a una 10 suspension de producto intermedio 31-c (3 g, 12,02 mmol), producto intermedio 22-c (2,9 g, 12,02 mmol) y trifenilfosfina (3,78 g, 14,43 mmol) en THF seco (90 ml). La mezcla resultante se agito durante la noche. El disolvente se evaporo y el residuo se trituro en eter. Despues de agitar durante 1 hora, el solido se separo por filtracion y a continuacion el polvo beige se cristalizo en MeOH. Los cristales formados se separaron por filtracion y se lavo con algo de MeOH y eter para dar el producto P14 del epfgrafe como un polvo blanco (2,2 g, 40%).
15
m/z = 472 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,95 (quin, J=7,59 Hz, 2 H) 2,54 (t, J=7,50 Hz, 2 H) 3,84 (s, 3 H) 4,35 (t, J=7,70 Hz, 2 H) 5,42 (s, 2 H) 6,55 (s, 1 H) 7,02 (d, J=5,28 Hz, 1 H) 7,11 - 7,19 (m, 3 H) 7,47 - 7,52 (m, 2 H) 7,54 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=1,98 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=5,28 Hz, 1 H) 8,51 (s, 1 H)
20 Ejemplo 15
Smtesis de 4-(5-cloro-2-((1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-1H-indol-1-
il)butanonitrilo (P15)
imagen22
El compuesto P15 se preparo mediante un protocolo de reaccion analogo al descrito para el compuesto P1 usando 25 el producto intermedio 31-c y 1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 45-c como materia prima.
m/z = 490 (M+1)+
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,01 (qd, J=7,37, 7,15 Hz, 2 H), 2,36 (t, J=7,15 Hz, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 4,34 - 4,45 (m, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 6,99 (dd, J=5,28, 0,66 Hz, 1 H), 7,09 - 7,16 (m, 1 H), 7,16 - 7,30 (m, 30 4 H), 7,56 (d, J=1,54 Hz, 1 H), 8,32 (d, J=5,28 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H)
Ejemplo 19
5
10
15
20
25
30
Smtesis de 4-(5-cloro-2-((1-(3,4-dimetoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5-c] piridin-3(2H)-il)metil)-1H-indol-1-
il)butanonitrilo (P19)
imagen23
El compuesto P19 se preparo mediante un protocolo de reaccion analogo al descrito para el compuesto P1 usando el producto intermedio 31-c y 1-(3,4-dimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 32-c como materia prima.
m/z = 502 (M+1)+
PF = 176,51°C
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,94 (quin, J=7,48 Hz, 2 H) 2,52 - 2,58 (m, 2 H) 3,79 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 4,32 - 4,40 (m, 2 H) 5,42 (s, 2 H) 6,56 (s, 1 H) 7,05 - 7,20 (m, 5 H) 7,55 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=1,98 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=5,28 Hz, 1 H) 8,51 (s, 1 H)
Ejemplo 20
Smtesis de 4-(5-cloro-2-((1-(4-metoxi-2-metilfenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-1H-indol-1-
il)butanonitrilo (P20)
imagen24
El compuesto P20 se preparo mediante un protocolo de reaccion analogo al descrito para el compuesto P1 usando el producto intermedio 31-c y 1-(4-metoxi-2-metilfenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 33-c como materia prima.
m/z = 486 (M+1)+
PF=172,59°C
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,89 - 2,05 (m, 2 H) 2,07 (s, 3 H) 2,52 - 2,60 (m, 2 H) 3,83 (s, 3 H) 4,26 - 4,42 (m, 2 H) 5,43 (s, 2 H) 6,50 (s, 1 H) 6,76 (d, J=5,06 Hz, 1 H) 6,96 (dd, J=8,69, 2,75 Hz, 1 H) 7,06 (d, J=2,64 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J=8,69, 2,09 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=8,58 Hz, 1 H) 7,55 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,58 (d, J=1,98 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=5,28 Hz, 1 H) 8,51 (s, 1 H)
5
10
15
20
25
Ejemplo 35
Smtesis de 3-((5-cloro-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-indol-2-il)metil)-1-(4-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)- ona(P35)
imagen25
El compuesto P35 se preparo mediante un protocolo de reaccion analogo al descrito para el compuesto P1 usando el producto intermedio 24-c y 1-(4-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2(3H)-ona 22-c como materia prima.
m/z = 525 (M+1)+
PF = 215°C
1H RMN (360 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,94 - 2,10 (m, 2 H), 2,95 (s, 3 H), 3,15 (m, J=15,4 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 4,43 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 7,02 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 7,10 - 7,21 (m, 3 H), 7,48 - 7,62 (m, 4 H), 8,23 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H)
Ejemplo 45
Smtesis de 4-(5-cloro-2-((1-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-1H-indol-1-
il)butanonitrilo (P45)
imagen26
El compuesto P45 se preparo mediante un protocolo de reaccion analogo al descrito para el compuesto P1 usando el producto intermedio 31-c y 1-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 46-c como materia prima.
m/z = 491 (M+1)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,79 - 2,03 (m, 2 H) 2,52 - 2,56 (m, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 4,22 - 4,45 (m, 2 H) 5,41 (s, 2 H) 6,51 (s, 1 H) 6,91 (d, J=5,94 Hz, 1 H) 6,97 - 7,05 (m, 1 H) 7,11 - 7,21 (m, 2 H) 7,54 (d, J=9,02 Hz, 1 H) 7,57 - 7,63 (m, 2 H) 8,23 (d, J=5,50 Hz, 1 H) 8,53 (s, 1 H)
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 47
Smtesis de 4-(5-cloro-2-((1-(2,4-dimetoxifenil)-2-oxo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-1H-indol-1-il)butanonitrilo (P47)
imagen27
El compuesto P47 se preparo mediante un protocolo de reaccion analogo al descrito para el compuesto P1 usando el producto intermedio 31-c y 1-(2,4-dimetoxifenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 52-c como materia prima.
m/z = 503 (M+1)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1,74 - 2,06 (m, 2 H) 3,35 - 3,42 (m, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 4,19 - 4,47 (m, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 6,54 (s, 1 H) 6,70 (dd, J=8,80, 2,64 Hz, 1 H) 6,73 (d, J=4,84 Hz, 1 H) 6,82 (d, J=2,64 Hz, 1 H) 7,16 (dd, J=8,80, 1,98 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=8,58 Hz, 1 H) 7,53 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=5,28 Hz, 1 H) 8,49 (s, 1 H)
Actividad antiviral
Placas de microvaloracion negras de fondo claro de 96 pocillos (Corning, Amsterdam, Pafses Bajos) se cargaron por duplicado usando un sistema robotico adaptado con diluciones de 4 veces en serie de compuesto en un volumen final de 50 pl de medio de cultivo [medio RpMI sin rojo fenol, FBS al 10%, gentamicina al 0,04% (50 mg/ml) y DMSO al 0,5%]. A continuacion, se anadieron a cada pocillo 100 pl de una suspension de celulas HeLa (5 x 104 celulas/ml) en medio de cultivo, seguido por la adicion de 50 pl de virus rgVRS224 (MOI = 0,02) en medio de cultivo usando un dosificador de multiples gotas (Thermo Scientific, Erembodegem, Belgica). El virus rgVRS224 es un virus manipulado que incluye un gen de GFP adicional (Hallak y cols., 2000) estaba aprobado por el NIH (Bethesda, MD, EE. Uu. de A.). Medio, controles infectados por virus y simuladamente se incluyeron en cada prueba. Las celulas se incubaron a 37°C en una atmosfera de CO2 al 5%. Tres dfas despues de la exposicion al virus, la replicacion viral se cuantifico al medir la expresion de GFP en las celulas mediante un microscopio laser MSM (Tibotec, Beerse, Belgica). La EC50 se definio como la concentracion inhibidora de 50% para la expresion de GFP. En paralelo, los compuestos se incubaron durante tres dfas en un grupo de placas blancas de 96 pocillos (Corning) y la citotoxicidad de los compuestos en celulas HeLa se determino al medir el contenido de ATP de las celulas usando el estuche ATPlite (PerkinElmer, Zaventem, Belgica) segun las instrucciones del fabricante. La CC50 se definio como la concentracion de 50% para la citotoxicidad.
Referencias
Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME. Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection. J. Virol.740, 10508-10513 (2000).
Los siguientes compuestos se prepararon segun los ejemplos de trabajo.
Estructura Actividad WT PEC50 Tox PCC50
P14
$ 9,4 4,9
P15
<7 9 <4
P19
^0 1 V 9,9 <4
P20
"0 °=(NT^ C'^ccv 9,4 <4
Estructura Actividad WT pEC50 Tox pCC50
P35
O'" O-V'N'x.^-v yx^0, s « s510 \ 9,5 4,5
P45
o F .... N 9 4,8
P47
0 ci'Y'Yv^n ^ 8,8 <4
Los siguientes compuestos se pueden preparar segun los ejemplos de trabajo:
imagen28
imagen29
P54
P55
imagen30
Ejemplos de composicion
"Ingrediente activo" (i. a.), segun se usa a lo largo de estos ejemplos, se refiere a un compuesto de formula (I), incluyendo cualquier forma estereoisomera del mismo, o una sal por adicion farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo; en particular a uno cualquiera de los compuestos ejemplificados.
5
Ejemplos tipicos de recetas para la formulacion de la invencion son como sigue:
1. Comprimidos
Ingrediente activo Fosfato dicalcico Lactosa Talco
Estearato magnesico Almidon de patata
2. Suspension
Se prepara una suspension para administracion oral de modo que cada mililitro contenga de 1 a 5 mg de ingrediente 10 activo, 50 mg de carboximetilcelulosa sodica, 1 mg de benzoato sodico, 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 ml.
3. Producto inyectable
Se prepara una composicion parenteral al agitar 1,5% (peso/volumen) de ingrediente activo en solucion de NaCl al 0,9% o en propilenglicol al 10% en agua.
4. Pomada
Ingrediente activo Alcohol esteanlico Lanolina Vaselina filante Agua 15
En este Ejemplo, el ingrediente activo se puede reemplazar con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos segun la presente invencion, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ejemplificados.
Variaciones razonables no se deben considerar un alejamiento del alcance de la invencion, que esta definida por las 20 reivindicaciones adjuntas. Sera obvio que la invencion asf descrita puede ser variada de muchos modos por los expertos en la tecnica, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
5 a 1.000 mg 3 g 5 g 15 g
hasta 100 g
5 a 50 mg 20 mg 30 mg 10 mg 5 mg
hasta 200 mg

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto formula (I),
    imagen1
    Het es un heterociclo que tiene la formula (c-1a)
    imagen2
    R2c es -(CR8R9)m-R10c en donde R8 y R9 son cada uno H, m es 3 y R10c representa CN o SO2CH3;
    R4 se selecciona del grupo que consiste en arilo;
    el arilo es fenilo sustituido con dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxi C1-C4 o alquilo C1-C4;
    cada uno de R8 y R9 se elige independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C10 y cicloalquilo C3-C7;
    Z es N y R5 esta ausente;
    o una sal por adicion farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  2. 2. El compuesto segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto es
    imagen3
  3. 3. El compuesto segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto es
    imagen4
  4. 4. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el uso como un medicamento.
    5
  5. 5. Una composicion farmaceutica que comprende un vehnculo farmaceuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segUn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
  6. 6. Un compuesto segUn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el uso en el tratamiento de una infeccion 10 por virus respiratorio sincicial.
  7. 7. Un compuesto seleccionado de
    imagen5
    15 o una sal por adicion farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
  8. 8. Un compuesto segUn la reivindicacion 7, para el uso como un medicamento.
  9. 9. Una composicion farmaceutica que comprende un vehnculo farmaceuticamente aceptable y como ingrediente 20 activo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segUn la reivindicacion 7.
  10. 10. Un compuesto segUn la reivindicacion 7, para el uso en el tratamiento de una infeccion por virus respiratorio sincicial.
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