KR20080067346A - 비페닐의 제조방법 - Google Patents

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KR20080067346A
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Abstract

본 발명은 염기, 및 (a) 임의로 추가량의 트리아릴포스핀 리간드의 존재하의 팔라듐 (0)- 또는 팔라듐 (II)-트리아릴포스핀 착물 또는 (b) 트리아릴포스핀 리간드의 존재하의 팔라듐(II) 염 또는 (c) 트리아릴포스핀의 존재하의 임의로 기재상에 침착된 금속성 팔라듐인 팔라듐 촉매의 존재하에, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물 또는 화학식 III의 화합물의 무수물과 반응시킴을 포함하고, 이때 화학식 II의 화합물의 각 몰에 대해 화학식 III의 화합물 0.9 내지 2몰이 사용되는, 화학식 I의 화합물의 신규 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008034507494-PCT00027
화학식 II
Figure 112008034507494-PCT00028
화학식 III
Figure 112008034507494-PCT00029
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 H 또는 C1 -4 알킬이거나, R1 및 R2는 함께 결합하여, 1 내지 4개의 메틸 또는 에틸 그룹에 의해 임의로 치환된 C2 -3 알킬렌 그룹을 형성한다.
2-니트로-4'-브로모-비페닐, 원-폿 방법, 2-니트로-4'-알키닐-비페닐 중간체

Description

비페닐의 제조방법{Process for the production of biphenyls}
본 발명은 2-니트로-4'-브로모-비페닐의 신규 제조방법 및 WO 2004/058723에 기재된 유형의 비페닐 살진균제의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 2-니트로- 및 2-아미노-4'-알키닐-비페닐을 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 2-니트로브로모벤젠으로부터 2-니트로-4'-알키닐-비페닐 중간체를 제조하기 위한 '원-폿(one-pot)' 방법 및 신규 화합물인 특정 중간체 자체를 포함한다.
특정 2-니트로비페닐의 제조방법은 미국 특허 제6,087,542호에 기재되어 있다. 불행하게도 상기 기재된 방법은 원치않는 비스-커플링 생성물인 화학식 A의 2-니트로-4'-(4"-브로모페닐)비페닐의 형성을 유도하기 때문에 2-니트로-4'-브로모-비페닐의 제조에 적합하지 않다.
Figure 112008034507494-PCT00001
스즈키(Suzuki) 가교-커플링 방법에 의해 5-벤질옥시-2-브로모니트로벤젠 및 4-브로모페닐붕소산으로부터 5-벤질옥시-2-(4-브로모페닐)니트로벤젠을 제조하는 방법은 US 2003/0040538에 기재되어 있다. 그러나, 상기 방법은 우수한 수율을 수 득하기 위해 5배 초과의 몰 과량의 4-브로모페닐붕소산을 사용하는데, 이는 경제적 및 환경적 측면에서 불만족스럽게 한다.
본 발명에 따라서, 염기, 및 (a) 임의로 추가량의 트리아릴포스핀 리간드의 존재하의 팔라듐 (0)- 또는 팔라듐 (II)-트리아릴포스핀 착물 또는 (b) 트리아릴포스핀 리간드의 존재하의 팔라듐(II) 염 또는 (c) 트리아릴포스핀의 존재하의, 임의로 기재상에 침착된 금속성 팔라듐인 팔라듐 촉매의 존재하에, 화학식 II의 화합물(2-니트로브로모벤젠)을 화학식 III의 화합물 또는 화학식 III의 화합물의 무수물과 반응시킴을 포함하고, 이때 화학식 II의 화합물의 각 몰에 대해 화학식 III의 화합물 0.9 내지 2몰이 사용되는, 화학식 I의 화합물(2-니트로-4'-브로모-비페닐)의 제조방법이 제공된다.
Figure 112008034507494-PCT00002
Figure 112008034507494-PCT00003
Figure 112008034507494-PCT00004
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 H 또는 C1-6 알킬이거나, R1 및 R2는 함께 결합하여, 1 내지 4개의 메틸 또는 에틸 그룹에 의해 임의로 치환된 C2-3 알킬렌 그룹을 형성한다.
R1 및 R2일 수 있는 C1-6 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹이고 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소-프로필, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이다. 전형적으로는 메틸, 에틸 또는 이소-프로필이다. R1 및 R2가 결합하여 형성할 수 있는 C2-3 알킬렌 그룹은 1 내지 4개의 메틸 또는 에틸 그룹에 의해 임의로 치환된 에틸렌 또는 프로필렌이다.
화학식 III의 화합물의 무수물은 물이 제거되고 B-O-B 브릿지를 함유하는 화학식 III의 화합물 2당량 이상이 배합된 생성물, 예를 들면, 화학식 IIIa의 사이클릭 무수물이다.
Figure 112008034507494-PCT00005
바람직하게는, 4-브로모페닐 붕소산이 사용된다. 알킬 에스테르가 사용되는 경우, 이는 적절하게는 디메틸, 디에틸 또는 디-이소-프로필 에스테르이다.
본 발명에서 사용되는 화학식 III의 화합물의 양은 화학식 II의 화합물의 각 몰에 대해 0.9몰 내지 2몰, 통상적으로는 1.0 내지 1.5몰, 바람직하게는 화학식 II의 화합물의 1몰당 약 1.1몰이다.
사용되는 염기는 유기 염기, 예를 들면, 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 디메틸사이클로헥실아민과 같은 유기 염기일 수 있지만, 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 카보네이트, 아세테이트 또는 알콕사이드 또는 알칼리 금속 포스페이트 또는 비카보네이트 또는 이들의 혼합물이다. 특히 적합한 것은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 및 바륨의 하이드록사이드 또는 카보네이트, 및 나트륨 및 칼륨의 포스페이트이다.
사용되는 염기의 양은 선택된 특정한 염기에 따라 좌우될 수 있지만, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 무기 강염기의 경우에 그 양은 통상적으로 화학식 III의 화합물 1몰당 1 내지 4몰, 적절하게는 1.5 내지 4몰, 전형적으로는 약 3몰일 수 있다.
본 발명의 방법은 (a) 임의로 추가량의 트리아릴포스핀 리간드의 존재하의 팔라듐 (0)- 또는 팔라듐 (II)-트리아릴포스핀 착물 또는 (b) 트리아릴포스핀 리간드의 존재하의 팔라듐(II) 염 또는 (c) 트리아릴포스핀의 존재하의, 임의로 기재상에 침착된 금속성 팔라듐인 팔라듐 촉매의 존재하에 수행한다.
이러한 촉매는 숙련된 제조화학자에게 널리 공지되어 있다[참조: Angew. Chem. 105 (1993), 1589].
산화된 상태의 팔라듐(0)을 갖는 팔라듐 착물 중에서, 테트라키스-(트리페닐 포스핀)팔라듐 및 테트라키스[트리(o-톨릴)포스핀)팔라듐이 특히 적합하다. 산화된 상태의 팔라듐(II)을 갖는 팔라듐 착물 중에서, 디-(트리페닐포스핀)팔라듐(II)아세테이트(Pd(O2CCH3)2([C6H5]3P)2) 및 디-(트리페닐)포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(PdCl2([C6H5]3P)2)가 특히 적합하다.
트리아릴포스핀 리간드, 예를 들면, 트리페닐포스핀 또는 트리(o-톨릴)포스핀 리간드의 존재하에 사용되는 팔라듐(II) 염은 적합하게는 팔라듐(II) 아세테이트 또는 팔라듐 디클로라이드이다.
전형적으로, 트리아릴포스핀 리간드 2 내지 6당량이 팔라듐 염 1당량과 착물화되거나 추가로 팔라듐-트리아릴포스핀 착물와 함께 사용된다.
금속성 팔라듐은 바람직하게는 분말로서 또는 기재상에서, 예를 들면, 탄소상 팔라듐, 산화알류미늄상 팔라듐, 탄산바륨상 팔라듐, 황산바륨상 팔라듐, 탄산칼슘상 팔라듐, 몬트모릴로나이트와 같은 규산알루미늄상 팔라듐 및 실리카상 팔라듐으로서 사용되며, 각 경우에 팔라듐 함량은 0.5 내지 12중량%이다. 이러한 지지 촉매는 추가로 도핑 물질, 예를 들면, 납을 추가로 함유할 수 있다.
지지 금속성 팔라듐 또는 비지지 금속성 팔라듐을 사용하는 경우, 상기 논의된 유형의 착물화 리간드를 동시에 사용하는 것이 유리한데, 특히 착물화 리간드로서 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀 또는 기타 트리아릴포스핀의 존재하에 활성탄상 팔라듐을 사용하는 것이 유리하며, 이때 아릴 그룹은 적합하게는 1 내지 3개의 설포네이트 그룹으로 치환된다. 적합하게는, 이들 리간드 2 내지 3당량을 팔 라듐 금속의 각 당량마다 사용한다.
바람직한 팔라듐 촉매는 트리페닐포스핀 또는 트리(o-톨릴)포스핀 리간드 존재하의 디-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 아세테이트, 디-(트리페닐)포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 및 팔라듐(II) 아세테이트 또는 팔라듐(II) 클로라이드이다.
본 발명의 방법에서, 팔라듐 촉매는 화학식 II의 화합물을 기준으로 하여 0.01 내지 10 mol%, 바람직하게는 0.05 내지 5 mol%, 특히 0.1 내지 3 mol%이다.
본 발명의 방법은 적합한 용매, 유기 용매 또는 물 또는 바람직하게는 이들 둘다의 혼합물 중에서 수행하며, 이러한 경우에 유기 용매는 바람직하게는 물과 혼화성이거나 부분적으로 혼화성이다. 적합한 유기 용매는 예를 들면, 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산 및 3급-부틸 메틸 에테르와 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-부탄올, 에틸렌 글리콜, 1-부탄올, 2-부탄올 및 3급-부탄올과 같은 알코올; 아세톤, 에틸 메틸 케톤 및 이소-부틸 메틸 케톤과 같은 케톤; 및 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸-아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드이다. 이들 용매중 2종 이상의 혼합물이 사용될 수 있으며, 특히 이때는 용매중 하나가 물이다.
당해 방법은 0 내지 150℃, 통상적으로 주위 온도(실온) 내지 150℃의 온도에서 수행한다. 통상적으로 반응은 사용되는 용매 시스템의 환류 온도에서 수행한다.
반응 시간은 특히 방법의 규모, 사용되는 촉매 및 리간드의 비율 및 온도에 따라 좌우될 수 있지만, 통상적으로는 1 내지 48시간, 예를 들면, 6 내지 24시간, 통상적으로는 10 내지 20시간이다.
당해 방법은 적절하게는 화합물(II)과 화합물(III)을 수혼화성 유기 용매 중에서, 필수적인 것은 바람직하게는 불활성 대기, 가장 적절하게는 아르곤 또는 질소하에 혼합하고, 염기와 물을 부가한 다음, 팔라듐 촉매와 리간드를 부가하여 수행한다. 그러나, 부가 순서는 중요한 것이 아니다.
예를 들면, 반응 혼합물의 샘플을 가스 크로마토그래피로 분석하여 반응이 종결되었는지를 판단하는 경우, 조 생성물은 팔라듐 촉매를 여과하여 제거하고 여기서 용매를 제거함으로써 분리시킬 수 있다. 그 다음, 이를 표준 실험실 기술로 정제할 수 있다. 조악한 상태 또는 순수한 상태의 당해 생성물은 예를 들면, WO 2004/058723에 기술된 유형의 비페닐 살진균제의 제조에서 유용한 중간체이다. 이러한 경우에, 당해 중간체를, 널리 공지된 소노가시라(Sonogashira) 공정을 사용하여, 예를 들면 하기 정의된 화학식 IV의 말단 알킬과 반응시켜 하기 정의된 화학식 V의 화합물을 형성시키거나, 표준 환원 조건을 사용하여 환원시켜 하기 정의된 화학식 VI의 화합물을 형성시킨 다음, 화학식 VI의 화합물을 소노가시라 공정을 사용하여 말단 알킨과 반응시켜 하기 정의된 화학식 VII의 화합물을 형성시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 측면에 따라서, 앞서 기술한 화학식 I의 화합물을 제조하고 이어서 염기, 앞서 정의한 팔라듐 촉매 및 구리(I) 염의 존재하에 당해 화학식 I의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 형성시킴을 포함하는 방법이 제공된다.
Figure 112008034507494-PCT00006
Figure 112008034507494-PCT00007
상기 화학식에서,
R3은 H, [할로겐, 하이드록시, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬티오, C1-4 알킬아미노, 디-(C1-4)알킬아미노, C1-4 알콕시카보닐, C1-4 알킬카보닐옥시 및 트리-(C1-4)알킬실릴)로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된]C1-6알킬, [할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된]C2-4 알케닐, [할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된]C3-7 사이클로알킬 또는 트리-(C1-4)알킬실릴이다.
알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 등의 알킬 그룹 및 알킬 잔기는 상기 R1 및 R2의 알킬 의미에 대해 정의한 바와 같다. R3의 전형적 의미는 H, 메틸, 이소-프로필, 이소-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 1-하이드록시-1-메틸에틸, 1-하이드록시-1-메틸 프로필, 1-하이드록시메틸-1-메톡시메틸, 메톡시메틸, 1-메톡시-1-메틸에틸, 1-메톡시메틸-1-메틸에틸, 1-에톡시-1-메틸에틸, 1-이소-프로필옥시-1-메틸에틸, 2-메톡시-2-메틸부틸, 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸, 1-메톡시카보닐-1-메틸에틸, 1-메틸카보닐옥시-1-메틸에틸, 트리메틸실릴 및 트리메틸실릴메틸이다.
본 발명의 이러한 측면에서 사용되는 염기는 바람직하게는 지방족 또는 지환족 1급, 2급 또는 3급 아민, 예를 들면, 피페리딘, 피롤리딘, 트리에틸아민, 디-이소프로필 에틸 아민, 디에틸아민 또는 n-부틸아민이다. 사용량은 화학식 IV의 화합물 1몰당 통상적으로 1 내지 4, 적절하게는 1.5 내지 4몰, 전형적으로는 약 3몰이다.
사용되는 팔라듐 촉매는 화학식 I의 화합물의 제조방법에서 정의된 유형의, 유사한 양의 임의의 촉매일 수 있다.
구리(I) 염은 바람직하게는 요오드화 제1구리이다. 사용량은 통상적으로 촉매 사용량을 기준으로 하여 1 내지 6당량, 전형적으로 1 내지 2당량일 수 있다.
사용되는 알킨(IV)의 양은 화학식 I의 화합물의 각 몰에 대해 1 내지 2몰, 전형적으로는 1.1 내지 1.5몰이다.
적절하게는 화학식 V의 화합물이 형성하는 방법은 화학식 I의 화합물의 제조에 대해 기술한 것과 유사한 용매 시스템에서 주위 온도 또는 승온, 예를 들면, 15 내지 50℃, 전형적으로 약 40℃ 이하에서, 임의로 약간의 승압하에 수행한다.
그러나, 화학식 I의 화합물을 형성시킨 후에 화학식 I의 화합물의 반응 혼합물을 사용하여 소노가시라 방법을 수행하여 원-폿 반응 순서로 화학식 V의 화합물 을 제조하는 것이 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 개별적인 2단계 방법은 일반적으로 후처리 및 정제 동안의 촉매의 불활성화와 제거 및 2차 소노가시라 단계를 위한 새로운 촉매의 사용을 필요로 한다. 이것은 당해 원-폿 방법에 의해 회피되며, 당해 방법은 전체적으로 적은 양의 촉매가 사용될 수 있게 할 뿐만 아니라 조합된 단계에 걸쳐서 보다 우수한 수율 및 전체 생산 비용의 감소를 야기할 수 있다. 이것은 부분적으로는 감소된 후처리 및 정제 공정의 결과일 뿐만 아니라, 놀랍게도, 부분적으로는 소노가시라 방법을 수행하는 경우에 관찰되는, 분리된 화합물(I)로부터의 알킨 산화성 커플링 생성물 형성의 명백한 감소 때문이다.
따라서, 본 발명의 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물과 화학식 IV의 화합물을 반응시키는 추가의 단계를 화학식 I의 화합물이 제조되는 동일한 반응 용기 내에서 수행하는 상기한 방법이 제공되며, 이때 화학식 I의 화합물이 처음 제조되는 반응 혼합물의 pH는 9 미만으로 감소된다.
이러한 원-폿 방법에서, 화학식 I의 화합물의 제조의 완료(이는 통상의 크로마토그래피 기술로 평가할 수 있다) 후에, 조 반응 생성물을 전형적으로 실온으로 냉각시키고 희석된 산을 부가하여 9 미만, 예를 들면, 8 미만의 pH, 전형적으로 6 내지 8의 pH까지 중화시킨다. pH 범위의 하한치는 중요하지 않다. 그러나, 반응 혼합물이 너무 산성이 되는 경우, 필수적인 양보다 많은 염기를 후속적 소노가시라 단계에서 부가하는 것이 필요할 수 있다. 중화를 위해 사용되는 산은 유기 산 또는 무기 산, 예를 들면, 프로피온산 또는 황산, 또는 바람직하게는 아세트산 또는 염산일 수 있다. 염기, 제1구리 염 및 말단 알킨(IV)을 연속적으로 부가하고, 앞 서 논의한 바와 같이 임의로 승온에서 및 임의로 약간의 승압하에 반응이 진행되도록 한다. 반응의 종결은 표준 크로마토그래피 기술로 판단할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기한 화학식 I의 화합물을 제조하고 이어서 당해 화학식 I의 화합물을 환원시켜 화학식 VI의 화합물(2-아미노-4'-브로모-비페닐)을 형성시킴을 포함하는 방법이 제공된다.
Figure 112008034507494-PCT00008
환원은 방향족 니트로 화합물을 아닐린으로 환원시키기 위한 임의의 널리 공지된 적합한 문헌 방법으로 수행할 수 있다. 할로겐 또는 불포화 그룹과 같은 부가적 관능성 그룹이 존재할 수 있도록 하는 방법을 포함하여, 특히 금속 또는 금속 염을 이용한 촉매적 또는 전이 수소화 또는 환원을 포함하는 이러한 방법은 예를 들면, 문헌[참조; Houben Weyl: Methoden der organischen Chemie IV/1c, p. 506 et seq., p. 575 et seq. and p 742 et seq.; Houben Weyl: Methoden der organischen Chemie XI/1, p.394 et seq., 산업적으로 유용한, 철을 이용한 소위 베캠프(Bechamp) 반응"을 검토함; 시리즈, "Preparation of amines from nitro compounds" 표제하의 Compendium of Organic Synthetic Methods, Volumes 1-11 (Wiley-Interscience) 및 Handbook of Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis (S. Nishimura; J. Wiley 2001), Chapter 9.3]에 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서 상기한 화학식 VI의 화합물을 제조하고 이어서 당해 화학식 VI의 화합물을 염기, 앞서 정의한 팔라듐 촉매 및 구리(I) 염의 존재하에 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 형성시킴을 포함하는 방법이 제공된다.
화학식 IV
Figure 112008034507494-PCT00009
Figure 112008034507494-PCT00010
상기 화학식에서,
R3은 상기 정의한 의미를 갖는다.
이러한 측면의 본 발명은 화학식 I의 화합물로부터 화학식 V의 화합물을 제조하기 위한 상기한 소노가시라 방법과 유사한 방식으로 유사한 시약과 촉매를 유사한 비율로 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 V의 중간체 화합물은 신규 화합물인 것으로 사료되며 본 발명의 또다른 추가 측면을 형성한다.
따라서, 본 발명의 하기 화학식 V의 화합물을 또한 제공한다.
화학식 V
Figure 112008034507494-PCT00011
상기 화학식에서,
R3은 H, [할로겐, 하이드록시, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬티오, C1-4 알킬아미노, 디-(C1-4)알킬아미노, C1-4 알콕시카보닐, C1-4 알킬카보닐옥시 및 트리-(C1-4)알킬실릴)로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된]C1-6알킬, [할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된]C2-4 알케닐, [할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된]C3-7 사이클로알킬 또는 트리-(C1-4)알킬실릴이다.
특히, R3은 H, C1-6알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1-4 알콕시(C1-6)알킬 C1-4 할로알콕시(C1-6)알킬, C1-4 알콕시카보닐(C1-6)알킬, C1-4 알킬카보닐옥시(C1-6)알킬, 트리-C1-4 알킬실릴 또는 트리-C1-4 알킬실릴(C1-4)알킬이다.
특히 중요한 화학식 V의 화합물은 R3이 3급-부틸, 1-메틸-1-메톡시에틸 또는 1-메틸-1-에톡시에틸인 화합물이다.
화학식 V의 예시적 화합물은 하기 표 1에 열거된 화합물이다. R3의 의미는 특성 규명 데이타와 함께 표에 기재한다.
Figure 112008034507494-PCT00012
화학식 V의 니트로 화합물을, 화학식 I의 화합물의 화학식 VI의 화합물로의 환원에 대해 상기 기술한 유형의 적합한 환원 방법에 의해서 환원시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 추가 측면에서, 상기한 바와 같이 화학식 V의 화합물을 제조하고 이어서 당해 화학식 V의 화합물을 환원시켜 화학식 VII의 화합물을 형성시킴을 포함하는 방법이 제공된다.
화학식 V
Figure 112008034507494-PCT00013
화학식 VII
Figure 112008034507494-PCT00014
상기 화학식에서,
R3은 상기 정의한 의미를 갖는다.
화학식 VII의 화합물은 WO 2004/058723에 기재되어 있는 유형의 비페닐 살진균제의 제조를 위한 중간체로서 유용하다.
하기 비제한적 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
실시예 1
2-니트로-4'-브로모-비페닐의 제조
2-니트로브로모벤젠(18.3g) 및 4-브로모페닐-붕소산(20.0g)를 질소 가스 대기하에 THF(40 ml)와 디메톡시에탄 (60 ml)의 혼합물 중에서 혼합하였다. 실온에서 탄산칼륨(31.3g)과 물(60 ml)의 용액을 부가하였다. 온도를 30℃까지 상승시키고, 황색 에멀젼을 수 분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.63g)을 부가하고 수득된 혼합물을 밤새 환류시켰다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 실리카 겔(헥산: 에틸 아세테이트 19:1)상에서 크로마토그래피하였다.
수율: 19.1 g (75.8%) 2-니트로-4'-브로모-비페닐과 함께 2.95g (9.2%) 화학식 A의 2-니트로-4'-(4"-브로모페닐)비페닐:
화학식 A
Figure 112008034507494-PCT00015
본 발명에 따른 방법의 실질적 이점은 원치않는 비스-커플링 생성물(A)가 적은 양으로 생성된다는 점이다. 미국 특허 제6,087,542호의 교시를 화학식 I의 화합물의 제조방법에 적용하면, 전형적으로 원치않는 비스-커플링 생성물이 현저하게 형성된다. 일반적으로, 목적하는 화학식 I의 화합물 대 원치않는 비스-커플링 생성물의 1:1 범위의 비가 관찰된다. 이와 대조적으로, 본 발명에 따른 방법을 사용하는 경우 원치않는 생성물의 양이 현저하게 감소된다. 전형적으로는, 실시예 1에 서 언급된 바와 같이 화학식 I의 화합물 대 원치않는 비스-커플링 생성물의 8:1 이상의 비가 수득될 수 있다.
실시예 2
"원-폿" 방법에 의한 2-니트로브로모벤젠으로부터 2-니트로-4'-(3,3-디메틸-부틴-1-일)-비페닐(화합물 1.3)의 제조
2-니트로브로모벤젠(4.6g) 및 4-브로모페닐-붕소산(5.0g)을 질소 가스의 대기하에 THF(25 ml) 중에서 혼합하였다. 실온에서 수산화나트륨(3.6g)과 물(25 ml)의 용액을 부가하였다. 온도를 33℃까지 상승시키고, 황색 에멀젼을 수 분 동안 교반하였다. 팔라듐 아세테이트(0.051g) 및 트리페닐포스핀(0.28g)을 부가하고, 수득된 화합물을 16시간 동안 환류시켰다. 이러한 시간 후에 가스 크로마토그래피로 판단한 바에 따라 반응을 종결시켰다. GC 분석은 1% 미만의 비스커플링 생성물(화합물 A)가 형성되었음을 보여주었다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH가 7.5에 도달할 때까지 2M 염산 용액을 조심스럽게 부가하고, 트리에틸아민(50 ml) 및 요오드화 제1 구리(0.043g)를 부가하였다. 3,3-디메틸-1-부틴(5.5 ml)을 1시간 내에 부가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 및 40℃에서 15시간 동안 교반하였다. 냉각 후 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 3급-부틸 메틸 에테르 및 물 중에 분산시켰다. 유기 상을 분리시키고, 물 및 염수로 역-세척하고, 용매를 증발시켰다. 나머지 고체(7.7g)를 고온의 헥산에 용해시키고 고온의 상태를 유지하면서 여과하였다.
수율 5.5 g(88.1%; 단계당 93% 초과의 평균 수율에 상응함); 융점 130 내지 132℃.

Claims (9)

  1. 염기, 및 (a) 임의로 추가량의 트리아릴포스핀 리간드의 존재하의 팔라듐 (0)- 또는 팔라듐 (II)-트리아릴포스핀 착물 또는 (b) 트리아릴포스핀 리간드의 존재하의 팔라듐(II) 염 또는 (c) 트리아릴포스핀의 존재하의, 임의로 기재상에 침착된 금속성 팔라듐인 팔라듐 촉매의 존재하에, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물 또는 화학식 III의 화합물의 무수물과 반응시킴을 포함하고, 이때 화학식 II의 화합물의 각 몰에 대해 화학식 III의 화합물 0.9 내지 2몰이 사용되는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112008034507494-PCT00016
    화학식 II
    Figure 112008034507494-PCT00017
    화학식 III
    Figure 112008034507494-PCT00018
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 H 또는 C1 -4 알킬이거나, R1 및 R2는 함께 결합하여, 1 내지 4개의 메틸 또는 에틸 그룹에 의해 임의로 치환된 C2 -3 알킬렌 그룹을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 염기, 제1항에서 정의한 팔라듐 촉매 및 구리(I) 염의 존재하에 화학식 I의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 형성시키는 추가 단계를 포함하는 방법.
    화학식 IV
    Figure 112008034507494-PCT00019
    화학식 V
    Figure 112008034507494-PCT00020
    상기 화학식에서,
    R3은 H, [할로겐, 하이드록시, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬티오, C1-4 알킬아미노, 디-(C1-4)알킬아미노, C1-4 알콕시카보닐, C1-4 알킬카보닐옥시 및 트리-(C1-4)알킬실릴)로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된]C1-6알킬, [할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된]C2-4 알케닐, [할로겐, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된]C3-7 사이클로알킬 또는 트리-(C1-4)알킬실릴이다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물과 화학식 IV의 화합물을 반응시키는 추가의 단계를 화학식 I의 화합물이 제조되는 동일한 반응 용기 내에서 수행하고, 이때 화학식 I의 화합물이 처음 제조되는 반응 혼합물의 pH를 9 미만으로 감소시키는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 환원시켜 화학식 VI의 화합물을 형성시키는 추가의 단계를 포함하는 방법.
    화학식 VI
    Figure 112008034507494-PCT00021
  5. 제4항에 있어서, 화학식 VI의 화합물을 염기 및 구리(I) 염의 존재하에 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 형성시키는 추가 단계를 포함하는 방법.
    화학식 IV
    Figure 112008034507494-PCT00022
    화학식 VII
    Figure 112008034507494-PCT00023
    상기 화학식에서,
    R3은 제3항에서 정의한 의미를 갖는다.
  6. 화학식 V의 화합물.
    화학식 V
    Figure 112008034507494-PCT00024
    상기 화학식에서,
    R3은 제2항에서 정의한 의미를 갖는다.
  7. 제6항에 있어서, R3이 H, C1-6알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, 하이드록시(C1-6)알킬, C1-4 알콕시(C1-6)알킬 C1-4 할로알콕시(C1-6)알킬, C1-4 알콕시카보닐(C1-6)알킬, C1-4 알킬카보닐옥시(C1-6)알킬, 트리-C1-4 알킬실릴 또는 트리-C1-4 알킬실릴(C1-4)알킬인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, R3이 3급-부틸, 1-메틸-1-메톡시에틸 또는 1-메틸-1-에톡시에틸인 화합물.
  9. 제2항 또는 제3항에 있어서, 화학식 V의 화합물을 환원시켜 화학식 VII의 화합물을 형성시키는 추가 단계를 포함하는 방법.
    화학식 V
    Figure 112008034507494-PCT00025
    화학식 VII
    Figure 112008034507494-PCT00026
    상기 화학식에서,
    R3은 제2항에서 정의한 의미를 갖는다.
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