CN113912544A - 一种5-溴-1-甲基吲唑的制备方法 - Google Patents

一种5-溴-1-甲基吲唑的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113912544A
CN113912544A CN202111448070.XA CN202111448070A CN113912544A CN 113912544 A CN113912544 A CN 113912544A CN 202111448070 A CN202111448070 A CN 202111448070A CN 113912544 A CN113912544 A CN 113912544A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methylindazole
bromo
making
reaction
alkali
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111448070.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN113912544B (zh
Inventor
张进
张朋岳
刘增仁
田利国
王建凯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cangzhou Ecological Environment Monitoring Center
CANGZHOU PURUI DONGFANG SCIENCE & TECHNOLOGY CO LTD
Original Assignee
Cangzhou Ecological Environment Monitoring Center
CANGZHOU PURUI DONGFANG SCIENCE & TECHNOLOGY CO LTD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cangzhou Ecological Environment Monitoring Center, CANGZHOU PURUI DONGFANG SCIENCE & TECHNOLOGY CO LTD filed Critical Cangzhou Ecological Environment Monitoring Center
Priority to CN202111448070.XA priority Critical patent/CN113912544B/zh
Publication of CN113912544A publication Critical patent/CN113912544A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113912544B publication Critical patent/CN113912544B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种5‑溴‑1‑甲基吲唑的制备方法，属于医药中间体技术领域。采用2‑氟‑5‑溴苯甲醛与甲酰基肼，发生缩合反应，接着在极性非质子溶剂中，与碱反应关环，最后采用硼烷还原得到5‑溴‑1‑甲基吲唑。该方法有效避免了传统工艺中，采用5‑溴吲唑直接甲基化反应时异构体问题，合成步骤简短，得到的产品纯度高。

Description

一种5-溴-1-甲基吲唑的制备方法
技术领域
本发明涉及一种5-溴-1-甲基吲唑的制备方法，属于医药中间体技术领域。
背景技术
5-溴-1-甲基吲唑，CAS号:465529-57-1，熔点111-112℃，为重要的医药中间体，用于合成多种杂环类化合物。
目前，常见的合成方法主要为，采用5-溴吲唑在碱性条件下与碘甲烷反应，生成5-溴-1-甲基吲唑和5-溴-2-甲基吲唑的混合物，通过柱层析后分离。由于该混合物中，5-溴-1-甲基吲唑和5-溴-2-甲基吲唑Rf值非常接近，需要反复柱层析才能得到纯品，且用到大量溶剂冲洗，效率非常低下，并不适合工业化放大。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种5-溴-1-甲基吲唑制备方法。采用2-氟-5-溴苯甲醛与甲酰基肼，发生缩合反应，接着在极性非质子溶剂中，与碱反应关环，最后采用硼烷还原得到5-溴-1-甲基吲唑。该方法有效避免了传统工艺中，采用5-溴吲唑直接甲基化反应时异构体问题，合成步骤简短，得到的产品纯度高。
本发明所述一种5-溴-1-甲基吲唑制备方法，包括如下步骤：
第一步，2-氟-5-溴苯甲醛与甲酰基肼，发生缩合反应，生成中间体A；
第二步，中间体A在碱和极性非质子溶剂中，升温反应得到中间体B；
第三步，中间体B与还原试剂反应，生成5-溴-1-甲基吲唑。
反应方程式如下：
Figure BDA0003380793340000021
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述甲酰肼采用甲酸甲酯或甲酸乙酯与水合肼反应后制备。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述甲酰肼与2-氟-5-溴苯甲醛摩尔比为1-1.5：1。优选两者摩尔比为1-1.5：1。
进一步地，在上述技术方案中，第二步碱选自NaH、n-BuLi、甲基格氏试剂、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾等；极性非质子溶剂选自二氧六环、乙二醇二甲醚、DMSO、DMF或环丁砜。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述碱与中间体A摩尔比为1-2：1。
进一步地，在上述技术方案中，第二步反应温度为60-150℃。优选反应温度为80-120℃。
进一步地，在上述技术方案中，第三步所述还原剂包括四氢铝锂、硼烷-四氢呋喃溶液、硼烷-二甲硫醚溶液。
进一步地，在上述技术方案中，第三步反应结束后，加入酸与产品成盐，将硼烷络合物分离后，再次加碱后，萃取分层，得到产品。
发明有益效果
该方法工艺操作简单，原料市场易得，有效避免了传统工艺中，采用5-溴吲唑直接甲基化反应时异构体问题，合成步骤简短，得到的产品纯度高。
具体实施例
甲酰基肼的制备
在三口瓶内，将甲酸乙酯(74.1g,1.0mol)和80％水合肼(75.0g,1.2mol)分别加入乙醇(250mL)，升温至回流反应5小时。减压蒸馏除去过量水合肼和乙醇溶剂，得到浅黄色油状物，冷却后固化，采用乙醇和庚烷混合溶剂打浆，干燥后得到甲酰基肼55.4g，白色晶状固体，熔点53-55℃。
实施例1
在三口瓶内，加入2-氟-5-溴苯甲醛(20.3g,0.10mol)和120mL无水乙醇，搅拌下完全溶清。接着加入1.2mL乙酸，降温至0℃后，分批甲酰基肼(6.0g,0.10mol)，约20分钟加料完毕。随后自然升至室温搅拌反应2小时，TLC检测反应完毕。反应直接减压蒸干，甲苯带水1次，得到粘稠状固体，加入150mL DMSO和无水碳酸钾(27.6g,0.20mol)，搅拌均匀，升温至90-100℃反应过夜。TLC检测反应完毕，降温至室温，过滤，滤液减压浓缩至不流液，加入二氯甲烷100mL和饱和氯化铵55mL，搅拌至体系溶清分层，水层二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤减压浓缩，得到的固体甲基叔丁基醚和甲苯混合溶剂(80mL，体积比3/2)打浆，得到浅黄色固体产品1-醛基-5-溴吲唑19.6g，收率87％。HNMR(400MHz,CDCl3):9.33(br s,1H),8.12(s,1H),7.94-7.96(m,1H),7.83-7.85(m,1H),7.53-7.55(m,1H).
在三口瓶内，加入1-醛基-5-溴吲唑(11.2g,0.05mol)和无水四氢呋喃90mL，降温至0℃后，开始滴加BH3-Me2S溶液(10M,0.075mol),滴加完毕，升温至40-45℃反应2小时。TLC检测反应完毕，再次降温至0℃，加入甲醇小心淬灭(注意淬灭时有大量气体快速放出)。淬灭结束后，加入3M盐酸调反应液pH＝1-2，分层，弃去四氢呋喃层。水层再次采用甲基叔丁基醚萃取一次。水层加入30％氢氧化钠水溶液调pH＝11-12，二氯甲烷萃取80mL*2，合并后有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸馏得到的产品采用甲基叔丁基醚和庚烷(体积比1/3)打浆后，得到产品1-甲基-5-溴吲唑8.4g，类白色固体，收率80％。H NMR(400MHz,CDCl3):7.92(s,1H),7.82(m,1H),7.45-7.47(m,1H),7.27-7.29(m,1H),4.06(s,3H).
实施例2
在三口瓶内，加入2-氟-5-溴苯甲醛(20.3g,0.10mol)和120mL无水乙醇，搅拌下完全溶清。接着加入1.2mL乙酸，降温至0℃后，分批甲酰基肼(6.0g,0.10mol)，约20分钟加料完毕。随后自然升至室温搅拌反应2小时，TLC检测反应完毕。反应直接减压蒸干，甲苯带水1次，得到粘稠状固体，加入110mL二氧六环，分批加入氢化钠(0.16mol)，每次加入后搅拌5分钟，然后再接着加入下批次。待全部加入完毕，升温至80-85℃反应过夜。TLC检测反应完毕，降温至室温，过滤，滤液减压浓缩至不流液，加入二氯甲烷100mL和饱和氯化铵55mL，搅拌至体系溶清分层，水层二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤减压浓缩，得到的固体甲基叔丁基醚和甲苯混合溶剂(80mL，体积比3/2)打浆，得到浅黄色固体产品1-醛基-5-溴吲唑18.7g，收率83％。
在三口瓶内，加入1-醛基-5-溴吲唑(11.2g,0.05mol)和无水四氢呋喃90mL，降温至0℃后，开始滴加BH3-Me2S溶液(10M,0.075mol),滴加完毕，升温至40-45℃反应2小时。TLC检测反应完毕，再次降温至0℃，加入甲醇小心淬灭(注意淬灭时有大量气体快速放出)。淬灭结束后，加入3M盐酸调反应液pH＝1-2，分层，弃去四氢呋喃层。水层再次采用甲基叔丁基醚萃取一次。水层加入30％氢氧化钠水溶液调pH＝11-12，二氯甲烷萃取80mL*2，合并后有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸馏得到的产品采用甲基叔丁基醚和庚烷(体积比1/3)打浆后，得到产品1-甲基-5-溴吲唑8.4g，类白色固体，收率80％。
实施例3
在三口瓶内，加入2-氟-5-溴苯甲醛(20.3g,0.10mol)和120mL无水乙醇，搅拌下完全溶清。降温至0℃后，分批甲酰基肼(6.0g,0.10mol)，约20分钟加料完毕。随后自然升至室温搅拌反应5小时，TLC检测反应完毕。反应直接减压蒸干，甲苯带水1次，得到粘稠状固体，加入150mL DMSO和无水碳酸钠(21.2g,0.20mol)，搅拌均匀，升温至90-100℃反应过夜。TLC检测反应完毕，降温至室温，过滤，滤液减压浓缩至不流液，加入二氯甲烷100mL和饱和氯化铵55mL，搅拌至体系溶清分层，水层二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤减压浓缩，得到的固体甲基叔丁基醚和甲苯混合溶剂(80mL，体积比3/2)打浆，得到浅黄色固体产品1-醛基-5-溴吲唑19.3g，收率85％。
在三口瓶内，加入1-醛基-5-溴吲唑(11.2g,0.05mol)和无水四氢呋喃90mL，降温至0℃后，开始滴加BH3-Me2S溶液(10M,0.075mol),滴加完毕，升温至40-45℃反应2小时。TLC检测反应完毕，再次降温至0℃，加入甲醇小心淬灭(注意淬灭时有大量气体快速放出)。淬灭结束后，加入3M盐酸调反应液pH＝1-2，分层，弃去四氢呋喃层。水层再次采用甲基叔丁基醚萃取一次。水层加入30％氢氧化钠水溶液调pH＝11-12，二氯甲烷萃取80mL*2，合并后有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸馏得到的产品采用甲基叔丁基醚和庚烷(体积比1/3)打浆后，得到产品1-甲基-5-溴吲唑8.4g，类白色固体，收率80％。
实施例4
在三口瓶内，加入2-氟-5-溴苯甲醛(20.3g,0.10mol)和120mL无水乙醇，搅拌下完全溶清。接着加入1.2mL乙酸，降温至0℃后，分批甲酰基肼(6.0g,0.10mol)，约20分钟加料完毕。随后自然升至室温搅拌反应2小时，TLC检测反应完毕。反应直接减压蒸干，甲苯带水1次，得到粘稠状固体，加入150mL DMSO和无水碳酸钾(27.6g,0.20mol)，搅拌均匀，升温至90-100℃反应过夜。TLC检测反应完毕，降温至室温，过滤，滤液减压浓缩至不流液，加入二氯甲烷100mL和饱和氯化铵55mL，搅拌至体系溶清分层，水层二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤减压浓缩，得到的固体甲基叔丁基醚和甲苯混合溶剂(80mL，体积比3/2)打浆，得到浅黄色固体产品1-醛基-5-溴吲唑19.6g，收率87％。
在三口瓶内，加入1-醛基-5-溴吲唑(11.2g,0.05mol)和无水四氢呋喃90mL，降温至0℃后，开始滴加BH3-THF溶液(1M,0.075mol),滴加完毕，室温搅拌反应过夜。TLC检测反应完毕，再次降温至0℃，加入乙醇小心淬灭(注意淬灭时有大量气体快速放出)。淬灭结束后，加入3M盐酸调反应液pH＝1-2，分层，弃去四氢呋喃层。水层再次采用甲基叔丁基醚萃取一次。水层加入30％氢氧化钾水溶液调pH＝11-12，二氯甲烷萃取80mL*2，合并后有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸馏得到的产品采用甲基叔丁基醚和庚烷(体积比1/3)打浆后，得到产品1-甲基-5-溴吲唑8.7g，类白色固体，收率81％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (8)

1.一种5-溴-1-甲基吲唑的制备方法，其特征在于，包括如下操作：
第一步，2-氟-5-溴苯甲醛与甲酰基肼，发生缩合反应，生成中间体A；
第二步，中间体A在碱和极性非质子溶剂中，升温反应得到中间体B；
第三步，中间体B与还原试剂反应，生成5-溴-1-甲基吲唑。
2.根据权利要求1所述5-溴-1-甲基吲唑的制备方法，其特征在于：第一步所述甲酰肼采用甲酸甲酯或甲酸乙酯与水合肼反应后制备。
3.根据权利要求1所述5-溴-1-甲基吲唑的制备方法，其特征在于：第一步所述甲酰肼与2-氟-5-溴苯甲醛摩尔比为1-1.5：1。
4.根据权利要求1所述5-溴-1-甲基吲唑的制备方法，其特征在于：第二步碱选自NaH、n-BuLi、甲基格氏试剂、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾；极性非质子溶剂选自二氧六环、乙二醇二甲醚、DMSO、DMF或环丁砜。
5.根据权利要求1所述5-溴-1-甲基吲唑的制备方法，其特征在于：第二步所述碱与中间体A摩尔比为1-2：1。
6.根据权利要求1所述5-溴-1-甲基吲唑的制备方法，其特征在于：第二步反应温度为60-150℃。
7.根据权利要求1所述5-溴-1-甲基吲唑的制备方法，其特征在于：第三步所述还原剂包括四氢铝锂、硼烷-四氢呋喃溶液、硼烷-二甲硫醚溶液。
8.根据权利要求1所述5-溴-1-甲基吲唑的制备方法，其特征在于：
第三步反应结束后，加入酸与产品成盐，将硼烷络合物分离后，再次加碱后，萃取分层，得到产品。
CN202111448070.XA 2021-11-29 2021-11-29 一种5-溴-1-甲基吲唑的制备方法 Active CN113912544B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111448070.XA CN113912544B (zh) 2021-11-29 2021-11-29 一种5-溴-1-甲基吲唑的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111448070.XA CN113912544B (zh) 2021-11-29 2021-11-29 一种5-溴-1-甲基吲唑的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113912544A true CN113912544A (zh) 2022-01-11
CN113912544B CN113912544B (zh) 2023-03-17

Family

ID=79248539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111448070.XA Active CN113912544B (zh) 2021-11-29 2021-11-29 一种5-溴-1-甲基吲唑的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113912544B (zh)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080153813A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Alcon Manufacturing, Ltd. 6-AMINOIMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE ANALOGS AS RHO KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF RHO KINASE-MEDIATED DISEASES AND CONDITIONS
CN102464654A (zh) * 2010-11-12 2012-05-23 上海泓博智源医药技术有限公司 新型抗病毒化合物
CN108059604A (zh) * 2018-01-25 2018-05-22 山西大学 一种用于检测水合肼的荧光探针及其制备方法和应用
CN110372636A (zh) * 2013-09-20 2019-10-25 生物马林药物股份有限公司 用于治疗疾病的葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂
CN111303118A (zh) * 2020-02-17 2020-06-19 清华大学 化合物及其在治疗乙型肝炎中的用途
CN112321510A (zh) * 2020-10-27 2021-02-05 无锡双启科技有限公司 一种4-溴-5-甲基-1h-吲唑的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080153813A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Alcon Manufacturing, Ltd. 6-AMINOIMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE ANALOGS AS RHO KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF RHO KINASE-MEDIATED DISEASES AND CONDITIONS
CN102464654A (zh) * 2010-11-12 2012-05-23 上海泓博智源医药技术有限公司 新型抗病毒化合物
CN110372636A (zh) * 2013-09-20 2019-10-25 生物马林药物股份有限公司 用于治疗疾病的葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂
CN108059604A (zh) * 2018-01-25 2018-05-22 山西大学 一种用于检测水合肼的荧光探针及其制备方法和应用
CN111303118A (zh) * 2020-02-17 2020-06-19 清华大学 化合物及其在治疗乙型肝炎中的用途
CN112321510A (zh) * 2020-10-27 2021-02-05 无锡双启科技有限公司 一种4-溴-5-甲基-1h-吲唑的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID J. SLADE,等: "Indazoles: Regioselective Protection and Subsequent Amine Coupling Reactions", 《J. ORG. CHEM.》 *
SHAN QIAN，等: "Discovery and preliminary structure–activity relationship of 1H-indazoles with promising indoleamine-2,3-dioxygenase 1 (IDO1) inhibition properties", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113912544B (zh) 2023-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2808230C (en) Process for producing 1-triazole-2-butanol derivatives
CN114805314B (zh) 一种恩赛特韦的合成方法
CN111808034B (zh) 一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法
HU185789B (en) Process for preparing new 3-phenoxy-4-fluoro-benzaldehyde-acetal derivatives
CN113087623A (zh) 一种8-溴辛酸乙酯的合成方法
CN113912544B (zh) 一种5-溴-1-甲基吲唑的制备方法
CN109467536B (zh) 2-氯/羟基嘧啶-5-羧酸的合成方法
JPS6046104B2 (ja) ブテン誘導体の製造方法
CN116120236A (zh) 一种6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的制备方法
CN109503639B (zh) 反式-2-取代环烷基三氟硼酸钾的合成方法
CN111072450B (zh) 一种烯丙醇类衍生物的合成方法
JP4991744B2 (ja) ビフェニル類の製造法
WO2021242807A1 (en) Methods for preparing methyl (s)-2-amino-3-(4-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)phenyl)propionate and hydrochloric acid salts thereof
CN114315609A (zh) 一种制备顺式2-氨基环己醇的工艺方法
JPS638368A (ja) ４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イルアセトアミド、その製造方法および使用方法
CN108727323B (zh) 一种氮杂环卡宾催化合成三氟甲基取代高异黄酮类化合物的方法
KR101894091B1 (ko) 크로마논 유도체의 신규한 제조방법
JPH1045728A (ja) ビス（２−ヒドロキシフェニル−３−ベンゾトリアゾール）メタン類の製造方法
JP6963435B2 (ja) ビオチンの中間体の製造方法、およびビオチンの製造方法
KR100301335B1 (ko) 알파-아릴-감마-부티로락톤의제조방법
CN110627627A (zh) 1-（1-氯环丙基）-2-（2-氯苯基）乙酮的制备方法及其中间体
KR20030027005A (ko) 5-[(4-클로로페닐)메틸]-2,2-디메틸시클로펜탄온의 제조방법
CN111217709A (zh) 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法
CA2867936C (en) Industrial method for manufacturing high-purity methiozolin
KR101069699B1 (ko) 나프토피란계 광변색 염료의 제조에 사용되는 중간체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant