CN101400650A - 制备不含法尼醇或法尼醇含量低的红没药醇的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过分离包含红没药醇和法尼醇的物质混合物制备纯红没药醇或富集红没药醇的方法，该方法是通过选择性酯化法尼醇和随后的蒸馏来进行的。本发明具体涉及一种如上所说明的方法，该方法包括选择性酯交换包含甲酰基－红没药醇和甲酰基－法尼醇的混合物并随后蒸馏分离。本发明此外还涉及一种制备法尼醇酯的方法。

Description

制备不含法尼醇或法尼醇含量低的红没药醇的方法
本发明涉及一种通过分离包含红没药醇和法尼醇的物质混合物制备不含法尼醇或法尼醇含量低的红没药醇的方法，其通过选择性酯化法尼醇并随后蒸馏分离来进行。本发明具体涉及一种如上所说明的方法，该方法包括选择性酯交换包含甲酰基-红没药醇和甲酰基-法尼醇的混合物并随后蒸馏分离。本发明此外还涉及一种制备法尼醇酯的方法。
α-红没药醇是春黄菊油中最重要的组分之一，它对于化妆品和药品是有价值的。它在皮肤保护和皮肤护理中是用于霜剂、油膏和洗剂的广受欢迎的活性成分。而且，它用于防晒制剂、晒后化妆品、婴儿护理组合物、剃须后产品和口腔护理制剂。
尽管考虑到对“可再生原料”和天然活性成分的日益增加的需求，药用植物的系统培养持续获得关注，但是有限的天然资源已经同时导致研究和开发获得合成产品的方法。
合成的“α-红没药醇”通常是等量的(+/-)-α-红没药醇和(+/-)-表-α-红没药醇的非对映体的外消旋物。已经在自然界中发现所有的这四种对映体。
由于它上述的效果，因此一直需要(+)-、(-)-和(+/-)-α-红没药醇，和/或(+)-表-、(-)-表-和(+/-)-表-α-红没药醇，即式(Ia)化合物
Figure A200780008671D00061
其中波浪线在每种情形下在其相连的碳原子上彼此独立地是S或R构型。例如，过去已经描述了大量的由橙花叔醇起始制备红没药醇的方法和工艺。
主要用于化妆品中的L-和D-α-红没药醇的外消旋混合物在工业上通常通过式(II)法尼醇
Figure A200780008671D00071
和式(VII)橙花叔醇
的酸催化环化制备，该制备也尤其如DE10246038中所述。
经常用于环化所述式(II)或(VII)化合物以获得式(I)的α-红没药醇的催化剂是甲酸。由于更好的转化率和更高的反应速率，因此如Tetrahedron24，第859页及后续页中所述，橙花叔醇更适于该方法。此处所得的主要产物是作为副产物的式(V)的α-红没药醇甲酸酯
Figure A200780008671D00073
式(VI)法尼醇甲酸酯是烯丙基重排的结果，
Figure A200780008671D00074
其中在此情形下的波浪线是指关于各自烯属双键的构型的异构体(E/Z异构体)。
在第二步中，通常皂化这些甲酸酯以获得相应的醇。除了红没药烯(作为脱水产物)以外，以此方式获得的混合物包含作为主要组分的α-红没药醇以及法尼醇。为了获得纯净的产品，次要组分法尼醇必须通过蒸馏分离出。由于这两种组分的沸点相近(1毫巴时的沸点：红没药醇：110℃；法尼醇：117℃)，因此该分离在技术上格外复杂。此外，实际上不可能切取出将允许再循环到红没药醇方法中的那一等级的法尼醇级分。
因此，本发明的目的是开发一种允许由包含α-红没药醇和法尼醇的混合物以加工和经济上有利的方式提供不含法尼醇或法尼醇含量低的α-红没药醇的方法。
法尼醇和它的衍生物同样是希望的有价值的物质。在本发明的上下中，法尼醇的衍生物应理解为是指具有下述基团定义的式(IX)酯。因而，其中R3＝CH3的式(IX)法尼醇乙酸酯是一种可天然存在的产品且已经在许多精油中检测到。它是香料和芳香工业中希望的特有产品，其中它用于许多组合物中，尤其是用于绿色的草药组合物，以及还用于海狸香和玫瑰香精中。最重要的香料方面玫瑰清香(green-floral-rose-like)是香料工业中非常希望的。此处，法尼醇乙酸酯可以1％～25％，尤其是3％～8％使用。
根据现有技术，法尼醇乙酸酯通过式(II)法尼醇的乙酰化制备(尤其参见Tetrahedron1987，5499；Chem.Commun.2003，1546；J.Org.Chem.USSR(Engl.Transl.)1992，1057；Synth.Commun.1998，2001)。其他的方法通过具有式(XI)或(XII)结构的前体与式(XIII)的(3-甲基丁-2-烯基)氯化镁的异戊烯化产生式(XIV)法尼醇乙酸酯(Synthesis 1991，1130)。
Figure A200780008671D00081
这些方法需要自身必须在多段方法中制备的起始物质。
本发明的目的因此还有商业上开发作为副产物形成的，合适的话以衍生物的形式形成的法尼醇。
该目的通过提供一种通过处理包含式(I)红没药醇和式(II)法尼醇的混合物制备不含法尼醇或法尼醇含量低的式(I)红没药醇的方法实现，
Figure A200780008671D00082
Figure A200780008671D00091
该方法包括下述步骤
a)将所述混合物与基于式(II)法尼醇的用量，至少等摩尔量的式(III)酯
            R1C(O)OR2             (III)，
其中
R1是具有1～12个碳原子的直链、支链或者完全或部分环化的，饱和的或完全或部分不饱和的和/或芳族的，并且任选取代的烃基和
R2是C1～C6烷基，
在催化量的具有1～6个碳原子的碱金属醇盐和/或碱土金属醇盐的存在下反应，选择性地形成式(IV)法尼醇酯和式R2OH的醇
并蒸馏分离所形成的式R2OH的醇和合适的话，过量使用的式(III)酯，和
b)从步骤a)形成的式(IV)酯中蒸馏分离所用的红没药醇。
本发明方法适于制备不含法尼醇或法尼醇含量低的式(I)红没药醇
Figure A200780008671D00093
其通常以外消旋形式以如上所述的式(Ia)的非对映体混合物的形式(关于该分子中的两个立体中心)制备。术语“不含法尼醇的红没药醇”在本文中应理解为是指除了存在的任意其它组分或杂质以外，红没药醇中法尼醇的含量至多为约0.2％重量，优选至多约0.1％重量的红没药醇或包含红没药醇的混合物，所述百分含量基于该红没药醇或含红没药醇的混合物的总量。术语“法尼醇含量低的红没药醇”在本文中应理解为是指除了存在的任意其它组分或杂质以外，红没药醇中法尼醇的含量为约0.2％～约10％重量、优选为约0.2％～约5％重量、特别优选为约0.2～3％重量、非常特别优选为约0.2％～约1％重量的红没药醇或包含红没药醇的混合物，所述百分含量基于该红没药醇或含红没药醇的混合物的总量。
在本发明方法中，可根据本发明制备的式(I)红没药醇通常也关于除法尼醇以外的其它组分和/或杂质以纯化形式制备，常常以仅被可容易分离出的低沸点组分污染的形式制备。
进行本发明方法的合适的起始材料是包含式(I)红没药醇和式(II)法尼醇的混合物
其中波浪线在每种情形下是指关于烯属双键的E/Z混合物。优选作为起始材料使用的混合物是含有约70～约99.9％重量、优选约80～约99％重量的红没药醇和法尼醇作为两种主要组分的那些。可能的其它组分可例如是制备特定起始材料的溶剂或副产物。
在一个实施方案的范围内，本发明方法包括步骤a)和b)，其中在步骤a)中，使所用混合物与基于存在于其中的式(II)法尼醇的用量，至少等摩尔量的式(III)酯反应
              R1C(O)OR2             (III)。
在本文中，R1是具有1～12个碳原子的直链、支链或者完全或部分环化的，饱和的或完全或部分不饱和的和/或芳族的，并且任选取代的烃基。优选R1是C6～C10芳基，例如苯基或萘基，优选苯基，该芳基可以是未取代的或者带有一个或多个，通常为1～3个相同或不同的选自C1～C6烷基、卤素和C1～C6烷氧基取代基的取代基。基团R1特别优选为苯基、邻甲基苯基、对甲基苯基、邻对二甲基苯基、邻邻对三甲基苯基、邻甲氧基苯基或对甲氧基苯基。
基团R1也可以是直链或支链或完全或部分环化的C1～C12烷基，其也可以带有一个或多个，通常为1～3个相同或不同的如上所述的取代基和/或C6～C10芳基取代基。此处，C1～C12烷基是指如下所述的C1～C6烷基，而且此外还指例如庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。优选的基团R1定义是例如苄基、直链或支链癸基，例如新癸酸的相应基团，或以商品名
Figure A200780008671D00102
酸已知的酸的基团。
基团R2是C1～C6烷基，例如：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、环戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、环己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。优选基团R2是C1～C3烷基，如甲基、乙基、丙基，特别优选甲基。
术语卤素应理解为氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
根据本发明优选的式(III)酯是任选取代的苯甲酸酯，优选苯甲酸C1～C3烷基酯。根据本发明特别优选的式(III)酯是苯甲酸甲酯。
所选择的式(III)酯基于存在于所用混合物中的式(II)法尼醇的用量，以至少等摩尔量，通常为1～约3当量，优选1～约2当量，特别优选约1.05～约1.7当量使用。
已经证实使用比相应的醇R2OH或所用的C1～C6烷醇具有更高沸点的式(III)酯是有利的。
根据步骤a)的反应在催化量的具有1～6个碳原子的碱金属醇盐和/或碱土金属醇盐的存在下进行，选择性地形成式(IV)法尼醇酯
Figure A200780008671D00111
和式R2OH的醇，其中基团R1和R2具有与式(III)同样的定义。此处可提到的优选使用的醇盐是锂、钠、钾或钙的甲醇盐、乙醇盐或正丙醇盐。根据本发明优选的醇盐是甲醇钠、乙醇钠和丙醇钠，特别优选甲醇钠。
术语催化量应理解为基于法尼醇的用量，所选择醇盐的量为约0.05～约10mol％。作为优选醇盐使用的甲醇钠的优选使用量基于法尼醇的用量，为约0.5～约10mol％、优选约1.5～约7mol％。出于实践原因，甲醇钠优选以甲醇溶液的形式使用。
在本发明方法的该实施方案的步骤a)的反应中，通过酯交换形成的式R2OH的醇和合适的话，过量使用的式(III)酯，由所得的反应混合物中通过蒸馏分离出。
在甲酯的情形下，加热实际上进行使得底部温度为约70～约140℃，优选约80～约100℃。关于此，有利但不是本发明方法的必要部分的是，通过下述方式有助于馏出醇：施加至多约5毫巴的真空，通入惰性汽提气体，优选氮气和/或加入惰性夹带溶剂，例如庚烷、甲苯或二甲苯。这实现了将法尼醇以大于理论值的99％转化为相应的式(IV)酯，优选法尼醇苯甲酸酯。
本发明方法的实施方案的步骤b)，所用的红没药醇以不含法尼醇或法尼醇含量低的形式从步骤a)中形成的式(IV)酯中通过蒸馏分离出。蒸馏有利地在高真空下，即在压力至多为1毫巴下进行，在此情形下，在萃取了可能存在的任意高沸点杂质以后，以希望的等级获得红没药醇。
根据本发明方法的另一个实施方案，所用的起始材料是包含式(V)红没药醇甲酸酯
Figure A200780008671D00121
和式(VI)的法尼醇甲酸酯的混合物
Figure A200780008671D00122
该类混合物优选是含有约70～约99.9％重量、优选约80～约99％重量的式(V)红没药醇甲酸酯和式(VI)法尼醇甲酸酯作为两种主要组分的那些。可能的其它组分可例如是制备各自的起始材料的溶剂或副产物。
首先，使式(I)和(II)的游离醇通过额外的步骤由所述甲酸酯混合物中释放出来。
根据本发明方法的该实施方案的额外步骤，将包含式(V)和(VI)的甲酸酯的混合物与基于所用甲酸酯的总量，至少等摩尔量的C1～C6烷醇在催化量的具有1～6个碳原子的碱金属醇盐或碱土金属醇盐存在下反应，形成式(I)和(II)的化合物以及甲酸C1～C6烷基酯。形成的甲酸C1～C6烷基酯以及合适的话，过量使用的C1～C6烷醇在此期间通过蒸馏从形成的反应混合物中除去，以获得包含式(I)红没药醇和式(II)法尼醇的混合物。
所选择的C1～C6烷醇，优选甲醇在起始材料中的混合物中的使用量基于所用甲酸酯的总量为至少等摩尔量，通常约1.05～约1.5当量、优选约1.05～约1.3当量(过量)。在如上所述的催化量的所用碱金属醇盐或碱土金属醇盐(优选在该段中使用C1～C6烷醇的醇盐，特别优选甲醇钠)的作用下，酯交换得到式(I)和(II)的游离醇，以及各自的甲酸C1～C6烷基酯，优选甲酸甲酯。该反应有利地在约60～约90℃的温度下进行，其中形成的甲酸C1～C6烷基酯，优选形成的甲酸甲酯以及合适的话，过量使用的C1～C6烷醇由所得的反应混合物中馏出。
为此所需要的温度取决于特定甲酸酯的沸点。在甲酸甲酯的情形下，加热有利地在大气压下在约60～约90℃，优选约70～约80℃下进行。在长链醇的情形下，甲酸酯的馏出也可以借助于施加真空或用惰性气体、优选氮气汽提来进行。
这获得作为残余物的包含式(I)红没药醇和式(II)法尼醇混合物，该混合物可进一步根据开头描述的本发明方法的实施方案的步骤a)和b)进行反应。
在优选实施方案的范围内，由包含式(V)红没药醇甲酸酯和式(VI)法尼醇甲酸酯的混合物起始制备不含法尼醇或法尼醇含量低的红没药醇的本发明方法也可有利地进行以使得：在如上所述的反应步骤的过程中进行的反应在一个段中进行，其中处于平衡的碱催化的酯交换反应彼此并行进行。
因此，本发明还涉及一种由包含式(V)红没药醇甲酸酯和式(VI)法尼醇甲酸酯的混合物起始制备不含法尼醇或法尼醇含量低的式(I)红没药醇的方法，
该方法包括如下步骤：
i)将包含式(V)和(VI)的甲酸酯的混合物与基于式(V)甲酸酯的用量，至少等摩尔量的C1～C6烷醇和基于式(VI)甲酸酯的用量，至少等摩尔量的式(III)酯在催化量的具有1～6个碳原子的碱金属醇盐或碱土金属醇盐的存在下反应，其中基团R1和R2可具有上文给出的定义，形成式(I)红没药醇、式(IV)酯和甲酸C1～C6烷基酯，并蒸馏分离合适的话，过量使用的C1～C6烷醇，和蒸馏分离所形成的甲酸C1～C6烷基酯，和
ii)从式(IV)酯中蒸馏分离在步骤i)中形成的式(I)红没药醇。
根据本发明的该实施方案的步骤i)，将包含式(V)和(VI)的甲酸酯的混合物与基于式(V)红没药醇甲酸酯的用量，至少等摩尔量的C1～C6烷醇和基于式(VI)的甲酸酯的用量，至少等摩尔量的式(III)酯(其中基团R1和R2可具有上文指定的定义)在催化量的碱金属或碱土金属醇盐的存在下反应，形成式(I)红没药醇、式(IV)酯和甲酸C1～C6烷基酯。
所选择的C1～C6烷醇此处优选对应于所用的式(III)酯的醇基团R2，并优选甲醇。在每种情形下选择的醇基于存在于起始混合物中的式(V)红没药醇甲酸酯的用量，为至少等摩尔量。优选的各个醇的用量为1.05～约1.5当量。
所选的式(III)酯，优选苯甲酸甲酯以至少等摩尔量使用，基于存在于起始混合物中的式(VI)法尼醇甲酸酯的用量，优选各个酯的用量为1.05～约2当量，特别优选约1.05～约1.7当量。
而且，将催化量的如上所述的具有1～6个碳原子的碱金属醇盐或碱土金属醇盐加入到反应中。对于该实施方案而言，术语催化量应理解为基于式(V)和(VI)的甲酸酯的用量，所选择醇盐的量为约0.05～约5mol％。作为优选醇盐使用的甲醇钠的优选使用量基于式(V)和(VI)的甲酸酯的用量，为约0.5～约3mol％、特别优选约1.5～约5mol％。出于实践原因，优选使用呈甲醇溶液形式的甲醇钠。
在该实施方案中，特地使用的C1～C6烷醇(特别为甲醇)以及所形成的甲酸C1～C6烷基酯(特别为甲酸甲酯)也从所得反应混合物中馏出。为此所需要的温度取决于特定甲酸酯的沸点。在甲酸甲酯的情形下，加热有利地在大气压下在约60～约90℃、优选约70～约80℃下进行。在长链醇的情形下，甲酸酯的馏出也可以借助于施加真空或用惰性气体、优选氮气汽提来进行。为了有助于蒸馏操作，推荐在合适点的上文指明的措施。
然后从步骤i)获得的残余物中，将所形成的式(I)红没药醇根据步骤ii)通过蒸馏与式(IV)酯分离，由此获得希望的不含法尼醇或法尼醇含量低的式(I)红没药醇。
由于该酯交换反应级联的高反应速率，包括红没药醇的蒸馏在内的整个方法如果需要的话，也可以连续进行，例如在蒸发装置或塔中连续进行。
保留在蒸馏底部的式(IV)法尼醇酯可在碱水条件下通过本领域技术人员本身已知的标准方法皂化，以此方式回收的法尼醇可重新使用。可选择地，形成的式(IV)酯可在式(I)红没药醇已经分离出以后，在醇R2OH的存在下例如在酸或碱催化的条件下进行酯交换，以及可将在该方法中形成的式(III)酯返回到本发明方法中。
工艺步骤b)或ii)的蒸馏底部产物通常包含约70～90％重量的式(IV)酯。根据本发明可将其进行下述方法：α)将形成的式(IV)酯在分离出式(I)红没药醇后，在催化量的碱金属醇盐或碱土金属醇盐的存在下与式(VIII)酯反应
                 R3C(O)OR4    (VIII).
该反应后，β)可通过加入至少等摩尔量的弱酸中和催化剂。如果需要的话，γ)可纯化式(IX)酯。
优选该方法涉及工艺步骤α、β和γ。
此处选择基团以使得式(IX)酯具有比式(IV)酯更低的沸点。优选式(IX)酯具有比式(IV)酯更低的沸点。
下面的反应方程式概述地说明上述反应。除了所列出的化合物外，其它化合物，尤其是其它酯类合适的话也可存在于反应混合物。
Figure A200780008671D00151
此处可提到的优选使用的醇盐是锂、钠、钾或钙的甲醇盐、乙醇盐或正丙醇盐。根据本发明优选的醇盐是甲醇钠、乙醇钠和丙醇钠，特别优选甲醇钠。
醇盐优选以相应醇的溶液形式使用。例如，甲醇钠可以以在甲醇中的30％浓度的溶液形式使用。
术语催化量应理解为基于式(IV)酯的用量，所选择醇盐的量为约0.05～7mol％，优选1～5mol％。作为优选醇盐使用的甲醇钠的优选使用量基于式(IV)酯的用量，为约0.5～7mol％、优选约1.5～7mol％。出于实践原因，甲醇钠优选以甲醇溶液的形式使用。
根据本发明，所用的酯交换试剂是式(VIII)酯
                R3C(O)OR4        (VIII).
此处，基团R3的定义与R1相同，基团R4的定义与R2相同，条件是R1和R3不同。可选择R4以使得它与R2相同。然而，也可以选择R4使之与R2不同。
优选的是，选择R3以使得所得式(IX)酯是可天然存在的化合物。因此，例如其中R3＝CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、CH2CH(CH3)CH3、(CH2)4CH3、(CH2)5CH3、(CH2)6CH3、(CH2)7CH3、(CH2)8CH3的式(IX)酯已知为信息素(J.A ppl.Entomol.1996，120，463-466)。
术语卤素应理解为氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
根据本发明优选的式(VIII)酯是乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丙酯。特别优选乙酸甲酯。
所选择的式(VIII)酯基于存在于所用混合物中的式(IV)酯的用量，优选以至少等摩尔量，通常为1～30当量，优选5～20当量，特别优选10～15当量使用。
由于任意过量的式(VIII)酯和所得的式(X)酯优选与式(IX)酯分离，因此有意义的是选择基团以使得式(VIII)酯和式(X)酯具有比式(IX)酯更低的沸点。此处式(VIII)酯的沸点可高于或低于或等于式(X)酯的沸点。优选酯(VIII)的沸点低于酯(X)的沸点。
而且，式(VIII)酯、式(X)酯和式(IX)酯的沸点优选相互足够远离，以为了能够在蒸馏纯化过程中以纯净形式获得各个酯。
在本申请的上下文中，在彼此比较化合物的沸点时，将在相同压力下测定的纯物质的沸点进行比较。该压力通常是大气压，但也可以是更高或更低的压力；在可分解物质的情形下，通常在低于大气压的压力下测定沸点。
根据步骤α)的反应的进行形成式(IX)法尼醇酯
Figure A200780008671D00171
和式(X)酯
              R1C(O)OR4     (X)，
其中，基团R1具有与式(III)中同样的定义，基团R3和R4具有与式(VIII)中同样的定义。
所用的式(IV)酯是任意希望的E/Z异构体的混合物。然而，式(IV)酯也可以以异构体纯的形式使用。
优选的是，上述式(IV)的异构体混合物经过根据本发明的反应以具有相应异构体组成的混合物获得式(IX)酯。
优选选择基团以使得式(IX)酯具有比式(IV)酯更低的沸点。
由于在红没药醇蒸馏过程中产生的底部产物除了式(IV)酯以外，还具有其它未鉴定的次要组分，因此令人吃惊的是，可以非常简单的方式以良好的产率和纯度由其获得式(IX)酯。
工艺步骤b)或ii)的蒸馏底部产物不必要必须作为起始材料。替代地，通常可使用包含式(IV)酯的混合物。如果使用不是工艺步骤b)或ii)的蒸馏底部产物的包含式(IV)酯的混合物，该方法优选涉及工艺步骤α、β和γ。
该反应通常在使得平衡尽可能彻底地向式(IX)酯一侧移动的温度和压力下进行。
该反应可优选在室温至反应混合物的回流温度的反应温度下进行；优选在稍微升高的温度下进行，范围为约40～80℃，特别优选在约50～60℃下进行。反应的进行可通过薄层或气相色谱法进行监测。
当反应完全时，通过加入基于催化剂的用量为至少等摩尔量的弱酸将催化剂中和。优选的是，通过加入基于催化剂的用量为至少两倍等摩尔量的弱酸。
根据本发明，弱酸的pKa为2或以上，优选3或以上，特别优选4或以上。pKa是在水中测定的酸常数的以10为底的对数的负数。
合适的酸尤其是有机酸，优选烷基羧酸，特别优选乙酸。加入稍微过量的该酸(或催化剂)获得pH约为5的缓冲液(在含水提取液中)。该“猝灭”的反应混合物可无需水后处理就分馏，分离出有价值的产物。关于此，过量使用的酯交换试剂可以纯形式获得并返回到方法中。
优选的是，在工艺步骤γ)中的纯化通过分馏进行。分馏可作为精馏进行。然而，根据本发明，也可以使用本领域技术人员已知的其它纯化方法，例如溶解和沉淀、吸附法和色谱法，电泳、熔化、尤其是区域熔化方法、冷冻、标准凝固、结晶、升华、生长方法或其它转移反应。
本发明方法的一个实施方案，在工艺步骤γ)中，将
γ1)  式(VIII)酯，合适的话过量；
γ2)  式(X)酯；
γ3)  式(IX)酯
分馏。
此处优选选择式(VIII)酯、式(X)酯和式(IX)酯的基团以使得待分离的各个化合物的沸点相差足够大。
在根据本发明待分离的混合物中，例如在蒸馏开始时，其中R4＝CH3的式(VIII)的甲酯、其中R1＝苯基的式(X)的苯甲酸酯和其中R3＝CH3的式(IX)酯可彼此共存。
优选的是，蒸馏切取馏分的选择应使得化合物以纯形式制备，即优选纯度为90％GC或以上，特别优选95％GC或以上。
可能有利的是在蒸馏过程中降低压力。此处，起始压力可例如是环境压力。此处，可通过本领域已知的方式，例如通过施加真空降低压力。
在蒸馏过程中调整压力和温度以使得可进行化合物的分级分离。
合适的话，蒸馏此外还可通过压入惰性汽提气体，优选氮气和/或加入惰性夹带溶剂，例如庚烷、甲苯或二甲苯来提供帮助。
馏出的式(VIII)酯可在合适的点返回到方法中，例如在工艺步骤α)中返回。
馏出的式(X)酯可在合适的点返回到方法中，例如在工艺步骤a)或i)中，只要它满足其中为式(III)酯指定的标准即可。关于此，返回的式(X)酯和在该方法中使用的式(III)酯不必要相同，即它们的基团R2和R4可不同。
在优选的实施方案中，式(X)酯和式(III)酯是相同的，特别优选式(X)酯和式(III)酯均是苯甲酸甲酯，且将式(X)酯返回到方法中作为式(III)酯。
本发明方法对于由容易获得的红没药醇甲酸酯和法尼醇甲酸酯的混合物起始获得纯红没药醇或富集红没药醇打开了一条在经济和加工方面特别有利的通路。令人吃惊地，此处可以仅在一个工艺步骤中，裂解所用的甲酸酯，以获得游离醇并将法尼醇完全选择性地转化成具有更高沸点的式(IV)。结果，可省却迄今仍然需要的对待使用甲酸酯的皂化，该皂化包括含有相分离的水后处理。通过就加工而言的特别简单的蒸馏，红没药醇可由反应混合物中分离出，而不需进一步的后处理步骤。而且，保留在蒸馏底部的法尼醇酯可通过所述的简单酯皂化而裂解获得法尼醇或者通过酯交换转化成法尼醇衍生物。该法尼醇继而可根据现有技术转化成红没药醇，这使得整个工艺非常经济且节省资源。
实施例：
下述实验性实施例说明本发明的方法而不以任何方式限制本发明：
GC方法：分离柱30m DB-WAX/内径0.25mm；膜厚0.25微米；起始温度120℃；结束温度250℃；加热速率5K/min；检测：FID。
实施例1：
将粗甲酸酯(V)和(VI)的192g混合物—其包含46.0％的红没药醇甲酸酯(V)和37.6％的法尼醇甲酸酯(VI)(在每种情形下通过GC面积％确定含量)，与20g的甲醇混合。然后加入2.8g的30％重量的甲醇钠的甲醇溶液；之后在室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物加热到80℃，在此期间，形成的甲酸甲酯经由蒸馏桥馏出。然后在80℃的底部温度下，加入50.1g的苯甲酸甲酯。然后将温和的氮气流经由气体入口管通过反应混合物。4小时后，GC样品显示：反应混合物的组成是：40.6％为红没药醇和42.1％为法尼醇苯甲酸酯(在每种情形下为GC面积％)。未检测到游离法尼醇。
通过在高真空下(≤1毫巴)在不超过119℃的转变温度下经由简单蒸馏桥直接蒸馏反应混合物，有105.3g的馏出液通过，其红没药醇的含量为70.1％(这对应于94.2％的产率，基于红没药醇甲酸酯)。馏出液包含0.3％的法尼醇。底部残余物为122.3g，其中法尼醇苯甲酸酯的含量为76.2％。
实施例2：
将来自实施例1的法尼醇苯甲酸酯残余物(122g；76.2％浓度)在室温与180g的10％重量的氢氧化钾甲醇溶液混合。将混合物加热至回流。在回流下搅拌1小时之后，将300mL的水和100mL的甲苯加入以进行后处理。分离出下层的水相，将有机相每次用150mL的水洗涤，共洗涤四次直至中性。然后将有机相在旋转蒸发器中在60℃和不超过15毫巴下浓缩。作为蒸发残余物，这获得86.4g的法尼醇，为E/Z异构体混合物，纯度为72.2％。
实施例3：
首先将粗甲酸酯(V)和(VI)的192g混合物—其包含46.0％的红没药醇甲酸酯(V)和37.6％的法尼醇甲酸酯(VI)(根据GC面积％)，于60℃下引入。然后，加入50.1g的苯甲酸甲酯、13g的甲醇和2.8g的30％重量的甲醇钠溶液。当通过气体入口管引入温和的氮气流时，将反应混合物加热到120℃。根据GC分析，该混合物于是包含41.94％的红没药醇、0.38％的法尼醇和43.1％的法尼醇苯甲酸酯。通过在真空下蒸馏(≤1毫巴和不超过134℃的转变温度)，将红没药醇和其它容易沸腾的次要组分馏出。收集得到103.5g馏出液，其红没药醇的含量为69.0％和法尼醇的含量为0.87％。这对应于红没药醇的产率为91.1％，基于所用的红没药醇甲酸酯。在蒸馏底部，残余110g的法尼醇苯甲酸酯，其根据GC的含量为85.2％。
实施例4：
将150g的其中R1＝苯基的式(IV)法尼醇苯甲酸酯(78.1％浓度；＝0.36mol)在室温下与970mg(18mmol)的甲醇钠混合。将混合物加热到+50℃，并让340g(4.60mol)其中R3＝R4＝CH3的式(VIII)乙酸甲酯进入。将混合物在+50℃下搅拌3小时并冷却至室温，加入2.16g(36mmol)的乙酸。然后蒸馏混合物。在前段运行中，在大气压至100毫巴下，有281g的纯度>99％(根据GC)的过量乙酸甲酯放出。在中段运行中(1毫巴/41-43℃的转变温度)，获得44.4g其中R1＝苯基和R4＝CH3的式(X)苯甲酸甲酯，其纯度为99.0％。在0.5-1毫巴和112-119℃的转变温度下，蒸馏有价值的其中R3＝CH3的式(IX)法尼醇乙酸酯的产物的主要部分。
获得71.3g的法尼醇乙酸酯(这对应于理论产率的75％)，纯度为96.7％(根据GC)。

Claims (14)

1、一种通过处理包含式(I)红没药醇和式(II)法尼醇的混合物制备不含法尼醇或法尼醇含量低的式(I)红没药醇的方法，
Figure A200780008671C00021
该方法包括下述步骤
a)将所述混合物与基于式(II)法尼醇的用量，至少等摩尔量的式(III)酯
R1C(O)OR2       (III)，
其中
R1是具有1～12个碳原子的直链、支链或者完全或部分环化的，饱和的或完全或部分不饱和的和/或芳族的，并且任选取代的烃基和
R2是C1～C6烷基，
在催化量的具有1～6个碳原子的碱金属醇盐和/或碱土金属醇盐的存在下反应，选择性地形成式(IV)法尼醇酯和式R2OH的醇
Figure A200780008671C00022
并蒸馏分离所形成的式R2OH的醇和合适的话，过量使用的式(III)酯，和
b)从步骤a)形成的式(IV)酯中蒸馏分离所用的红没药醇。
2、根据权利要求1的方法，其由包含式(V)红没药醇甲酸酯和式(VI)法尼醇甲酸酯的混合物起始，
Figure A200780008671C00023
额外地包括将包含式(V)和(VI)的甲酸酯的混合物与基于所用甲酸酯的总量，至少等摩尔量的C1～C6烷醇在催化量的具有1～6个碳原子的碱金属醇盐或碱土金属醇盐存在下反应，形成式(I)和(II)的化合物以及甲酸C1～C6烷基酯，并蒸馏除去形成的甲酸C1～C6烷基酯以及还有合适的话，过量使用的C1～C6烷醇，以获得包含式(I)红没药醇和式(II)法尼醇的混合物。
3、一种由包含式(V)红没药醇甲酸酯和式(VI)法尼醇甲酸酯的混合物起始制备不含法尼醇或法尼醇含量低的式(I)红没药醇的方法，
Figure A200780008671C00031
该方法包括如下步骤：
i)将包含式(V)和(VI)的甲酸酯的混合物与基于式(V)甲酸酯的用量，至少等摩尔量的C1～C6烷醇和基于式(VI)甲酸酯的用量，至少等摩尔量的式(III)酯在催化量的具有1～6个碳原子的碱金属醇盐或碱土金属醇盐的存在下反应，其中基团R1和R2可具有上文给出的定义，形成式(I)红没药醇、式(IV)酯和甲酸C1～C6烷基酯，并蒸馏分离合适的话，过量使用的C1～C6烷醇，和蒸馏分离所形成的甲酸C1～C6烷基酯，和
ii)从式(IV)酯中蒸馏分离在步骤i)中形成的式(I)红没药醇。
4、根据权利要求1～3任一项的方法，其中使用沸点高于相应醇R2OH或所用C1～C6烷醇的式(III)酯。
5、根据权利要求1～4任一项的方法，其中使用的式(III)酯是任选取代的苯甲酸酯。
6、根据权利要求1～5任一项的方法，其中使用的式(III)酯是苯甲酸甲酯。
7、根据权利要求1～6任一项的方法，其中使用的碱金属醇盐或碱土金属醇盐是甲醇钠。
8、根据权利要求1～7任一项的方法，其中使用的C1～C6烷醇是甲醇。
9、根据权利要求1～8任一项的方法，其中在取出式(I)红没药醇后，将所形成的式(IV)酯在酸性或碱性条件下皂化获得式(II)法尼醇。
10、根据权利要求1～9任一项的方法，其中在取出式(I)红没药醇后，将所形成的式(IV)酯在醇R2OH的存在下进行酯交换，以及将该方法中形成的式(III)酯返回到本发明方法中。
11、一种制备式(IX)法尼醇酯的方法，
Figure A200780008671C00041
其中
α)将包含式(IV)酯的混合物在催化量的碱金属醇盐或碱土金属醇盐的存在下与式(VIII)酯反应，
R3C(O)OR4           (VIII)，
其中，R3基团的定义与权利要求1中的R1相同，R4基团的定义与权利要求1中的R2相同，条件是R1和R3彼此不同，
β)通过加入至少等摩尔量的弱酸中和碱金属醇盐或碱土金属醇盐，和
γ)纯化式(IX)酯。
12、根据权利要求1～10任一项的方法，其包括后续工艺步骤，其中将所形成的式(IV)酯在分离出式(I)红没药醇后，在催化量的碱金属醇盐或碱土金属醇盐的存在下与式(VIII)酯反应，
R3C(O)OR4            (VIII)，
其中，R3基团的定义与权利要求1中的R1相同，R4基团的定义与权利要求1中的R2相同，条件是R1和R3彼此不同，
形成式(IX)法尼醇酯
Figure A200780008671C00042
13、根据权利要求12的方法，其中在反应后，
β)将碱金属醇盐或碱土金属醇盐通过加入至少等摩尔量的弱酸中和，和
γ)纯化式(IX)酯。
14、根据权利要求11-13中任一项的方法，其中式(VIII)酯是乙酸甲酯。
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