Die
vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zum Verringern des Anteils
von Farnesol in Mischungen enthaltend Farnesol und alpha-Bisabolol.
Unter Kamillenöl
versteht man das ätherische Öl aus den
Blütenköpfen der
echten Kamille, Chamomilla recutita (L) Rauschert. Als „Oleum
chamomillae" ist
es im Ergänzungsbuch zum
Deutschen Arzneibuch aufgeführt.
Die echte Kamille ist eine der gebräuchlichsten Arzneipflanzen.
Die Zusammensetzung des Kamillenöls
ist von der Provenienz bzw. vom Drogentyp des verwendeten Drogenmaterials
abhängig.
Sie wird zudem durch die Destillationsbedingungen der Wasserdampfdestillation
beeinflußt. Kamillenöl selber
enthält
eine große
Zahl von Mono- und Sesquiterpenen, wobei die therapeutisch relevanten Sesquiterpene
quantitativ dominieren. Die wichtigsten Bestandteile des ätherischen Öls sind
Chamazulen, das ihm seine tiefblaue Farbe gibt, (–)-alpha-Bisabolol,
Bisabololoxid A, Bisabololoxid B, Bisabolonoxid A, cis- und trans-Spiroether
und Farnesen. Kamillenblüten
unterschiedlicher Herkunft weisen dabei auch deutliche Unterschiede
in ihrer Zusammensetzung auf. Während
Kamille des Bisabolol-Typs in ihrem natürlichen Vorkommen auf Nordostspanien
beschränkt
ist, ist der Bisabololoxid-A-Typ über ganz Mittel-, Süd- und Osteuropa
sowie Ägypten
verbreitet. Der seltenere Bisabolonoxid-A-Typ ist aus Albanien und
der Türkei
bekannt.
In
der Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit von Kamillenextrakt-Präparaten
nimmt das (–)-alpha-Bisabolol
eine dominierende Stellung ein, da es in seiner antiphlogistischen
Wirkung dem (+)-alpha-Bisabolol, dem synthetischen Bisabololracemat
sowie den Bisabololoxiden A und B deutlich überlegen ist.
Während der
systematische Anbau von Arznei und Gewürzpflanzen aufgrund einer gestiegenen Nachfrage
nach „nachwachsenden
Rohstoffen" weiterhin
an Bedeutung gewinnt, führten
die beschränkten
natürlichen
Ressourcen gleichzeitig zu der Suche und Entwicklung von Verfahren
zur Gewinnung synthetischer Produkte.
Synthetisches "alpha-Bisabolol" stellt üblicherweise
ein diastereomeres Racemat aus gleichen Anteilen (+/–)-alpha-Bisabolol
und (+/–)-epi-alpha-Bisabolol
dar. Alle vier Enantiomeren wurden in der Natur gefunden.
(–)-(4S,8R)-alpha-epi-Bisabolol
ist ein natürlicher
Bestandteil von Citrus bergamia RISSO essential oil [Helv. Chim.
Acta 1986, 69, 698] und sein Enantiomer (+)-(4R,8S)-alpha-epi-Bisabolol
wurde isoliert aus verschiedenen Abies und Picea Specien [Aust.
J. Chem. 1989, 42, 2021], während
(+)-(4R,8R)-alpha-Bisabolol Bestandteil
des Atalantia monophylla corren oils [Aust. J. Chem. 1989, 42, 2021;
Tetrahedron 1981, 37 (suppl.] und dessen Enantiomer (–)-(4S,8S)-alpha-Bisabolol einer
der Hauptbestandteile der deutschen Kamille [Parf. Cosm. Aromes
1984, 57, 55] ist.
(–)-(4S,8S)-alpha-Bisabolol
wird im großen
industriellen Maßstab
für zahlreiche
Anwendungen im Kosmetik- und Riechstoffbereich hergestellt, z.B.
zum Einsatz in Schutzcremes, Lotionen, Deodorants etc., und zwar
insbesondere wegen seiner antiinflammatorischen, baktereostatischen
und antimykotischen Eigenschaften [Planta Med. 1990, 56, 456].
Lange
Zeit wurde die absolute Konfiguration der einzelnen Enantiomeren
des alpha-Bisabolol nicht eindeutig bestimmt. J. Org. Chem. 1993,
58, 5528 be schreibt dann aber schließlich ein Verfahren zur Herstellung
der einzelnen Isomeren durch enantioselektive Hydrolyse, ausgehend
von (4S,8RS)- und (4R,8RS)-8,9-Epoxy-p-Menth-1-en.
Aufgrund
seiner beschriebenen Wirkungen besteht ein ständiger Bedarf an (+), (-) und
(+/–)-alpha-Bisabolol,
und/oder (+)-epi, (–)-epi
und (+/–)-epi-alpha-Bisabolol, d.h. an
Verbindungen der Formel A
in der geschlängelte Linien
jeweils unabhängig
voneinander für
eine S- oder R-Konfiguration
am zugehörigen C-Atom
stehen. So wurden in der Vergangenheit eine Vielzahl von Verfahren
und Prozessen zur Herstellung von Bisabolol ausgehend von Nerolidol
beschrieben.
Die
erste katalytische Cyclisierung von Farnesol wurde 1913 beschrieben,
als man beobachtete, dass bei einer Reaktionsausführung in
Anwesenheit von Kaliumhydrogensulfat neben den erwarteten Kohlenwasserstoffen
auch einige mono- und
bicyclische Verbindungen gefunden wurden [Chem. Ber. 46, 4024 (1913)]. Spätere Arbeiten
indentifizierten dann diese cyclischen Verbindungen als Verbindungen
der Bisabolen- und Cadalen-Klasse.
1925
wurde erstmals eine sorgfältige
Untersuchung durchgeführt,
bei der ausgehend von Nerolidol durch Säurekatalyse Produkte wie Farnesen,
Bisabolen und Bisabolol erhalten wurden [Helv. Chim. Acta 8, 259
(1925)]. Es wurde insbesondere gezeigt, dass Nerolidol durch Zusatz
von Acetanhydrid, anschließenden Umsatz
mit Essigsäure/Schwefelsäure oder
Ameisensäure
bei Raumtemperatur und anschließende
Verseifung ein Gemisch liefert, welches Bisabolol und Farnesol umfasst.
1968
berichtet dann Gutsche [Tetrahedron 24, 859] über die säurekatalysierte Cyclisierung
von Farnesol und Nerolidol. Ausgehend von Farnesol oder Nerolidol
wurden zunächst
durch Umsatz mit Ameisensäure
die entsprechenden Formiate erhalten, die dann in einem zweiten
Schritt zu den Alkoholen verseift wurden. Nach dieser Vorgehensweise
entstehen jedoch Substanzgemische, die neben Bisabolol auch Farnesole
enthalten. Eine anschließende
destillative Aufreinigung in hochangereichertes Bisabolol erweist
sich als schwierig, insbesondere weil alpha-Bisabolol und cis, cis-Farnesol über nahezu
identische Siedepunkte verfügen
und die nach der beschriebenen Vorgehensweise erhaltenen Substanzgemische
bis zu 10% cis, cis-Farnesol enthalten.
Weitere
Synthesen von Bisabolol wurden von Ruzicka et. al. [Helv. Chim.
Acta 15, 3, (1932)] und durch Manjarrez et. al. [J. Org. Chem. 31,
348, (1966)] beschrieben. Die säurekatalysierte
Cyclisierung in Gegenwart von Ameisensäure in Pentan bzw. AlCl3 in Ether [Tetrahedron Lett. 1972, 2455],
KHSO4 [J. Org. Chem. 34, 3789, (1969)] und
BF3-Etherat in Methylenchlorid [Chem. Lett.
1972, 263] wurde ebenfalls beschrieben.
Uneyama
et. al. berichten über
eine elektrochemische Darstellungsmethode [Chem. Lett. 1984, 529], dabei
wird auch über
die Herstellung von DL-Bisabolol aus DL-Nerolidol berichtet. Während die
zuvor vorgestellten von Nerolidol ausgehenden Verfahren selten zu
Bisabolol-Ausbeuten über
30% führten,
wurden mit elektrochemischen Verfahren Ausbeuten bis zu 52% erhalten.
WO
2004/033401 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von alpha-Bisabolol,
worin Nerolidol in einer Stufe mit einem Gemisch bestehend aus einem
Keton, einer Sulfonsäure
und Perchlorsäure
umgesetzt wird. Dieses Verfahren zeichnet sich unter anderem dadurch
aus, dass es zu einem besonders reinen alpha-Bisabolol führt und insbesondere das bei
den zuvor beschriebenen Verfahren als Nebenprodukt in einer Ausbeute
von bis zu 40% entstehende (+), (-) oder (+/–)-Farnesol nur in vergleichsweise geringen
Konzentrationen entsteht.
Den
aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung von
Bisabolol ist gemeinsam, dass regelmäßig in mehr oder weniger großen Mengen
auch Farnesole entstehen. Die Anwesenheit von Farnesol in Produktgemischen
neben Bisabolol ist jedoch unerwünscht,
weil Farnesolen ein allergenes Potential zugeschrieben wird, welches
insbesondere die Verwendung in kosmetischen Produkten problematisch
macht. Bei der Entwicklung von Kosmetikprodukten sind nämlich nicht
allein die kosmetischen Eigenschaften von Interesse, sondern es
muss auch der Unbedenklichkeit der enthaltenen Substanzen gegenüber Mensch
und Umwelt in höchstem
Maße Rechnung
getragen werden: Zum Wert eines neuen Produktes tragen insbesondere
verbesserte toxikologische, ökotoxikologische
und dermatologische Eigenschaften bei. Aus dermatologischer Sicht
soll ein Kosmetikprodukt keine hautreizenden, sensibilisierenden
und/oder photosensibilisierenden Eigenschaften aufweisen. Insoweit
wird die Anwesenheit von Farnesol in Kosmetikprodukten in zunehmendem Maße als problematisch
empfunden. Von der IFRA (International Fragrance Association) wurden
Farnesol sowie eine Reihe weiterer Mono- und Sesquiterpene in eine
Unterkategorie 2 eingeordnet, welche Produkte enthält, deren
allergenes Potential zwar weniger häufig aber immer noch bei einer
signifikant hohen Anzahl an Probanden beobachtet wird. Die zulässigen Einsatzkonzentrationen
der in Unterkategorie 2 enthaltenen Verbindungen wurden in verschiedenen
Produktkategorien limitiert.
Es
wurde bereits oben erwähnt,
dass die destillative Trennung von alpha-Bisabolol und Farnesol insbesondere
deshalb schwierig ist, weil alpha-Bisabolol und cis, cis-Farnesol über nahezu
identische Siedepunkte verfügen.
Wenn Produktgemische, die neben dem erwünschten alpha-Bisabolol auch
einen nennenswerten Anteil an Farnesolen umfassen, dennoch destillativ
aufgetrennt werden sollen, so ist zum Erreichen zumindest eines
gewissen Erfolges eine derart lange thermische Belastung erforderlich,
dass es zu einem hohen Maße an
Nebenreaktionen und insbesondere zur Zersetzung der zuvor synthetisierten
Verbindungen kommt.
Es
war deshalb die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren
anzugeben, welches die Trennung von alpha-Bisabolol und Farnesol(en)
ermöglicht bzw.
erleichtert, so dass insgesamt ein Produkt bzw. Produktgemisch erhalten
werden kann, das weitgehend oder im Wesentlichen frei von Farnesol(en)
ist.
Vorzugsweise
sollte ein nach dem Verfahren hergestelltes Produktgemisch einen
Anteil von zumindest 90 Gew.-% Bisabolol und einen Anteil an Farnesol
von weniger als 0,5 Gew.-% enthalten.
Diese
Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch
ein Verfahren zur Veresterung von Farnesol mittels Umesterung in
einer Ausgangsmischung umfassend alpha-Bisabolol, Farnesol sowie
gegebenenfalls weitere Bestandteile, mit folgenden Schritten:
- 1. Bereitstellen oder Herstellen der Ausgangsmischung
(also umfassend alpha-Bisabolol, Farnesol und gegebenenfalls weitere
Bestandteile),
- 2. Hinzufügen
(i) eines Umesterungskatalysators und (ii) einer oder mehrerer Verbindungen
der Formel B wobei jeweils gilt:
R1 bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen;
R2 bedeutet Wasserstoff, einen Alkylrest mit
1 bis 20 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 20 C-Atomen, einen
Arylrest mit 6 bis 20 C-Atomen oder einen Heteroarylrest mit 5 bis
20 C-Atomen; und
Y bedeutet CH2, CH(Me),
CH(Et), C(Me)2, CH2-CH(Me),
CH(Me)-CH2 oder CH2-CH(Me)-CH2 und n eine ganze Zahl von 0 bis 6;
oder
R2 bedeutet eine Gruppe CO2R3, wobei R3 einen
Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen
bedeutet; und
Y bedeutet CH2, CH(Me),
CH(Et), C(Me)2, CH2-CH(Me),
CH(Me)-CH2 oder CH2-CH(Me)-CH2 und n eine ganze Zahl von 0 bis 8, oder
Y
bedeutet einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Naphthylring
mit insgesamt höchstens
vier Substituenten am Ring, wobei gilt n = 1.
Hierbei
haben die Abkürzungen
Me und Et die übliche
Bedeutung: Me = Methyl und Et = Ethyl.
Die
jeweiligen Alkylreste können
dabei jeweils verzweigt- oder geradkettig sein.
Dabei
wird die eingesetzte Mischung (Ausgangsmischung) umfassend Bisabolol,
Farnesol sowie gegebenenfalls weitere Bestandteile vorzugsweise
nach einem der oben diskutierten Verfahren hergestellt, vorzugsweise
nach dem Verfahren gemäß WO 2004/033401.
Alternative Verfahren zur Herstellung von alpha-Bisabolol, insbesondere solche, die
von Nerolidol als Edukt ausgehen, können ebenfalls zur Herstellung von
Bisabolol, Farnesol sowie gegebenenfalls weitere Bestandteile umfassenden
Ausgangsmischungen eingesetzt werden.
Der
Begriff „alpha-Bisabolol" umfasst dabei im
Rahmen dieses Textes (+)-alpha-Bisabolol,
(–)-alpha-Bisabolol,
(+)-epi-alpha-Bisabolol und (–)-epi-alpha-Bisabolol
sowie Mischungen von zwei, drei oder sämtlichen der genannten Isomeren
des alpha-Bisabolol. Insbesondere umfasst der Begriff "alpha-Bisabolol" racemische Gemische
von (+/–)-alpha-Bisabolol
und/oder (+/–)-epi-alpha-Bisabolol.
Die
Erfindung beruht auf der überraschenden
Erkenntnis, dass sich das in der Mischung (umfassend alpha-Bisabolol,
Farnesol und gegebenenfalls weitere Bestandteile) vorliegende Farnesol
in Gegenwart eines Umesterungskatalysators und einer oder mehrerer
Verbindungen der Formel B zu einem Farnesylester umsetzt, während das
gleichzeitig in der Mischung vorliegende alpha-Bisabolol gar nicht
oder allenfalls in nicht nennenswertem Umfang verestert wird.
Die
Verbindung(en) der Formel B haben sich überraschenderweise als äußerst selektive
Um- bzw. Veresterungsreagenzien erwiesen, die bei Zusatz zu einem
Gemisch aus alpha-Bisabolol und Farnesol hoch selektiv die Farnesole
verestern, während
das alpha-Bisabolol allenfalls in geringem Umfang oder gar nicht verestert
wird.
In
dem erfindungsgemäßen Verfahren
reicht die eingesetzte Menge der einen oder mehreren Verbindungen
der Formel B (wie oben angegeben) vorzugsweise aus, die in der Mischung
vorhandene Menge an Farnesol zu verestern. Hierbei ist zu berücksichtigen,
dass neben alpha-Bisabolol und Farnesol noch weitere Alkohole in
der Mischung vorliegen können,
zum Beispiel Eduktmaterial aus der Bisabolol-Synthese, insbesondere
also Nerolidol. Auch Nerolidol bleibt bei der Umesterungsreaktion
im Wesentlichen unberührt.
Insbesondere
dann, wenn der Anteil weiterer Alkohole (neben alpha-Bisabolol und
Farnesol) nur gering ist, liegt das molare Verhältnis von Farnesol zu der Gesamtmenge
an der oder den Verbindung(en) der Formel B bevorzugt im Bereich
von 1 : 1 bis 1 : 10, vorzugsweise im Bereich von 1 : 1,1 bis 1
: 5. Mit derartigen molaren Verhältnissen
lässt sich
regelmäßig mit
hoher Selektivität
das in der Mischung (umfassend alpha-Bisabolol, Farnesol und gegebenenfalls
weitere Bestandteile) vorhandene Farnesol vollständig verestern.
Die
Umsetzung einer Mischung umfassend alpha-Bisabolol und Farnesol
ist im folgenden Schema 1 vereinfacht dargestellt. Die gezeigten
Isomere des alpha-Bisabolols
bzw. des Farnesols sind hierbei lediglich als beispielhaft zu verstehen. Schema
1
Je
nach Herstellungsverfahren umfassen zu behandelnde Ausgangs-Mischungen
neben Bisabolol und Farnesol einen oder mehrerer die folgenden Stoffe:
Nerolidol; Eliminierungsprodukte des Bisabolols (Bisabolene); Eliminierungsprodukte
des Farnesols (Farnesene); Veretherungsprodukte des Farnesols (Difarnesylether);
Umlagerungsprodukte des Bisabolols und/oder des Farnesols und/oder
des Nerolidols; Sesquiterpene und Sesquiterpenalkohole wie Khusiol,
Germacradienol, Elemol bzw. Eudesmol.
Im
erfindungsgemäßen Verfahren
werden Monocarbonsäurealkylester
oder Dicarbonsäuredialkylester
der Formel B eingesetzt. Die eingesetzte Menge an der Verbindung(en)
der Formel B wird vorzugsweise so gewählt, dass auf die in der Ausgangs-Mischung
(umfassend alpha-Bisabolol, Farnesol und gegebenenfalls weitere
Bestandteile) vorhandene molare Farnesolmenge mindestens 1 molares
Equivalent an Verbindung(en) der Formel B eingesetzt werden. Je
größer der
molare Überschuss
an Verbindung(en) der Formel B, desto schneller verläuft die
Umesterungsreaktion mit Farnesol und desto kleiner der Farnesolgehalt
im alpha-Bisabolol (nach Reinigungsoperationen wie z.B. Destillation).
Aus verfahrensökonomischen
Gründen
liegt das molare Verhältnis
von Farnesol zu der Gesamtmenge an der oder den Verbindung(en) der
Formel B besonders bevorzugt im Bereich von 1 : 1,2 bis 1 : 3,5.
Bevorzugt
bedeutet R1 bedeutet einen Alkylrest mit
1 bis 4 C-Atomen, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl oder
iso-Propyl.
Im
Falle, dass Verbindung B einen Monocarbonsäurealkylester darstellt, bedeutet
R2 bevorzugt Wasserstoff, einen Alkylrest
mit 3 bis 8 C-Atomen oder einen Arylrest mit 6 bis 10 C-Atomen,
besonders bevorzugt einen Arylrest mit 6 bis 8 C-Atomen; und/oder
Y bedeutet CH2, CH(Me), CH2-CH(Me),
CH(Me)-CH2 oder CH2-CH(Me)-CH2 und und n eine ganze Zahl von 0 bis 6,
wobei wiederum bevorzugt der Monocarbonsäure-Teil des Monocarbonsäurealkylesters
der Formel B eine Gesamtzahl an C-Atomen von mindestens 5 und höchstens
12, vorzugsweise von mindestens 6 und höchstens 10 aufweist.
Besonders
bevorzugte Monocarbonsäurealkylester
der Formel B sind: Benzoesäure-C1-C4-ester, insbesondere
Benzoesäuremethylester
und Benzoesäureethylester.
Im
Falle, dass Verbindung B einen Dicarbonsäuredialkylester darstellt,
bedeutet R2 bevorzugt eine Gruppe CO2R3, wobei R3 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet,
insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl oder iso-Propyl, und weiter
bevorzugt dieselbe Bedeutung wie R1 hat;
und/oder
Y bedeutet CH2 und n eine
ganze Zahl von 0 bis 6, vorzugsweise eine ganze Zahl von 2 bis 5,
oder
Y bedeutet CH2-CH(Me), CH(Me)-CH2 oder CH2-CH(Me)-CH2 und n = 0, 1 oder 2; oder
Y bedeutet
einen Phenyl- oder Naphthylring, wobei gilt n = 1.
Im
Falle der Alkyldicarbonsäuredialkylester
der Formel B wiederum bevorzugt sind solche, bei denen der Alkyldicarbonsäure-Teil
des Dicarbonsäuredialkylesters
der Formel B eine Gesamtzahl an C-Atomen von mindestens 3 und höchstens
12, vorzugsweise von mindestens 4 und höchstens 10 aufweist.
Besonders
bevorzugte Alkyldicarbonsäuredialkylester
der Formel B sind: Bernsteinsäure-C1-C4-ester, insbesondere
Bernsteinsäureethylester,
Bernsteinsäureisopropylester,
Adipinsäure-C1-C4-ester, insbesondere Adipinsäureethylester,
Adipinsäureisopropylester,
Glutarsäure-C1-C4-ester, insbesondere
Glutarsäuresäureethylester,
Glutarsäureisopropylester,
3-Methylglutarsäure-C1-C4-ester, insbesondere
3-Methylglutarsäuresäureethylester,
3-Methylglutarsäureisopropylester,
Korksäure-C1-C4-ester, Azelainsäure-C1-C4-ester.
Im
Falle der Aryldicarbonsäuredialkylester
der Formel B wiederum bevorzugt sind solche, bei denen der Aryldicarbonsäure-Teil
des Dicarbonsäuredialkylesters
der Formel B eine Gesamtzahl an C-Atomen von mindestens 8 und höchstens
12 aufweist.
Besonders
bevorzugte Aryldicarbonsäuredialkylester
der Formel B sind: Phthalsäurediethylester, Phthalsäurediisopropylester,
Phthalsäuredibutylester,
Terephthalsäurediethylester,
2,6-Napthalindicarbonsäurediethylester,
2,6-Napthalindicarbonsäuredi-2-ethylhexylester.
Vorzugsweise
hat/haben die erfindungsgemäß einzusetzenden
Verbindung(en) der Formel B nicht (nahezu) denselben Siedepunkt
wie alpha-Bisabolol (ca. 287°C
bei 1013 mbar).
In
einer bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung weist
oder weisen die Verbindung(en) der Formel B einen Siedepunkt von
höchstens
275°C, bevorzugt
einen von höchstens
260°C, jeweils
bei 1013 mbar auf. Hierdurch ist eine verfahrensökonomisch vorteilhafte Isolierung
des aufgereinigten alpha-Bisabolols möglich. Nach
Beendung der Umesterungsreaktion kann die eventuell noch vorhandene überschüssige Menge
an Verbindung(en) der Formel B abdestilliert werden, gefolgt von
alpha-Bisabolol, wobei das veresterte Farnesol und andere aus der
ursprünglichen
Mischung stammenden veresterten Alkohole im Sumpf verbleiben.
Die
eingesetzte Menge an Umesterungskatalysator wird vorzugsweise so
gewählt,
dass, bezogen auf die in der Ausgangs-Mischung (umfassend alpha-Bisabolol, Farnesol
und gegebenenfalls weitere Bestandteile) vorhandene molare Farnesolmenge,
0,001 bis 0,5 molare Äquivalente
Umesterungskatalysator eingesetzt werden, bevorzugt 0,01 bis 0,1
molare Äquivalente.
Bevorzugte
Umesterungskatalysatoren sind Titanalkoholate Ti(ORi)4 und Zirkoniumalkoholate Zr(ORi)4, wobei der Rest Ri ein
verzweigt- oder geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen ist.
Besonders bevorzugte Umesterungskatalysatoren sind Ti(ORi)4 und Zr(ORi)4, wobei Ri ein verzweigt- oder geradkettiger Alkylrest
mit 1 bis 4 C-Atomen ist. Bevorzugt sind die Zirkoniumalkoholate
Zr(ORi)4, da mit
diesen Umesterungskatalysatoren besonders gute Ergebnisse erzielt
wurden.
Aus
der Literatur sind diverse Umesterungskatalysatoren bekannt, unter
anderem auch solche auf Basis von Titan und Zirkonium, beispielsweise
aus
DE 199 42 541 Tetrahedron.
Lett. 1998, 39, 4223 und Synthesis 1982, 138. Derartige Umesterungskatalysatoren
können
ggf. in erfindungsgemäßen Verfahren
eingesetzt werden.
In
einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahrensausgestaltung
wird die Ausgangs-Mischung umfassend Bisabolol, Farnesol sowie gegebenenfalls
weitere Bestandteile mit Adipinsäurediisopropylester
und Zirkoniumtetra-n-propylat
umgesetzt. Mit dieser Kombination ließen sich hervorragende! Ergebnisse erzielen.
Die
Um- bzw. Veresterungsreaktion wird regelmäßig bei einer Temperatur im
Bereich von 100–250°C durchgeführt, vorzugsweise
im Bereich von 150–200°C.
Vorteilhaft
ist ferner die Reaktionsführung
unter schwachem Vakuum, vorzugsweise bei einem Druck im Bereich
von 500–10
mbar. Dabei wird typischerweise der bei der Umesterung entstehende
Alkohol R1-OH aus der oder den Verbindungen
der Formel B und gegebenenfalls andere leichtsiedende Komponenten
(z.B. aus dem Umesterungskatalysator entstehende Alkohole) abdestilliert.
Zuletzt
wird vorzugsweise bei einem Druck im Bereich von 0,5–5 mbar
das gewünschte
Produkt alpha-Bisabolol über
Kopf destilliert. Im Sumpf verbleiben die höhersiedenden Produkte, je nach
Art und Menge der eingesetzten Verbindung(en) der Formel B, insbesondere
Monocarbonsäurefarnesylester
oder Dicarbonsäuredifarnesylester/Dicarbonsäurealkylfarnesylester
sowie gegebenenfalls nicht umgesetzte Mengen an Verbindung(en) der
Formel B.
Die
Erfindung betrifft gemäß einem
weiteren Aspekt auch ein Verfahren zur Herstellung eines alpha-Bisabolol
umfassenden Produktes, welches die folgenden Schritte umfasst:
- – Umsetzen
von Nerolidol zu einem alpha-Bisabolol und Farnesol umfassenden
Produktgemisch,
- – Verestern
des Farnesols in dem Produktgemisch nach einem erfindungsgemäßen Verfahren.
Dabei
gilt hinsichtlich der bevorzugten Ausgestaltung des Verfahrens zur
Veresterung des Farnesols das Vorgesagte entsprechend.
Die
erfindungsgemäßen Verfahren
(i) zum Verestern von Farnesol in einer Mischung umfassend alpha-Bisabolol,
Farnesol sowie gegebenenfalls weitere Bestandteile bzw. (ii) zur
Herstellung eines alpha-Bisabolol umfassenden Produktes werden vorzugsweise
durch eine Aufarbeitung/Reinigungsoperation komplettiert. Im Rahmen
der Aufarbeitung/Reinigungsoperation werden das alpha-Bisabolol
und der durch Umsetzung des Farnesols mit der Verbindung der Formel
B gebildete Ester vorzugsweise voneinander getrennt.
Eine
besonders bevorzugte Aufarbeitung/Reinigungsoperation umfasst die
folgenden Schritte:
- – Destillatives Abtrennen des
alpha-Bisabolols aus dem Reaktionsgemisch aus der Umesterungreaktion.
Nach
Trennung des alpha-Bisabolols von dem durch Umsetzung des Farnesols
mit der Verbindung der Formel B gebildeten Monocarbonsäurefarnesylester
oder Dicarbonsäuredifarnesylester/Dicarbonsäurealkylfarnesylester
umfasst das gebildete Produkt den oder die besagten Ester nicht
und weist einen Gehalt an Farnesol von weniger als 0,5 Gew.-% auf.
Typischerweise, zum Beispiel nach Durchführung einer fraktionierten
Destillation, liegt alpha-Bisabolol in hochreiner Form vor, so wie
es von der kosmetischen Industrie gewünscht wird.
Die
Erfindung wird nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
