DE2557837A1 - Verfahren zur herstellung von stereospezifischem farnesol - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von stereospezifischem Farnesol

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von stereospezifischem Farnesol, insbesondere von Δ * -transFarne sol, durch Isomerisierung von Δ -eis- oder Δ-trans-Nerolidol oder einem Gemisch in Anwesenheit eines Derivats eines Übergangsmetalls der Gruppen V oder VI, Rektifizierung der so erhaltenen Mischung, Isomerisierung des Vorlaufs ih Anwesenheit eines Derivates eines Übergangsmetalls der Gruppe VIII oder einer Schwefelverbindung und Rektifizierung der entstehenden Reaktionsmasse.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung eines stereospezifischen Farnesols und ein Verfahren für die Herstellung von Δ' -trans-Farnesol, welches besonders nützlich ist.

Farnesol ist ein wichtiges Ausgangsmaterial für die Herstellung von Phytol, Isophytol, Geranylgeraniol und Geranyl-

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linalool, die Zwischenprodukte für die Herstellung von Vitamin E, Vitamin K usw. sind. Es besitzt einen charakteristischen blumenartigen Duft oder Geruch, wie von einer Tallilie bzw. von lilienartigen Pflanzen und wobei der Duft oder Geruch durch seine Stereostruktur beeinflußt wird. So wurde es mit viel Lob als Parfüm hoher Qualität verwendet. Es ist bevorzugt, die einzelnen Isomeren getrennt anstelle eines Isomerengemisches zu verwenden, da der Geruch etwas unterschiedlich ist und von der Stereostruktur der Isomeren abhängt. Farnesol hat weiterhin Bedeutung als unschädliche Chemikalie in der Landwirtschaft erlangt. Es verzögert das Ausschlüpfen und Wachsen der Grasmotten bzw. von Nachtfaltern und verwandten Insekten. Unter den

Isomeren sind das stereospezifische Δ -eis- Δ -transit fi

Farnesol und das Δ * -trans-Farnesol gegenüber ihnen aktiv, und Δ ' -trans-Farnesol ist besonders aktiv. Das stereospezifische Farnesol besitzt weiterhin eine wichtige Bedeutung als Zwischenprodukt für die Synthese von Farnesylacetaten mit Antiulceraktivität und als Reagens für die Untersuchung der Stereochemie bei steroiden oder polyisoprenoiden Verbindungen usw. Wie oben angegeben, wird das abgetrennte stereospezifische Farnesol bevorzugter verwendet als eine isomere Mischung und Δ²* -trans-Farnesol ist das wichtigste und nützlichste Isomere, da es überlegene Eigenschaften besitzt.

Die wichtigsten Synthesewege, gemäß denen Farnesol industriell hergestellt wird, werden im folgenden erläuterti

(Carrol'sehe Umlagerung) (Vinyl-Grignard-Reaktion)

Geranylaceton

Farnesol

(Claisen-Umlagerung)

(Ithinylierung, Hydrierung)

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Geranylaceton wird im allgemeinen durch Umsetzung von Linalool mit einer äquimolaren Menge an Diketen oder Äthylacetoacetat und durch Decarboxylierung des so erhaltenen Produkts unter Erwärmen für die Carrol'sehe Umlagerung oder durch Erwärmen eines Gemisches aus Linalool und Isopropenyläther in Anwesenheit eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure für die Claisen-Umlagerung hergestellt.

Das so erhaltene Geranylaceton wird mit einem Vinyl-Grignard-Reagens umgesetzt oder einer Äthinylierungsreaktion und Hydrierung unterworfen, wobei man Nerolidol der Formel

A⁶

erhält. Das so erhaltene Nerolidol ist ein Gemisch aus dem eis- und trans-Isomeren (ungefähr 4:6), bezogen auf die Doppelbindung in der/X -Stellung. Wie es von R.B. Bates et al in J. Org. Chem., 28, 1086-1089 (1963) beschrieben wird, kann Farnesol durch Hydrolyse von Farnesylacetat hergestellt werden, das durch die allgemeine Formel

OAc

dargestellt wird und das durch Umwandlung von Nerolidol in den Essigsäureester und Isomerisierung des Esters in Anwesenheit eines sauren Katalysators oder durch Umsetzung von Nerolidol mit Ehosphortrichlorid, Phosphortribromid usw. und Behandlung des entstehenden Produktes mit Natriumacetat, Kaliumacetat usw. hergestellt wird. Das nach dem oben be-

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schriebenen Verfahren hergestellte Farnesol enthält jedoch alle vier Isomere und es ist fast unmöglich, diese Isomere industriell gemäß einem einfachen Verfahren abzutrennen.

Andererseits wurde berichtet, daß ein stereospezifisches Nerolidol unter Verwendung von Δ -cis-3,7-Dimethyl-2,6-

octadien-1-ol oder Δ -

als Ausgangsmaterial hergestellt werden kann. Die Ausgangsverbindung wird beispielsweise mit Phosphortribromid usw. halogeniert, wobei die ursprüngliche Stereostruktur beibehalten wird. Die halogenierte Verbindung wird dann mit Ätbylacetoacetat in Anwesenheit von Alkali kondensiert und dann hydrolysiert und decarboxyliert, wobei man cis- oder trans-Geranylaceton erhält. Nerolidol, das an der Doppelbindung an der Δ -Stellung stereoreguliert ist, kann durch Umsetzung des stereospezifischen Geranylacetons mit Vinyl-Grignard-Reagens oder durch Partialhydrierung des äthinylierten Geranylacetons erhalten werden. Wie es von R.B. Bates et al in J. Org. Chem., 28, 1086-1089 (1963) beschrieben wird, können eis- oder trans-Nerolidol in ein Gemisch aus Δ ' -eis- und Δ -trans-Δ -cis-Farnesol oder ein Gemisch aus Δ -eis-Δ -trans- und Δ » -trans-Farnesol überführt werden. Farnesol kann ebenfalls stereoselektiv nach dem kürzlich von P.A. Grieco in J. Chem. Soc, Chem. Coram., 1972, 486 beschriebenen Verfahren oder nach dem Verfahren von L.J. Altman et al in J. Am. Chem. Soc, 94, 3257 (1972) synthetisiert werden. Wie von Sato et al in J. Syn. Org. Chem., Japan, 29, 237-253 (1971) beschrieben wird, hat man viele Versuche unternommen, um Polyprenylalkohole, die drei Substituenten enthalten, stereospezifisch zu synthetisieren. Bis zum heutigen Zeitpunkt wurde kein Verfahren für die Herstellung einer großen Menge an Farnesol in industriellem Maßstab entwickelt. Bei allen Verfahren, die bis heute bekannt sind, sind viele Reaktionsstufen und komplizierte Verfahren erforderlich. Wie in

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J. Syn. Org. Chem., Japan, 26, 342 (1968) von Yoshikoshi et al beschrieben wird, ist es sehr schwierig, Δ ' -trans-Farnesol stereospezifisch in industriellem Maßstab herzustellen und es ist nur möglich, ein Gemisch aus eis- und trans-Isomeren industriell herzustellen, bedingt durch die folgenden Gründe:

a) In J. Org. Chem., 28, 1086-1089 (1963) wird von R.B. Bates et al beschrieben, daß es sehr schwierig ist, eis- und trans-Farnesol zu trennen.

b) Wenn die eis- und trans-Isomeren erfolgreich getrennt werden können, ist es bis heute nicht möglich, das nicht verwendbare cis-Isomere in das trans-Isomere nach einer wirksamen Isomerisierungsreaktion umzulagern und Nebenreaktionen wie die Bildung von Dehydratisierungsprodukten, hochsiedenden Produkten und Cyclisierungsprodukten

zu vermeiden.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren für die Herstellung von stereospezifischem Farnesol zu schaffen, wobei die Nachteile der bekannten Verfahren vermieden werden sollen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren, gemäß dem eine große Menge an sterospezifischem Farnesol und insbesondere Δ » trans-Farnesol industriell und wirtschaftlich hergestellt werden kann. Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der beigefügten Fig. 1 näher erläutert. Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung der vier einzelnen Isomeren des Farnesols, wobei Δ -eis- oder Δ -trans-Nerolidol als Ausgangsmaterial verwendet wird und ein Verfahren nur für die Herstellung von Λ. ' -trans-Farnesol in hoher Ausbeute, wobei von einem Gemisch aus Δ -eis- und Δ -trans-Nerolidol ausgegangen wird.

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Zuerst wird das erstere Verfahren erläutert, wobei als Beispiel Δ-trans-Nerolidol als Ausgangsmaterial verwendet wird. Durch Isomerisierung von Δ -trans-Nerolidol in einer Atmosphäre von Inertgas in Anwesenheit eines Katalysators, der eine Übergangsmetallverbindung von der Gruppe V oder VI des Periodischen Systems enthält, und Abtrennung des Katalysators erhält man ein Gemisch aus dem als Ausgangsmaterial verwendeten Δ -trans-Nerolidol, dem entstehenden Δ -cis-

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Δ -trans- und Δ ' -trans-Famesol. Durch Rektifizierung des so erhaltenen Gemisches werden Δ -eis-K -trans-Farnesol und Δ ' -trans-Farnesol getrennt erhalten und das als Ausgangsmaterial verwendete Λ -trans-Nerolidol wird wiedergewonnen. Der bei dieser Trennstufe wiedergewonnene Katalysator kann wieder verwendet werden.

Wird Δ -cis-Nerolidol als Ausgangsmaterial verwendet, können Δ * -eis- und Λ-trans- Δ-cis-Farnesol getrennt auf gleiche Weise erhalten werden.

Die Ausgangsmaterialien, nämlich Δ -eis- oder Z\ -trans-Nerolidol können stereoselektiv aus Δ -eis- oder Δ -trans-3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1-ol synthetisiert werden. Bevorzugt wird das Ausgangsmaterial nach dem folgenden Verfahren hergestellt:

1) Ein Gemisch aus eis- und trans-Geranylaceton wird durch Rektifizierung getrennt. Das so erhaltene eis- oder trans-Geranylaceton wird mit einem Vinyl-Grignard-Reagens umgesetzt oder äthinyliert und partial hydriert, wobei man das gewünschte eis- oder trans-Nerolidol erhält.

2) Ein Gemisch aus eis- und trans-Nerolidol wird durch Rektifizierung getrennt, wobei man die gewünschten cis- und/oder trans-Nerolidolverbindungen einzeln erhält.

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Die isomeren Gemische von Geranylaceton und von Nerolidol sind leicht erhältlich, da sie industriell in großen Mengen hergestellt werden und als Zwischenprodukt für die Herstellung von Squalan, Isophytol usw. verwendet werden. Wie es in Fig. 2 erläutert wird, ist es vorteilhaft, die Zwischenfraktionen zu recyclisieren und wiederzuverwenden und das Verfahren für die Herstellung des stereospezifischen Nerolidols mit dem für die Herstellung von Squalan usw. zu verbinden.

Für die Trennung eines Gemisches aus eis- und trans-Geranylaceton wird ein Semicarbazon-Umkristallisationsverfahren von 0. Isler et al in HeIv. Chim. Acta., 39, 897-904 (1956) und ein Niedrigtemperatur-Kristallisationsverfahren von 0. Isler et al in HeIv. Chim. Acta., 43, 1745-1751 (1960) beschrieben. Jedes dieser Verfahren ist jedoch industriell schwierig durchzuführen, da verschiedene Arten von Reagentien und komplizierte Verfahren erforderlich sind.

Wie es von R.B. Bates et al in J. Org. Chem., 28, 1086-1089 (1963) ist die Rektifizierung ein geeignetes Verfahren für die Trennung eines Gemisches der Isomeren aus Nerol oder Geraniol mit 10 Kohlenstoffatomen. Man hat jedoch angenommen, daß die Rektifizierung für die Trennung eines Gemisches aus den Isomeren von Farnesol mit höherem Molekulargewicht und 15 Kohlenstoffatomen nicht wirksam sei. Die Anmelderin hat jedoch gefunden, daß bei der Rekfitizierung von Geranylaceton mit 13 Kohlenstoffatomen und von Nerolidol mit 15 Kohlenstoffatomen die Rektifizierung sehr wirksam ist, um ein Gemisch aus dem eis- und transisomeren zu trennen. Die Anmelderin hat zusätzlich gefunden, daß die Rektifizierung im Gegensatz zu der obigen Arbeit von R.B. Bates et al unerwartet wirksam ist für die Trennung eines Gemisches aus Δ^» -eis- und Δ -trans-

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Δ-cis-Farnesol oder eines Gemisches aus Δ -eis- Δ -trans- und Δ ' -trans-Farnesol, wobei Jedes Gemisch durch Isomerisierung von Δ -eis- oder Δ -trans-Nerolidol erhalte'n wird. Die Isomerisierung von Nerolidol zu Farnesol ist als Allylumlagerungsreaktion bekannt. Kürzlich wurden Patentanmeldungen publiziert, die von Rhone-Poulenc, S.A. eingereicht wurden (vgl. beispielsweise GB-PS 1 256 184 und JA-Patentpublikation 48-23407 (1973)), in denen beschrieben wird, daß eine Übergangsmetallverbindung von den Gruppen V, VI oder VII des Periodischen Systems als Katalysator für die Umlagerung von dieser Art von Allylalkohol verwendet werden kann.

Nach den Untersuchungen der Anmelderin sind von diesen Übergangsmetallverbindungen bestimmte Arten von Vanadiumverbindungen, Wolframverbindungen oder Molybdänverbindungen besonders wirksam und andere können praktisch nicht verwendet werden, da sie eine niedrige katalytische Aktivität oder niedrige Selektivität besitzen und Nebenreaktionen wie eine Dehydrierung ergeben.

Die Anmelderin hat weiterhin festgestellt, daß die erfindungsgemäße Allylumlagerung, die durch die obigen Übergangsmetallverbindungen katalysiert wird, reversibel ist und eine Gleichgewichtsreaktion ist (vgl. japanische Provisional Publication Nr. Sho-49-18809 (1974) und SHo-49-18810 (1974)).

Beispielsweise wird die Isomerisierungsreaktion von Δ trans-Nerolidol folgendermaßen erläutert:

6 0 £ t / b / 1 0 J 0

6 ^{Δ6 Α2} χ

' -trans-Famesol)

(Δ -eis-Δ -trans-Farnesol)

fy /Γ Λ

Die Isomerisierungsreaktion zwischen Δ » -trans- und Δ eis-Δ -trans-Isoraeren verläuft zum größeren Teil über Nerolidol und die direkte Isomerisierung zwischen ihnen ist vernachlässigbar. Das Gemisch enthält beim Gleichgewichtszustand 60 % Nerolidol, 15 % A²-cis-A⁶-trans-Farnesol und 25 % ^- ' -trans-Farnesol. Die Umsetzung muß nicht unbedingt bis zum Gleichgewicht durchgeführt werden und kann auf dem Weg dorthin beendigt werden. Für die leichte und wirtschaftliche Abtrennung von Farnesol aus solchem Gemisch ist die Destillation das bevorzugte Verfahren. Im allgemeinen sieden die Komponenten in folgender Reihenfolge : NerolidolΐA²-cis- Δ -trans-FarnesolΓ Δ²' -trans-Farnesol. Nerolidol destilliert zuerst ab.

Wenn Nerolidol durch Destillation aus der Reaktionsmischung abgetrennt wird, isomerisieren Δ* -trans- und Δ -eis-Δ trans-Farnesol reversibel zu Nerolidol und die Ausbeute an Farnesol wird erniedrigt. Zur Vermeidung der umgekehrten Isomerisierung sollte der Katalysator aus dem Reaktionssystem entfernt oder entaktiviert werden. Da das Entaktivierungsverfahren nicht einfach und nicht wirtschaftlich ist, ist es bevorzugt, den Katalysator abzutrennen und widerzugewinnen. Es gibt keinen einfacheren Weg als den Katalysator durch Destillation abzutrennen, da der Kataly-

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sator in dem Reaktionsgemisch homogen gelöst ist.

Wie oben erwähnt, bewirkt die Rektifizierung in Anwesenheit eines Katalysators die Umkehrisomerisierung von Farnesol zu Nerolidol. Es ist daher bevorzugt, das Gemisch aus Nerolidol und Farnesol mit einer Säule sofort zu destillieren,· die eine geringe Anzahl an Platten bzw. Böden enthält um den Katalysator aus dem Boden der Kolonne zu gewinnen. Das Gemisch wird dann rektifiziert.

Im Gegensatz zu den Arbeiten von R.B. Bates et al, dass die Fraktionierung für die Trennung eines Gemisches aus Δ -eis- Δ -trans- und Δ ' -trans-Farnesol nicht ausreicht, hat die Anmelderin gefunden, daß die Rektifizierung unerwarteterweise für die Trennung des Gemisches wirksam ist. Dies bedeutet, daß theoretisch ein stereospezifisches Farnesol in quantitativer Ausbeute aus dem entsprechenden Nerolidol nach einem kombinierten Isomerisierungs- und Rektifizierungsverfahren erhalten werden kann. Für die Herstellung von beispielsweise nur Δ » -trans-Farnesol wird Δ -trans-Nerolidol einer Allylumlagerung in Anwesenheit eines Katalysators unterworfen und das Reaktionsgemisch wird nach Trennung des Katalysators rektifiziert, wobei man Δ ' -trans-Farnesol erhält. Δ -cis- oder Δ -trans-Farnesol und der Vorlauf aus Δ -trans-Nerolidol werden anschließend isomerisiert, wobei man schließlich nur Δ²» -trans-Farnesol erhält.

Obgleich es im Prinzip möglich ist, eines dieser Produkte selbst durch eine Rektifiziersäule mit einer geringen Anzahl an theoretischen Böden abzutrennen, sind mindestens mehr als 10 theoretische Böden erforderlich, damit man das gewünschte eis— Isomere oder trans-Isomere in hoher Reinheit bei einem Destillationsvorgang erhält. Die Destillation muß bei vermindertem Druck durchgeführt werden, da Nerolidol

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und Farnesol,die erfindungsgemäß fraktioniert werden, sehr hohe Siedepunkte besitzen. Für die Herstellung des gewünschten Produktes in hoher Ausbeute ist es bevorzugt, eine Rektifiziersäule mit einer großen Zahl theoretischer Böden zu verwenden. Andererseits zeigt eine solche Säule einen hohen Druckverlust in der Säule. Die Anzahl der Böden sollte ohne Begrenzung nicht erhöht werden, da der erhöhte Druckverlust in der Säule bei vermindertem Druck Nachteile für die Destillationsstabilität gibt und das Produkt in der Destille, bedingt durch die erhöhte Temperatur, instabil ist. Es ist daher bevorzugt, eine Säule mit 10 bis 100 praktischen Böden, mehr bevorzugt eine Säule mit 20 bis 60 praktischen Böden bzw. Platten zu verwenden wegen wirtschaftlicher Überlegungen. Eine Säule, die pro Boden einen geringen Druckverlust ergibt, ist bevorzugt. Das Rückflußverhältnis hängt von der Art der verwendeten Säule ab. Die Destillation wird bevorzugt bei einem Rückflußverhältnis von 2 bis 100, mehr bevorzugt von 5 bis 30, durchgeführt. Die erfindungsgemäße Destillation kann diskontinuierlich, kontinuierlich oder semikontinuierlich durchgeführt werden. Die beste Art hängt von den wirtschaftlichen Faktoren, wie von der Ausbeute usw. ab. Die besonders bevorzugten Katalysatoren enthalten eine Verbindung der Gruppe V oder VI des Periodischen Systems und sind die folgenden:

Orthovanadinsäureester wie Methylorthovanadat, Äthylorthovanadat, n-Propylorthovanadat, Isopropylorthovanadat, n-Butylorthovanadat, Isobutylorthovanadat, sek.-Butylorthovanadat, tert.-Butylorthovanadat, Neopentylorthovanadat, tert.-Pentylorthovanadat, n-Hexylorthovanadat, Cyclohexylorthovanadat usw.

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Wolframoxytetraalkoxide wie Wolframoxytetramethoxid, Wolframoxytetraäthoxid, Wolframoxytetrabutoxid usw.;

Molybdänoxytetraalkoxide wie Molybdänoxytetraäthoxid, Molybdänoxytetra-n-propoxid, Molybdänoxytetrabutoxid usw. Bei den oben erwähnten Verbindungen des Vanadiums-, des Wolframs und des Molybdäns können die Alkoxygruppen geeigneterweise durch Trimethylsilyloxygruppen, Triäthylsilyloxygruppen oder Triphenylsilyloxygruppen usw. ersetzt sein. Das erfindungsgemäße Verfahren ist eine Gleichgewichtsreaktion und umfaßt eine Transveresterung zwischen Katalysator und Nerolidol oder Farnesol und eine Claisen-Umlagerung der so gebildeten Ester. Die Alkoxygruppe, die in dem Katalysator enthalten ist, beeinflußt die Umsetzung somit nicht. Vanadium-, Wolfram- und Molybdänverbindungen können ebenfalls als Katalysatoren in Form komplexer Katalysatoren verwendet werden, wie als Acetylacetonate, Benzoylacetonate, Glyoximate, Chinolinate und SalicyläTdehydate. Wolfram koordiniert durch Stickstoffverbindungen, Phosphine, Arsine, Stibine oder Nitrile usw. ist ebenfalls als Katalysator für die Umsetzung geeignet und ergibt eine hohe Selektivität bei der Umsetzung je nach Fall. Es ist möglich, die Wiedergewinnung des Katalysators durch Koordination des Wolframs usw. mit einem Stickstoff enthaltenden Polymeren wie Polyvinylpyridin oder mit Polystyrol mit einer Kohlenstoff-Phosphor-Bindung zu erleichtern. Der Katalysator kann ebenfalls von aktiviertem Aluminiumoxid, Siliciumdioxid, Bimsstein, Fuller's Erde, Kieselgur usw. getragen werden, d. h. diese Verbindungen können als Träger eingesetzt werden.

Die Isomerisierungsreaktion wird bevorzugt unter Ausschluß von Sauerstoff in einem Strom eines Inertgases wie Stickstoff durchgeführt.

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Die Umsetzung kann üblicherweise bei 100 bis 300°C, bevorzugt bei 150 bis 25O°C, durchgeführt werden im Hinblick auf die Reaktionsgeschwindigkeit und die Stabilität der Reaktionsteilnehmer gegenüber Wärme. Der Katalysator kann in einer Menge von 10 ppm, bezogen auf Nerolidol, verwendet werden und wird bevorzugt in einer Menge von 0,01 bis 3 Gew.-%, bezogen auf Nerolidol, eingesetzt. Für den Druck gibt es bei der Umsetzung keine besonderen Kriterien. Im allgemeinen verläuft die Umsetzung glatt bei Atraosphärendruck.

Der Katalysator kann leicht durch einfache Destillation aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden, da die Flüchtigkeit des Katalysators sehr viel geringer ist als die von A » -trans-Farnesol, das den höchsten Siedepunkt von den gebildeten Reaktionsprodukten besitzt. Das Ausgangsmaterial und die Reaktionsprodukte können daher durch Destillation bei einer Temperatur von 30 bis 100⁰C unter der Reaktionstemperatur mit einer solchen Destillationssäule destilliert werden,bei der ein geringer Druckabfall auftritt.

Lösungsmittel müssen nicht besonders verwendet werden. Es können jedoch Lösungsmittel verwendet werden wie Polyäthylenglykol, der einen wesentlich höheren Siedepunkt besitzt wie Farnesol und man kann durch einfache Destillation abtrennen, um eine Erhöhung der Umkehrisomerisierungsreaktionsgeschwindigkeit zu vermeiden, die Menge an destilliertem Farnesol zu steigern und um den Katalysator wirksam abzutrennen. Werden hochsiedende Lösungsmittel verwendet, so sollten diese keinen schlechten Geruch besitzen, da Farnesol für Parfüms oder Pharmazeutika verwendet wird. Die Lösungsmittel sollten zusätzlich Nerolidol, Farnesol und den Katalysator ohne Zersetzung lösen und bei den

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Isomerisierungsbedingungen stabil sein. (Das Lösungsmittel sollte weiterhin die Umesterungsreaktion des Katalysators nicht verhindern oder inhibieren.) Man kann irgendeine
Art von Lösungsmittel, das diese Bedingungen erfüllt, verwenden. Alkohole mit hohem Siedepunkt werden bevorzugt
verwendet.

Entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren kann stereospezifisches Farnesol industriell unter Verwendung von
Δ -eis- oder Δ -trans-Nerolidol hergestellt werden.

Unter den vier Isomeren des Farnesols ist das Δ * -transisomere die nützlichste Verbindung. Man hat daher viele
Bemühungen unternommen, Δ » -trans-Farnesol so selektiv
und wirksam wie möglich herzustellen. Δ ' -trans-Farnesol kann in hoher Ausbeute (in 100 % der theoretischen Ausbeute) nach dem oben beschriebenen Verfahren erhalten werden, bei dem Δ -trans-Nerolidol als Ausgangsmaterial verwendet wird. Es kann jedoch ebenfalls sehr wirksam in industriellem
Maßstab aus einem Gemisch aus eis- und trans-Nerolidol hergestellt werden, das industriell mit niedrigen Kosten verfügbar ist. Dieses Verfahren besitzt die folgenden Merkmale:

1) Die Verwendung eines spezifischen Katalysators für die Allylumlagerung ergibt die Umwandlung von Nerolldol -Farnesol in hoher Selektivität, so daß es möglich ist,
ein Gemisch aus eis- und trans-Farnesol billig herzustellen, verglichen mit dem bekannten Veresterungs-,
säurekatalysierten Umlagerungs-Verseifungsverfahren.

2) Obgleich von R.B. Bates et al in J. Org. Chem., 28 1068 - 1089 (1963) beschrieben wird, daß es schwierig sei, eis- und trans-Isomere durch Destillation zu trennen, erfolgt erfindungsgemäß die Trennung mit hoher Leistung

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bei Destillationsbedingungen.

3) Überraschenderweise wurde gefunden, daß es möglich ist, das abgetrennte Δ ' -trans-Isomere zu erhalten, wenn man ein Gemisch, das Δ * -cis-Isomeres,-Δ -cis-Z^ -trans-Isomeres, /\ -trans-Λ. -cis-Isomeres und gegebenenfalls eine geringe Menge an Δ * -trans-Isomer, das man bei der Trennungsdestillation als Vorlauf erhält, isomerisiert, um Δ ' -trans-Isomeres herzustellen oder die Menge an Δ ' -trans-Isomerem zu erhöhen, und das entstehende Gemisch rektifiziert.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist in Fig. 1 erläutert. Bei der ersten Stufe wird ein Gemisch, das fünf Verbindungen enthält, das heißt nicht-umgesetztes Nerolidol, A ' eis-, A²-trans-A⁶-cis-, Λ ²-cis- Ä⁶-trans- und A²'⁶-trans-Farnesol,erhalten, indem man ein Gemisch aus eis- und trans-Nerolidol als Ausgangsmaterialien der Allylumlagerung durch Erwärmen in Inertgasatmosphäre in Anwesenheit einer Verbindung unterwirft, die sich von einem Übergangsmetall ableitet, das zur Gruppe V oder VI des Periodischen Systems gehört und den gebrauchten Katalysator nach der Umsetzung abtrennt. Durch Rektifizierung dieser Mischung wird das nicht-umgesetzte Nerolidol gewonnen und eine Fraktion, die Δ ' -cis-Isomeres, Δ -eis-,Δ -trans-Isomeres, Δ -trans-Z^ -cis-Isomeres und gegebenenfalls eine geringe Menge an Λ ' -trans-Farnesol und die gewünschte Verbindung, * -trans-Farnesol enthält, wird erhalten. Führt man erneut eine Allylumlagerung durch, so kann das wiedergewonnene JUerolidol in Farnesol (ein Gemisch aus dem eis- und trans-Isomeren) überführt werden. Die Katalysatoren für die Allylumlagerung, die bei der Abtrennungsstufe des Katalysators gewonnen werden, können wiederverwendet werden.

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Die Farnesolmischung, die Δ » -cis-Isomeres, Δ. -eis- A trans-Isomeres, A -trans- Δ -cis-Isomeres und eine geringe Menge an ^- ' -trans-Isomeres enthält, kann in A ' -trans-Farnesol über eine Farnesol-?> Nerolidol ·> Farnesol-Umlagerung überführt werden, indem man eine Allylumlagerung durchführt. Aus den im folgenden angegebenen Gründen ist es jedoch bevorzugt, das Gemisch in Δ ' -trans-Farnesol durch cis-trans-Isomerisierung zu überführen, und zwar aus wirtschaftlichen und technischen Gründen.

Die Umwandlung von Nerolidol zu Farnesol ist als Allylumlagerung bekannt. Bedingt durch die Verwendung eines sauren Katalysators werden so viele Nebenprodukte gebildet, daß sie keine praktische Verwendung findet. Kürzlich wurde eine Patentanmeldung von Rhone-Poulenc, S.A., publiziert, wo beschrieben wird, daß Verbindungen von Übergangsmetallen der Gruppen V, VI oder VII des Periodischen Systems als Allylumlagerungskatalysatoren verwendet werden können (vgl. beispielsweise GB-PS 1 256 184 und japanische Patentpublikation Nr. Sho-48-23407).

Die Anmelderin hat gefunden, daß von den obigen Übergangsmetallverbindungen besonders die später beschriebenen Vanadium-, Wolfram- und Molybdänverbindungen wirksam sind.

Die Anmelderin hat bereits in den japanischen Provisional Publications Nr. Sho-49-18809 und Sho 49-18810 beschrieben, daß die Allylumlagerung unter Verwendung der obigen Übergangsmetallverbindungen als Katalysatoren eine reversible Gleichgewichtsreaktion ist. Die Allylumlagerung zwischen Nerolidol und Farnesol kann folgendermaßen dargestellt werden:

Δ -eis

Das heißt, die Allylumlagerung verläuft über Nerolidol und es wurde gezeigt, daß die direkte Umlagerung von

ρ Ο

Δ -eis —±A -trans-Isomer sehr gering ist. Diese Tatsa-

\ ρ C

ehe bedeutet, daß der Vorlauf des Δ » -cis-Isomeren, A. -eis- A -trans-Isomeren, Δ -trans-Δ -cis-Isomeren und gegebenenfalls eine geringe Menge an Δ ' -transisomer enthält und der bei der Trennung des Δ » -trans-Isomeren aus der vier-Isomerenmischung von Farnesol erhalten wird, die durch Allylumlagerung der gemischten Nerolidole erhalten wird, in Nerolidol und dann weiter in Δ ' trans-Farnesol überführt werden kann. Wird ein Gemisch aus Nerolidol in einem Verhältnis von ungefähr 4:6 von eis- zu trans-Isomerem als Ausgangsmaterial verwendet, so erhält man das folgende Gleichgewichtsverhältnis für die Nerolidolzusammensetzung:

Δ²» -cis-Farnesol : (Δ -eis-Δ-trans-Farnesol und Δ -trans- Δ -cis-Farnesol) : Δ * -trans-Farnesol

60:6:19:15, beispielsweise bei 190°C. Das bedeutet, daß von den Farnesolfraktionen 60 % (25 % der Gleichge-Wichtszusammensetzung) Δ ' -cis-Isomeres, /iX-cis- Δ -transisomeres, Δ -trans- Δ -cis-Isomeres sind und daß das gewünschte Δ ' -trans-Isomere nur 40 % ausmacht (15 % der Gleichgewichtszusammensetzung). Aus diesem Grunde ist die Durchführung einer Allylumlagerung mit der Farnesol-

P fi
fraktion, die Δ ' -cis-Isomeres und ähnliche Verbindungen enthält, wegen der Reaktionskinetik nicht bevorzugt, da sich die Hauptmenge in Nerolidol zurückumlagert.

Es wurde weiterhin gezeigt, daß die Doppelbindung in der A -Stellung keine eis- -—» trans-Isoraerisierung bei Allylumlagerungsbedingungen erleidet. Nerolidol und Farnesol, die beide Δ -cis-Konfiguration besitzen, sammeln sich schließlich in dem Reaktionssystem an.

Die Anmelderin hat überraschenderweise gefunden, daß die Doppelbindungen in den Δ - und Δ -Stellungen in hoher Selektivität in Anwesenheit eines spezifischen Katalysators eine eis -—* trans-UmIagerung durchmachen. Das bedeutet, daß der Isomerisierungsmechanismus eine Art von geschlossenem System ist, wie es im folgenden gezeigt wird, wenn nur Δ ' -trans-Isomeres aus den Isomeren des Farnesols entnommen wird, kann ein Gemisch aus eis- und trans-

p fi
Farnesol in Δ * -trans-Isomeres in einer Ausbeute von

100 % überführt werden:

(Δ²'^s-eis-Isomer)

(A²-cis-A⁶-trans-Isomer}

(Δ²'^s-trans-Isomer)

Die obige Allylumlagerung und ebenfalls die obige eis -—» trans-Isomerisierung sind Gleichgewichtsreaktionen, aber beide Umsetzungen sind nicht immer erforderlich, um Gleichgewichtswerte zu erreichen und können auf dem Weg beendigt werden. Bei der Trennung von Farnesol aus einem solchen Gemisch ist ein einfaches und billiges Trennverfahren die Trennung durch Destillation. Die Siedepunkte liegen in der folgenden Reihenfolge: Nerolidol^ Δ ' -cis-Farnesol^

P ft ? ft

Δ -eis- Δ -trans-Famesol und Δ -trans- Δ -cis-Farnesol< Δ ' -trans-Farnesol und Nerolidol destilliert zuerst. Die Isolierung von Nerolidol aus einer Mischung ergibt daher eine Allylumlagerungsverschiebung der Gleichgewichtswerte und bewirkt die Umkehrisomerisierung von Farnesol zu Nerolidol und eine Erniedrigung an der Ausbeute an Farnesol. Es ist daher erforderlich, den Katalysator auf irgendeine Weise abzutrennen oder zu entaktivieren. Da die Entaktivierung nicht einfach ist und der Katalysator teuer ist, ist es bevorzugt, den Katalysator wiederzugewinnen und wiederzuverwenden. Der Katalysator ist jedoch homogen in dem Reaktionssystem gelöst und es gibt kein einfaches Trennverfahren ausgenommen einer destillativen Trennung. Da das Gleichgewicht jedoch bei der Destillation verschoben werden kann, ist es bevorzugt, daß ein Gemisch aus Nerolidol und Farnesol abdestilliert wird, indem man die Anzahl der Böden einer Destillierkolonne erniedrigt und den Katalysator gewinnt und dann das Destillat rektifiziert.

Es wurde gezeigt, daß ein Gemisch aus Δ -eis- und trans-Δ eis- und trans-Farnesol unerwarteterweise mit ausgezeichneten Ausbeuten abgetrennt werden kann, trotz der Arbeiten von R.B. Bates et al, d. h. die Trennwirkung bei der Destillation ist sehr hoch. Dies bedeutet, daß durch Kombina-

tion der Allylumlagerung, der Isomerisierungsreaktion und der Trennung durch Destillation A ' -trans-Farnesol quantitativ unabhängig von der eis- oder trans-Stereostruktur des Nerolidols, das aus Ausgangsmaterial verwendet wird, hergestellt werden kann.

Was die Böden- bzw. Plattenzahl der Rektifiziersäule angeht, die bei diesem Verfahren verwendet wird, so ist .es möglich, einfach unter Verwendung einer Säule mit einer niedrigen Anzahl an theoretischen Böden zu rektifizieren. Es ist jedoch erforderlich, eine Säule mit einer praktischen Anzahl an Böden über mindestens 10 zu verwenden, wenn eis- oder trans-Isomere in hoher Ausbeute bei einer einzigen Destillation erhalten werden sollen. Da Nerolidol und Farnesol, die bei der erfindungsgemäßen Trennung verwendet werden, sehr hohe Siedepunkte besitzen, muß die Destillation im Vakuum durchgeführt werden. Es ist bevorzugt, eine Säule mit einer höheren Anzahl theoretischer Böden zu verwenden, aber die Verwendung einer solchen Säule bewirkt bei der Destillation erhöhte Druckverluste. Bei der Vakuumdestillation wirken sich hohe Druckverluste nachteilig auf die Stabilität der Destillation aus und bewirken eine Temperaturerhöhung in der Säulenflüssigkeit und die Stabilität der Produkte nimmt ab, so daß die Anzahl der Böden nicht ohne Begrenzung erhöht werden kann. Es wurde gefunden, daß eine Säule, die erfindungsgemäß verwendet wird, eine Anzahl an Böden von 10 bis 100 und bevorzugt eine Anzahl an praktischen Böden von 20 bis 60 besitzen sollte, und zwar aus wirtschaftlichen Gründen. Was die Säulenstruktur bzw. Kolonnenstruktur betrifft, (diese Ausdrücke werden synonym verwendet) so wird bevorzugt eine Kolonne verwendet, die einen geringen Druckabfall pro Boden zeigt. Das RUckflußverhältnis varriert in der Säule. Es beträgt 2 bis 100, bevorzugt 5 bis 30. Die

6 0 > ·■ / ·> / 1 U

erfindungsgemäße Destillation kann diskontinuierlich, kontinuierlich oder semikontinuierlich durchgeführt werden und die Wahl hängt von wirtschaftlichen Faktoren wie der Produktionsmenge ab.

Der für die AlIy!umlagerung dieses Verfahrens verwendete Katalysator enthält Verbindungen von Übergangsmetallen der Gruppen V und VI des Periodischen Systems und die folgenden Verbindungen sind bevorzugt:

Orthovanadinsäureester wie Methylorthovanadat, Äthylorthovanadat, n-Propylorthovanadat (im folgenden als V0(0Prⁿ)3 bezeichnet), Isopropylorthovanadat, n-Butylorthovanadat (im folgenden als VO(OBuⁿ), bezeichnet), Isobutylorthovanadat, sek.-Butylorthovanadat, tert.-Butylorthovanadat, Neopentylorthovanadat, tert.-Pentylorthovanadat und n-Hexylorthovanadat; Wolframoxytetraalkoxide wie Wolframoxytetramethoxid, Wolframoxytetraäthoxid und Wolframoxytetrabutoxid; Molybdänoxytetraäthoxid, Molybdänoxytetra-n-propoxi d, Molybdänoxytetrabutoxi d.

Die Alkyloxygruppen der obigen Vanadium-, Wolfram- und Molybdänverbindungen können beispielsweise durch Trimethylsilyloxy, Triäthylsilyloxy und Triphenylsilyloxy ersetzt sein (beispielsweise VO(OSiMe,),, VO(OSiEt,), usw.). Das heißt die Alkyloxygruppen des verwendeten Katalysators besitzen keinen Einfluß auf die Reaktion, da die Reaktion eineGleichgewichtsreaktion ist, bei der eine Esteraustauschreaktion zwischen dem verwendeten Nerolidol oder dem entsprechenden Farnesol und dem verwendeten Katalysator auftritt und dies ergibt eine Art von Claisen-Umlagerung.

Weiterhin können Vanadium-, Wolfram- und Molybdänverbindungen

6 0 9 ο / ο / 1 Ü J Ü

mit bestimmten Verbindungen Chelate bilden, wie mit Acetylacetonaten (beispielsweise VO(AcAc)), Benzoylacetonaten, Glyoximaten, Chinolinaten und Salicylaldehydaten und komplexe Katalysatoren bilden.

Der Wolframkatalysator kann weiterhin mit Stickstoffverbindungen, Phosphinverbindungen, Arsin, Stibin und Nitril koordiniert sein, wobei man hohe Selektivitäten erhält (vergl. Beispiele 7 und 8). Es ist auch möglich, die Katalysatorwiedergewinnungsstufe durchzuführen, indem man mit einer Verbindung mit hohem Molekulargewicht, die Stickstoff enthält, wie mit Polyvinylpyridin, und mit Polystyrolverbindungen, die Kohlenstoff-Phosphor-Bindungen enthalten, koordiniert und den Katalysator in eine unlösliche Form überführt. Die Katalysatoren können aktives Aluminiumoxid, Siliciumdioxid, Bimsstein, Fuller's Erde und Kieselgur als Träger enthalten. Sie vrerden beschrieben in den japanischen Patentanmeldungen Nr. Sho 49-45350, Sho 49-45351, Sho 49-45353 und Sho 49-45354 (1974), die der US-Anmeldung Serial Nr. 471 004 (1975) entsprechen, und in der Offenlegungsschrift 25 16 698 (30. Oktober 1975).

Die Allylumlagerung wird bevorzugt in Inertgasatmosphäre unter Ausschluß von Sauerstoff, beispielsweise in Stickstoff atmosphäre, durchgeführt.

Die Umsetzung kann üblicherweise bei einer Temperatur von bis 300°C durchgeführt werden, aber die bevorzugte Temperatur liegt in einem Bereich von 150 bis 250°C wegen der Reaktionsgeschwindigkeit und der Wärmestabilität des Produktes. Der Katalysator kann in niedriger Konzentration von ungefähr 10 ppm, bezogen auf das Nerolidol, verwendet werden, bevorzugt in einer Menge im Bereich von 0,3 bis 3 Gew.-96.

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Der Druck "bei der Umsetzung ist nicht begrenzt und die Umsetzung kann bei Atmosphärendruck durchgeführt werden.

Die Trennung des Allylumlagerungskatalysator kann durch einfache Destillation erfolgen, da die spezifische Flüchtigkeit sehr gering ist, verglichen mit der von Δ » -trans-Farnesol, das unter den Reaktionsprodukten den höchsten Siedepunkt besitzt. Die Reaktionsmischung kann daher bei einer Temperatur, die um 30 bis 100⁰C niedriger ist als die Reaktionstemperatur, destilliert werden und dabei können das Ausgangsmaterial und die Reaktionsprodukte von dem Katalysator abgetrennt werden.

Ein Lösungsmittel für die Reaktion ist nicht unbedingt erforderlich, aber hochsiedende Lösungsmittel wie Polyäthylenglykol, die höhere Siedepunkte als Farnesol besitzen und die durch einfache Destillation abgetrennt werden können, können zur Vermeidung einer Umkehrallylumlagerung, die durch Konzentration des Katalysators bei der Katalysatortrennstufe auftreten kann, zur Erhöhung der Menge an gebildetem Farnesol und für eine bessere Trennung des Katalysators zugegeben werden. Bei der Verwendung von Lösungsmitteln mit hohen Siedepunkten sollten diese, da Farnesol insbesondere als Parfüm und Arzneimittel verwendet wird, keinen schlechten Geruch aufweisen und diese sollten Nerolidol, Farnesol und den Katalysator lösen und selbst bei den Allylumlagerungsbedingungen stabil sein (das Wort "stabil" umfaßt hier das Auftreten einer Esteraustauschreaktion zwischen Katalysatoren und Lösungsmittel). Werden diese Bedingungen erfüllt, so gibt es für die hochsiedenden Lösungsmittel keine Begrenzungen, aber bevorzugt werden hochsiedende Alkohole verwendet.

6 0 9 '- / ■: / ι 0 j υ

Die nächste eis -—> trans-Isomerisierung ist ebenfalls eine Gleichgewichtsreaktion und der Gleichgewichtsverhältniswert von eis- zu trans-Isomerem hängt von der Temperatur ab und beträgt beispielsweise ungefähr 40:60 bei Temperaturen von 170 bis 200⁰C und ungefähr 35:65 bei Temperaturen von 130 bis 14O°C.

Als Katalysatoren, die für die Isomerisierung verwendet werden können, können komplexe Verbindungen von Metallen, die zu der Gruppe VIII des Periodischen Systems gehören,und organische oder anorganische Schwefelverbindungen erwähnt werden.

Die bevorzugten Metallkomplexverbindungen, die zu der Gruppe VIII gehören, sind Palladium-, Ruthenium- und Iridiumverbindungen und Rutheniumverbindungen sind besonders bevorzugt.

Komplexe Verbindungen von Metallen, die zur Gruppe VIII werden konkret im folgenden näher erläutert:

Halogenide, Sulfidverbindungen, Chalcogenite, Chalcohalogenide, Nitrosochloride, Nitrosylchlorid, Salze anorganischer Oxosäuren wie Sulfate, Nitrate, Carbonate, Arsonate, Arsenate, Germaniumsalze, Perchlorate, Sulfite und Nitrite, Salze von aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Carbonsäuren,oder Alkohole oder Phenole, beispielsweise Salze der Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Naphthensäure und Sulfonsäure.

Als komplexe Katalysatoren können erwähnt werden: Chelate, wie Acetylacetonate, Benzoylacetonate, Glyoximate, Chinolinate und Salicylaldehydate; Verbindungen, die mit Kohlenmonoxid, Monoolefin, Diolefin und Cyclopentadien koordiniert

6 0 'J^ 2 ϋ / 1OJÜ

sind, Verbindungen, die mit Stickstoffverbindungen, Phosphinen, Arsinen, Stibinen und Nitrilen koordiniert sind. Diese Verbindungen können ebenfalls mit Verbindungen mit hohem Molekulargewicht, die Stickstoff enthalten, wie mit Polyvinylpyridin, und Polystyrolverbindungen, die Kohlenstoff-Phosphor-Bindungen enthalten, koordiniert sein, so daß sie unlöslich sind, und wodurch die Katalysatorwiedergewinnungsstufe leicht durchgeführt werden kann. Sie können ebenfalls aktives Aluminiumoxid, Siliciumdioxid, Bimsstein, Fuller's Erde und Kieselgur als Träger enthalten.

Unter den bevorzugten Rutheniumkatalysatoren von Metallverbindungskomplexen der Gruppe VIII sind solche mit besonders hoher Aktivität und hoher Selektivität die folgenden: Rutheniumacetylacetonat, Rutheniumglyoximat, Rutheniumsalicylaldehydat, Rutheniumsalicylat und Rutheniumpropionat.

Als organische Schwefelverbindungen, die als eis -— ϊ trans-Isomerisierungskatalysatoren verwendet werden können, können beispielsweise erwähnt werden: Phenylsulfid, Phenyldisulfid, Alkyldisulfid, Phenylmercaptan, Alkylmercaptan, Thiocresol und Thiocarbaminsäure. Als anorganische Schwefelverbindungen können Salze von Metallen, die zu den Gruppen I oder II des Periodischen Systems gehören, wie Natriumsulfid, Kaliumsulfid, Bariumsulfid und Calciumsulfid erwähnt werden. Die Umsetzung kann in Luftatmosphäre durchgeführt werden, es ist jedoch bevorzugt, daß sie, um die Selektivität zu erhöhen, in Inertgasatmosphäre durchgeführt wird.

Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 50 bis 300⁰C, bevorzugt im Bereich von 120 bis 210⁰C. Die Menge an Katalysatoren muß entsprechend der Art der Katalysatoren, der Reaktionstemperatur, in Abhängigkeit von wirtschaftlichen Überlegungen und der Reaktionsselektivität bestimmt werden,

6 0 :} is 2 υ / 1 0 J 0

und beträgt im allgemeinen 0,001 bis 20 Gew.-% gegenüber Farnesol. Werden organische oder anorganische Verbindungen verwendet, so betragen ihre Mengen 0,1 bis 10 Gew.-% bei 120 bis 16O°C.

Werden organische Schwefelverbindungen als Katalysatoren verwendet, können Radikalinitiatcren wie Azobisisobutylnitril (AIBN) und Benzoylperoxid (BPO) in einer Menge von 0,01 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die organischen Schwefelverbindungen, zugegeben werden, so daß die Isomerisierung radikal abläuft. Die Isomerisierung kann ebenfalls nur unter Verwendung der organischen Schwefelverbindungen durchgeführt werden.

Die Verwendung von Lösungsmitteln ist nicht immer erforderlich, aber Kohlenwasserstoffe wie Squalan, die bei den obigen Bedingungen stabil und inert sind, können verwendet werden.

Nach Beendigung der Umsetzung besteht, sofern nicht der Katalysator abgetrennt wird, bei der Abtrennung von A. * trans-Farnesol durch Rektifizierung, wozu eine lange Erwärmungszeit erforderlich ist, die Gefahr, daß eine trans-cis-Umkehrisomerisierung stattfindet und daß die Ausbeute an Δ ' -trans-Isomerem verschlechtert wird. Es ist daher bevorzugt, daß die Trennung des Katalysators durch einfache Destillation durchgeführt wird, die wirtschaftlich billig ist und daß das Destillat rektifiziert wird und daß der den Rückstand enthaltende Katalysator gleichzeitig für die Isomerisierung wieder verwendet wird. Der Katalysator kann natürlich auch chemisch entaktiviert werden oder physikalisch adsorbiert werden und durch Dampfdestillation getrennt werden oder im Falle von

6 Ü -J β λ" 6 / 1 0 J 0

niedrigsiedenden organischen Schwefelkatalysatoren können diese durch Destillation abgetrennt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Vergleichsbeispiel 1

Ein Gemisch aus 6,016 g Linalool (Reinheit 95 %) und 3,444 g Diketen wird in Anwesenheit von I63 g Triäthylamin umgesetzt und dann werden 240 g Aluminiumisopropoxid zugegeben. Das entstehende Gemisch wird zur Durchführung der Carrol'sehen Umlagerungsreaktion erwärmt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum destilliert und 5200 g eines Gemisches aus eis- und trans-Geranylaceton (4:6) wird aus einer Fraktion mit einem Siedepunkt von 68 - 74°C (0,4 mmHg) erhalten.

Das entstehende Gemisch wird fraktioniert bei einem Rückflußverhältnis von 10 mit einer Rektifiziersäule, die ungefähr 40 theoretische Böden enthält, destilliert. 830 g cis-Geranylaceton (Destillationsausbeute 40 %, bezogen auf das cis-Isomere des eingefüllten Materials) und 2 420 g trans-Geranylaceton (Destillationsausbeute 78 %, bezogen auf das trans-Isomere des zugeführten Materials) werden aus der Fraktion, Siedepunkt 74-76⁰C, (0,4 mmHg) und Siedepunkt 77-79°C (0,4 mmHg) erhalten. Als Zwischendestillat werden 1 920 g eines Gemisches aus eis- und trans-Geranylaceton (66:34) erhalten.

Cis-Geranylaceton: Brechungsindex n£ = 1,4628; das NMR-Spektrum ist in Fig. 3 dargestellt. Trans-Gernalyaceton: Brechungsindex n£ = 1,4634; das NMR-Spektrum ist in Fig. 4 dargestellt.

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Anschließend gibt man in einen 21-Dreihalskolben, der 1 1 flüssiges Ammoniak enthält, 55,2 g metallisches Natrium und dann wird gasförmiges Acetylen eingeleitet. Das Einleiten von gasförmigem Acetylen wird beendigt, wenn die Reaktionsmischung sich von purpur zu weiß entfärbt hat und 388 g cis-Geranylaceton werden zugegeben. Gasförmiges Acetylen wird weitere 4 Stunden eingeleitet; während dieser Zeit wird das Ammoniak kontinuierlich am Rückfluß erwärmt. Nach Entfernung des Ammoniaks wird die Reaktionsmischung durch Zugabe von 110 g Ammoniumchlorid neutralisiert, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ölige Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 372 g cis-Dehydronerolidol, Fp. 133-135°C (5 mmHg) in 85 %-iger Ausbeute .

Brechungsindex: n£ = 1,4750; das NMR-Spektrum ist in Fig. 5 dargestellt.

Danach gibt man zu einer Lösung von 320 g des so erhaltenen cis-Dehydronerolidols in 1000 ml n-Hexan 0,15 ml Chinolin und 5,0 g 0,25 %-igen Pd-Lindlar-Katalysator und dann wird die Hydrierungsreaktion bei normaler Temperatur unter Atmosphärendruck durchgeführt. Der Reaktionsverlauf wird gaschromatographisch analysiert, wobei man PEG-20 M (5%) und eine Säulentemperatur von 150⁰C verwendet. Das Verschwinden des als Ausgangsmaterial verwendeten cis-Dehydronerolidols zeigt die Beendigung der Umsetzung an. Zu diesem Zeitpunkt wird die Reaktionsmischung über einen Glasfilter filtriert. Nachdem das Lösungsmittel aus dem Filtrat entfernt ist, wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 314 g cis-Nerolidol als Fraktion mit einem Siedepunkt von 99 - 102⁰C (0,3 mmHg).

·.- / i 0 jO

Brechungsindex: n^ = 1,4753; das NMR-Spektrum ist in Fig. 6 dargestellt.

Auf gleiche Weise werden I36O g trans-Geranylaceton in Anwesenheit von metallischem Natrium äthinyliert. Nach der Umsetzung werden 1280 g trans-Dehydronerolidol mit einem Siedepunkt von 112°C (0,5 mmHg) bei der Vakuumdestillation in 83 %-iger Ausbeute erhalten.

Brechungsindex: n£ = 1,4771; das NMR-Spektrum ist in Fig. 7 dargestellt.

Danach gibt man zu einer Lösung von 1000 g trans-Dehydronerolidol in 2000 ml n-Hexan 0,5 ml Chinolin und 15 g 0,25-%-igen Pd-Lindlar-Katalysator und dann wird das Gemisch bei normaler Temperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach der Nachbehandlung wird die Reaktionsmischung im Hochvakuum destilliert, man erhält 980 g trans-Nerolidol, Siede punkt 107-110°C (0,5 mmHg).

Brechungsindex: n^ = 1,4754; das NMR-Spektrum ist in Fig. 8 dargestellt.

Vergleichsbeispiel 2

Entsprechend dem von A. Ofner et al in HeIv. Chim. Acta., 42, 2577 - 2584 (1959) beschriebenen Verfahren werden cis- oder trans-Nerolidol aus eis- oder trans-Geranylaceton hergestellt. In 420 ml Tetrahydrofuran gibt man 12,5 g frisch hergestellte metallische Magnesiumspäne und 60 g Vinylbromid werden tropfenweise unter Eiskühlung unter Bildung des Grignard-Reagens zugegeben. 50 g eis- oder trans-Geranylaceton werden tropfenweise bei 25°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wird mit Ammoniumchlorid neutralisiert

609 6 Vh / 1

und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält cis-Nerolidol aus cis-Geranylaceton in einer Ausbeute von 82 % oder trans-Nerolidol aus trans-Geranylaceton in einer Ausbeute von 86 %. Das Produkt wird durch das in Vergleichsbeispiel 1 erhaltene Standardprodukt identifiziert.

Vergleichsbeispiel 3

1000 g eines Gemisches aus eis- und trans-Nerolidol (4O:6o) werden unter Verwendung einer Rektifiziersäule mit nicht mehr als 40 theoretischen Böden bei einem Rückflußverhältnis von 10 rektifiziert. Man erhält 183 g cis-Nerolidol mit einem Siedepunkt von 99-102°C (0,3 mmHg) und 324 g trans-Nerolidol mit einem Siedepunkt von 107-110⁰C (0,5 mmHg) zusammen mit 481 g Zwischendestillat. Durch gaschromatographische Analyse wird festgestellt, daß die Reinheit des so erhaltenen cis-Nerolidols und die des so erhaltenen trans-Nerolidols beide über 99,5 % liegen.

Vergleichsbeispiel 4

6O16 g Linalool (mit einer Reinheit von 95 %) werden mit 3444 g Diketen in Anwesenheit von 163 g Triäthylamin umgesetzt und dann werden 240 g Aluminiumisopropoxid zugegeben. Das entstehende Gemisch wird für die Durchführung der Carrol'sehen Umlagerung erwärmt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum destilliert und man erhält 5200 g eines Gemisches aus eis- und trans-Geranylaceton (4:6) aus der Fraktion mit einem Siedepunkt von 68-74⁰C (0,4 mmHg).

In einen 51-Dreihalskolben, der 2 1 flüssiges Ammoniak ent-

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hält, gibt man 126 g metallisches Natrium, dabei verfärbt sich das Reaktionsmedium dunkelpurpur. Gasförmiges Acetylen wird dann eingeleitet, bis sich die Farbe zu grau ändert. Zu der entstehenden Mischung werden 1000 g eines Gemisches aus eis- und trans-Geranylaceton zugegeben und dann wird weitere 2 Stunden gasförmiges Acetylen eingeleitet. Die Reaktionsmischung wird von Ammoniak befreit, mit Ammoniumchlorid neutralisiert, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 1040 g eines Gemisches aus eis- und trans-Dehydronerolidol (4:6) mit einem Siedepunkt von 134-138°C (5 mraHg).

Das so erhaltene Geiuisch wird in einen 51-Dreihalskolben gegeben und in η-Hexan gelöst. Man erhält 2 1 Lösung. Dazu gibt man 0,5 ml Chinolin. Die Hydrierungsreaktion wird bei üblicher Temperatur unter Atmosphärendruck in Anwesenheit von 25 g 0,25 %-igem Pd-Lindlar-Katalysator durchgeführt. Der Reaktionsverlauf wird gaschromatographisch geprügt (Säulentemperatur: 150°C), wobei PEG-20M (5%) abgeschieden auf einem Träger verwendet wird. Das Verschwinden des als Ausgangsmaterial verwendeten Dehydronerolidols zeigt die Beendigung der Umsetzung an. Zu diesem Zeitpunkt wird die Reaktionsmischung über ein Glasfilter filtriert. Das Lösungsmittel wird von dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und man erhält 1010 g eines Gemisches aus eis- und trans-Nerolidol (4:6) als Fraktion mit einem Siedepunkt von 100-105°C (0,3 mmHg).

Beispiel 1

3,5 g n-Butylorthovanadat werden zu 1000 g trans-Nerolidol gegeben. Das Gemisch wird bei 190⁰C vier Stunden in Stick-

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stoffatmosphäre gerührt und dann auf 130°C gekühlt. Das entstehende Gemisch wird bei vermindertem Druck grob destilliert, wobei man 976 g Destillat erhält und wobei der Katalysator getrennt gewonnen wird. Die Rohdestillation wird bis zu einer Bodentemperatur unter 150°C durchgeführt.

Die gaschromatische Analyse zeigt, daß das Destillat ein Gemisch ist und 62 % des Ausgangsmaterials, nämlich des trans-Nerolidols, 14 % ZT-cis-Δ -trans-Farnesol und 24 % L· ' -trans-Farnesol enthält.

Anschließend werden 976 g des Destillats in die Destille einer Rektifiziervorrichtung mit mehr als 40 theoretischen Böden gegeben und bei 0,5-0,7 mmHg unter Verwendung eines Rückflußverhältnisses von 15 und einer Bodentemperatur von 145 bis 150°C rektifiziert. 597 g trans-Nerolidol werden als Fraktion mit einem Siedepunkt von 109-111⁰C (0,5 mmHg) gewonnen und 94 g Δ -eis-Δ -trans-Farnesol, Siedepunkt 132-133°C (0,5 mmHg) und 152 g Δ²'⁶-ΪΓ3η3-Ρ3Γηβ5θ1, Siedepunkt 133-135°C (0,5 mmHg) werden zusammen mit 112 g eines Zwischendestillats, welches Δ -eis-Δ -trans- und Δ » -trans-Farnesol enthält, gewonnen.

Δ -Cis-Δ -trans-Farnesol: Brechungsindex nfr - 1,4866; das NMR-Spektrum ist in Fig. 9 dargestellt.

Δ ' -Trans-Farnesol: Brechungsindex n^ = 1,4873; das NMR-Spektrum ist in Fig. 10 dargestellt.

597 g des trans-Nerolidols, das bei, der Rektifizierung gewonnen wird, werden zu dem Katalysator zugegeben, der bei der rohen Destillation erhalten wird.

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Das Gemisch wird 4 Stunden bei 190° C in Stickstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wird erneut durch eine grobe Destillation abgetrennt und man erhält 583 g Destillat, das eine Mischung war, welche 60 % trans-Nerolidol, 15 % Δ -eis-Δ -trans-Farnesol und 25 % Δ ' -trans-Farnesol enthält. Das Destillat wird, wie oben beschrieben, rektifiziert, wobei man 344 g des als Ausgangsmaterial verwendeten trans-Nerolidols wiedergewinnt und 53 g A -eis- A trans-Farnesol und 95 g Δ * -trans-Farnesol zusammen mit

ο er

81 g eines Gemisches erhält, das Δ -eis-Δ -trans- und A * -trans-Farnesol enthält.

Beispiele 2 bis 8

Wie in Beispiel 1 beschrieben, wird trans-Nerolidol in Stickstoff a tmo Sphäre in Anwesenheit von einem von verschiedenen Isomerisxerungskatalysatoren isomerisiert. Das Reaktionsgemisch wird vom Katalysator befreit und rektifiziert, wobei man ein Gemisch aus A -eis- A -trans- und A ' -trans-Farnesol erhält. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Bei allen Versuchen wird trans-Nerolidol in einer Menge von 100g verwendet.

Beispiel 9

2,0 g eines Komplexes aus Wolframoxytetra(trimethylsilyloxid) und Pyridin [WO(OSiMe₃)^]-Py werden zu 1000 g cis-Nerolidol gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden bei 185°C in Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach der Umsetzung, wird der Katalysator durch Rohdestillation abgetrennt und 972 g des Destillats werden erhalten.· Das so erhaltene Destillat wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, unter Verwendung einer Rektifiziersäule mit 40 theoretischen Böden rektifiziert. Als Fraktion mit einem Siedepunkt von 103-105⁰C (0,5 mmHg) werden 574 g cis-Nerolidol wiedergewonnen. 75 g A ' -cis-

60982 6 / 1 0 a O

Famesol mit einem Siedepunkt von 129-130°C (0,5 mmHg) und 153 g Δ -trans-A -cis-Farnesol mit einem Siedepunkt von 130-131°C (0,5 mmHg) werden zusammen mit 141 g eines Ge-

P (-\ P f\

misches erhalten, das Δ ' -eis- und Δ -trans- Δ -cis-Farnesol enthält.

ρ fi Weiter werden 574 g cis-Nerolidol, 75 g Δ ' -cis-Farnesol

Po P (*i

und 141 g eines Gemisches aus Δ ' -eis- und Δ -trans- Δ -cis-Farnesol vermischt und der wie oben wiedergewonnene Katalysator wird zugegeben. Das Gemisch wird bei 19O⁰C in Stickstoff atmosphäre auf gleiche Weise umgesetzt. Der Katalysator wird durch Rohdestillation abgetrennt und 776 g eines Gemisches, welches 62 % Nerolidol, 14 % Δ ' -cis-

P ft

Farnesol und A -trans- Δ -cis-Farnesol enthält, wird gleichzeitig erhalten.

Das so erhaltene Destillat wird rektifiziert und man erhält

ρ f> ρ fi

55 g Δ * -cis-Farnesol und 115 g A -trans-Δ -cis-Farnesol zusammen mit 113 g eines Zwischendestillats, das Δ ' -cis- und A -trans- Λ -cis-Farnesol enthält.

Δ * -Cis-farnesol: Brechungsindex η_β = 1,4863; das HMR-Spektrum ist in Fig. 11 dargestellt.

Δ -Trans-Δ -cis-Farnesol: Brechungsindex n^ = 1,4869; das KMR-Spektrum ist in Fig. 12 dargestellt.

60982G/ 1030

Tabelle

Beisp.	Katalysator"1")	Reaktiom bedin gungen	j- Umwand lung (%)	Selekti vität (%)	Ausbeute an der abgetrenn ten Mischung aus A2-.CiS_ -A6-trans7 .u. A2'-trans- Farnesol (96;
2	VO(OSiMe3)3 0.3 Gew.%	19O0C 4 h	41.2	97.8	36.7
3	VO (AcAc) ζ O.lGe\f.%	195°C 3 h	40.8	96.2	35.3
4	W0(0Bun) if · N y 0.2 Gew. 90^	19O0C 3 h	39.7	98.4	36.2
5	W0(0Bun) n ·ΝΗ2-/ηΛ W 0.2 Gew. 90	1900C 3 h	39.9	98.6	36.2
6	WO(OSiMe3) ι» · u\ V=/ 0.4 Gew.90	1850C 5 h	41.0	97.7	36.6
7	VO(0Bun) 3 0.3 Gew. 96	18O0C 8 h	41.1	98.1	36.7 K) cn
8	MoO (0Bun)4 0.2ßew.9fi	18O0C 7 h	40.2	96.1	cn 35.1 ^

⁺ ) Me "bedeutet die Methylgruppe AcAc bedeutet Acetylaceton OBuⁿ bedeutet n-Butoxygruppe.

Beispiel 10

1,25 g t-Butylorthovanadat VO(OBu*)^ werden zu 500 g Nerolidol (cis:trans = 4:6) gegeben, das man bei Vergleichsbeispiel 4 erhält. Nachdem die Atmosphäre im Kolben durch Stickstoff ersetzt wurde, wird die Mischung bei 195⁰C gerührt. Der Reaktionsverlauf wird gaschromatographisch analysiert (Säulentemperatur 200°C), wobei PEG-20M (5 %) abgeschieden auf einem Träger verwendet wird. Nach 2 Stunden beträgt die Umwandlung des Nerolidols 18,6 %, die Selektivität zu Farnesol beträgt 98,7 %. Nach 4 Stunden beträgt die Unwandlung 29,7 % und die Selektivität beträgt 98,3 %. Die Umsetzung wird nach 6 Stunden beendigt, wenn die Umwandlung 37,2 % beträgt und die Selektivität 96,9 % beträgt. Die Reaktionsmischung wird durch Stehenlassen auf unter 100⁰C abgekühlt und dann bei stark vermindertem Druck einfach destilliert, wobei man 478 g einer Fraktion mit einem Siedepunkt von 100-137°C (0,3 mmHg) erhält. Die Analyse durch Gaschromatographie zeigt, daß das obige Destillat ein Gemisch ist, welches 65,4 % Nerolidol und 34,6 %

ρ fi Farnesol enthält. Das Farnesol enthält Δ ' -cis-Isomeres

ρ ft ρ Pt

(Δ -eis-Δ -trans-1 some re s +Δ -trans-Δ -cis-Isomeres) und Δ » -trans-Isomeres in einem Verhältnis von 16:48:36.

Anschließend v/erden 478 g des Destillats in einer Rektifiziersäule mit nicht mehr als 40 theoretischen Böden destilliert. Man verwendet die folgenden Rektifizierbedingungen:

Rückflußverhältnis: 15; Bodentemperatur: 16O-17O°C; Kopftemperatur: 135-140°C; Druck: 0,7-1,0 mmHg.

298 g Nerolidol werden gewonnen und 162 g Farnesol werden 60982 ο / 1 Ü 3 0

als Gemisch aus Δ' -eis-, Δ -eis- Δ -trans-, Δ -trans- Δ -

ρ CL

eis- und Δ ' -trans-Isomeren erhalten.

0,8 g t-Butylorthovanadat (VO(OBu^)J werden zu 298 g wiedergewonnenem Nerolidol gegeben und die Allylumlagerungs-"reaktion wird bei 195°C in Stickstoffatmosphäre auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, durchgeführt. Nach 5 Stunden wird die Reaktion zu dem Zeitpunkt beendigt, wenn die Umwandlung von Nerolidol 35,4 % beträgt und die Selektivität zu Farnesol 97,3 % beträgt. Nach dem Behandeln der Reaktionsmischung auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, wird die Reaktionsmischung destilliert, wobei man 195 g Nerolidol wiedergewinnt und 89 g Farnesol erhält. Die isomere Farne s ο !mischung (aus Δ ' -eis-, Δ -eis- Δ -trans-, Δ -trans-A -eis- und Δ ' -trans-Isomeren), die man bei zwei Versuchen erhält, wird auf gleiche Weise in der Rektifiziersäure destilliert, wobei nur das Rückflußverhältnis von 15:10 geändert wird. Man erhält 615 g des gewünschten Δ ' -trans-Farnesols als Nachlauf mit einem Siedepunkt von 133-135 C (0,5 mmHg) zusammen mit 183 g eines Vorlaufs, der Δ * -cis-Isomeres,Δ -eis-Δ -trans-Isomeres, A -trans-A -cis-Isomeres und eine geringe Menge an Δ ' -trans-Isomerem enthält.

A²* -Trans-Farnesol: Brechungsindex n^⁵ = 1,4873; das NMR-Spektrum ist in Fig. 10 dargestellt.

Beispiele 11 bis 17

Wie in Beispiel 10 beschrieben wird Nerolidol der Allylumlagerung in Anwesenheit von verschiedenen Katalysatoren bei verschiedenen Bedingungen unterworfen. Der Katalysator wird durch einfache Destillation abgetrennt und das isomere Farnesolgemisch (aus Δ ' -eis-, Δ -eis- Δ -trans-, A -

C ρ CL

trans- Δ -eis- und A ' -trans-Isomeren) wird durch Rekti-

60982 ο/10 3 G

fizierung des Destillats erhalten. Da-s wiedergewonnende Nerolidol wird der Allylumlagerung erneut unterworfen, wobei man Farnesol auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, erhält. Anschließend werden 2 Teile des so erhaltenen

2 6

Farnesols vereinigt und rektifiziert, wobei man Δ ' -transFarne sol getrennt erhält. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.

Bei allen Versuchen werden 500 g Nerolidol als Mischung aus

dem eis- und trans-Isomeren (4:6) verwendet. Alle so εΓΙίαΐ-ρ C.

tenen isomeren Farnesolmischungen enthalten Δ ' -cis-Iso-

P 6 2 6

me res (Δ -cis-Δ -trans-Isomeres + Δ -trans- Δ -cis-Iso-

P f\

meres) und Δ ' -trans-Isomeres in einem Verhältnis 16:48:36.

Beispiel 18

Zu 150 g Farnesol, erhalten gemäß Beispiel 10 als Vorlauf beim Fraktionieren von & ' -trans-Farnesol, das Δ » -cis-Isomeres (Δ -cis-Δ-trans-Isomeres + Δ -trans-Δ -cis-

p fi
Isomeres) und Δ ' -trans-Isomeres in einem Verhältnis von 22:66:12 erhält, gibt man 7,5 g p-Thiocresol. Die Mischung

wird der eis ? trans-Isomerisierungsreaktion unter Rühren

bei 135°C in Stickstoff atmosphäre unterworfen. Nach 6 Stunden ändert sich das Verhältnis der obigen Komponenten zu ungefähr 17:52:31.

Das entstehende Gemisch wird anschließend mit 5 $6-igem Natriumhydroxid gewaschen und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird an einer Rektifizier säule mit ungefähr 40 theoretischen Böden bei den gleichen Bedingungen, wie in Beispiel 10 beschrieben, rektifiziert. Man erhält 115 g Vorlauf, der ■& * -cis-Isomeres, Δ -cis-Δ -trans-Isomeres, Δ -trans-Δ cis-Isomeres und eine geringe Menge an Δ ' -trans-Isomerem

60982 6/10 30

enthält und man erhält weiterhin 30,5 g des gewünschten Δ ' -trans-Farnesols.

Tabelle 2

Beisp.

Katalys.
für die
Allylumlagerung

Reaktions"bedingungen *,

Umwandlung, %

Selektivi tät,

Gesamt-

farne-

sol*4

Menge an

Δ²·¹-trans-Farnes. g

Il

VO(OPr")3
0.2 Ge-w.%

200⁰C

4hr

39.2

95.2

263.8

65.2

12

n.

VO (OBu ) 3
0.3Gew.%

200⁰C 3h

39.8

96.0

272.1

68.7

13

VO(OSiMe₃)3

180⁰C 7h

31.4

98.8

198.8

39.1

14

VO(OSiEt₃)
0 .6 Gew.

195°C

4h

38.7

98.3

270.4

66.9

15

VO (AcAc) 2 0.3 Gew. %

195°C 4h

36.5

96.1

247.3

57.3

16*

n,

WO(OBu )η-Py
0.2 Gew.%

185°C 6h

37.4

97.-5

268.5

65.9

17**

WO(OSiEt₃) ι,·

NEt₃

°-³Gew.%

190°C 6h :

38.2

96.7

254.4

60.4

* Im Katalysator, Py (Pyridin) als Ligand koordiniert

+* Im Katalysator ist NEt, (Triäthylamin) als Ligand koordiniert.

#, Alle Versuche werden in Stickstoffatmosphäre durchgeführt.

*, Die Gesamtmenge an isomerer Farneso!mischung, die durch zweifache Allylumlagerung erhalten wird.

ü'Jü

Beispiele 19 Ms 25

Wie in Beispiel 18 gibt man zu 100 g Farnesol, das Δ '-cis-Isomere (Δ -cis-Δ -trans-Isomeres + Δ -trans- Δ -eis-Isomeres) und Δ ' -trans-Isomeres in einem Verhältnis von 22:66:12 enthält, verschiedene Katalysatoren. Die eis -— 9 trans-Isomerisierungsreaktion wird bei verschiedenen Versuchsbedingungen durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird nach Abtrennung des Katalysators für die Herstellung des gewünschten Δ ' -trans-Farnesols rektifiziert. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben. Alle Umsetzungen werden in Stickstoffatmosphäre durchgeführt.

609826/1030

Tabelle 5

Beisp.	Katalysa tor für die Iso merisie rung	Reak- tions- bedin- gungen	Zusammen setzung nach der Isomeri sierung	Verfahren für die Trennung des Kata lysators ι	Menge an Δ2»δ- trans- Farnesol,9<>
19	~5Gew.% eine gering« Menge an BPO	130°C 8 h	17:51:32	einfache Destilla tion	42.8
20	O~SH 5 Gew.%	130°C 6 h	■1	Behandlung mit 2Gew.96- igem NaOH, Extraktion und Trock nen	41.9
21	n-CioHiiSH 7Gew.%	1300C 12 h	16:53:31	Il	43.4
22	Na2S 0-5Gew.#	1700C 8 h	18:53:29	einfache Destilla tion	39.7
23	BaS 5 Gew. %	1400C 12 h	17:51:32	Il	40.6
24	K2S 0.5 Gew. 96	1700C 9 h	18:53:29	Il	39.5
25	Ru (AcAc) 3 0.5Gew.%	1600C 5 h	Il	Il	38.2

⁺Verhältnis von Δ * -cis-Isomeren, (Δ -eis- Δ -trans-Isomeren + Δ -trans-Δ -cis-Isomeren) und Δ^' -trans-Isomeren

5 0 -"-ι H / ;. / ι (J j Cl

Claims (21)

1. Patentansprüche

   dadurch gekennzeichnet , daß man eine stereoisomere Mischung der Farnesole rektifiziert, wobei die stereoisomere Mischung eine der folgenden Mischungen ist:

   p C. ρ C.

   (i) ein Gemisch aus Δ ' -eis- und Δ -trans- Δ -transcis-Farnesol,

   (ii) ein Gemisch aus Δ. ' -trans- und Δ -eis-Δ -trans-Farnesol, oder

   (iii) ein Gemisch der vier Isomeren von Δ ' -eis-,

   ο CL p CL ρ CL.

   Δ-trans- Δ -eis-, Δ -eis-Δ -trans- und Δ ' -trans-Farnesol, und jedes der stereospezifischen Farnesole aus den Mischungen

   p C ρ C

   (i) oder (ii)abtrant oder Δ^' -trans- oder Δ ' -cis-Farnesol aus der Mischung (iii) abtrennt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Rektifizierung der Mischung unter Verwendung einer Rektifiziersäule mit 10 bis 100 praktischen Böden bei einem Rückflußverhältnis von 2 bis 100 erfolgt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Rektifizierung der Mischung unter Verwendung einer Rektifiziersäule mit 20 bis 60 praktischen Böden bei einem Rückflußverhältnis von 5 bis 30 erfolgt.

   609826/1030

   p er
4. 4. Verfahren für die Herstellung von Δ ' -trans-Farnesol nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung (iii) verwendet wird.

   p fr
5. 5. Verfahren zur Herstellung von Δ ' -trans-Farnesol, dadurch gekennzeichnet, daß man

   (1) ein Gemisch aus A * -eis-, Δ -trans- Δ -eis-, Δ -eis- Δ -trans- und Δ ' -trans-Farnesol als Nachlauf des Destillats rektifiziert,

   (2) den Vorlauf des Destillats, der ein Gemisch aus

   P f> P £> P fi

   Δ ' -eis-, Δ -trans-Δ -eis- und Δ -eis- Δ -trans-Farnesol

   p C

   und gegebenenfalls eine geringe Menge an Δ * -trans-Farnesol enthält, in Anwesenheit eines Isomerisierungskatalysators isomerisiert, um die Mischung des Vorlaufs des Destillats zu A * -trans-Farnesol zu isomerisieren, und

   (3) den isomerisierten Vorlauf für die Gewinnung des Δ ' -trans-Farnesols erneut rektifiziert.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß als Isomerisierungskatalysator ein Derivat eines Übergangsmetalles der Gruppe VIII des Periodischen Systems oder eine Schwefelverbindung verwendet wird.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Isomerisierungskatalysator ein Derivat von Ruthenium, Palladium oder Iridium verwendet wird.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet , daß das Derivats des Palladiums, Rutheniums oder Iridiums eine Chelatverbindung ist.

   609826/ 1 030
9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Chelatverbindung Rutheniumacetylacetonrt, Rutheniumglyoximat, Rutheniumsalicylaldehydat, Rutheniumsalicylat oder Rutheniumpropionat ist.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Schwefelverbindung Phenylsulfid, Phenyldisulfid, Alkyldisulfid, Phenylmercaptan, Alkylmercaptan, Thiocresol, Thiocarbonsäure oder ein Sulfid eines Metall? der Gruppen I oder II des Periodischen Systems ist.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß die Isomerisierung bei 120 bis 210°C mit einem Katalysator in einer Menge von 0,001 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Farnesol, durchgeführt wird.
12. 12.. Verfahren zur Herstellung eines stereospezifischen Farnesols in der Δ - und Δ -Stellung der Formel

    CH_ CH_ CH-

    I ³ I ³ I ³

    CH₃-C=CHCH₂CH₂C=CHCH₂Ch₂C=CHCH₂OH

    dadurch gekennzeichnet , daß man

    (1) Δ-cis-Nerolidol, Λ -trans-Nerolidol oder ein Gemisch aus Δ -eis- und Δ -trans-Nerolidol in Anwesenheit eines Allylumlagerungskatalysators in Inertgasatmosphäre der Allylumlagerung unterwirft, um

    (i) ein Gemisch aus Δ * -eis- und Δ -trans-Δ -cis-Farnesol,

    (ii) ein Gemisch aus£?' -trans- und Z^-cis-Δ -trans-

    6 0 9 8 2 u / 1ü J 0

    Farnesol oder

    (iii) ein Gemisch der vier Isomeren Δ ' -eis-, /X-trans-Δ -eis-, Δ -cis-_\ -trans- und A₁ * -trans-Farnesol herzustellen, und

    (2) eines der Gemische zur Trennung von jedem der stereospezifischen Farnesole aus der Mischung (i) oder (ii) oder zur Trennung von Δ * -trans- oder Δ ' -cis-Farnesol aus dem Gemisch (iii) rektifiziert.
13. 13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Allylumlagerungskatalysator
    ein Derivat eines Übergangsmetalles der Gruppe V oder VI
    des Periodischen Systems verwendet wird.
14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß als Derivat ein Orthovanadinsäureester, Wolframoxytetraalkoxid oder Molybdänoxytetraalkoxid verwendet wird.
15. 15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch g e k e η η zeichnet , daß als Derivat eine ChelatverMndung
    des Vanadiums, Wolframs oder Molybdäns verwendet wird.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet , daß als Chelatverbindung das Acetylacetonat, das Benzoylacetonat, das Glyoximat, das Chinolinat
    oder das Salicylaldehydat verwendet wird.
17. 17. Verfahren nach Anspruch 12₁ dadurch gekennzeichnet, daß die Ällylumlagerung bei 150 bis 250°C mit einem Katalysator in einer Menge von 0,01 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Herolidol, durchgeführt wird.
18. 18. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet _f daß die Rektifizierung unter Verwen-

    609826/10 3 0

    dung einer Rektifiziersäule, wie sie in einem der Ansprüche bis 3 beschrieben wurde, durchgeführt wird.
19. 19. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Δ ' -trans-Farnesol aus einem Gemisch aus Δ -eis- und Δ -trans-Nerolidol hergestellt wird.
20. 20. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch g e k e η η -

    O fs P f>

    zeichnet , daß Δ * -eis- und/oder Δ -trans-Α -cis-

    ft P ft

    Farnesol aus Λ -cis-Nerolidol oder A -cis-A-trans-

    ? 6 6

    und/oder Δ * -trans-Farnesol aus Δ -trans-Nerolidol hergestellt werden.
21. 21. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch g e k e η η -

    P /τ

    zeichnet, daß ein Gemisch aus A ' -eis- und

    P f\ P fs

    A -trans-Δ -cis-Farnesol oder ein Gemisch aus Δ * -trans-

    ? ft

    und Δ -cis-A -trans-Farnesol hergestellt wird.

    60382Ö/10 3