MX2008009085A - Metodo para producir bisabolol que esta libre de farnesol o esta bajo en farnesol - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con un método para producir bisabolol puro o enriquecido separando mezclas de substancia que comprenden bisabolol y fernesol mediante esterificación selectiva de farnesol y separación de destilación subsecuente. La invención se relaciona específicamente con un método como se especifica arriba que comprende la transesterificación selectiva de mezclas que comprenden formal-bisabolol y formal-farnesol y separación por destilación subsecuente. La presente invención se relaciona además con un método para producirésteres de farnesol.

Description

MÉTODO PARA PRODUCIR BISABO O QUE ESTA LIBRE DE FARNESOL O ESTÁ BAJO EN FARNESOL Campo Técnico de la Invención La presente invención se relaciona con un método para producir bisabolol libres de farnesol o bajo en farnesol separando mezclas de substancia que comprenden bisabolol y farnesol mediante esterificación selectiva de farnesol y separación por destilación subsecuente. La presente invención se relaciona además con un método para producir esteres de farnesol. El alfa-bisabolol es uno de los constituyentes más importantes en aceite de camomila, que es valioso desde un punto de vista de cosméticos y farmacéutico. Se busca un ingrediente activo que se use en cremas, ungüentos y lociones para protección de la piel y cuidado de la piel. Además, se susa en preparaciones de pantalla solar, cosméticos después del sol, composiciones para el cuidado de bebés, productos para después de afeitar y preparaciones de cuidado oral . Mientras que el cultivo sistemático de plantas medicinales continúa ganando importancia en vista de una demanda incrementada de "materias primas renovables" y para ingredientes activos naturales, los recursos naturales limitados al mismo tiempo han conducido a la búsqueda y desarrollo de métodos para obtener productos sintéticos. El "alfa-bisabolol" sintético usualmente es un racemato diastereomérico de partes iguales (+/-) -a-bisabolol y /+/-) -epi-a-bisabolol. Todos los cuatro enantiómeros se han encontrado en la naturaleza. En vista de sus efectos descritos, existe una necesidad constante de (+)-, (-) y (+/-) -alfa-bisabolol, y/o (+)-epi- y (+/-) -epi-a-bisabolol, es decir de compuestos de la fórmula (la) en la que las lineas onduladas son en cada caso independientemente una de la otra una configuración S o R en el átomo de carbono perteneciente. Por ejemplo, un número grande de métodos y procesos para producir bisabolol iniciando de nerolidol se han descrito en el pasado. La mezcla racémica de 1- y d-alfa-bisabolol, usada principalmente en cosméticos, frecuentemente se produce industrialmente mediante ciclización catalizada con ácido de farnesol de la fórmula (II) (ll) y nerolidol de la fórmula (VII) como se describe, entre otros, también en DE 102 46 038. Un catalizador que se usa frecuentemente para la ciclización de los compuestos de las fórmulas (II) o (VII) para proporcionar alfa-bisabolol de la fórmula (I) es ácido fórmico. Debido a la mejor conversión y el régimen de reacción más elevado, el nerolidol está mejor apropiado para este proceso, como se describe en Tetrahedron 24, 859 f. El producto principal obtenido aqui es formato de alfa-bisabolol de la fórmula (V) como producto secundario, el formato de farnesol de la fórmula (VI) da lugar como resultado de redisposición de alilo (VI) en donde las lineas onduladas en este caso se refieren a isómeros con respecto a la configuración del enlace doble etilénico respectivo (isómeros E/Z) . En un segundo paso, estos formatos usualmente se saponifican para proporcionar los alcoholes correspondientes. Además de bisabolenos (como productos de deshidratación), la mezcla obtenida en esta forma comprende, como componente principal, alfa-bisabolol y también farnesol. A fin de obtener un producto limpio, el componente secundario farnesol tiene que separarse mediante destilación. Debido a la similitud de los puntos de ebullición de los dos componentes (pb a 1 mbar: bisabolol: 110°C; farnesol: 117°C), esta separación es extraordinariamente compleja técnicamente.

Además, no es fácilmente posible cortar fracciones de farnesol en un grado que permitirla el reciclado al proceso de bisabolol. El objeto fue por lo tanto desarrollar un proceso que permita proporcionar alfa-bisabolol libre de farnesol o bajo en farnesol en una forma de procesamiento y económicamente ventajoso a partir de mezclas que comprenden alfa-bisabolol y farnesol. El farnesol y sus derivados son asimismo substancias de valor deseadas. Dentro del contexto de esta invención, los derivados de farnesol se deben entender como que significan un éster de la fórmula (IX) con la definición de radicales proporcionada abajo. De esta manera, el acetato der farnesol de la fórmula (IX) en donde R3 = CH3 es un producto idéntico en naturaleza y se ha detectado en numerosos aceites esenciales. Es una especialidad deseada en la industria de fragancia y aroma, en donde se usa en numerosas composiciones, en particular en composiciones herbales, verdes, pero también en compuestos de castóreo y rosa. Los aspectos de olor más importantes semejantes a verde-floral-rosa son muy deseados en la industria de fragancias. Aqui, el acetato de farnesol se puede usar en la escala de 1% a 25%, en particular 3% a 8%. De conformidad con el ramo anterior, el acetato de farnesol se prepara mediante acetilación de farnesol de la fórmula (II) (ver entre otros Tetrahedron 1987, 5499; chem. Commün. 2003, 1546; J. Org. Chem. USSR (Traducción al inglés) 1992, 1057; Sydnth. Commun. 1998, 2001). Otros métodos conducen a acetato de farnesol de la fórmula (XIV) mediante prenilación de precursores de las estructuras de las fórmulas (XI () o (XII) cloruro de (3-metilbut-2-enil)magnesio de la fórmula (XIII) (Synthesis 1991, 1130).

XIII Estos procesos requieren substancias de partida que en si tienen que ser en métodos de múltiples etapas. El objeto de esta manera además es explotar comercialmente el farnesol que se forma comocoproducto, si es apropiado en forma derivada. Descripción de la Invención y las Modalidades Preferidas. El objeto se logró a través de la provisión de un método para producir bisabolol libre de farnesol o bajo en farnesol de la fórmula (I) tratando mezclas que comprenden bisabolol de la fórmula (I) y farnesol de la fórmula (II) que comprende los pasos a) reacción de la mezcla con cuando menos una cantidad equimolar, basada en la cantidad de farnesol de la fórmula (II) usado, de un éster de la fórmula (III) R^ÍOJOR2 en donde R1 es un radical hidrocarburo de cadena recta, ramificada o completa o parcialmente cíclico, saturado o completa o parcialmente insaturado y/o aromático y opcionalmente substituido, que tiene 1 a 12 átomos de carbono y R2 es un radical alquilo de Ci a C6 en presencia de una cantidad catalítica de un alcóxido de metal alcalino y/o metal alcalino terreo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, con la formación selectiva de un éster de farnesol de la fórmula (IV) y un alcohol de la fórmula R OH y con separación de destilación del alcohol de la fórmula R2OH formado, y del éster de la fórmula (III) usado en exceso, si es apropiado, y b) separación por destilación del bisabolol usado del éster de la fórmula (IV) formado en el paso a) . El método de conformidad con la invención es apropiado para producir bisabolol libre de farnesol o bajo en farnesol de la fórmula (I) que usualmente se produce en la forma de una mezcla de diasterómero de la fórmula (la) como se describe arriba con respecto a los dos centros estereogénicos de la molécula en forma racémica. El término bisabolol libre de farnesol se entiende aqui como que significa bisabolol o mezclas que comprenden bisabolol cuyo bisabolol, además de cualesquier componentes adicionales o impurezas presentes, tiene un contenido de farnesol de hasta alrededor de 0.2% en peso, de preferencia de hasta alrededor de 0.1% en peso, basada en la cantidad del bisabolol o mezcla que contiene bisabolol. El término bisabolol bajo de farnesol se entiende aqui como que significa bisabolol o mezclas que comprenden bisabolol cuyo bisabolol, además de cualesquiera componentes adicionales o impurezas presentes, tiene un contenido de farnesol de alrededor de 0.2 a alrededor de 10% en peso, de preferencia de alrededor de 0.2 a alrededor de 5% en peso y particularmente de preferencia de alrededor de 0.2 a alrededor de 3% en peso y muy particularmente de preferencia de alrededor de 0.2 a alrededor de 1% en peso, basado en la cantidad total del bisabolol o mezcla que contiene bisabolol. El bisabolol de la fórmula (I) que se puede producir de conformidad con la invención se produce, en el curso del método de conformidad con la invención, usualmente también con respecto a componentes adicionales y/o impurezas parte del farnesol, en forma purificada, frecuentemente en una forma contaminada solamente por componentes de baja ebullición que se pueden separar fácilmente. Los materiales de partida apropiados para llevar a cabo el método de conformidad con la invención son mezclas que comprenden bisabolol de la fórmula (I) y farnesol de la fórmula (II) (ll) en donde las lineas onduladas se refieren en cada caso a mezclas de E/Z con respecto a los enlaces etilénicos dobles. Las mezclas que se van a usar con preferencia como materiales de partida son aquellas que consisten de alrededor de 70 a alrededor de 99.9% en peso, de preferencia alrededor de 80 a alrededor de 99% en peso, de bisabolol y farnesol como los dos componentes principales. Posibles componentes adicionales, por ejemplo, pueden ser solventes o productos secundarios de la preparación de los materiales de partida particulares. El método de conformidad con la invención comprende, dentro del alcance de una modalidad, los pasos a) y b) , en donde en el paso a) la mezcla usada se hace reaccionar con una cantidad cuando menos equimolar, basada en la cantidad de farnesol usado de la fórmula (II) presente en la misma, de un éster de la fórmula (III) R^fOJOR2 (III). El radical R1 aqui es un radical hidrocarburo de cadena recta, ramificada y completa o parcialmente cíclico, saturado o completa o parcialmente insaturado y/o aromático y opcionalmente substituido, que tiene 1 a 12 átomos de carbono. De preferencia, R1 es un radical arilo de e a Cío, tal como por ejemplo, fenilo o naftilo, de preferencia fenilo, que puede estar no substituido o llevar uno o más generalmente 1 a 3, substituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo de los substituyentes alquilo de Ci a Ce, halógeno y alcoxi de Cx a C6. El radical R1 es particularmente de preferencia fenilo, orto-metilfenilo, para-metilfenilo, orto-para-dimetilfenilo, orto-orto-para-trimetilfenilo, orto-metoxifenilo o para-metoxifenilo. El radical R1 también puede ser un radical alquilo de Ci a Ci2 de cadena recta o ramificada, o completa o parcialmente cíclico, que también puede llevar uno o más, generalmente 1 a 3, idénticos o diferentes de los substituyentes como se especifica arriba y/o substituyentes arilo de C6 a C?0. Aqui, alquilo de Cr a C?2 significa alquilo de Ci a Ce como se describe abajo, y además, por ejemplo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo o dodecilo. Los significados preferidos del radical R1 son, por ejemplo: bencilo, decilo de cadena recta o ramificada, tal como por ejemplo, los radicales correspondientes de ácidos neodecanoicos, o los radicales de los ácidos conocidos bajo el nombre comercial Versatic® Acid. El radical R2 es un radical alquilo de Ci a Ce, tasl como por ejemplo: metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1, 1-dimetilo, ventilo, ciclopentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, ciclohexilo, 1, 1-dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1, 1-dimetilbutilo, 1, 2-dimetilbutilo, 1, 3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2, 3-dimetilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1, kl, 2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-eytil-l-metilpropilo y l-etil-2-metilpropilo. De preferencia, el radical R2 es alquilo de Ci a C3, tal como metilo, etilo, propilo, particularmente de preferencia metilo. El tértmino halógeno reentiende como significando flúor, cloro, bromo o yodo, de preferencia flúor, cloro o bromo. Los esteres de la fórmula (III) preferidos de conformidad con la invención son esteres benzoicos opcionalmente substituidos, de preferencia esteres benzoicos de alquilo de Ci a C3. Un éster de la fórmula (III) que es particularmente preferido de conformidad con la invención en benzoato de metilo. El éster seleccionado de la fórmula (III) se usa en cuando menos cantidad equimolar, normalmente en una cantidad de 1 a alrededor de 3, de preferencia 1 a alrededor de 2, particularmente de preferencia alrededor de 1.05 a alrededor de 1.7, equivalentes, basado en la cantidad de farnesol de la fórmula (II) presente en la mezcla usada. Se ha probado que es ventajoso usar un éster de la fórmula (III) que tiene un punto de ebullición superior que el alcohol correspondiente R2OH o el alcanol de Ci a C6 usado. La reacción de conformidad con el paso a) ocurre en presencia de una cantidad catalítica de un alcóxido de metal alcalino y/o alcalino terreo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, con formación selectiva de un éster de farnesol de la fórmula (IV) y de un alcohol de la fórmula R2OH, en donde los radicales R1 y R2 tienen el mismo significado que en la fórmula (III) . Los alcóxidos que se van a usar con preferencia que se pueden mencionar aqui son los alcóxidos de metanol de litio, sodio, potasio o calcio, etanol o n-propanol. Los alcóxidos preferidos de conformidad con la invención son metóxido de sodio, epóxido de sodio y propóxido de sodio, particularmente de preferencia metóxido de sodio. El término cantidad catalítica se entiende como significando una cantidad de alrededor de 0.05 a alrededor de 10% molar del alcóxido seleccionado, basado en la cantidad de farnesol usado. El métoxido de sodio que se va a usar como alcóxido preferido es usado de preferencia en cantidades de alrededor de 0.5 a alrededor de 10% molar, de preferencia alrededor de 1.5 a alrededor de 7% molar, basado en la cantidad de farmasol usado. Debido a razones prácticas, el metóxido de sodio se usa preferentemente en la forma de una solución metabólica. Durante la reacción de conformidad con el paso a) de esta modalidad del método de conformidad con la invención, el alcohol de la fórmula R2OH formado mediante transesterificación, y el éster de la fórmula (III) usado en exceso, si es apropiado, se separan de la mezcla de reacción resultante mediante destilación. En el caso de esteres de metilo, el calentamiento en la práctica selleva a cabo a una temperatura inferior de alrededor de 70 a alrededor de 140°C, de preferencia alrededor de 80 a alrededor de 100°C. A este respecto, es ventajoso, pero no una parte esencial del método de conformidad con la invención, para ayudar a eliminar por destilación el alcohol: aplicando un vacio a alrededor de 5 mbar, haciendo pasar a través de un gas de depuración inerte, de preferencia nitrógeno y/o adición de un solvente de atrapamiento inerte tal como por ejemplo, heptano, tolueno o xileno. Esto logra una conversión de farnesol al éster correspondiente de la fórmula (IV), de preferencia al benzoato de farnesol, de más de 99% del teórico. De conformidad con el paso b) de esta modalidad del método de conformidad con la invención, el bisabolol usado se separa en forma libre de farnesol o baja en farnesol del éster de la fórmula (IV) formada en el paso a) mediante destilación. La destilación se lleva a cabo ventajosamente bajo un vacio elevado, es decir a presiones de hasta 1 mbar, en cuyo caso, después de la extracción de cualesquiera impurezas de ebullición superior que puedan estar presentes, el bisabolol se obtiene en el grado deseado. De conformidad con una modalidad adicional del método de conformidad con la invención, los materiales de partida usados son mezclas que comprenden formato de bisabolol de la fórmula (V) y formato de farnesol de la fórmula (VI) Las mezclas de este tipo son de preferencia aquellas que consisten de alrededor de 70 a alrededor de 99.9% en peso, de preferencia alrededor de 80 a alrededor de 99% en peso, de formato de bisabolol de la fórmula (V) y formato de farnesol de la fórmula (VI) como los dos componentes principales. Posibles componentes adicionales, por ejemplo, pueden ser solventes o productos secundarios de la preparación de los materiales de partida respectivos. Primeramente, los alcoholes libres de las fórmulas (I) y (II) se liberan de las mezclas de los formatos mediante un paso adicional. De conformidad con el paso adicional de esta modalidad del método de conformidad con la invención, la mezcla que comprende los formatos de las fórmulas (V) y (VI) se hace reaccionar con cuando menos una cantidad equimolar, basada en la cantidad total de los formatos usados, de un alcanol de Ci a Ce en presencia de una cantidad catalítica de un alcóxido de metal alcalino o metal alcalino terreo que tiene 1 a 6 átomos de carbono con la formación de los compuestos de la fórmula (I) y (II) y un éster fórmico de alquilo de Ci a Ce- El éster fórmico de alquilo de Ci a Ce formado y también el alcanol de Ci a C6 usado en exceso, si es apropiado, son entre tanto removidos de la mezcla de reacción formada mediante destilación para proporcionar una mezcla que comprende bisabolol de la fórmula (I) y farnesol de la fórmula (II) . El alcanol de Ci a C6 seleccionado, de preferencia metanol, se usa en la mezcla de los materiales de partida en cuando menos cantidad equimolar, usualmente en un exceso de alrededor de 1.05 a alrededor de 1.5, de preferencia alrededor de 1.05 a alrededor de 1.3, equivalentes, basado en la cantidad total de los formatos usados. Bajo la acción de la cantidad catalítica, como se describe arriba, del alcóxido de metalalcalino o metal alcalino terreo, de preferencia un alcóxido del alcanol de Ci a Ce usado en esta etapa, particularmente de preferencia metóxido de sodio, la transesterificación proporciona los alcohol libres de las fórmulas (I) y (II), y también los esteres fórmicos de alquilo de Ci a C6, de preferencia formato de metilo. La reacción se lleva a cabo ventajosamente a una temperatura de alrededor de 60 a alrededor de 90°C, en donde el éster fórmico de alquilo de Ci a C6 formado, de preferencia el formato de metilo formado, y el alcanol de Ci a Ce usado en exceso, si es apropiado, se separan por destilación de la mezcla de reacción resultante. La temperatura requerida para esto depende del punto de ebullición del éster fórmico particular. En el caso de formato de metilo, el calentamiento se lleva a cabo ventajosamente a presión atmosférica a alrededor de 60 a alrededor de 90°C, de preferencia a alrededor de 70 a alrededor de 80°C. En el caso de alcoholes de cadena más larga, la separación por destilación del éster fórmico también se puede ayudar aplicando un vacío o depurando con un gas inerte, de preferencia nitrógeno. Esto proporciona, como residuo, una mezcla que comprende bisabolol de la fórmula (I) y farnesol de la fórmula (II) que se pueden hacer reaccionar adicionalmente de conformidad con las etapas a) y b) de la modalidad del método de conformidad con la invención descrita al principio. Dentro del alcance de una modalidad preferida, el método de conformidad con la invención para producir bisabolol libre de farnesol o bajo en farnesol iniciando de mezclas que comprenden formato de bisabolol de la fórmula (V) y formato de farnesol de la fórmula (VI) se puede llevar a cabo ventajosamente también de manera que las reacciones pasadas a través en el curso de los pasos de reacción arriba descritos se pasan a través de una etapa, con las reacciones de transesterificación catalizada con base, que están en equilibrio, prosiguiendo al lado una de la otra. Consecuentemente, la presente invención también se relaciona con un método para producir bisabolol libre de farnesol o bajo en farnesol de la fórmula (I) partiendo de mezclas que comprenden formato de bisabolol de la fórmula (V) y formato de farnesol de la fórmula (VI] que comprende los pasos: i) reacción de una mezcla que comprende los formatos de las fórmulas (V) y (VI) con una cantidad cuando menos equimolar, basada en la cantidad del formato de la fórmula (V) usado, de un alcanol de Ci a Ce y con cuando menos una cantidad equimolar, basada en la cantidad de formato de la fórmula (VI) usado, de un éster de la fórmula (III), en donde los radicales R1 y R2 pueden tener los significados arriba proporcionados, en presencia de una cantidad catalítica de un alcóxido de metal Calino o metal alcalino terreo que tiene 1 a y átomos de carbono, con la formación de bisabolol de la fórmula (I), de un éster de la fórmula (IV), y de un éster fórmico de alquilo de Ci a Ce y con separación por destilación del alcanol de Cx a C6 usado en exceso, si es apropiado, y del éster fórmico de alquilo de Ci a Ce formado y ii) separación por destilación del bisabolol de la fórmula (I) formado en el paso i) del éster de la fórmula (IV) . De conformidad con el paso i) de esta modalidad de la presente invención, la mezcla que comprende los formatos de las fórmulas (V) y (VI) se hace reaccionar con cuando menos una cantidad equimolar, basada en la cantidad de formato de bisabolol de la fórmula (V) usado, de un alcanol de Ci a Ce y con una cantidad cuando menos equimolar, basada en la cantidad de formato de la fórmula (VI) usado, de un éster de la fórmula (III), en donde los radicales R1 y R2 pueden tener los significados arriba especificados, en presencia de una cantidad catalítica de un alcóxido de metal alcalino o metal alcalino terreo, con la formación de bisabolol de la fórmula (I), del éster de la fórmula (IV)=, y de un éster fórmico de .alquilo de Ci a C6. El alcanol de Ci a Ce seleccionado corresponde aquí de preferencia al radical R2 de alcohol del éster de la fórmula (III) usado y es de preferencia metanol. El alcohol seleccionado en cada caso se usa en cantidad cuando menos equimolar, basada en la cantidad de formato de bisabolol de la fórmula (V) usado presente en la mezcla de partida. Se da preferencia a usar el alcohol respectivo en una cantidad de 1.05 a alrededor de 1.5 equivalentes. El éster seleccionado de la fórmula (III), de preferencia benzoato de metilo, se usa en cuando menos cantidad .equimolar, basada en la cantidad del formato de farnesol de la fórmula (VI) usado presente en la mezcla de partida. Se da preferencia para usar el éster respectivo en una cantidad de 1.05 a alrededor de 2 equivalentes, particularmente de preferencia de alrededor de 1.05 a alrededor de 1.7 equivalentes. Además, una cantidad catalítica de un alcóxido de metal alcalino o metal alcalino terreo que tiene 1 a 6 átomos de carbono como se describe arriba se añade a la reacción. Para los propósitos de esta modalidad, el término cantidad catalítica se entiende como que significa una cantidad de alrededor de 0.05 a alrededor de 5% molar del . alcóxido seleccionado, basado en la cantidad de formatos de las fórmulas (V) y (Vi) USADOS. El métoxido de sodio que se va a usar como alcóxido preferido de preferencia se usa en cantidades de alrededor de 0.5 a alrededor de 3% molar, particularmente de preferencia alrededor de 1.5 a alrededor de 5% molar, basado en la cantidad de formatos de las fórmulas (V) y (VI usados. Debido a razones prácticas, se da preferencia a usar metóxido de sodio en la forma de una solución metabólica. En el curso de esta modalidad, el alcanol de Ci a Ce particular usado, específicamente metanol, y también el éster fórmico de alquilo de Cx a Ce, específicamente formato de metilo, y también separado por destilación de la mezcla de reacción resultante. La temperatura requerida para esto depende del punto de ebullición del éster fórmico particular. En el caso de formato de metilo, el calentamiento se lleva a cabo ventajosamente a presión atmosférica a alrededor de 60 a alrededor de 90°C, de preferencia a de alrededor de 70 a alrededor de 80°C. En el caso de alcoholes de cadena más larga, la separación por destilación del éster fórmico también se puede ayudar aplicando un vacío o depuración con un gas inerte, de preferencia nitrógeno. Para ayudar la operación de destilación, las medidas arriba especificadas en el punto apropiado se recomiendan. Del residuo obtenido en el paso i), el bisabolol formado de la fórmula (I) luego se separa de conformidad con el paso ii) mediante destilación del éster de la fórmula (IV) y obtenido de esta manera en la forma libre de farnesol o baja en farnesol. Debido a los regímenes de reacción elevados de esta cascada de transesterificación, el proceso total incluyendo la destilación del bisabolol puede, si se desea, también llevarse a cabo continuamente, por ejemplo en un aparato de evaporación o una columna. El éster de farnesol de la fórmula (IV) que resta en el fondo de destilación se puede saponificar bajo condiciones alcalinas acuosas mediante métodos convencionales conocidas en sí a la persona experta en el ramo, y el farnesol recuperado de esta manera se puede reutilizar. Alternativamente, el éster formado de la fórmula (IV) puede, después del bisabolol de la fórmula (I) se ha separado, se transesterifica en presencia de un alcohol R2OH, por ejemplo para condiciones catalizadas con ácido o base, y el éster de la fórmula (III) formado en el proceso se puede regresar al método de conformidad con la invención.

El fondo de destilación de los pasos b) o ii) de proceso comprende usualmente alrededor de 70 a 90% en peso de esteres de la fórmula (IV) . Se puede someter al siguiente método de conformidad con la invención: a) el éster formado de la fórmula (IV) se hace reaccionar, después de separación del bisabolol de la fórmula (I), en presencia de una cantidad catalítica de un alcóxido de metal alcalino o metal alcalino terreo con un éster de la fórmula (VIII) R3C(0)OR4 (VIII). Después de la reacción, ß) el catalizador se puede neutralizar añadiendo una cantidad cuando menos equimolar de un ácido débil. Si se requiere, y) el éster de la fórmula (IX) se puede purificar. De preferencia, el método involucra los pasos de proceso a, ß y y. Los radicales se pueden seleccionar aquí de modo que el éster de la fórmula (IX) tenga un punto de ebullición inferior al éster de la fórmula (IV) . De preferencia, el éster de la fórmula (IX) tiene un punto de ebullición inferior a aquel del éster de la fórmula (IV) . La ecuación de reacción abajo ilustra la reacción diagramáticamente. Además de los compuestos enumerados, otros compuestos, en particular otros esteres, si es apropiado, también pueden estar presentes en la mezcla de reacción, ^ R1 + R*C(0)OR« IV VIII Los alcóxidos a usar con preferencia que se pueden mencionar aquí son los alcóxidos de metanol, etanol o n-propanol delitio, sodio, potasio o calcio. Los alcóxidos preferidos de conformidad con 'la invención son metóxido de sodio, etanóxido de sodio, propóxido de sodio, particularmente de preferencia metóxido de sodio. Los alcóxidos de preferencia se usan en la forma de una solución en el alcohol correspondiente. Por ejemplo, metóxido de sodio se puede usar en la forma de una solución al 30% de resistencia en metanol. El término cantidad catalítica se debe entender como significando una cantidad de 0.05 a 7% molar, de preferencia a 5% molar, del alcóxido seleccionado, basado en la cantidad de éster de la fórmula (IV) usado. El métoxido de sodio que se va a usar como alcóxido preferido de preferencia se usan en cantidades de 0.05 a 7% molar, particularmente de preferencia 1.5 a 7% molar, basado en la cantidad de éster de la fórmula (IV) usado. Debido a razones prácticas, se da preferencia a utilizar metóxido de sodio en la forma de una solución metabólica. De conformidad con la invención, el reactivo de transesterificación usado es un éster de la fórmula (VIII) R3C(0)OR4 (VIII) Aquí, la definición del radical R3 es la misma que para R1, y la definición para el radical R4 es la misma que para R2, con la condición de que R1 y R3 sean diferentes. R4 se puede seleccionar de modo que sea el mismo que R2. Sin embargo, también es posible que R4 se seleccione de modo que no sea el mismo que R2. De preferencia, R3 se selecciona de modo que el éster resultante de la fórmula (IX) sea un compuesto idéntico en naturaleza. De esta manera, por ejemplo, los esteres de la fórmula (IX) en donde R3 = CH3, CH2CH3, (CH2)2CH3, CH2CH(CH3)CH3, (CH2)4CH3, (CH2)5CH3, (CH2)6CH3, (CH2)7CH3, (CH2)ßCH3, son conocidos como feromonas (J.Appl.Entomol . 1996, 120, 463-466). El término halógeno se debe entender como significando flúor, cloro, bromo o yodo, de preferencia flúor, cloro o bromo. Los esteres de la fórmula (VIII) preferidos de conformidad con la invención son acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-propilo y acetato de isopropilo. Se da preferencia particular a acetato de metilo. El éster seleccionado de la fórmula (VIII) de preferencia se usa en una cantidad cuando menos equimolar, normalmente en una cantidad de 1 a 30, de preferencia 5 a 20, particularmente de preferencia 10 a 15, equivalentes, basada en la cantidad del éster de la fórmula (IV) presente en la mezcla usada. Puesto que cualquier exceso de esteres de las fórmula (VIII) y los esteres resultantes de la fórmula (X) de preferencia se separan del éster de la fórmula (IX), tiene sentido seleccionar los radicales tales que el éster de la fórmula' (VIII) y el éster de la fórmula (X) tengan un punto de ebullición inferior que el éster de la fórmula (IX) . El éster de la fórmula (VIII) aquí puede tener un punto de ebullición que está por encima o debajo del punto de ebullición del éster de la fórmula (X) o es el mismo que el mismo. De preferencia, el punto de ebullición del éster (VIII) está por debajo del punto de ebullición del éster (X) . Adicionalmente, los puntos de ebullición de los esteres de la fórmula (VIII), de los esteres de la fórmula (X) y los esteres de la fórmula (IX) están de preferencia suficientemente aparatados a fin de poder obtener los esteres respectivos en forma pura durante la purificación por destilación. Dentro del contexto de esta solicitud, cuando los puntos de ebullición se comparan entre sí, entonces los puntos de ebullición de las substancias puras que se han determinado a la misma presión se comparan. La presión es normalmente presión atmosférica, pero puede ser superior o inferior, en el caso de substancias que se pueden descomponer, el punto de ebullición usualmente se determina a presiones que son inferiores a la presión atmosférica. La reacción de conformidad con el paso a) ocurre con la formación de un éster de farnesol de la fórmula (IX) y de un éster de la fórmula (X) . R^ÍOJOR4 (X), en donde el radical R1 tiene el mismo significado que en la fórmula (III) y los radicales R3 y R4 tienen el mismo significado que en la fórmula (VIII) . Los esteres de la fórmula (IV) usados son cualesquiera mezclas deseadas de isómeros E/Z. Sin embargo, los esteres de la fórmula (IV) también se pueden usar en forma isoméricamente pura.

De preferencia, las mezclas de isómero arriba mencionadas de la fórmula (IV) proporcionan, a través de la reacción de conformidad con la invención, esteres de la fórmula (X) como una mezcla de una composición de isómero correspondiente. Los radicales se seleccionan de preferencia de modo que el éster de la fórmula (IX) tenga un punto de ebullición inferior que el éster de la fórmula (IV) . Puesto que el residuo producido durante la destilación de bisabolol tiene, además del éster de la fórmula (IV), componentes secundarios no identificados adicionales, es sorprendente que es posible de una manera muy sencilla obtener del mismo el éster de la fórmula (IX) en buen rendimiento y pureza. El residuo de destilación de los pasos de proceso b) o ii) no tiene necesariamente que servir como material de partida. En su lugar, mezclas que comprenden esteres de la fórmula (IV) generalmente se pueden usar. Si mezclas que comprenden esteres de la fórmula (IV) que no son un residuo de destilación de los pasos de proceso b) o ii) se usan, el método de preferencia involucra los pasos a, ß y ?. La reacción generalmente se lleva a cabo a temperaturas y presiones tales que los desplazamientos de equilibrio tan completamente como sea posible al lado de los esteres de la fórmula (X) . La reacción de preferencia se puede llevar a cabo a una temperatura de reacción desde temperatura ambiente a reflujo de la mezcla de reacción, se da preferencia a trabajar a temperaturas ligeramente elevadas, en la escala de alrededor de 40 a 80°C, particularmente de preferencia a alrededor de 50 a 60°C. El progreso de la reacción se puede supervisar, por ejemplo, por medio de cromatografía de capa delgada o de gas. Cuando la reacción está completa, el catalizador se neutraliza añadiendo una cantidad cuando menos equimolar, basada en la cantidad de catalizador usada, de un ácido débil. De preferencia, el catalizador se neutraliza añadiendo cuando menos el doble de la cantidad equimolar, basada en la cantidad de catalizador usado, de un ácido débil. De conformidad con la invención, los ácidos débiles tienen un pKa de b2 d más, de preferencia de 3 o más, particularmente de preferencia de 4 o más. El pKa es el negativo del logaritmo diez de base de la constante de ácido determinada en agua. Los ácidos apropiados son en particular ácidos orgánicos, de preferencia ácidos alcancarboxílieos, particularmente de preferencia ácido acético. Añadiendo un ligero exceso de este ácido (o catalizador) proporciona un tampón con un pH de alrededor de 5 (en el extracto acuoso) . Esta mezcla de reacción "rápidamente enfriada" se puede destilar por fracción sin trabajo acuoso para aislar el producto de valor. A este respecto, el reactivo de transesterificación usado en exceso se puede obtener en forma pura y regresar al proceso. De preferencia, la purificación en el paso de proceso ?) ocurre mediante destilación fraccional. La destilación fraccional se puede llevar a cabo como rectificación. Sin embargo, de conformidad con la invención, también es posible usar otros métodos de purificación conocidos a la persona experta en el ramo, tales como por ejemplo, disolución y precipitación, métodos de adsorción y métodos de cromatografía, electroforesis, fusión, en particular métodos de fusión de zona, congelación, solidificación convencional, métodos de cristalización, sublimación crecimiento u otras reacciones de transporte. De conformidad con una modalidad del método de conformidad con la invención, en el paso de proceso y) , ?l) el éster de la fórmula (VIII) está, si es apropiado, en exceso ?2) el éster de la fórmula (X); ?3) el éster de la fórmula (IX) se destilan fraccionalmente. Los radicales de éster de la fórmula (VIII), del éster de la fórmula (X) y del éster de la fórmula (IX) de preferencia se seleccionan aquí de modo que las temperaturas de ebullición de los compuestos individuales que se van a separar sean suficientemente diferentes. En una mezcla que se va a separar de conformidad con la invención, por ejemplo, al principio de la destilación, esteres de metilo de la fórmula (VIIII) en donde R4 = CH3, esteres de ácido benzoico de la fórmula (X) en donde R1 = fenilo y esteres de la fórmula (IX) en donde R3 = CH3 pueden estar presentes uno junto al otro. De preferencia, los cortes de destilación se seleccionan de modo que los compuestos se produzcan en forma pura, es decir, de preferencia tengan una pureza de 90% GC o más, particularmente de preferencia 95% GC o más. Puede ser ventajoso reducir la presión durante la destilación. Aquí, la presión de partida, por ejemplo, puede ser la presión ambiental. Aquí, la presión se puede reducir mediante medidas conocidas a la persona experta en el ramo, por ejemplo aplicando un vacío.

La presión y temperatura se ajustan durante la destilación de modo que la separación fraccional de los compuestos pueda ocurrir. Si es apropiado, la destilación es ayudada adicionalmente presionando a través un gas de depuración inerte, de preferencia nitrógeno y/o añadiendo un solvente de atrapamiento inerte, por ejemplo heptano, tolueno o xileno. El éster separado por destilación de la fórmula (VIII) se puede regresar al proceso en un punto apropiado, por ejemplo en el paso de proceso a) . El éster separado por destilación de la fórmula (X) se puede regresar al proceso en un punto apropiado, por ejemplo en los pasos de proceso a) o i) si satisface los criterios especificados en la presente para un éster de la fórmula (III) . A este respecto, el éster regresado de la fórmula (X) y el éster de la fórmula (III) usado en el proceso no son necesariamente los mismos, es decir, sus radicales R2 y R4 pueden ser diferentes. En una modalidad preferida, el éster de la fórmula (X) y el éster de la fórmula (III) son idénticos, particularmente de preferencia el éster de la fórmula (X) y el éster de la fórmula (III) son ambos benzoato de metilo, y el éster de la fórmula (X) se regresa al proceso como éster de la fórmula (III) . El método de conformidad con la invención abre un acceso particularmente ventajoso en términos económicos y de proceso a bisabolol puro o enriquecido iniciando de mezclas fácilmente accesibles de formato de bisabolol y formato de farnesol. Sorprendentemente, es posible aquí, en junto un paso de proceso, separar los formatos usados para proporcionar los alcoholes libres y para convertir farnesol de manera completamente selectiva en un éster de ebullición superior de la fórmula (IV) . Como resultado, la saponificación hasta ahora todavía requerida de los formatos que se van a usar, que incluye un trabajo acuoso incluyendo separación de fase, se puede ahorrar. A través de destilación particularmente sencilla en términos de procesamiento, el bisabolol se puede separar de la mezcla de reacción, sin pasos de trabajo adicionales siendo requeridos. Además, el éster de farnesol restante en el residuo de destilación se puede separar para proporcionar farnesol mediante saponificación de éster simple como se explica o se puede convertir en un derivado de farnesol mediante transesterificación. Este farnesol a su vez se puede convertir en bisabolol de conformidad con el ramo anterior, lo que hace al proceso total muy económico y ahorrativo en recursos. Ejemplos Los siguientes ejemplos experimentales ilustran el método de conformidad con la invención sin limitarla en forma alguna. Método GC: Columna de separación 30m DB-WAX / diámetro interno 0.25 mm; espesor de película 0.25 micrómetros; temperatura de inicio 120°C, temperatura final 250°C; régimen de calentamiento 5K/min; detección: FID. Ejemplo 1 192 g de una mezcla de los formatos crudos (V) y (VI), que comprendieron 46.0% de formato de bisabolol (V) y 37.6% de formato de farnesol (VI) (determinación de contenido en cada caso por medio de % de área de GC) , se mezclaron con 20 g de metanol, 2.8 g de una resistencia al 30% en peso de solución de metóxido de sodio metabólica luego se añadieron; se agitó posteriormente durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se calentó a 80°C durante lo que el formato de metilo que se formó se separó por destilación a través de un puente de destilación. A la temperatura inferior de 80°C, 50.1 g de benzoato de metilo luego se añadieron. Una corriente de nitrógeno suave luego se hizo pasar a través de la mezcla de reacción a través de un tubo de entrada de gas. Después de 4 horas, una muestra de GC reveló una composición de la mezcla de reacción de 40.6% de bisabolol y 42.1% de benzoato de farnesol (en cada caso % de área de GC) . El farnesol libre no se detectó. A través de destilación directa de la mezcla de reacción bajo un vacío elevado (< lmbar) sobre un puente de destilación simple hasta transición de 119°C, 105.3 g de destilado pasaron con un contenido de bisabolol de 70.1% 8esto corresponde a un rendimiento de 94.2% basado en formato de bisabolol). El destilado comprendía 0.3% de farnesol. El residuo inferior de 122.3 g tuvo un contenido de benzoato de farnesol de 76.2%. Ejemplo 2: El residuo de benzoato de farnesol del Ejemplo 1 (122 g; 76.2% de resistencia) se mezcló a temperatura ambiente con 180 g de una solución al 10% de resistencia en peso de hidróxido de potasio en metanol. La mezcla se calentó a reflujo. Después de agitación posterior durante una hora bajo reflujo, 300 mi de agua y 100 mi de tolueno se añadieron para trabajo. La fase inferior acuosa se separó, y la fase orgánica se lavó cuatro veces con 50 mi de agua en cada caso hasta neutro. La fase orgánica luego se concentró en un evaporador giratorio a 60°C hasta 15 mbar. Esto proporcionó como residuo de evaporación, 86.4 de farnesol como mezcla de isómero E/Z con una pureza de 72.2%. Ejemplo 3: 192 g de una mezcla de formatos crudos 8V) y (VI), que comprendía 46.% de formato de bisabolol (V) y 37.6% de formato de farnesol (VI) (de conformidad con % de área de GC) , se introdujeron inicialmente a 60°C. Luego, 50.1 g de benzoato de metilo, 13 g de metanol y 2.8 g de una solución de metóxido de sodio al 305 de resistencia en peso se añadieron. Mientras que se introduce una corriente suave de nitrógeno por medio de un tubo de entrada de gas, la temperatura de la mezcla de reacción se calentó a 120°C. De conformidad con el análisis de GC, la mezcla entonces comprendía 41.94% de bisabolol, 0.38% de farnesol y 43.1% de benzoato de farnesol. A través de destilación bajo un vacío (< 1 mbar a transición de 134°C), el bisabolol y otros componentes secundarios de fácil ebullición se separaron por destilación. Como destilado, 103.5 g con un contenido de bisabolol de 69.0% y de farnesol de 0.87% se recogió. Esto corresponde a un rendimiento de bisabolol de 91.1%, basado en formato debisabolol usado. En el fondo de destilación, 110 g de benzoato de farnezol con un contenido de conformidad con GC de 85.2% permaneció.

Ejemplo 4: 150 g de benzoato de farnesol de la fórmula (IV) en donde R1 = fenilo (78.1% de resistencia; = 0.36 mol) se mezclaron a temperatura ambiente con 970 mg 818 mmol) de metóxido de sodio. La mezcla se calentó a +50°C, y 340 g (4.60 mol9 de acetato de metilo de la fórmula (VIII) en donde R3 = R4 = CH3 se dejaron correr. La mezcla se agitó durante 3 h a +50°C y se enfrió a temperaturaambiente, y 2.16 g 836 mmol) de ácido acético se añadieron. La mezcla luego se destiló. En la carrera anterior, a presión atmosférica a 100 mbar, 281 g de exceso de acetato de metilo con una pureza de >99% 8de conformidad con GC) se pasó sobre. En la mitad de la introducción (1 mbar/41-43°C de temperatura de transición), 44.4 g de benzoato de metilo de la fórmula (X) se obtuvieron en donde R1 = fenilo y R4 = CH3 con una pureza de 99.0%. La fracción principal del producto de acetato de farnesol de valor de la fórmula (IX) en donde R3 = CH3 se destiló a 0.5-1 mbar y una temperatura de transición de 112-119°C. 71.3 g de acetato de farnesol se obtuvieron (esto corresponde a un rendimiento de 75% del teórico) con una pureza de 96.7% (de conformidad con GC) .

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un método para producir un bisabolol libre de farnesol o bajo en farnesol de la fórmula (I) tratando mezclas que comprenden bisabolol de la fórmula (I) y farnesol de la fórmula (II) que comprende los pasos a) reacción de la mezcla con cuando menos una cantidad equimolar, basada en la cantidad de farnesol de la fórmula (II) usado, de un éster de la fórmula (III) R^ÍOJOR2 (III), en donde R1 es un radical hidrocarburo de cadena recta, ramificada o completa o parcialmente cíclico, saturado o completa o parcialmente insaturado y/o aromático y opcionalmente substituido que tiene 1 a 12 átomos de carbono y R2 es un radical alquilo de Ci a C6, en presencia de una cantidad catalítica de un alcóxido de metal alcalino y/o alcalino terreo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, con formación selectiva de un éster de farnesol de la fórmula (IV) y un alcohol de la fórmula R2OH y con separación de destilación del alcohol de la fórmula R2OH formado, y del éster de la fórmula (III) usado en exceso, si es apropiado, y b) separación por destilación del bisabolol usado del éster de la fórmula (IV) formado en el paso a) . 2.- El método de conformidad con la reivindicación 1, iniciando de mezclas que comprenden formato de bisabolol de la fórmula (V) y formato de farnesol de la fórmula (VI)
2. Que comprende adicionalmente la reacción de la mezcla que comprende los formatos de las fórmulas (V) y (VI) con una cantidad cuando menos equimolar, basada en la cantidad total de los formatos usados, de alcanol de Ci a Ce en presencia de una cantidad catalítica de un alcóxido de metal alcalino o metal alcalino terreo que tiene 1 a 6 átomos de carbono con la formación de los compuestos de las fórmulas (I) y (II) y de un éster fórmico de alquilo de Ci a Ce y remoción por detilación del éster fórmico de alquilo de Ci a Ce formado, y también del alcanol de Ci a Ce usado en exceso, si es apropiado, para proporcionar una mezcla que comprende bisabolol de la fórmula (I) y farnesol de la fórmula (II) .
3. 3.- Un método para producir bisabolol de la fórmula (I) libre de farnesol o bajo en farnesol, iniciando de mezclas que comprenden formato de bisabolol de la fórmula (V) y formato de farnesol de la fórmula (VI) que comprende los pasos : i) reacción de una mezcla que comprende los formatos de las fórmulas (V) y (VI) con una cantidad cuando menos equimolar, basada en la cantidad de formato de la fórmula (V) usado, de un alcanol de Ci a C6 y con una cantidad cuando menos equimolar, basada en la cantidad de formato de la fórmula (VI) usado, de un éster de la fórmula (III), en donde los radicales R1 y R2 pueden tener los significados arriba proporcionados, en presencia de una cantidad catalítica de un alcóxido de metal alcalino o metal alcalino terreo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, con la formación de bisabolol de la fórmula (I), de un éster de la fórmula (IV), y de un éster fórmico de alquilo de Ci a Ce y con separación por destilación del alcanol de Ci a C6 usado en exceso, si es apropiado, y del éster fórmico de alquilo de Ci a C formado y ii) separación por destilación del bisabolol de la fórmula (I) formado en el paso i) del éster de la fórmula (IV) .
4. 4.- El método de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde un éster de la fórmula (III) se usa que tiene un punto de ebullición superior que el alcohol R2OH correspondiente o el alcanol de Ci a Ce usado.
5. 5.- El método de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el éster de la fórmula (III) usado es un éster benzoico opcionalmente substituido.
6. 6.- El método de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el éster de la fórmula (III) usado es benzoato de metilo.
7. 7. - El método de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el alcóxido de metal alcalino o metal alcalino terreo usado en metóxido de sodio.
8. 8.- El método de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el alcanol de Ci a C6 usado es metanol .
9. 9.- El método de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el éster formado de la fórmula (IV), después de remoción del bisabolol de la fórmula (I), se saponifica bajo condiciones acidas o básicas para proporcionar el farnesol de la fórmula (II) .
10. 10.- El método de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el éster formado de la fórmula (IV), después de la remoción del bisabolol de la fórmula (I), se transesterifica en presencia de un alcohol R2OH y el éster de la fórmula (III) formado en el proceso se regresa al método de conformidad con la invención.
11. 11.- Un método para producir esteres de farnesol de la fórmula (IX) en donde a) mezclas que comprenden esteres de la fórmula (IV) se hacen reaccionar en presencia de una cantidad catalítica de un alcóxido de metal alcalino o metal alcalino terreo con un éster de la fórmula (VIII) R3C(0)OR4 (VIII), en donde, para R3, la definición de radicales es la misma que para R1, y para R4 la definición de radicales es la misma que para R2 en la reivindicación 1, con la condición de que R1 y R3 sean diferentes entre sí ß) el alcóxido de metal alcalino o metal alcalino terreo se neutraliza agregando cuando menos una cantidad equimolar de un ácido débil, y y) el éster de la fórmula (IX) se purifica.
12. 12.- El método de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende el paso de proceso subsecuente en el que el éster de la fórmula (IV) formado se hace reaccionar, después de separar el bisabolol de la fórmula (I), en presencia de una cantidad catalítica de un alcóxido de metal alcalino o metal alcalino terreo con un éster de la fórmula (VIII) R3C(0)OR4 (VIII), en donde para R3 la definición de radicales es la misma que para R1, y para R4 la definición de radicales es la misma que para R2 en la reivindicación 1, con la condición de que R1 y R3 sean diferentes uno del otro, para formar un éster de farnesol de la fórmula (IX)
13. 13.- El método de conformidad con la reivindicación 13, en donde, después de la reacción, B) el alcóxido de metal alcalino o metal alcalino terreo se neutraliza añadiendo una cantidad cuando menos equimolar de un ácido débil y ?) el éster de la fórmula (IX) se purifica.
14. 14.- El método de conformidad con una de las reivindicaciones 11 a 13, en donde el éster de la fórmula (VIII) es acetato de metilo.