BRPI0706550A2 - processos para produzir bisabolol e para produzir ésteres de farnesol - Google Patents
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Abstract
PROCESSOS PARA PRODUZIR BISABOLOL E PARA PRODUZIR éSTERES DE FARNESOL. A invenção refere-se a um processo para produzir bisabolol puro ou enriquecido, separando-se misturas de substâncias contendo bisabolol e famesol, por esterificação seletiva de famesol e subseqúente separação por destilação. A invenção refere-se especificamente a um processo como citado acima, consistindo de esterificação seletiva de misturas contendo formil-bisabolol e formil-famesol e subseqúente separação por destilação. A invenção também refere-se a um processo para produzir ésteres de famesol.
Description
"PROCESSOS para produzir bisabolol e para produzirEsteres de farnesol"
Campo técnico da invenção
A presente invenção refere-se a um processo de produzirbisabolol livre de farnesol ou de baixo teor de farnesol, por separação demisturas de substâncias compreendendo bisabolol e farnesol por esterificaçãoseletiva de farnesol e subseqüente separação destilativa. A invenção refere-seespecificamente a um processo como especificado acima, compreendendo atransesterificação seletiva de misturas compreendendo formil-bisabolol eformil-farnesol e subseqüente separação destilativa. A presente invençãorefere-se, além disso, a um processo de produzir ésteres de farnesol.
O alfa-bisabolol é um dos mais importantes constituintes doóleo de camomila, que é valioso por um ponto de vista cosmético efarmacêutico. É um ingrediente ativo que é procurado, que é usado emcremes, pomadas e loções para proteção da pele e cuidados da pele. Alémdisso, ele é usado em preparações de protetor solar, cosméticos após o sol,composições de cuidados infantis, produtos após o barbear e preparações decuidados orais.
Embora o cultivo sistemático de plantas medicinais continue aganhar importância por causa de uma demanda aumentada de "matériasprimas renováveis" e de ingredientes ativos naturais, os recursos naturaislimitados têm ao mesmo tempo resultado na procura e desenvolvimento deprocessos de obter produtos sintéticos.
O "alfa-bisabolol" sintético é usualmente um racematodiastereomérico de partes iguais (±)-ot-bisabolol e (±)-epi-a-bisabolol. Todosos quatro enantiômeros foram encontrados na natureza.
Em razão de seus efeitos descritos, há uma constantenecessidade de (+)-, (-)- e (±)-alfa-bisabolol e/ou (+)-epi, (-)-epi- e (±)-epi-a-bisabolol, isto é, de compostos de fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 3</formula>
em que as linhas onduladas são em cada caso,independentemente entre si, uma configuração S ou R do átomo de carbonopertencente. Por exemplo, um grande número de processos e processos paraproduzir bisabolol, começando de nerolidol, foi descrito no passado.
A mistura racêmica de I- e d-alfa-bisabolol, usadaprincipalmente em cosméticos, é com freqüência produzida industrialmentepor ciclização catalisada por ácido de farnesol de fórmula (II)
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e nerolidol de fórmula (VII)
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como descrito, entre outros, também em DE 102 46 038.
Um catalisador que é com freqüência usado para a ciclizaçãode ditos compostos de fórmulas (II) ou (VII), para fornecer alfa-bisabolol defórmula (I), é ácido fórmico. Devido à melhor conversão e à mais elevadataxa de reação, o nerolidol é mais adequado para este processo, como descritoem Tetrahedron 24, 859 f. O produto principal obtido aqui é formiato de alfa-bisabolol de fórmula (V)
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como subproduto, o formiato de farnesol de fórmula (VI)surge como um resultado de rearranjo de alila
<formula>formula see original document page 3</formula>em que as linhas onduladas neste caso referem-se a isômeroscom respeito à configuração da respectiva dupla ligação etilênica (isômeros E/Z).
Em uma segunda etapa, estes formiatos são usualmentesaponificados para fornecer os correspondentes álcoois. Além de bisabolenos(como produtos de desidratação), a mistura obtida desta maneira compreende,como componente principal, alfa-bisabol e também farnesol. A fim de obter-se um produto limpo, o componente secundário farnesol tem que ser separadopor destilação. Devido à similaridade dos pontos de ebulição dos doiscomponentes (pf a 1 mbar: bisabolol: 110 0C; farnesol: 117 0C), estaseparação é extraordinária e tecnicamente complexa. Além disso, não érealmente possível destilar frações de farnesol em um grau que permitareciclagem para o processo de bisabolol.
O objetivo foi, portanto, desenvolver um processo que permitaque alfa-bisabolol livre de farnesol ou de baixo teor de farnesol ser providoem uma maneira de processamento e economicamente vantajosa de misturascompreendendo alfa-bisabolol e farnesol.
O farnesol e seus derivativos são igualmente substâncias devalor desejadas. Dentro do contexto desta invenção, derivativos de farnesoldevem ser entendidos como significando um éster de fórmula (IX), com adefinição de radicais dada abaixo. Assim, o acetato de farnesol de fórmula(IX), em que R = CH3, é um produto idêntico por natureza e foi detectado emnumerosos óleos essenciais. É uma especialidade desejada na indústria defragrâncias e aromas, em que é usado em numerosas composições, emparticular em composições verdes, herbáceas, mas também em compostos decastoreum e rosa. Os aspectos de perfume mais importantes semelhantes arosa-floral-verde são muito desejados na indústria de fragrância. Aqui, oacetato de farnesol pode ser usado na faixa de 1% a 25%, em particular 3% a 8%.De acordo com a arte anterior, o acetato de farnesol épreparado por acetilação de farnesol de fórmula (II) (vide, intre outros,Tetrahedron 1987, 5499; Chem. Commun. 2003, 1546; J. Org. Chem. USSR(Tradução Inglesa) 1992, 1057; Synth. Commun. 1998, 2001). Outrosprocessos resultam em acetato de farnesol de fórmula (XIV) por prenilação deprecursores das estruturas de fórmulas (XI ou (XII) com (3-metilbut-2-enil)magnésio cloreto de fórmula (XIII) (Synthesis 1991, 1130).
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Estes processos requerem substâncias de partida preparadasque têm que ser em processos de multiestágios.
O objetivo foi assim, além disso, para explorarcomercialmente o farnesol que é formado como co-produto, se apropriado, emforma derivatizada.
Descrição da invenção e as formas de realização preferidas:
O objetivo foi alcançado através da provisão de um processode produzir bisabolol livre de farnesol ou de baixo teor de farnesol de fórmula(I).<formula>formula see original document page 6</formula>
tratando-se as misturas compreendendo bisabolol de fórmula(I) e farnesol de fórmula (II)
<formula>formula see original document page 6</formula>
compreendendo as etapas de
a) reação da mistura com uma quantidade pelo menoseqüimolar, baseada na quantidade de farnesol de fórmula (II) usada, de uméster de fórmula (III)
R1C(O)OR2 (III),
em que
R1 é um radical hidrocarboneto de cadeia reta, ramificada oucompleta ou parcialmente cíclica, saturado ou completa ou parcialmenteinsaturado e/ou aromático e opcionalmente substituído, tendo 1 a 12 átomosde carbono e
R é um radical C1-C6 alquila,
na presença de uma quantidade catalítica de um alcóxido demetal alcalino e/ou metal alcalino terroso, tendo 1 a 6 átomos de carbono,
com formação seletiva de um éster de farnesol de fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 6</formula>
e um álcool de fórmula R OH e com separação destilativa doálcool de fórmula R OH formado e do éster de fórmula (III) usado emexcesso, se apropriado, e
b) separação destilativa do bisabolol usado do éster de fórmula(IV) formado na etapa a).
O processo de acordo com a presente invenção é adequadopara produzir bisabolol livre de farnesol ou de baixo teor de farnesol defórmula (I)
<formula>formula see original document page 7</formula>
que usualmente é produzido na forma de uma misturadiastereomérica de fórmula (Ia), como descrito acima com respeito aos doiscentros estereogênicos da molécula em forma racêmica. A expressão bisabollivre de farnesol é entendida aqui como significando bisabolol ou misturascompreendendo bisabolol, bisabolol este que, além de quaisquer outroscomponentes ou impurezas presente, tem um teor de farnesol de até cerca de0,2 % em peso, preferivelmente de até cerca de 0,1 % em peso, com base naquantidade total da mistura de bisabolol ou contendo bisabolol. A expressãobisabolol de baixo teor de farnesol é entendida aqui como significandobisabolol ou misturas compreendendo bisabolol, bisabolol este que, além dequaisquer outros componentes ou impurezas presentes, tem um teor defarnesol de cerca de 0,2 a cerca de 10 % em peso, preferivelmente de cerca de0,2 a cerca de 5 % em peso e, particularmente preferível de cerca de 0,2 acerca de 3 % em peso e, muito particularmente preferível de cerca de 0,2 acerca de 1 % em peso, com base na quantidade total do bisabolol ou misturacontendo bisabolol.
O bisabolol de fórmula (I), que pode ser produzido de acordocom a presente invenção, é produzido, no curso do processo de acordo com apresente invenção, usualmente também com respeito a outros componentese/ou impurezas além do farnesol, em forma purificada, com freqüência emuma forma contaminada somente por componentes de baixa ebulição, quepodem facilmente ser separados.
Materiais de partida adequados para realizar o processo deacordo com a presente invenção são misturas que compreendem bisabolol defórmula (I) e farnesol de fórmula (II)em que as linhas onduladas referem-se em cada caso amisturas E/Z com respeito às duplas ligações etilênicas. As misturas a seremusadas com preferência como materiais de partida são aquelas que consistemde cerca de 70 a cerca de 99,9 % em peso, preferivelmente cerca de 80 a cercade 99 % em peso de bisabolol e farnesol como os dois componentesprincipais. Outros componentes possíveis podem, por exemplo, ser solventesou subprodutos da preparação dos materiais de partida particulares.
O processo de acordo com a presente invenção compreende,dentro do escopo de uma forma de realização, as etapas a) e (b), em que naetapa a) a mistura usada é reagida com uma quantidade pelo menoseqüimolar, baseada na quantidade do farnesol usado de fórmula (II) presenteali, de um éster de fórmula (III)
R1C(O)OR2 (III)
O radical R1 aqui é um radical hidrocarboneto de cadeia reta,ramificado ou completa ou parcialmente cíclica, saturado ou completa ouparcialmente insaturado e/ou aromático e opcionalmente substituído, tendo 1a 12 átomos de carbono. Preferivelmente, R1 é um radical C6-C10 arila, talcomo, por exemplo, fenila ou naftila, preferivelmente fenila, que pode ser nãosubstituído ou pode conter um ou mais, geralmente 1 a 3, substituintesidênticos ou diferentes, escolhidos do grupo de substituintes C1-C6 alquila,halogênio e C1-C6 alcóxi. O radical R1 e particular e preferivelmente fenila,orto-metilfenila, para-metilfenila, orto-para-dimetilfenila, orto-orto-para-trimetilfenila, orto-metoxifenila ou para-metoxifenila.
O radical R1 pode também ser um radical C1-C12 de cadeia retaou ramificada ou completa ou parcialmente cíclica, que pode também conterum ou mais, geralmente 1 a 3, idênticos ou diferentes, substituintes comoespecificados acima e/ou substituintes C6-C10 arila. Aqui, C1-C12-alquilasignifica C1-C6 alquila como descrito abaixo e, além disso, por exemplo,heptila, octila, nonila, decila, undecila ou dodecila. Significados preferidos doradical Ri são, por exemplo: benzila, decila de cadeia reta ou ramificada, talcomo, por exemplo, os correspondentes radicais de ácidos neodecanóicos, ouos radicais dos ácidos conhecidos sob o nome comercial Versatic® Acid.
O radical R é um radical C1-C6 alquila, tal como, porexemplo, metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila, ciclopentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, cicloexila,1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1-etil-l-metilpropila e l-etil-2-metilpropila. Preferivelmente, o radical R é uma C1-C3alquila, tal como metila, etila, propila, particularmente preferível metila.
O termo halogênio é entendido como significando flúor,cloro,bromo ou iodo, preferivelmente flúor, cloro ou bromo.
Esteres de fórmula (III) preferidos de acordo com a presenteinvenção são opcionalmente ésteres benzóicos substituídos, preferivelmenteésteres Ci-C3 alquila benzóicos. Um éster de fórmula (III) que éparticularmente preferido de acordo com a presente invenção é benzoato demetila.
O éster escolhido de fórmula (III) é usado em quantidade pelomenos eqüimolar, normalmente em uma quantidade de 1 a cerca de 3,preferivelmente 1 a cerca de 2, particularmente preferível de cerca de 1,05 acerca de 1,7 equivalentes, com base na quantidade de farnesol de fórmula (II)presente na mistura usada.
Provou-se vantajoso utilizar-se um éster de fórmula (III) quetenha um mais elevado ponto de ebulição do que o correspondente álcoolR2OH
ou o Ci-C6 alcanol usado.A reação de acordo com a etapa a) ocorre na presença de umaquantidade catalítica de um alcóxido de metal alcalino e/ou metal alcalinoterroso tendo 1 a 6 átomos de carbono, com formação seletiva de um éster defarnesol de fórmula (IV)
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e de um álcool de fórmula R OH, em que os radicais ReRtêm o mesmo significado que na fórmula (III). Os alcóxidos a serem usadoscom preferência, que podem ser mencionados aqui, são os alcóxidos demetanol, etanol ou n-propanol de lítio, sódio, potássio ou cálcio. Alcóxidospreferidos de acordo com a presente invenção são metóxido de sódio, etóxidode sódio e propóxido de sódio, particularmente preferível metóxido de sódio.
A expressão quantidade catalítica é entendida comosignificando uma quantidade de cerca de 0,05 a cerca de 10 % em mol doalcóxido escolhido, com base na quantidade de farnesol usada. O metóxido desódio a ser usado como alcóxido preferido e preferivelmente usado emquantidades de cerca de 0,5 a cerca de 10 % em mol, preferivelmente cerca de1,5 a cerca de 7 % em mol, com base na quantidade de farnesol usada. Porrazões práticas, o metóxido de sódio é preferivelmente usado na forma deuma solução metanólica.
Durante a reação de acordo com a etapa a) desta forma derealização do processo de acordo com a presente invenção, o álcool defórmula R OH formado por transesterificação e o éster de fórmula (III) usadoem excesso, se apropriado, são separados da mistura de reação resultante pordestilação.
No caso de metil ésteres, o aquecimento é na prática realizadoem uma temperatura de resíduo de cerca de 70 a cerca de 140 0C,preferivelmente cerca de 80 a cerca de 100 0C. Com relação a isto, évantajoso, porém não parte essencial do processo de acordo com a presenteinvenção, auxiliar a destilação do álcool: aplicando-se um vácuo a cerca de 5mbar, passando-se através de um gás de extração inerte, preferivelmentenitrogênio e/ou adição de um solvente arrastador inerte, tal como, porexemplo, heptano, tolueno ou xileno. Com isto atinge-se uma conversão defarnesol no correspondente éster de fórmula (IV), preferivelmente nobenzoato de farnesol, de mais do que 99% teóricos.
De acordo com a etapa b) desta forma de realização doprocesso de acordo com a presente invenção, o bisabolol usado é separado emforma livre de farnesol ou de baixo farnesol do éster de fórmula (IV) formadona etapa a) por destilação. A destilação é vantajosamente realizada sob umelevado vácuo, isto é, em pressões de até 1 mbar, em cujo caso, em seguida àextração de quaisquer impurezas de mais elevada ebulição que possam estarpresentes, o bisabolol é obtido no grau desejado.
De acordo com uma outra forma de realização do processo deacordo com a presente invenção, os materiais de partida usados são misturasque compreendem formiato de bisabolol de fórmula (V)
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e formiato de farnesol de fórmula (VI)
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Misturas deste tipo são preferivelmente aquelas que consistemde cerca de 70 a cerca de 99,9% em peso, preferivelmente de cerca de 80 acerca de 99 % em peso de formiato de bisabolol de fórmula (V) e formiato defarnesol de fórmula (VI) como os dois componentes principais. Outroscomponentes possíveis podem, por exemplo, ser solventes ou subprodutos dapreparação dos respectivos materiais de partida.
Primeiramente, os álcoois livres de fórmulas (I) e (II) sãoliberados de ditas misturas dos formiatos por uma etapa adicional.
De acordo com a etapa adicional desta forma de realização doprocesso de acordo com a presente invenção, a mistura compreendendo osformiatos de fórmulas (V) e (VI) é reagida com uma quantidade pelo menoseqüimolar, baseada na quantidade total dos formiatos usados, de um CpC6alcanol, na presença de uma quantidade catalítica de um alcóxido de metalalcalino ou metal alcalino terroso tendo 1 a 6 átomos de carbono com aformação dos compostos de fórmula (I) e (II) e um CrC6 alquil éster fórmico.
O CrC6 alquil éter fórmico formado e também o Cj-C6 alcanol usado emexcesso, se apropriado, são no ínterim removidos da mistura de reaçãoformada por destilação, para fornecer uma mistura compreendendo bisabololde fórmula (I) e farnesol de fórmula (II).
O Ci-C6 alcanol escolhido, preferivelmente metanol, é usadona mistura dos materiais de partida em pelo menos uma quantidadeeqüimolar, usualmente em um excesso de cerca de 1,05 a cerca de 1,5,preferivelmente cerca de 1,05 a cerca de 1,3 equivalentes, com base naquantidade total dos formiatos usados. Sob a ação da quantidade catalítica,como descrito acima, do alcóxido de metal alcalino ou metal alcalino terrosousado, preferivelmente um alcóxido do Ci-C6 alcanol usado neste estágio,particularmente preferível metóxido de sódio, a transesterificação fornece osálcoois livres de fórmulas (I) e (II) e também os respectivos ésteres fórmicosde CrC6 alquila, preferivelmente formiato de metila. A reação évantajosamente realizada em uma temperatura de cerca de 60 a cerca de 900C, onde o éster fórmico de Ci-C6 alquila, preferivelmente o formiato demetila formado e o CrC6 alcanol usado em excesso, se apropriado, sãodestilados da mistura de reação resultante.
A temperatura requerida para isto depende do ponto deebulição do éster fórmico particular. No caso de formiato de metila, oaquecimento é vantajosamente realizado em pressão atmosférica a cerca de 60a cerca de 90 0C, preferivelmente a cerca de 70 a cerca de 80 0C. No caso deálcoois de cadeia mais longa, a destilação do éster fórmico pode também serauxiliada aplicando-se um vácuo ou extraindo-se com um gás inerte,preferivelmente nitrogênio.
Isto fornece, como resíduo, uma mistura compreendendobisabol de fórmula (I) e farnesol de fórmula (II), que pode ser ainda reagidade acordo com os estágios a) e b) da forma de realização do processo deacordo com a presente invenção descrito no início.
Dentro do escopo de uma forma de realização preferida, oprocesso de acordo com a presente invenção, para produzir bisabol livre defarnesol ou de baixo teor de farnesol, partindo-se das misturascompreendendo formiato de bisabolol de fórmula (V) e formiato de farnesolde fórmula (VI), pode vantajosamente também ser realizado de modo que asreações passadas no curso das etapas de reação descritas acima são passadasatravés de um estágio, com as reações de transesterificação catalisadas porbase, que estão em equilíbrio, prosseguindo paralelamente entre si.
Desta maneira, a presente invenção também refere-se a umprocesso de produzir bisabol livre de farnesol ou de baixo farnesol de fórmula(I), partindo-se das misturas compreendendo formiato de bisabolol de fórmula (V)
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e formiato de farnesol de fórmula (VI)
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compreendendo as etapas de:
i) reação de uma mistura compreendendo os formiatos defórmulas (V) e (VI) com uma quantidade pelo menos eqüimolar, com base naquantidade de formiato de fórmula (V) usada, de um C1-C6 alcanol e com umaquantidade pelo menos eqüimolar, com base na quantidade de formiato defórmula (VI) usada, de um éster de fórmula (III), em que os radicais R1 e R2podem ter os significados dados acima, na presença de uma quantidadecatalítica de um alcóxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso, tendo 1a 6 átomos de carbono, com a formação de bisabolol de fórmula (I), de uméster de fórmula (IV) e de um éster fórmico de C1-C6 alquila e com separaçãodestilativa do C1-C6 alcanol usado em excesso, se apropriado, e do ésterfórmico de C1-C6 alquila formado e
ii) separação destilativa do bisabolol de fórmula (I) formado naetapa i) do éster de fórmula (IV).
De acordo com a etapa i) desta forma de realização da presenteinvenção, a mistura compreendendo os formiatos de fórmulas (V) e (VI) éreagido com uma quantidade pelo menos eqüimolar, baseada na quantidadede formiato de bisabolol de fórmula (V) usada, de um alcanol e com umaquantidade pelo menos eqüimolar, baseada na quantidade de formiato defórmula (VI) usada, de um éster de fórmula (III), em que os radicais R1 e R2podem ter os significados especificados acima, na presença de umaquantidade catalítica de um de um alcóxido de metal alcalino ou metalalcalino terroso, com a formação de bisabolol de fórmula (I), do éster defórmula (IV) e de um éster fórmico de C1-C6 alquila.
O C1-C6 alcanol escolhido corresponde aqui preferivelmenteao radical álcool R2 do éster de fórmula (III) usado e é preferivelmentemetanol. O álcool escolhido em cada caso é usado em uma quantidade pelomenos eqüimolar, com base na quantidade de formiato de bisabolol defórmula (V) usada presente na mistura de partida. Preferência é dada àutilização do respectivo álcool em uma quantidade de 1,05 a cerca de 1,5equivalentes.
O éster escolhido de fórmula (III), preferivelmente metilbenzoato, é usado em quantidade pelo menos eqüimolar, baseada naquantidade de formiato de farnesol de fórmula (VI) usada presente na misturade partida. Preferência é dada à utilização do respectivo éster em umaquantidade de 1,05 a cerca de 2 equivalentes, particularmente preferível decerca de 1,05 a cerca de 1,7 equivalentes.
Além disso, uma quantidade catalítica de um alcóxido demetal alcalino ou metal alcalino terroso tendo 1 a 6 átomos de carbono, comodescrito acima, é adicionada à reação. Para fins desta forma de realização, otermo quantidade catalítica é entendido como significando uma quantidade decerca de 0,05 a cerca de 5 % em mol do alcóxido escolhido, com base naquantidade de formiatos de fórmulas (V) e (VI) usada. O metóxido de sódio aser usado como alcóxido preferido é preferivelmente usado em quantidades decerca de 0,5 a cerca de 3 % em mol, particularmente preferível de cerca de 1,5a cerca de 5 proteção de culturas ou proteção de materiais, com base naquantidade de formiatos de fórmulas (V) e (VI) usada. Por razões práticas,preferência é dada à utilização de metóxido de sódio na forma de uma soluçãometanólica.
No curso desta forma de realização, o CrC6 alcanol particularusado, especificamente metanol e também o CrC6 alquil éster fórmicoformado, especificamente formiato de metila, são também destilados damistura de reação resultante. A temperatura requerida para isto depende doponto de ebulição do éster fórmico particular. No caso de formiato de metila,o aquecimento é vantajosamente realizado em pressão atmosférica a cerca de60 a cerca de 90 0C, preferivelmente a cerca de 70 a cerca de 80 0C. No casode álcoois de cadeia mais longa, a destilação do éster fórmico pode tambémser auxiliada aplicando-se um vácuo ou extraindo-se com um gás inerte,preferivelmente nitrogênio. Para auxiliar a operação de destilação, as medidasespecificadas acima no apropriado ponto são recomendadas.
Do resíduo obtido na etapa i), o bisabolol formado de fórmula(I) é então separado, de acordo com a etapa (ii), por destilação do éster defórmula (IV) e assim obtido na forma livre de farnesol ou de baixo-farnesol.
Devido às elevadas taxas de reação desta cascata detransesterificação, o processo global, incluindo a destilação do bisabolol,pode, se desejado, também ser realizado continuamente, por exemplo, emuma aparelho ou coluna de evaporação.
O éster de fanesol de fórmula (IV) remanescente no resíduo dadestilação pode ser saponificado sob condições alcalinas aquosas porprocessos padrão por si conhecidos da pessoa hábil na arte e o farnesolrecuperado desta maneira pode ser reutilizado. Alternativamente, o ésterformado de fórmula (IV) pode, após o bisabolol de fórmula (I), ter sidoseparado, ser transesterificado na presença de um
álcool RzOH, por exemplo,
sob condições catalisadas por ácido ou base e o éster de fórmula (III) formadono processo pode ser retornado para o processo de acordo com a presenteinvenção. O resíduo da destilação das etapas de processamento b) ou ii)compreende usualmente cerca de 70 a 90 % em peso de ésteres de fórmula(IV). Ele pode ser submetido ao seguinte processo de acordo com a presenteinvenção: α) o éster formado de fórmula (IV) é reagido, após separar-se dobisabolol de fórmula (I), na presença de uma quantidade catalítica de umalcóxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso com um éster de fórmula(VIII)
R3C(O)OR4 (VIII).
Após a reação, β) o catalisador pode ser neutralizadoadicionando-se um quantidade pelo menos eqüimolar de um ácido fraco. Senecessário, γ) o éster de fórmula (IX) pode ser purificado.
Preferivelmente, o processo envolve as etapas deprocessamento α, β e γ.
Os radicais podem ser escolhidos aqui, de modo que o éster defórmula (IX) tenha um ponto de ebulição mais baixo do que o éster defórmula (IV). Preferivelmente, o éster de fórmula (IX) tem um ponto deebulição mais baixo do que o éster de fórmula (V).
A equação de reação abaixo representa a reaçãodiagramaticamente. Além dos compostos listados, outros compostos, emparticular outros ésteres, podem, se apropriado, também estar presentes namistura de reação.
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Os alcóxidos a serem usados com preferência, que podem sermencionados aqui, são os alcóxidos de metanol, etanol ou n-propanol de lítio,sódio, potássio ou cálcio. Alcóxidos preferidos de acordo com a presenteinvenção são metóxido de sódio, etanóxido de sódio e propóxido de sódio,particularmente preferível metóxido de sódio.
Os alcóxidos são preferivelmente usados na forma de umasolução no correspondente álcool. Por exemplo, metóxido de sódio pode serusado na forma de uma solução com concentração de 30% em metanol.
A expressão quantidade catalítica é para ser entendida comosignificando uma quantidade de 0,05 a 7 % em mol, preferivelmente 1 a 5 %em mol do alcóxido escolhido, com base na quantidade de éster de fórmula(IV) usado. O metóxido de sódio a ser usado como alcóxido preferido épreferivelmente usado em quantidades de 0,05 a 7 % em mol, particularmentepreferível de 1,5 a 7 % em mol, com base na quantidade de éster de fórmula(IV) usada. Por razões práticas, é dada preferência à utilização de metóxido desódio na forma de uma solução metanólica.
De acordo com a invenção, o reagente de transesterificaçãousado é um éster de fórmula (VIII)
R3C(O)OR4 (VIII).
Aqui, a definição do radical R3 é a mesma que para R1 e adefinição para o radical R4 é a mesma que para R2, com a condição de que R1eR3 sejam diferentes, R4 pode ser escolhido de modo que seja o mesmo queR2. Entretanto, é também possível para R4 ser escolhido de modo que não sejao mesmo que R2.
Preferivelmente, R é escolhido de modo que o éster resultantede fórmula (IX) seja um composto idêntico por natureza. Assim, por exemplo,os ésteres de fórmula (IX), em que R3 = CH3, CH2CH3, (CH2)2CH3,CH2CH(CH3)CH3, (CH2)4CH3, (CH2)5CH3, (CH2)6CH3, (CH2)7CH3,(CH2)8CH3, são conhecidos como feromônios (J. Appl. Entomol. 1996, 120,463 - 466).
O termo halogênio é para ser entendido como significandoflúor, cloro, bromo ou iodo, preferivelmente flúor, cloro ou bromo.
Ésteres de fórmula (VIII) preferidos de acordo com a presenteinvenção são metil acetato, etil acetato, n-propil acetato e isopropil acetato.Preferência particular é dada a metil acetato.
O éster escolhido de fórmula (VIII) é preferivelmente usadoem uma quantidade pelo menos eqüimolar, normalmente em uma quantidadede 1 a 30, preferivelmente 5 a 20, particularmente preferível de 10 a 15equivalentes, com base na quantidade do éster de fórmula (IV) presente namistura usada.
Uma vez que quaisquer ésteres em excesso de fórmula (VIII) e os ésteres resultantes de fórmula (X) são preferivelmente separados do ésterde fórmula (IX), faz sentido escolher os radicais, de modo que o éster defórmula (VIII) e o éster de fórmula (X) tenham um ponto de ebulição maisbaixo do que o do éster de fórmula (IX). O éster de fórmula (VIII) pode aquiter um ponto de ebulição que seja acima ou abaixo do ponto de ebulição doéster de fórmula (X) ou seja o mesmo que ele. Preferivelmente, o ponto deebulição do éster (VIII) é abaixo do ponto de ebulição do éster (X).
Além disso, os pontos de ebulição dos ésteres de fórmula(VIII), dos éteres de fórmula (X) e dos ésteres de fórmula (IX) sãopreferivelmente suficientemente muito afastados, a fim de serem capazes deobter os respectivos ésteres em forma pura durante a purificação destilativa.
Dentro do contexto deste pedido, em que os pontos de ebuliçãodos compostos são comparados entre si, os pontos de ebulição das substânciaspuras que foram determinados na mesma pressão são comparados. Estapressão é normalmente pressão atmosférica, porém pode ser mais elevada oumais baixa; no caso de substâncias decomponíveis, o ponto de ebulição éusualmente determinado em pressões que são mais baixas do que a pressãoatmosférica.
A reação, de acordo com a etapa a) ocorre com a formação deum éster de farmasol de fórmula (IX)
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e de um éster de fórmula (X)
R1C(O)OR4 (X)
em que o radical R1 tem o mesmo significado que na fórmula(III) e os radicais R3 e R4 têm o mesmo significado que na fórmula (VIII).
Os ésteres de fórmula (IV) usados são quaisquer misturasdesejadas de isômeros E/Z. Entretanto, os ésteres de fórmula (IV) podemtambém ser usados em forma isomericamente pura.
Preferivelmente, as misturas isoméricas supracitadas defórmula (IV) fornecem, através da reação de acordo com a presente invenção,ésteres de fórmula (IX) como uma mistura de uma composição isoméricacorrespondente.
Os radicais são preferivelmente escolhidos de modo que oéster de fórmula (IX) tenha um ponto de ebulição mais baixo do que o ésterde fórmula (IV).
Uma vez que os resíduos produzidos durante a destilação dobisabolol tem, além do éster de fórmula (IV), outros componentes secundáriosnão identificados, é surpreendente que seja possível, em um maneira muitosimples, obtê-los do éster de fórmula (IX) em boas produção e pureza.
Os resíduos de destilação das etapas de processamento b) ouii) não necessariamente têm que servir como material de partida. Em vezdisso, misturas compreendendo ésteres de fórmula (IV) podem geralmente serusadas. Se misturas compreendendo ésteres de fórmula (IV), que não são umresíduo de destilação das etapas de processamento b) ou ii), forem usadas, oprocesso preferivelmente envolve etapas de processamento α, β e γ.
A reação é geralmente realizada em temperaturas e pressões demodo que o equilíbrio mude tão completamente quanto possível para o ladodos ésteres de fórmula (IX).
A reação pode preferivelmente ser realizada em umatemperatura de reação da temperatura ambiente ao refluxo da mistura dereação; preferência é dada a trabalhar em temperatura ligeiramente elevada,na faixa de cerca de 40 a 80 0C, particularmente preferível a cerca de 50 a 600C. O progresso da reação pode ser monitorado, por exemplo, por meio decromatografia de camada delgada ou de gás.
Quando a reação está completa, o catalisador é neutralizadopela adição de uma quantidade pelo menos eqüimolar, baseada na quantidadede catalisador usado de um ácido fraco. Preferivelmente, o catalisador éneutralizado adicionando-se pelo menos o dobro da quantidade eqüimolar,com base na quantidade de catalisador usado, de um ácido fraco.
De acordo com a invenção, os ácidos fracos têm um pKa de b2ou mais, preferivelmente de 3 ou mais, particularmente preferível de 4 oumais. O pKa é o negativo da base dez logarítmica da constante ácidadeterminada na água.
Ácidos adequados são, em particular, ácidos orgânicos,preferivelmente ácidos alcanocarboxílicos, particularmente preferível ácidoacético. A adição de um ligeiro excesso deste ácido (ou catalisador) forneceum tampão com um pH de cerca de 5 (no extrato aquoso). Esta mistura dereação "extinta" pode ser fracionalmente destilada sem elaboração aquosapara isolar o produto de valor. Com relação a isto, o reagente detransesterificação usado em excesso pode ser obtido em forma pura eretornado para o processo.
Preferivelmente, a purificação na etapa de processamento γ)ocorre por destilação fracional. A destilação fracional pode ser realizadacomo retificação. Entretanto, de acordo com a presente invenção, é tambémpossível utilizarem-se processos de purificação conhecidos da pessoa hábil naarte, tais como, por exemplo, processos de dissolução e precipitação, adsorçãoe processos cromatográficos, eletroforese, fundição, em particular processosde fundição de zona, congelamento, solidificação padrão, cristalização,sublimação e de crescimento e outras reações de transporte.
De acordo com uma forma de realização do processo deacordo com a presente invenção, na etapa de processamento γ),
γ1) o éster de fórmula (VIII) é, se apropriado, em excesso;
γ2 ) o éster de fórmula (X);
γ3 ) o éster de fórmula (IX)são fracionalmente destilados.
Os radicais do éster de fórmula (VIU), do éster de fórmula (X)e do éster de fórmula (IX) são preferivelmente escolhidos aqui de modo queas temperaturas de ebulição dos compostos individuais a serem separadossejam suficientemente diferentes.
Em uma mistura a ser separada de acordo com a presenteinvenção, por exemplo, no início da destilação, os metil ésteres de fórmula(VIII), em que R4 = CHi, ésteres de ácido benzóico de fórmula (X), em queR1= fenila e ésteres de fórmula (IX), em que R = CH3, podem estar presenteslado a lado entre si.
Preferivelmente, as frações de destilação são escolhidas demodo que os compostos sejam produzidos em forma pura, isto é,preferivelmente tenham uma pureza de 90% GC ou mais, particularmentepreferível 95% GC ou mais.
Pode ser vantajoso reduzir a pressão durante a destilação.Aqui, a pressão de partida pode, por exemplo, ser a pressão ambiente. Aqui, apressão pode se reduzida por medidas conhecidas da pessoa hábil na arte, porexemplo, aplicando-se um vácuo.
A pressão e temperatura são ajustadas durante a destilação, demodo que a separação fracional dos compostos possa ocorrer.
Se apropriado, a destilação é além disso auxiliadacomprimindo-se através de um gás de extração inerte, preferivelmentenitrogênio e/ou adicionando-se um solvente de arrasto inerte, por exemplo,heptano, tolueno ou xileno.
O éster destilado de fórmula (VIII) pode ser retornado para oprocesso em um ponto adequado, por exemplo, na etapa de processamento a).
O éster destilado de fórmula (X) pode ser retornado para oprocesso em um ponto adequado, por exemplo, nas etapas de processamentoa) ou i), se satisfizerem os critérios especificados ali para um éster de fórmula(III). Com relação a isto, o éster retornado de fórmula (X) e o éster de fórmula(III) usado no processo não são necessariamente os mesmos, isto é, seusradicais R2 e R4 podem ser diferentes.
Em uma forma de realização preferida, o éster de fórmula (X)e o éster de fórmula (III) são idênticos, particularmente preferível o éster defórmula (X) e o éster de fórmula (III) são ambos benzoato de metila e o ésterde fórmula (X) é retornado para o processo como éster de fórmula (III).O processo de acordo com a presente invenção abre um acessoparticularmente vantajoso em termos econômicos e de processamento parabisabolol puro ou enriquecido, partindo de misturas prontamente acessível deformiato de bisabolol e formiato de farnesol. Surpreendentemente, é possívelaqui, em apenas uma etapa de processamento, clivar os formiatos usados parafornecer os álcoois livres e para converter farnesol completa e seletivamenteem um éster de mais elevada ebulição de fórmula (IV). Como resultado, asaponificação até agora ainda necessária dos formiatos a serem usados, queinclui uma elaboração aquosa, incluindo separação de fase, pode ser evitada.Através de destilação particularmente simples em termos de processamento, obisabolol pode ser separado da mistura de reação, sem mais etapas deelaboração sendo necessárias. Além disso, o éster de farnesol remanescentenos resíduos de destilação pode ser clivado para fornecer farnesol porsaponificação de éster simples como explicado ou pode ser convertido em umderivativo de farnesol por transesterificação. Este farnesol pode, por sua vez,ser convertido em bisabolol de acordo com a arte anterior, o que torna oprocesso total muito econômico e economizador de recursos.
Exemplos:
Os seguintes exemplos experimentais ilustram o processo deacordo com a presente invenção, sem limitá-lo de forma alguma:
Processo GC: Coluna de separação 3Om DB-WAX / diâmetrointerno 0,25 mm; espessura da película 0,25 micrômetro; temperatura departida 120 °C; temperatura final 250 °C; taxa de aquecimento 5 K/min;detecção: FID.
Exemplo 1:
192 g de uma mistura dos formiatos brutos (V) e (VI), queconsistiram de 46,0 % de formiato de bisabolol (V) e 37,6 % de formiato defarnesol (VI) (determinação do conteúdo em cada caso por meio de % áreaGC), foram misturados com 20 g de metanol. 2,8 g de uma a solução demetóxido de sódio metanólico de concentração em peso de 30% foram entãoadicionados; foram agitados em seguida por 30 min em temperatura ambiente.A mistura de reação foi então aquecida a 80 °C, durante o que metil formiatoque se formou foi destilado via uma ponte de destilação. Na temperatura dosresíduos de 80 °C, 50,1 g de metil benzoato foram então adicionados. Umacorrente suave de nitrogênio foi então passada através a mistura de reação, viaum tubo de entrada de gás. Após 4 horas, uma amostra GC revelou umacomposição da mistura de reação de 40,6% de bisabolol e 42,1% de benzoatode farnesol (em cada caso % área GC). Não foi detectado farnesol livre.
Através de destilação direta da mistura de reação sob umelevado vácuo (< 1 mbar) através de uma ponte de destilação simples até 119°C de transição, 105,3 g de destilado passaram com um teor de bisabolol de70,1% (isto corresponde a uma produção de 94,2% com base em formiato debisabolol). O destilado consistiu de 0,3% de farnesol. O resíduo de fundo de122,3 g tinha um teor de benzoato de farnesol de 76,2%.
Exemplo 2:
O resíduo de benzoato de farnesol do Exemplo 1 (122 g;concentração de 76,2%) foi misturado em temperatura ambiente com 180 g deuma solução de hidróxido de potássio em metanol com concentração de 10%em peso. A mistura foi aquecida ao refluxo. Em seguida após agitação por 1hora sob refluxo, 300 ml de água e 100 ml de tolueno foram adicionados paraelaboração. A fase inferior aquosa foi separada e a fase orgânica foi lavadaquatro vezes com 150 ml de água em cada caso, até neutra. A fase orgânicafoi então concentrada em um evaporador rotativo a 60 °C até 15 mbar. Istoforneceu, como resíduo de evaporação, 86,4 g de farnesol como mistura deisômero E/Z com uma pureza de 72,2%.
Exemplo 3:
192 g de uma mistura de formiatos puros (V) e (VI), queconsistiu de 46,0% de formiato de bisabolol (V) e 37,6% de formiato defarnesol (VI) (de acordo com % área GC), foram inicialmente introduzidos a 600C. Em seguida, 50,1 g de metil benzoato, 13 g de metanol e 2,8 g de umasolução de metóxido de sódio, com a concentração de 30% em peso, foramadicionados. Enquanto introduzindo uma corrente suave de nitrogênio por meiode um tubo de entrada de gás, a temperatura da mistura de reação foi aquecida a120 0C. De acordo com análise GC, a mistura então consistiu de 41,94% debisabolol, 0,38% de farnesol e 43,1% de benzoato de farnesol. Através dedestilação sob um vácuo (< 1 mbar a 134 0C transição), bisabolol e outroscomponentes secundários de pronta ebulição foram destilados. Como destilado,foram coletados 103,5 g com um teor de bisabolol de 69,0% e de farnesol de0,87%. Isto corresponde a uma produção de bisabolol de 91,1%, com base noformiato de bisabolol usado. No resíduo de destilação, permaneceram 110 g debenzoato de farnesol, com um teor de acordo com GC de 85,2%.
Exemplo 4:
150 g de benzoato de farnesol de fórmula (V), em que R1 =fenila (concentração de 78,1%; = 0,36 mol) foram misturados em temperaturaambiente com 970 mg (18 mmol) de metóxido de sódio. A mistura foi aquecidaa +50 0C e 350 g (4,60 mol) de acetato de metila de fórmula (VIII), em que R3= R4 = CH2, foram permitidos penetrar. A mistura foi agitada por 3 h a + 50 0Ce esfriada à temperatura ambiente e 2,16 g (36 mmol) de ácido acético foramadicionados.
A mistura foi então destilada. Na realização acima, em pressãoatmosférica a 100 mbar, 282 g de acetato de metila em excesso, com umapureza de > 99% (de acordo com GC), foram passados. No curso intermediário(1 mbar/41-43 0C temperatura de transição), 44,4 g de benzoato de metila defórmula (X) foram obtidos, em que R1 = fenila e R4 = CH3 com uma pureza de99,0 %. A fração principal do produto de valor acetato de farnesol de fórmula(IX), em que R3 = CH3, foi destilada a 0,5 - 1 mbar e uma temperatura detransição de 112 - 119 0C.
71,3 g de acetato de farnesol foram obtidos (isto corresponde auma produção de 75% teóricos) com uma pureza de 96,7% (de acordoGC).
Claims (14)
1. Processo para produzir bisabolol livre de farnesol ou debaixo farnesol de fórmula (I) <formula>formula see original document page 27</formula> pelo tratamento de bisabolol de fórmula (I) e farnesol defórmula (II) <formula>formula see original document page 27</formula> dito processo caracterizado pelo fato de compreender as etapas dea) reação da mistura com uma quantidade pelo menoseqüimolar, baseada na quantidade de farnesol de fórmula (II) usada, de uméster de fórmula (III)R1C(O)OR2(III),em queR1 é um radical hidrocarboneto de cadeia reta, ramificada oucompleta ou parcialmente cíclica, saturado ou completa ou parcialmenteinsaturado e/ou aromático e opcionalmente substituído, tendo 1 a 12 átomosde carbono eR é um radical CpCô alquila,na presença de uma quantidade catalítica de um alcóxido demetal alcalino ou metal alcalino terroso, tendo 1 a 6 átomos de carbono, comformação seletiva de um éster de farnesol de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 27</formula> e um álcool de fórmula R OH e com separação destilativa doálcool de fórmula R OH formado e do éster de fórmula (III) usado emexcesso, se apropriado, eb) separação destilativa do bisabolol usado do éster de fórmula(IV) formado na etapa a).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de compreender começar com as misturas compreendendo formiatode bisabolol de fórmula (V)adicionalmente compreendendo a reação da misturaconsistindo dos formiatos de fórmulas (V) e (VI) com uma quantidade pelomenos eqüimolar, com base na quantidade total dos formiatos usados, de umCrC6 alcanol, na presença de uma quantidade catalítica de um alcóxido demetal alcalino ou metal alcalino terroso, tendo 1 a 6 átomos de carbono, coma formação dos compostos de fórmulas (I) e (II) e de um CrC6 alquil ésterfórmico e remoção destilativa do CpC6 alquil éster fórmico formado etambém CrC6 alcanol usado em excesso, se apropriado, para fornecer umamistura compreendendo bisabolol de fórmula (I) e farnesol de fórmula (II).
3. Processo para produzir bisabolol livre de farnesol ou debaixo farnesol de fórmula (I), dito processo caracterizado pelo fato decomeçar pelas misturas compreendendo formiato de bisabolol de fórmula (V)compreendendo as etapas dei) reação de uma mistura compreendendo os formiatos defórmulas (V) e (VI) com uma quantidade pelo menos eqüimolar, com base naquantidade de formiato de fórmula (V) usada, de um CrC6 alcanol e com umaquantidade pelo menos eqüimolar, com base na quantidade de formiato defórmula (VI) usada, de um éster de fórmula (III), em que os radicais ReRpodem ter os significados dados acima, na presença de uma quantidadecatalítica de um alcóxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso, tendo 1a 6 átomos de carbono, com a formação de bisabolol de fórmula (I), de uméster de fórmula (IV) e de um éster fórmico de Cj-C6 alquila e com separaçãodestilativa do CrC6 alcanol usado em excesso, se apropriado, e do ésterfórmico de CrC6 alquila formado eii) separação destilativa do bisabolol de fórmula (I) formado naetapa i) do éster de fórmula (IV).
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de um éster de fórmula (III) ser usado, que temum ponto de ebulição mais elevado do que o correspondente álcool R OH oudo C1-C6 alcanol usado.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizado pelo fato de o éster de fórmula (III) usado ser um ésterbenzóico opcionalmente substituído.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizado pelo fato de o éster de fórmula (III) usado ser benzoato demetila.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizado pelo fato de o alcóxido de metal alcalino ou metal alcalinoterroso usado ser metóxido de sódio.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, caracterizado pelo fato de o C1-C6 alcanol usado ser metanol.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, caracterizado pelo fato de o éster formado de fórmula (IV), em seguida àremoção do bisabolol de fórmula (I), ser saponificado sob condições ácidas oubásicas, para fornecer o farnesol de fórmula (II).
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 9, caracterizado pelo fato de o éster formado de fórmula (IV), em seguida àremoção do bisabolol de fórmula (I), ser transesterificado na presença de umálcool R2OHe o éster de fórmula (III) formado no processo ser retornado parao processo de acordo com a presente invenção.
11. Processo para produzir ésteres de farnesol de fórmula (IX)caracterizado pelo fato dea) misturas compreendendo ésteres de fórmula (IV) seremreagidas, na presença de uma quantidade catalítica de um alcóxido de metalalcalino ou metal alcalino terroso, com um éster de fórmula (VIII)R3C(O)OR4 (VIII)em que, para R3, a definição dos radicais é a mesma que paraR1 , e para R4, a definição dos radicais ser a mesma que para R2 de acordo coma reivindicação 1, com a condição de que R1eR3 sejam diferentes entre siβ) o alcóxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso serneutralizado pela adição de uma quantidade pelo menos eqüimolar de umácido fraco eγ) o éster de fórmula (IX) ser purificado.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 10, caracterizado pelo fato de compreender uma etapa de processosubseqüente, em que o éster de fórmula (IV) formado é reagido, após separaro bisabolol de fórmula (I), na presença de uma quantidade catalítica de umalcóxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso, com um éster de fórmula(VIII)R3C(O)OR4 (VIII)em que para R a definição de radicais é a mesma que para Re para R4 a definição de radicais é a mesma que para R2 como definido nareivindicação 1, com a condição de que ReR sejam diferentes entre si,para formar um éter de farnesol de fórmula (IX) <formula>formula see original document page 27</formula>
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de, após a reação,β) o alcóxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso serneutralizado pela adição de uma quantidade pelo menos equimolar de umácido fraco eγ) o éster de fórmula (IX) ser purificado.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações-11 a 13, caracterizado pelo fato de o éster de fórmula (VIII) ser um acetato demetila.
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