BR112015013651B1

BR112015013651B1 - Análogo de farnesol, lenço, artigo absorvente, e, método de formação de um análogo de farnesol

Info

Publication number: BR112015013651B1
Application number: BR112015013651-6A
Authority: BR
Inventors: David William Koenig; Mary Kay Foegen; Corey Thomas Cunningham; Aimin He; Yang Huang
Original assignee: Kimberly-Clark Worldwide, Inc.
Priority date: 2012-12-27
Filing date: 2012-12-27
Publication date: 2020-03-24
Also published as: BR112015013651A2; US20200188551A1; MX2015007633A; WO2014101051A1; GB201512701D0; GB2525520A; KR102053153B1; US11383003B2; GB2525520B; US20150320902A1; MX363275B; US10532124B2; AU2012398334B2; AU2012398334A1; KR20150100745A

Abstract

resumo análogos de farnesol solúveis em água e seu uso os análogos de farnesol, juntamente com seus produtos relacionados (por exemplo, composições de tratamento, lenços, artigos absorventes, etc.) e os seus métodos de formação, são fornecidos. o análogo de farnesol inclui um grupo terminal hidrófilo (por exemplo, um grupo terminal hidroxila ou um grupo terminal ácido carboxílico) ligado ao farnesol através de uma ligação covalente (por exemplo, um grupo éster ou um grupo éter). 1/1

Description

ANÁLOGO DE FARNESOL, LENÇO, ARTIGO ABSORVENTE, E, MÉTODO DE FORMAÇÃO DE UM ANÁLOGO DE FARNESOL

Histórico da Invenção [0001] Como outras espécies do gênero Candida, a Candida albicans é um fungo diploide que cresce em leveduras e células filamentosas. Mais especificamente, o C. albicans é um fungo dimórfico, que tem tanto hábitos de crescimento de levedura como uma forma filamentosa, consistindo de hifas e pseudo-hifas. C. albicans existem como parte da flora microbiana normal em humanos, mas podem produzir infecções oportunistas que vão desde infecções tópicas, tais como candidíase oral a micoses disseminadas com risco de vida. Em resposta às mudanças no seu ambiente, o C. albicans pode fazer a transição de uma levedura em floração para sua morfologia filamentosa. A morfologia filamentosa é importante para a sua virulência e causa as infecções da pele e das mucosas. O quorum sensing tem sido identificado como um fenômeno que contribui para a transição morfogênica do C. albicans de sua forma conídea para filamentosa.

[0002] Os sistemas de quorum sensing são responsáveis pela coordenação da virulência e desenvolvimento de biofilme de microrganismos patogênicos. A manipulação de sistemas de quorum sensing foi considerada recentemente uma estratégia promissora para o desenvolvimento de agentes antimicrobianos, uma vez que a manipulação de sistemas de quorum sensing só inibe a virulência, mas não o crescimento de microrganismos.

[0003] O Farnesol é um álcool de sesquiterpeno acíclico (uma classe de terpenos), que é encontrado naturalmente em muitos óleos essenciais diferentes, incluindo, mas não limitados a óleo de citronela, óleo de neroli, óleo de cíclame, óleo de erva cidreira, óleo de tuberosa, azeite, óleo de rosa mosqueta, e bálsamo e óleo de tolu. Geralmente, o farnesol é um álcool de sesquiterpeno acíclico encontrado como um líquido incolor. O farnesol é insolúvel em água, mas miscível com óleos. O farnesol age como um inibidor do quorum sensing para diminuir a taxa de transição do Candida albicans de levedura para a forma filamentosa.

[0004] No entanto, a utilização prática de farnesol, como um inibidor de quorum sensing com respeito ao C. albicans é particularmente difícil devido à sua natureza insolúvel em água. Isto é, é difícil aplicar o farnesol em lenços umedecidos ou outros materiais para uso, especialmente num ambiente de

Petição 870200001703, de 06/01/2020, pág. 10/18

2/40 produção em larga escala. Além disso, é difícil incorporar o farsenol em composições (p.ex., loções) que possam ser utilizadas como um inibidor de quorum sensing, em particular quando aplicadas à pele de um usuário.

[0005] Como tal, existe uma necessidade de um modo em que o farnesol possa ser utilizado como um inibidor de quorum sensing do C. albicans de um modo prático.

Resumo da Invenção [0006] Os análogos de farnesol são geralmente fornecidos, juntamente com seus produtos relacionados (por exemplo, composições de tratamento, lenços, artigos absorventes, etc.). Em uma forma de realização, o análogo de farnesol inclui um grupo terminal hidrófilo (por exemplo, um grupo terminal hidroxila ou um grupo terminal ácido carboxílico) ligado ao farnesol através de uma ligação covalente (por exemplo, um grupo éster ou um grupo éter).

[0007] Em uma forma de realização, o análogo de farnesol pode ter a estrutura:

onde n é um número inteiro de 1 a cerca de 8 (por exemplo, n é 2, 3 ou 4), ou seu sal desprotonado.

[0008] Em uma forma de realização, o grupo terminal hidrófilo do análogo de farnesol pode compreender um segundo grupo éster. Por exemplo, o análogo de farnesol pode ter a estrutura:

onde n é um número inteiro de 1 a cerca de 8 (por exemplo, n é 2, 3 ou 4); e m é um número inteiro de 1 a cerca de 8 (m é 2, 3 ou 4).

[0009] Em uma forma de realização particular, a ligação covalente do análogo de farnesol pode incluir um grupo éter, e o grupo terminal hidrófilo pode

3/40 ser um grupo terminal hidroxila. Por exemplo, o análogo de farnesol pode ter a estrutura:

onde n é um número inteiro de 1 a cerca de 8 (por exemplo, n é 2, 3 ou 4).

Alternativamente, o análogo de farsenol pode ter a estrutura:

onde n é um número inteiro que é 1 a cerca de 100. Em ainda uma outra forma de realização alternativa, o análogo de farsenol pode incluir um monossacarídeo ligado covalentemente ao farnesol através de uma ligação éter, tal como o análogo de farnesol tendo a estrutura:

[0010] Em uma forma de realização particular, o análogo de farnesol tem uma solubilidade em água que é de 10 gramas por 100 gramas de água ou mais.

[0011] Lenços também são geralmente fornecido, e podem incluir uma manta de uma pluralidade de fibras e revestidos com uma composição de tratamento que inclui tal análogo de farnesol.

[0012] Os artigos absorventes também são fornecidos em geral, e podem incluir uma cobertura exterior impermeável a líquidos; um forro no lado do corpo permeável a líquidos; um corpo absorvente disposto entre a cobertura exterior e o forro no lado do corpo; e uma composição de tratamento aplicado ao forro no lado do corpo. A composição de tratamento inclui tal análogo de farnesol.

[0013] Os métodos também são geralmente fornecidos para formar um análogo de farnesol que é solúvel em água a partir de uma molécula de

4/40 farnesol possuindo um grupo hidroxila. Em uma forma de realização, o método pode incluir a ligação covalente de um grupo terminal hidrófilo (por exemplo, um grupo terminal hidroxila ou um grupo terminal ácido carboxílico) à molécula de farnesol, através da reação com o grupo hidroxila para formar uma ligação covalente (por exemplo, um grupo éster ou um grupo éter).

[0014] Outras propriedades e aspectos da presente invenção serão discutidos com mais detalhes abaixo.

Descrição breve das ilustrações [0015] Uma descrição completa e esclarecedora da presente invenção, incluindo o seu melhor modo, direcionada às pessoas com conhecimento técnico na área, é demonstrada com mais detalhes no restante da especificação, que faz referência às figuras anexas em que:

[0016] Fig. 1 é uma vista em perspectiva de um exemplo de artigo absorvente de higiene feminina;

[0017] Fig. 2 é uma vista transversal do artigo da Fig. 1 tomada ao longo das linhas indicadas na Fig. 1;

[0018] Fig. 3 mostra um gráfico de crescimento e a porcentagem de células de singleto C. albicans SC5314 em caldos YPD e mGSB, incubadas a 30°C de acordo com os Exemplos;

[0019] Fig. 4 mostra o efeito de farnesol (100 pm) e tirosol (100 pm) na fase de latência do C. albicans SC5314 em meio de YPD a 37°C de acordo com os Exemplos; e [0020] Fig. 5 mostra as vias de síntese de reação utilizadas para formar exemplos de análogos de farnesol de acordo com os Exemplos.

[0021] O uso repetido de características de referência na presente especificação e desenhos destina-se a representar as características iguais ou análogas ou elementos da invenção.

Descrição Detalhada das Formas de Realização Representativas [0022] Serão feitas referências detalhadas a diversas configurações da invenção, com um ou mais exemplos descritos a seguir. Cada exemplo é fornecido a título de explicação da invenção, sem limitação para a invenção. Na verdade, será evidente para os especialistas na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas na presente invenção sem se afastar do escopo ou o espírito da invenção. Por exemplo, características ilustradas ou descritas como

5/40 parte de uma aplicação, podem ser usadas em outra aplicação para produzir ainda uma outra aplicação. Assim, pretende-se que a presente invenção abranja as modificações e variações que estejam dentro do escopo das reivindicações anexas e suas equivalentes.

[0023] Os métodos são, genericamente, fornecidos para modificar o farnesol para ser mais hidrófilo, juntamente com os análogos de farnesol resultantes. Os usos de tais análogos de farnesol geralmente são fornecidos em uma composição de tratamento (por exemplo, uma loção) e como aditivo para uma artigo de limpeza e/ou um artigo absorvente. Em uma forma de realização particular, os análogos de farnesol podem geralmente atuar como um inibidor de quorum sensing para diminuir a taxa de transição de levedura para filamento da Candida albicans e outras espécies do gênero Candida. Embora referido daqui em diante em relação ao Candida albicans, as composições, métodos, e análogos farnesol presentemente descritos também são aplicáveis a outras espécies de leveduras dos gêneros Candida (por exemplo, C. glabrata, C. rugosa, C. parapsilosis, C. tropicalis e C. dubliniensis e C. oleophila).

[0024] Assim, os análogos de farnesol podem servir como um inibidor de infecção por Candida albicans sobre a pele do usuário, quando aplicada em uma loção, por meio de um lenço de limpeza, ou quando incluída em um artigo absorvente de um modo que pode entrar em contato ou estar em estreita proximidade com a pele do usuário.

[0025] Quando aplicado ao C. albicans, o análogo de farnesol pode, em certas formas de realização, ter uma porcentagem de células com tubos germinais formados (GTF%) de menos do que cerca de 50%, tal como menos do que cerca de 25%.

I. Métodos de modificação do Farnesol [0026] O farnesol é um composto orgânico natural que é insolúvel em água. Ele pode ser prontamente isolado a partir de suas fontes naturais (por exemplo, óleos essenciais), ou pode ser formado sinteticamente. O farnesol tem a estrutura química mostrada a seguir:

6/40

Estrutura do Farnesol [0027] Devido à presença do grupo terminal hidroxila (isto é, -OH), um grupo terminal hidrófilo pode ser facilmente ligado por meio da reação do grupo hidroxila através de inúmeras reações adequadas para os álcoois alifáticos. Por exemplo, reações de ácido-base, reações de esterificação, eterificação, substituição, eliminação, etc., podem ser utilizados para ligar um grupo terminal hidrófilo ao farnesol para formar um análogo.

[0028] Ao adicionar os grupos terminais hidrofílicos polares, o análogo de farnesol passar a assemelhar-se muito mais com um surfactante não iônico composto por uma cauda hidrofóbica (a cadeia de terpenoide) e um grupo de cabeça hidrófilo (o grupo terminal adicionado). Com esta estrutura química, o análogo de farnesol é propenso a agir como um agente ativo de superfície (surfactante) e, assim, pode organizar em micelas, bicamadas, ou qualquer uma das outras fases de surfactantes conhecidas. Enquanto o óleo modificado é geralmente solúvel em água, as micelas podem formar na solução de água. No entanto, não é detectada a fase de separação na solução. Por exemplo, o análogo de farnesol pode ter uma solubilidade em água de cerca de 10 gramas por 100 gramas de água ou maior, devido à presença do grupo terminal hidrófilo (por exemplo, um grupo terminal hidroxila, um grupo terminal ácido carboxílico, etc.) e/ou uma ligação polar (por exemplo, um éster, um éter, etc.).

[0029] Análogos de farnesol possuindo pelo menos uma ligação éster [0030] Em uma forma de realização particular, uma molécula funcional de ácido carboxílico pode ser reagida com o grupo terminal hidroxila da molécula de farnesol através de uma reação de esterificação. Como tal, um grupo terminal hidrófilo pode ser ligado ao farnesol através de uma ligação éster (isto é, COO-).

[0031] Além do grupo carboxílico, a molécula de ácido carboxílico funcional também pode incluir uma cadeia hidrofílica. Como tal, na sequência da reação de esterificação, a cadeia hidrofílica é covalentemente ligada aos componentes do produto reativo através de um grupo éster e, opcionalmente, uma cadeia de alcano (por exemplo, possuindo 1 a cerca de 8 átomos de carbono, tal como 1 a cerca de 4 átomos de carbono).

[0032] Em uma forma de realização específica particular, a molécula

7/40 funcional de ácido carboxílico é um ácido dicarboxílico, tal como ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido tartárico, etc. Como tal, na sequência da reação de esterificação, o grupo ácido carboxílico é covalentemente ligado ao farnesol via um grupo éster e uma cadeia de alcano (p.ex., tendo 1 a cerca de 8 átomos de carbono, tal como 1 a cerca de 4 átomos de carbono). Tal análogo de farnesol pode ser representado pela fórmula:

Fórmula 1 em que n é de 1 a cerca de 8, tais como 1 a 4 (p.ex., 2, 3 ou 4), ao longo com seus sais deprotonados. Por exemplo, o farnesol pode ser reagido com ácido succínico através de uma reação de esterificação (por exemplo, utilizando condições de esterificação comuns, tais como catálise ácida, catálise ácida em suporte sólido como 1 mol% HClO4-SiO₂, azodicarboxilato/trifenilfosfina (DEAD/PPh3), Diciclo-hexilcarbodiimida/4-N,N-dimetilaminopiridina (DCC/DMAP),4-(1-pirrolidinil) piridina, ou vários catalisadores de ácido de Lewis) de modo a formar um análogo de farnesol tendo um grupo ácido carboxílico ligado covalentemente à cadeia via o farnesol terpenoide um grupo éster e um alcano de cadeia de dois átomos de carbono, tal como mostrado no análogo de farnesol 1 representado a seguir, que se destina a incluir o seu sal desprotonado:

OH

Exemplo de análogo do farnesol 1 [0033] O exemplo de análogo de farnesol 1 pode então ser transformado em solúvel em água ao aumentar o pH do exemplo de análogo de farnesol 1 para gerar seu sal carboxílico desprotonado.

[0034] Opcionalmente, quando o análogo de farnesol define um grupo funcional ácido carboxílico (tal como ilustrado na Fórmula 1 e no exemplo

8/40 de análogo de farnesol 1), uma segunda reação de esterificação com um álcool pode ser utilizada para formar uma segunda ligação éster a um grupo terminal hidrófilo. Em uma forma de realização, um glicol pode ser reagido com o análogo de farnesol funcional ácido carboxílico (por exemplo, como na Fórmula 1) para fixar um grupo terminal hidroxila através de uma segunda ligação éster. Os glicóis referem-se geralmente a uma classe de compostos orgânicos tendo dois grupos hidroxila (-OH) ligados a diferentes átomos de carbono. Glicóis adequados incluem, mas não estão limitados a, etileno glicol, propileno glicol, e butano-1,4diol.

[0035] Por exemplo, uma reação de esterificação pode ser utilizada para reagir o análogo de farnesol funcional ácido carboxílico mostrado na Fórmula 1 com um glicol para formar um análogo de farnesol tendo um grupo hidroxila ligado de forma covalente através de duas ligações éster, opcionalmente, uma primeira cadeia de alcano (por exemplo, tendo de 1 até cerca de 8 átomos de carbono, tal como 1 a cerca de 4 átomos de carbono), e, opcionalmente, uma segunda cadeia de alcano (por exemplo, tendo de 1 a cerca de 4 átomos de carbono, tais como 2 ou 3 átomos de carbono). Tal análogo de farnesol pode ser representado pela fórmula, juntamente com seus sais deprotonados:

O O

m

Fórmula 2 em que n é de 1 a cerca de 8 (por exemplo, 1 a cerca de 4) e m é de 1 a cerca de 8 (por exemplo, 2, 3 ou 4). Em formas de realização particulares, n pode ser 2 ou 3 ou 4 e m pode ser 2, 3 ou 4. Por exemplo, análogos de farnesol particularmente adequados possuindo um grupo terminal hidroxila ligado através de duas ligações éster, uma primeira cadeia de alcano de dois átomos de carbono (isto é, n é 2), e uma segunda cadeia de alcano de 4, 3, 2 átomos de carbono e são mostrados, respectivamente, a seguir como os exemplos de análogo de farnesol 2, 3 e 4:

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Ο

ο

Exemplo de análogo do farnesol 3;

Exemplo de análogo do farnesol 4.

[0036] Como tal, nestas formas de realização, o grupo terminal hidrófilo contém pelo menos um grupo hidroxila (-OH) ao longo da cadeia (por exemplo, um grupo hidroxila terminal) e, pelo menos, duas ligações éster. Sem querer estar limitado por qualquer teoria em particular, acredita-se que a presença de grupos polares, tais como grupo(s) hidroxilo e/ou ligação(ões) éster, permite que o análogo de farnesol seja mais solúvel em água.

B. Análogos de farnesol tendo uma ligação carbonila [0037] Em uma outra forma de realização, um grupo terminal hidrófilo pode ser ligado covalentemente à molécula de farnesol através de uma ligação éter (isto é, -COC-). Por exemplo, o análogo de farnesol pode ter um grupo hidrofílico com um grupo terminal hidroxila e uma cadeia de alcano que possui entre 1 a cerca de 8 átomos de carbono (por exemplo, 1 a cerca de 4 átomos de carbono) ligados através de uma ligação éter. Tal análogo de farnesol pode ser representado pela fórmula, juntamente com seus sais deprotonados:

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Fórmula 3 onde n é de 1 a cerca de 8 (por exemplo, n é 2, 3 ou 4).

[0038] Em formas de realização particulares, n pode ser 2 ou 3 ou 4. Por exemplo, análogos de farnesol particularmente adequados que possuem um grupo terminal hidroxila ligado através de uma ligações éter e uma cadeia de alcano de 4, 3 e 2 átomos de carbono são mostrados, respectivamente, a seguir como os exemplos de análogo de farnesol 5, 6 e 7:

Exemplo de análogo do farnesol 5;

Exemplo de análogo do farnesol 6; e

Exemplo de análogo do farnesol 7.

[0039] Em uma forma de realização, por exemplo, o farnesol pode ser feito reagir com um outro álcool (ex.: um glicol) através de uma reação de desidratação para formar uma ligação éter a uma cadeia alcano possuindo um grupo terminal hidroxila. Por exemplo, um glicol (por exemplo, etileno glicol, propileno glicol, etc.) pode ser reagido com um grupo hidroxila do farnesol para ligar um grupo terminal hidroxila através de uma ligação éter e uma cadeia de alcano contendo de 1 a cerca de 8 átomos de carbono (por exemplo, 1 a cerca de 4 átomos de carbono), como mostrado na Fórmula 3 acima. Por exemplo, as reações de desidratação particularmente adequadas podem ser realizadas a temperaturas elevadas (por exemplo, cerca de 125°C ou mais), enquanto catalisada por um ácido (s), tal como o ácido sulfúrico.

[0040] Outros tipos de reações de formação de éter podem incluir a chamada síntese de éter de Williamson, que envolve o tratamento do farnesol

11/40 com uma base forte para substituir o hidrogênio do grupo hidroxila com um cátion adequado formando um alcóxido análogo de farnasol. Em seguida, um composto alifático apropriado tendo um grupo lábil adequado (R-X) em uma extremidade e um grupo hidroxila (-OH) na outra extremidade da cadeia (por exemplo, geralmente X-R-OH, em que X é o grupo lábil e R representa um cadeia de alcano de 1 a cerca de 8 átomos de carbono, tal como discutido acima, com referência a n na Fórmula 3). Grupos lábeis particularmente adequados (X) incluem halogenetos (por exemplo, iodeto, brometo, etc.), sulfonatos e outros semelhantes.

[0041] Como tal, nestas formas de realização, o grupo terminal hidrófilo contém pelo menos um grupo hidroxila (-OH) ao longo da cadeia (por exemplo, um grupo terminal hidroxila) e, pelo menos, duas ligações éster. Sem querer estar limitado por qualquer teoria em particular, acredita-se que a presença de grupos polares, tais como grupo(s) hidroxilo e/ou ligação(ões) éter, permite que o análogo de farnesol seja mais solúvel em água.

[0042] Os análogos de farnesol de óxido de polialquileno também podem ser formados por tratamento de uma solução alcalina de farnesol com óxido de alquileno (por exemplo, gás de óxido de etileno), na razão molar apropriada de acordo com o comprimento (ou unidades de repetição) desejado do grupo óxido de alquileno. Por exemplo, o análogo de farnesol óxido de polialquileno pode ser um análogo de farnesol de óxido de polietileno representado pela fórmula, juntamente com os sais desprotonados relacionados:

Exemplo de análogo do farnesol 9 onde n é um número inteiro que é de 1 a cerca de 100 (por exemplo, 2 a cerca de 20, tal como 2 a cerca de 5).

C. Ligação de um açúcar ao Farnesol [0043] Em uma forma de realização, um açúcar pode ser covalentemente ligado ao farnesol, tal como através de uma ligação éter. Por exemplo, o açúcar pode ser um grupo terminal de monossacarídeo (por exemplo,

12/40 glicose, frutose, galactose, xilose, ribose, etc.) ou um grupo terminal dissacarídeo (por exemplo, sacarose).

[0044] Tal análogo pode ser formado, por exemplo, através de uma reação em duas etapas: (1) conversão do grupo hidroxila de farnesol para um halogeneto via N-bromossuccinimida (NBS), (2) seguido por uma reação de substituição de SN2 do açúcar protegido com o farnesol halogenado. Os grupos protetores são então removidos do açúcar seguindo protocolos convencionais.

[0045] Por exemplo, o exemplo de análogo de farnesol 8 mostra um grupo terminal de glicose ligado ao farnesol através de uma ligação éter:

covalentemente ao farnesol através de uma ligação éter, define uma pluralidade de grupos hidroxila (-OH) e grupos éter em seu grupo terminal hidrófilo. Esta alta concentração de grupos polares pode ajudar a aumentar a solubilidade do análogo de farnesol em água.

II. Composição de tratamento [0047] O análogo de farnesol pode ser incluído em uma composição de tratamento, que pode ser, por exemplo, aplicada à pele de um usuário. Por exemplo, a composição de tratamento pode ser aplicada à pele do usuário em diversas formas, tal como uma loção, creme, geleia, linimento, unguento, pomada, óleo, espuma, gel, película, lavagem, revestimento, líquido, cápsula, comprimido, concentrado, etc.

[0048] A maneira como a composição de tratamento é formada pode variar como é conhecido pelos versados na técnica. Em uma forma de realização, por exemplo, o análogo de farnesol pode ser inicialmente misturado com um solvente, tal como água e/ou um solvente orgânico. Os solventes orgânicos podem estar presentes, tais como os álcoois, tais como metanol, etanol, npropanol, isopropanol, butanol, e assim por diante; triglicerídeos; cetonas (por

13/40 exemplo, acetona, metil-etil-cetona, e metil-isobutil-cetona); ésteres (por exemplo, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de dietileno-glicol éter, e acetato de metoxipropilo); amidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, amida ácido graxo dimetilcaprílico/cáprico e N-alquilpirrolidonas); nitrilos (por exemplo, acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo e benzonitrilo); sulfóxidos ou sulfonas (por exemplo, dimetil sulfóxido (DMSO) e sulfolano); e assim por diante. A combinação de ingredientes pode ser facilitada por meio de agitação e controle das temperaturas de cada mistura. As técnicas convencionais de homogeneização para estabilizar a composição de tratamento podem ser usadas, por exemplo, para estabiliza a composição de tratamento.

[0049] A composição de tratamento resultante pode conter uma fase de óleo descontínua dispersa em uma fase de solvente contínua. No entanto, devido à estabilidade conferida pelo grupo terminal hidrófilo sobre o análogo de farnesol, uma quantidade relativamente pequena do análogo de farnesol pode ser usada e ainda atingir a inibição de quorum sensing do C. albicans desejada. Mais particularmente, a solução de revestimento por usar o análogo de farnesol em uma quantidade de aproximadamente 0,05% em peso a cerca de 15% em peso, em algumas formas de realização de cerca de 0,1% em peso a cerca de 10% em peso, e em algumas formas de realização, de cerca de 0,5% em peso a cerca de 5% em peso. Por exemplo, em uma forma de realização particular, a solução de revestimento pode usar análogos de farnesol em uma quantidade relativamente pequena, enquanto ainda obtém a inibição de quorum sensing desejada, tal como em uma quantidade compreendida entre cerca de 0,01% em peso a cerca de 1% em peso (por exemplo, cerca de 0,05% em peso a cerca de 0,5% em peso).

[0050] Outros aditivos também podem ser incorporados à composição de tratamento. Por exemplo, a composição cor pode conter um preservativo ou um sistema preservativo para inibir o crescimento de microrganismos durante um período maior de tempo. Preservativos apropriados podem ser, por exemplo, alcanóis, EDTA dissódico (etilenodiamino tetra-acético), sais de EDTA, conjugados de ácidos graxos de EDTA, isotiazolinona, álcool fenetil fenoxietanol, caprilil glicol, 1,2-hexanediol, ésteres benzóicos (parabenos) (como metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, etilparabeno, isopropilparabeno, isobutilparabeno, benzilparabeno, metilparabeno de sódio e propilparabeno de sódio), ácido benzoico, propileno glicóis, sorbatos, derivados de ureia (p.ex.,

14/40 diazolindinilureia), e assim por diante. Outros conservantes adequados incluem aqueles comercializados Sutton Labs, como o Germal 115 (amidazolidinilureia), Germall II (diazolidinilureia), e Germall Plus (diazolidinilureia e iodopropinil butilcarbonado). Outro conservante adequado é o Kathon CG®, que é uma mistura de metilcloroisotiazolinona e metilisotiazolinona comercializada pela Dow Chemical; Mackstat H 66 (comercializada pela Rhodia, parte do Grupo Solvay). Ainda um outro sistema de conservante adequado é uma combinação de 56% de propileno glicol, 30% de diazolidinilureia, 11% de metilparabeno e 3% de propilparabeno, comercializado como GERMABEN® II da Ashland.

[0051] O pH da composição também pode ser controlado dentro de uma faixa considerada mais biocompatível. Por exemplo, geralmente é bom que o pH inicial da composição esteja dentro de uma faixa de cerca de 3 a cerca de 9 e, em algumas configurações, de cerca de 4 a cerca de 8, e em algumas configurações, de cerca de 5 a cerca de 7. Vários modificadores de pH podem ser utilizados na composição para se obter o nível de pH desejado. Alguns exemplos de modificadores de pH que podem ser usados na presente publicação incluem, mas não se limitam a, ácidos minerais, ácido sulfônicos (por exemplo, ácido sulfônico etano 2-[morfolino]), ácidos carboxílicos e ácidos poliméricos. Exemplos específicos de ácidos minerais adequados são ácido hidroclórico, ácido nítrico, ácido fosfórico e ácido sulfúrico. Exemplos específicos de ácidos carboxílicos apropriados são os ácidos láctico, acético, glicólico, maleico, gálico, málico, succínico, glutárico, benzoico, malônico, salicílico, glucônico e suas misturas. Exemplos específicos de ácidos poliméricos apropriados incluem ácido poli(acrílico) de cadeia linear e seus copolímeros (por exemplo, copolímeros de acrílico maleico, acrílico-sulfônico e acrílico-estireno) ácidos poliacrílicos reticulados com um peso molecular menor que 250.000 ácido poli(metacrílico) e ácidos poliméricos naturais como o ácido carageenico, carboximetilcelulose e ácido algínico. Em algumas formas de realização da presente invenção, os modificadores de pH básico também podem ser usados para fornecer um valor de pH mais alto. Modificadores básicos de pH que podem ser usados nas formulações da presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, amônia; mono-, di- e tri-alquil aminas; mono-, di- e tri-alcanolaminas; hidróxidos de metais alcalinos e metais alcalinos terrosos; silicatos de metais alcalinos e metais alcalinos terrosos; e suas misturas. Exemplos específicos de modificadores

15/40 básicos de pH são amônia; hidróxido de sódio, potássio e lítio; meta-silicatos de sódio, potássio e lítio; monoetanolamina; trietilamina; isopropanolamina; dietanolamina; e trietanolamina. Quando usado, o modificador de pH por estar presente em qualquer quantidade necessária se obter o nível de pH desejado.

[0052] Para aumentar os benefícios aos consumidores, outros ingredientes opcionais também podem ser usados. Por exemplo, algumas classes de ingredientes que podem ser utilizados incluem, mas não estão limitados a: antioxidantes (integridade do produto); agentes antivermelhidão, como extrato de aloe; adstringentes - cosméticos (induz uma sensação de aperto ou formigamento na pele); corantes (conferem cor ao produto); desodorizantes (reduz ou elimina o odor desagradável e protege contra a formação de mau cheiro sobre as superfícies do corpo, através de, por exemplo, absorção, adsorção, ou mascaramento); fragrâncias (apelo ao consumidor); opacificantes (reduz a clareza ou a aparência transparente do produto); agentes de condicionamento da pele; agentes esfoliantes pele (ingredientes que aumentam a taxa de renovação celular da pele, tais como alfa-hidróxi-ácidos e beta-hidróxi-ácidos); protetores da pele (um produto medicamentoso que protege a pele lesionada ou exposto ou superfície da mucosa dos estímulos nocivos ou irritantes); e modificadores de viscosidade (por exemplo, espessantes para aumentar a viscosidade).

III. Lenço [0053] Em uma forma de realização, a composição de tratamento pode ser aplicada a um lenço antes do uso. Os lenços podem ser usados para reduzir as populações microbianas ou virais sobre uma superfície rígida (por exemplo, pia, mesa, contador, placa, e assim por diante) ou na superfície de um usuário/paciente (por exemplo, pele, membrana mucosa, tal como na boca, passagem nasal, vagina, área ao redor da abertura vaginal, etc., local do ferimento, local da cirurgia, e assim por diante). O apagamento pode proporcionar um aumento da área de superfície para facilitar o contato da composição com os microrganismos. Além disso, o lenço também pode servir para outros fins, tais como a absorção de água, propriedades de barreira, etc. O lenço também pode eliminar microrganismos, através de forças de cisalhamento transmitidas à superfície.

[0054] O lenço pode ser feito de qualquer variedade de materiais, como são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, o lenço pode incluir um

16/40 tecido não tecido, um tecido entrelaçado, um tecido de malha, um papel com resistência à umidade ou combinações e laminados dos mesmos. Materiais e processos adequados para a moldagem de tais substratos são bem conhecidos dos especialistas da área. Alguns exemplos de tecidos não tecidos que podem ser usados como lenço na presente invenção incluem, mas não se limitam a, mantas spunbond (perfuradas ou não perfuradas), mantas meltblown, mantas cardadas ligadas, mantas airlaid, mantas coformadas, mantas hidroemaranhadas e assim por diante. Além disso, os tecidos não tecidos podem conter fibras sintéticas (por exemplo, polietilenos, polipropilenos, policloretos de vinil, cloretos de polivinilideno, poliésteres, poliestirenos, poliamidas, poli-imidas, etc.); fibras celulósicas (celulose de fibra longa, celulose de fibra curta, pasta termomecânica, etc.); ou suas combinações.

[0055] Em uma forma de realização particular, o lenço inclui uma manta fibrosa que contém fibras absorventes. Por exemplo, o lenço pode ser um produto de papel a base de celulose, contendo uma ou mais mantas, como um lenço facial, papel higiênico, toalhas de papel, guardanapo e afins. O produto de papel pode ter uma única camada, em que a manta que forma o produto inclui uma camada simples ou é estratificada (isto é, tem múltiplas camadas), ou multicamadas, em que as mantas que formam o produto podem ser camadas simples ou múltiplas. Normalmente, o peso base de um produto de papel é menor do que cerca de 120 gramas por metro quadrado (g/m²), em algumas formas de realização menos do que cerca de 80 g/m2, em algumas formas de realização menos do que cerca de 60 g/m2 e em algumas formas de realização, entre cerca de 10 a cerca de 60 g/m2.

[0056] Qualquer variedade de material também pode ser usada para formar as mantas de papel do produto. Por exemplo, o o material usado para fabricar o produto de papel pode incluir fibras absorventes formadas por uma variedade de processos de polpação, tais como pasta kraft, pasta de sulfito, pasta termomecânica, etc. As fibras de celulose podem incluir usadas na moldagem da camada de cobertura podem ser fibras com um comprimento médio de fibra de mais de 1 milímetro (mm), e particularmente de aproximadamente 2 mm a 5 mm, com base na média ponderada do comprimento. Tais fibras de madeira macia podem incluir, mas não estão limitadas a, madeira de árvores coníferas, madeira de árvores folhosas, pau-brasil, cedro vermelho, cicuta, pinho (por exemplo,

17/40 pinheiros do Sul), abeto vermelho (por exemplo, abeto branco), suas combinações, e assim por diante. Fibras de madeira de coníferas, tais como eucalipto, bordo, vidoeiro, faia, e assim por diante, também podem ser usadas. Em certos casos, fibras de eucalipto podem ser particularmente desejadas para aumentar a suavidade da trama. Fibras de eucalipto também podem aumentar o brilho, aumentar a opacidade e alterar a estrutura de poros da trama para aumentar sua capacidade de drenagem. Além disso, se desejado, fibras secundárias obtidas a partir de materiais reciclados podem ser usadas, tais como polpa de fibra de fontes tais como, por exemplo, papel de jornal, papelão recuperado e resíduos de escritório. Além disso, outras fibras naturais também podem ser utilizadas na presente invenção, tais como abacá, grama sabai, asclépias, folha de abacaxi, e assim por diante. Além disso, em alguns casos, também podem ser utilizadas fibras sintéticas.

[0057] Se desejado, as fibras absorventes (por exemplo, fibras de celulose) podem ser integradas com fibras sintéticas para formar um composto. Exemplos de polímeros termoplásticos também podem ser usados na manta não tecida, tais como aqueles formados a partir de poliolefinas, por exemplo, polietileno, polipropileno, polibutileno, etc.; politetrafluoretileno; poliésteres, por exemplo, tereftalato de polietileno e assim por diante; acetato de polivinil; cloreto de acetato de polivinil; polivinil butiral; resinas acrílicas, por exemplo, poliacrilato, polimetilacrilato, polimetilmetacrilato, e assim por diante; poliamidas, por exemplo, nylon; cloreto de polivinil; cloreto de polivinilideno; poliestireno; álcool polivinílico; poliuretanos; ácido polilático; poliidroxialcanoatos; seus copolímeros; e assim por diante. Uma vez que muitas fibras sintéticas termoplásticas são inerentemente hidrofóbicas (isto é, não molháveis), tais fibras podem, opcionalmente, se tornar mais hidrófilas (isto é, molháveis) através do tratamento com uma solução de surfactante antes, durante e/ou após a formação da manta. Outros métodos conhecidos para aumentar a umectabilidade também podem ser usados, tais como aqueles descritos na Patente dos EUA N.° 5.057.361 para Sayovitz, et al., que é incorporada aqui como referência. As porcentagens relativas de tais fibras podem variar dentro de um grande intervalo, dependendo das características desejadas do composto. Por exemplo, o composto pode conter de cerca de 1% em peso a cerca de 60%; em algumas formas de realização, de 5% a cerca de 50%; e em outras formas de realização, de cerca de 10% a cerca de 40% de

18/40 fibras poliméricas sintéticas. O composto pode, da mesma forma, conter de cerca de 40% a cerca de 99% em peso, em algumas formas de realização, de 50% a cerca de 95% em peso e, em outras formas de realização, de cerca de 60% a cerca de 90% em peso de material absorvente.

[0058] Os compostos, como aqueles descritos acima, podem ser formados por meio de diversas técnicas conhecidas. Por exemplo, o composto não tecido pode ser um “material conformado”, que contenha uma mistura ou matriz estabilizada de fibras termoplásticas e um segundo material não termoplástico. Como um exemplo, materiais coformados podem ser fabricados por um processo pelo pelo menos um cabeçote de matriz para fusão e sopro é disposto perto de uma calha através da qual outros materiais são adicionados na trama enquanto ela está se formando. Tais outros materiais podem incluir, mas não estão limitados a, materiais orgânicos fibrosos como polpa celulósica ou não celulósica como algodão, rayon, papel reciclado, polpa fluff e também partículas superabsorventes, materiais absorventes inorgânicos e/ou orgânicos, fibras descontínuas poliméricas tratadas e assim por diante. Alguns exemplos desses materiais conformados estão divulgados nas Patentes dos EUA N.°s. 4.100.324 para Anderson, et al.; 5.284.703 para Everhart, et al.; e 5.350.624 para Georger, et al.; aqui incorporadas como referência. Em alternativa, o composto não tecido pode ser formado por fibras e/ou filamentos descontínuos emaranhados hidraulicamente com jatos de alta pressão de água. Várias técnicas para fibras hidraulicamente emaranhadas são geralmente descritas, por exemplo, nas Patentes dos EUA N.° 3.494.821 para Evans e 4.144.370 para Boulton, as quais são aqui incorporadas como referência. Compostos não tecidos emaranhados hidraulicamente de filamentos contínuos (por exemplo, manta spunbond) e fibras naturais (por exemplo, celulose) são apresentados, por exemplo, nas Patentes dos EUA N.°. 5.284.703 para Everhart, et al. e 6.315.864 para Anderson, et al.; aqui incorporadas como referência. Os compostos não tecidos emaranhados hidraulicamente de misturas de fibras descontínuas (por exemplo, poliéster e rayon) e fibras naturais (por exemplo, celulose), também conhecidas como tecidos spunlaced, encontram-se descritos, por exemplo, na Patente dos EUA N.° 5.240.764 para Haid, et al., que é aqui incorporada como referência.

[0059] Independentemente dos materiais ou processos utilizados para formar o lenço, o peso base do lenços geralmente é de cerca de 20 a cerca

19/40 de 200 g/m², e em algumas formas de realização, entre cerca de 35 a cerca de 100 g/m2. Produtos de menor peso base podem ser particularmente bem adequados para uso como lenços de trabalho leve, enquanto os produtos de maior peso base são melhor adaptados para uso como lenços industriais.

[0060] O lenço pode assumir uma variedade de formas, incluindo mas não se limitando a um forma, geralmente circular, oval, quadrada, retangular ou irregular. Cada lenço individual pode ser organizados em uma configuração dobrada e empilhado um sobre o outro para formar uma pilha de lenços umedecidos. Tais configurações dobradas são bem conhecidas pelos versados na técnica e incluem configurações dobradas em C, dobradas em Z, dobras em quatro e assim por diante. Por exemplo, lenço pode ter uma configuração não dobrada de cerca de 2,0 a cerca de 80,0 centímetros, e em algumas formas de realização, de cerca de 10,0 a cerca de 25,0 centímetros. O lenço também pode ter uma largura não dobrada de cerca de 2,0 a cerca de 80,0 centímetros, e em algumas formas de realização, de cerca de 10,0 a cerca de 25,0 centímetros. A pilha de lenços dobrados pode ser colocada no interior de um recipiente, como um tubo de plástico, para proporcionar uma embalagem de lenços para uma eventual venda ao ao consumidor. Como alternativa, os lenços podem incluir uma tira contínua de material, que tem perfurações entre cada lenço e que pode ser disposta em uma pilha ou enrolados em um rolo para distribuição. Vários distribuidores, recipientes e sistemas adequados para o fornecimento de lenços são descritos nas Patentes dos EUA N.° 5.785.179 para Buczwinski, et al.; 5.964.351 para Zander; 6.030.331 para Zander; 6.158.614 para Haynes, et al.; 6.269.969 para Huang, et al.; 6.269.970 para Huang, et al.; and 6.273.359 para Newman, et al., que são aqui incorporadas como referência.

[0061] A composição de tratamento pode ser impregnada no lenço durante sua formação ou simplesmente revestida sobre toda ou parte de uma superfície do lenço usando técnicas conhecidas, como impressão, imersão, pulverização, extrusão por fundição, revestimento (por exemplo, revestimento com solvente, revestimento em pó, revestimento por pinel, etc.), formação de espuma e assim por diante. Devido ao aumento da solubilidade em água, o análogo de farnesol permite que a composição de tratamento seja mais compatível para a aplicação no lenço, usando técnicas de revestimento convencionais.

[0062] Em uma forma de realização, por exemplo, o revestimento é

20/40 aplicado ao lenço por meio de imersão, pulverização ou impressão. Em uma forma de realização, um benefício pode ser obtido através da aplicação da composição de tratamento em um padrão semelhante a uma película que é descontínua ao longo da superfície do lenço. O padrão pode, por exemplo, cobrir apenas de cerca de 5% a cerca de 95%, em algumas formas de realização de cerca de 10% a cerca de 90%, e em algumas formas de realização, de cerca de 20% a cerca de 75% de uma superfície do lenço. Tal aplicação padronizada pode ter vários benefícios, incluindo maior maciez e drapejamento, melhor absorção, etc.

[0063] Se desejado, o lenço pode ser seco a uma determinada temperatura para conduzir os solventes da solução e formar um concentrado. Tais concentrados têm, geralmente, uma alta estabilidade em armazenamento. Para usar o lenço, água ou uma solução aquosa pode ser simplesmente adicionada, liberando assim o análogo de farnesol e opcionalmente reemulsionando o concentrado. A secagem pode ser realizada utilizando qualquer técnica conhecida, tal como um forno, rolos de secagem (por exemplo, secagem por fluxo de ar, secador Yankee), etc. A temperatura à qual o lenço é seco geralmente depende do período de tempo durante o qual ele é seco, mas geralmente é de cerca de 20°C, e em algumas formas de realização, entre cerca de 30°C a cerca de 100°C. A secagem pode ocorrer antes ou depois da solução ser aplicada ao lenço. O teor de solvente do concentrado resultante é tipicamente menos do que cerca de 5% em peso, em algumas formas de realização menos do que cerca de 2% em peso, e em algumas formas de realização, menos do que cerca de 1% em peso.

[0064] O nível de adição de sólidos da composição de tratamento é tipicamente de cerca de 2 a cerca de 100%, em algumas formas de realização de cerca de 10% a cerca de 80%, e em algumas formas de realização, de cerca de 15% a cerca de 70%. O nível de adição de sólidos é determinado pela subtração do peso do substrato não tratado do peso do substrato tratado (após a secagem), dividindo este peso calculado pelo peso do substrato não tratado, e então multiplicando por 100%. Níveis de adição mais baixos fornecem uma excelente funcionalidade do substrato, enquanto níveis de adição mais altos podem proporcionar uma melhor eficácia antimicrobiana. Em tais formas de realização, a composição de tratamento geralmente contém análogos de farnesol

21/40 em uma quantidade de cerca de 0,05% em peso a cerca de 50% em peso, em algumas formas de realização, de 1% em peso a cerca de 40% em peso, e em algumas formas de realização, de cerca de 5% em peso a cerca de 30% em peso.

[0065] Além de ser utilizado como uma composição de tratamento, o análogo de farnesol também pode estar na forma de um líquido. Isto pode ser feito simplesmente ao não secar a solução depois que ela é aplicada ao lenço. Enquanto o nível de adição de sólidos de tais lenços umedecidos geralmente permanece dentro dos intervalos observados acima, a quantidade total de solução empregada em tais lenços umedecidos (incluindo solventes) depender em parte do tipo de material de lenço usado, tipo de recipiente usado para armazenar os lenços, a natureza da solução e o uso final desejado dos lenços. Geralmente, no entanto, cada lenço umedecido pode conter de cerca de 150% em peso até cerca de 600% em peso e desejavelmente de cerca de 300% em peso até cerca de 500% em peso de solução no peso seco do lenço.

[0066] Em uma forma de realização, o componente líquido do lenço umedecido pode incluir água, um surfactante ou sistema de surfactante, um conservante, um modificador de pH opcional (por exemplo, agente de tamponamento) e o análogo de farnesol. Por exemplo, o componente líquido pode ser, pelo menos, 95% em peso de água (por exemplo, cerca de 97,5% a cerca de 99% em peso), cerca de 0,25 a cerca de 1,5% em peso de um surfactante (s) (por exemplo, de lauril carboxilato de sólido, lauril glicosídeo, lauroil sarcosinato de sódio, um surfactante de polissorbato, tal como polissorbato 20, ou suas combinações), cerca de 0,05% a cerca de 1,0% em peso de um conservante (s) (por exemplo, metilisotiazolinona, benzoato de sódio, ou suas misturas),até cerca de 1,5%, em peso de um modificador de pH (por exemplo, ácido málico), e até cerca de 2,5% em peso do análogo de farnesol (por exemplo, cerca de 0,01% em peso a cerca de 0,5% em peso).

[0067] Os presentes inventores descobriram que a composição de tratamento, incluindo o análogo de farnesol pode inibir (por exemplo, reduzir em uma quantidade mensurável ou para evitar totalmente) a transição da levedura de Candida albicans para sua forma filamentosa, servindo como um inibidor de quorum sensing.

IV. Artigos Absorventes [0068] Referindo-se às Figuras 1 e 2, é mostrado um artigo

22/40 absorvente de higiene feminino típico 10, tal como uma absorvente feminino ou protetor de calcinha. O artigo 10 inclui extremidades longitudinais 24 e 26 e lados longitudinais opostos 28 e 30, e é projetado para estender-se através da região genital do usuário, entre as pernas na superfície interior de uma roupa íntima. A Figura 2 é uma vista em corte do artigo 10. Neste ponto de vista, pode-se ver que o artigo 10 inclui uma cobertura externa substancialmente impermeável a líquidos

12, e uma estrutura absorvente em relação de sobreposição com a cobertura externa 12. A estrutura absorvente pode incluir várias camadas e/ou componentes. O componente superior define uma superfície de contato com o corpo 16 que está disposta contra a pele do usuário. Na forma de realização ilustrada, a estrutura absorvente inclui uma forro no lado do corpo permeável a líquidos 14 que define a superfície de contato com o corpo 16, e um corpo absorvente 18, tal como um absorvente, disposta entre a cobertura externa 12 e o forro no lado do corpo 14. O forro no lado do corpo 14 está geralmente sobreposto e coextensivo com a cobertura externa 12, mas pode cobrir uma área que é maior ou menor do que a área da cobertura externa 12. O forro do lado de corpo 14, a cobertura externa 12, e o corpo absorvente 18 estão integralmente unidos usando meios de fixação adequados, tais como adesivo, ligações ultrassônicas, ligações térmicas, etc. Na forma de realização mostrada, o forro no lado do corpo 14 e a cobertura externa 12 estão unidos e são ligados ao corpo absorvente 18 com um adesivo, tal como um adesivo sensível a pressão e aplicado a quente. O forro no lado do corpo 14 está unido à cobertura externa 12 em torno da periferia do artigo 10, para formar uma área de margem da periferia

13. Em outras formas de realização, a cobertura externa 12 e o forro no lado do corpo 14 podem ter uma periferia que é contínua com a borda do corpo absorvente 18.

[0069] A cobertura externa 12 é desejavelmente formada por um material respirável que permite o escape de vapores do corpo absorvente 18, enquanto impede que os exsudatos líquidos passem através da cobertura externa

12. Por exemplo, em uma forma de realização particular, a cobertura externa 12 é formada por um laminado de película/não tecido microporoso incluindo um material não tecido spunbond laminado em uma película microporosa. Materiais adequados para cobertura externa 12 são bem conhecidos dos especialistas da área, e muitos desses materiais são descritos, por exemplo, em detalhes na

23/40

Patente dos EUA N.° 6.149.934 de Krzysik et al., aqui incorporada como referência. Também é feita referência à Patente dos EUA N.° 5.879.341 de Odorzynski et al.; Patente dos EUA N.° 5.843.056 de Good et al.; e Patente dos EUA N.° 5.855.999 de McCormack, que são aqui incorporadas como referência, para descrições de materiais respiráveis adequados para a cobertura externa 12.

[0070] O forro no lado do corpo 14 apresenta a superfície de contato com o corpo 16 que é compatível, macia e não irritante para a pele do usuário. O forro no lado do corpo 14 ajuda a isolar a pele do usuário dos líquidos mantidos no corpo absorvente 18. Além disso, o forro no lado do corpo 14 pode ser menos hidrófilo do que o corpo absorvente 18 para apresentar uma superfície relativamente seca ao usuário, e pode ser suficientemente poroso para ser permeável a líquidos, de modo a que o líquido penetre facilmente a sua espessura para ser absorvida pelo corpo absorvente 18. Um forro no lado do corpo adequado 14 pode ser fabricado com uma grande variedade de materiais, tais como espumas porosas, espumas reticuladas, películas plásticas perfuradas, fibras naturais, fibras sintéticas ou qualquer combinação de tais materiais. Vários tecidos e não tecidos podem ser utilizados para o forro no lado do corpo 14. Por exemplo, o forro no lado do corpo 14 pode ser composto por uma manta meltblown ou spunbond de fibras de poliolefinas. O forro no lado do corpo 14 também pode ser uma manta cardada e ligada composta por fibras naturais e/ou sintéticas. O forro pode ser composto por um material bastante hidrofóbico, que pode opcionalmente ser tratado com um surfactante, um agente umectante ou processado para conferir um nível desejado umectabilidade e hidrofilicidade. O forro pode ser tratado com um surfactante que inclui um tratamento de bem-estar da pele. Este tratamento pode ser aplicado em conjunto com um surfactante(s) ou como um tratamento separado.

[0071] O corpo absorvente 18 pode compreender uma matriz de fibras hidrófilas, tais como uma manta de felpa celulósica, sozinha ou misturada com partículas de um material de alta capacidade de absorção geralmente conhecido como material superabsorvente. No entanto, a felpa celulósica pode ser trocada por fibras sintéticas, poliméricas ou meltblown ou uma combinação de fibras naturais e meltblown. As partículas superabsorventes podem ser substancialmente homogeneamente misturadas com fibras hidrófilas, ou podem ser não uniformemente misturadas. A felpa e as partículas superabsorventes

24/40 podem ser colocados seletivamente em zonas desejadas do corpo absorvente 18, para melhor conter e absorver os exsudatos corporais. Como alternativa, o corpo absorvente 18 pode incluir um laminado de mantas fibrosas e/ou mantas fibrosas e materiais superabsorventes ou de outros meios adequados para manter um material superabsorvente em uma área localizada.

[0072] O material de alta absorção pode ser selecionado a partir de materiais e polímeros naturais, sintéticos e naturais modificados. Os materiais de alta absorção podem ser materiais inorgânicos, como géis de sílica, ou compostos orgânicos, como polímeros reticulados. O termo reticulado refere-se a qualquer meio para eficazmente transformar materiais normalmente solúveis na água em materiais substancialmente insolúveis na água, porém intumescíveis. Tais meios podem incluir, por exemplo, o entrelaçamento físico, domínios cristalinos, ligações covalentes, complexos iônicos e associações, associações hidrofílicos, tais como ligação de hidrogênio e associações hidrofóbicas ou forças de Van der Waals.

[0073] Exemplos de materiais de alta absorção poliméricos sintéticos incluem os sais de metal alcalino e amônio de poli(ácido acrílico) e poli(ácido metacrílico), poli(acrilamidas), poli(éteres de vinilo), copolímeros de anidrido maleico com éteres vinílicos e alfaolefinas, poli(vinil pirrolidona), poli(vinilmorfolinona), poli(álcool vinílico), e suas misturas e copolímeros. Outros polímeros adequados para o uso no núcleo absorvente incluem polímeros naturais e naturais modificados, tais como amido hidrolisado enxertado com acrilonitrilo, amido enxertado com ácido acrílico, metilcelulose, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, e as gomas naturais, tais como alginatos, goma xantana, goma de alfarroba, e semelhantes. As misturas de polímeros absorventes naturais e total ou parcialmente sintéticos também podem ser úteis na presente invenção. Tais materiais de alta absorção são bem conhecidos dos especialistas da área e estão amplamente disponíveis para compra.

[0074] O material de alta absorção pode ter uma grande variedade de formas geométricas. Como regra geral, é preferível que o material de alta absorção esteja na forma de partículas discretas. No entanto, o material de alta absorção também pode estar na forma de fibras, flocos, hastes, esferas, agulhas ou semelhantes. Como regra geral, o material de alta absorção está presente no corpo absorvente em uma quantidade de cerca de 5 corpo absorvente 90 por cento em peso com base no peso total do corpo absorvente.

25/40 [0075] Uma invólucro hidrofílico pode ser usado para ajudar a manter a integridade estrutural do corpo absorvente 18. Por exemplo, o invólucro hidrofílico pode ser uma folha de invólucro de tecido, uma folha de invólucro de não tecido, uma folha de invólucro de laminado não tecido, etc. A folha de invólucro geralmente é colocada sobre o corpo absorvente, ao longo de pelo menos duas grandes superfícies de contato dos mesmos e composta por um material celulósico absorvente, tal como um enchimento crepado ou papel tissue de alta resistência à umidade. A folha de invólucro pode ser configurada para fornecer uma camada de drenagem, que ajuda a distribuir rapidamente o líquido sobre a massa de fibras absorventes que constituem o corpo absorvente 18. Outra camada (ou camadas) pode ser incorporada entre o forro 14 e o corpo absorvente 18, tal como uma camada de pico e/ou camada de transferência.

[0076] De acordo com formas de realização da presente invenção, a composição de tratamento pode ser incluída sobre ou dentro do artigo absorvente 10, particularmente em áreas do artigo 10 que possam entrar em estreita proximidade com a pele do usuário. Por exemplo, a composição de tratamento pode ser aplicada sobre ou dentro da superfície de contato com o corpo 16 do forro no lado do corpo 14, por exemplo, usando as técnicas de aplicação discutidos acima com referência aos lenços.

[0077] Em uma forma de realização, a composição de tratamento pode ser aplicada de modo substancialmente uniforme em toda a superfície de contato com o corpo 16. Alternativamente, a composição de tratamento pode ser aplicada como depósitos localizados discretos na superfície de contato com o corpo 16 do artigo, que pode ser, por exemplo, a superfície de contato com o corpo 16 do forro no lado do corpo 14, como discutido em mais detalhes abaixo. Deve ser apreciado que a invenção não está limitada a um artigo que tem um forro no lado do corpo 14. Por exemplo, em certas formas de realização, o artigo pode não incluir um forro 14 e a superfície de contato com o corpo pode ser definida por uma camada de material absorvente. Neste caso, a composição de tratamento seria aplicada diretamente sobre ou no interior da camada absorvente, a camada de pico, e/ou a camada de transferência (se presente).

[0078] A quantidade de composição de tratamento pode variar bastante dentro do escopo da invenção. Por exemplo, se um forro no lado do corpo é usado, pode ser desejável que a composição de tratamento esteja

26/40 presente em um peso adicional entre cerca de 0,5% a cerca de 50% do peso do forro no lado do corpo 14. É desejável que a composição de tratamento permaneça substancialmente sobre a superfície de contato com o corpo 16 onde ela possa tocar ou transferir para a pele do usuário para proporcionar o benefício à saúde da pele desejado.

[0079] A composição de tratamento, além de um tratamento geral de bem-estar da pele, pode ser aplicada uniformemente ao forro no lado do corpo 14. Por exemplo, o forro 14 pode ser tratado com um surfactante que inclui um aditivo de bem-estar da pele, ou um aditivo de bem-estar da pele pode ser aplicado num processo adicional. Qualquer dos aditivos de bem-estar da pele aqui discutidos no que diz respeito à composição de tratamento pode ser aplicado como um tratamento separado global para o forro 14.

[0080] A invenção não é limitada a qualquer composição de tratamento em particular. A composição de tratamento pode incluir qualquer combinação de emolientes, e também pode incluir uma ou mais ceras. Um intensificador de viscosidade pode também ser incluído. A composição de tratamento pode incluir outros ingredientes também.

[0081] Os emolientes agem como lubrificantes para reduzir a abrasão do forro no lado do corpo à pele e, no momento da transferência para a pele, para ajudar a manter a aparência macia, suave e flexível da pele. Emolientes adequados que podem ser incorporados na composição de tratamento incluem óleos, tais como óleos a base de petróleo, óleos a base de vegetais, óleos minerais, óleos naturais ou sintéticos, óleos de silicone, lanolina e derivados de lanolina, caulino e derivados de caulino, similares e suas misturas; ésteres tais como palmitato de cetil, estearil, palmitato de cetil estearato, laurato de isopropil, miristato de isopropil, palmitato de isopropil, semelhantes e suas misturas; ésteres de glicerol; éteres, tais como eucaliptol, glicosídeo de cetearilo, dimetil isosorbicida poligliceril-3 cetílico, éter poligliceril-3 deciltetradecanol, propileno glicol éter miristílico e afins, e suas misturas; ácidos carboxílicos alcoxilados; álcoois alcoxilados; álcoois graxos tais como o octildodecanol, lauril, miristil, cetil, estearil e álcool behenílico, semelhantes, e suas misturas. Por exemplo, um emoliente particularmente adequado é a vaselina. Outros emolientes convencionais também podem ser adicionados de uma maneira que mantêm as propriedades desejadas da composição de tratamento aqui apresentadas.

27/40 [0082] Para proporcionar a melhor estabilidade e transferência para a pele do usuário, a composição de tratamento pode incluir de cerca de 5 a cerca de 95 por cento em peso, desejavelmente entre cerca de 20 a cerca de 75 por cento em peso, e mais desejavelmente desde cerca de 40 a cerca de 60 por cento em peso do emoliente.

[0083] A cera na composição de tratamento, quando incluída, pode funcionar primariamente como um agente imobilizante para o emoliente e qualquer ingrediente ativo. Além de imobilizar o emoliente e reduzir sua tendência em migrar, a cera na composição de tratamento fornece uma viscosidade à formulação de loção que melhora a transferência para a pele do usuário. A presença da cera também modifica o modo de transferência em que a composição de tratamento tende a fraturar ou descamar em vez de realmente raspar na pele do usuário, o que pode levar a uma melhor transferência para a pele. A cera pode ainda funcionar como um emoliente, agente oclusivo, hidratante, intensificador de barreira e suas combinações.

[0084] As ceras adequadas que podem ser incorporados na formulação de loção incluem animal, vegetal, mineral ou de silicone à base de ceras que podem ser naturais ou sintéticos, tais como, por exemplo, cera de baga de loureiro, cera de abelha, C30 alquil dimeticona, cera de candelila, carnaúba, ceresina, ésteres de cetil, esparto, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de jojoba hidrogenado, cera de jojoba hidrogenada, cera microcristalina hidrogenada, cera de farelo de arroz hidrogenada, cera do Japão, manteiga de jojoba, ésteres de jojoba, cera de jojoba, cera de lanolina, cera microcristalina, cera de vison, cera de ácido montan, montan cera, cera de ouricury, ozocerite, parafina, cera de abelha de PEG-6, PEG-8, cera de abelha, rezowax, cera de farelo de arroz, cera de goma-laca, cera de grão gasto, cera de espermacete, esterilo dimeticona, cera de abelhas sintética, cera de candelila sintética, cera de carnaúba sintética, cera do Japão sintética, cera de jojoba sintética, cera sintética, semelhantes e suas misturas. Por exemplo, uma cera particularmente adequada inclui cerca de 70 por cento em peso de cera ceresina, cerca de 10 por cento em peso de cera microcristalina, cerca de 10 por cento em peso de cera de parafina e cerca de 10 por cento em peso ésteres de cetil (cera de espermacete sintética).

[0085] Para proporcionar uma transferência melhorada para a pele do usuário, a composição de tratamento pode incluir de cerca de 5 a cerca de 95

28/40 por cento em peso, desejavelmente entre cerca de 25 a cerca de 75 por cento em peso, e mais desejavelmente desde cerca de 40 a cerca de 60 por cento em peso da cera. As composições de tratamento, que incluem uma quantidade de cera inferiores aos valores recitados, tendem a ter viscosidades mais baixas, o que, indesejavelmente, leva à migração da loção. Considerando que composições de tratamento que incluem uma quantidade de cera maior do que os valores citados tendem a fornecer menos de transferência para a pele do usuário.

[0086] Um intensificador de viscosidade pode ser adicionados à composição de tratamento para aumentar a viscosidade para ajudar a estabilizar a formulação sobre a superfície de contato com o corpo 16 do forro no lado do corpo 14 e, assim, reduzir a migração e melhorar a transferência para a pele. Desejavelmente, o intensificador da viscosidade aumenta a viscosidade da composição de tratamento em pelo menos cerca de 50 por cento, mais desejavelmente, pelo menos cerca de 100 por cento, ainda mais desejavelmente, pelo menos cerca de 500 por cento, mesmo ainda mais desejavelmente, pelo menos, cerca de 1000 por cento, e ainda mais desejavelmente, pelo menos cerca de 5000 por cento. Intensificadores de viscosidade adequados que podem ser incorporados na composição de tratamento incluem resinas de poliolefina, espessantes/óleos lipofílicos, copolímeros de etileno/acetato de vinil, polietileno, sílica, talco, dióxido de silício coloidal, estearato de zinco, cetil hidróxi etil celulose e outras celuloses modificadas e semelhantes e suas misturas.

[0087] Para proporcionar uma transferência melhorada para a pele do usuário, a composição de tratamento pode incluir de cerca de 0,1 a cerca de 25 por cento em peso, desejavelmente entre cerca de 5 a cerca de 20 por cento em peso, e mais desejavelmente desde cerca de 10 a cerca de 15 por cento em peso do intensificador de viscosidade para a migração reduzida e melhor transferência para a pele do usuário.

[0088] Se for desejado que a composição de tratamento trate a pele, ela também pode incluir um ingrediente ativo, tal como um protetor da pele. Protetores de pele podem ser um medicamento que protege a pele ou superfície da mucosa lesionada ou exposta contra os estímulos nocivos ou irritantes. Ingredientes ativos adequados, além daqueles mencionados acima como emolientes adequados, que podem ser incorporados na formulação de loção incluem, mas não estão limitados a, alantoína e seus derivados, gel de hidróxido

29/40 de alumínio, calamina, manteiga de cacau, dimeticona, óleo de fígado de bacalhau, glicerina, caulino e seus derivados, lanolina e seus derivados, óleo mineral, óleo de fígado de tubarão, talco, amido tópico, acetato de zinco, carbonato de zinco, óxido de zinco e semelhantes, e suas misturas. A composição de tratamento pode incluir de cerca de 0,10 a cerca de 95 por cento em peso do ingrediente ativo, dependendo do protetor da pele e a quantidade desejada a ser transferida para a pele.

[0089] A fim de melhor realçar as vantagens para o usuário, os ingredientes adicionais podem ser incluídos na composição de tratamento. Por exemplo, as classes de ingredientes que podem ser utilizadas e seus benefícios correspondentes incluem, sem limitação: agentes antiespuma (reduz a tendência de formação de espuma durante o processamento); ativos antimicrobianos; ativos antifúngicos; ativos antissépticos; antioxidantes (integridade do produto); adstringentes - cosméticos (induzem uma sensação de aperto ou formigamento na pele); adstringente - medicamento (um medicamento que verifica gotejamento, descarga ou hemorragia quando aplicado na pele ou uma membrana mucosa e funciona por coagulação de proteína); aditivos biológicos (aumentam o apelo do produto ao consumidor ou desempenho); corantes (conferem cor ao produto); desodorizantes (reduzem ou eliminar o odor desagradável e protegem contra a formação de mau cheiro sobre as superfícies do corpo); outros emolientes (ajudam a manter a aparência macia, suave e flexível da pele pela sua capacidade de permanecer na superfície da pele ou no estrato córneo para atuar como lubrificantes, reduzir a descamação, e melhorar a aparência da pele); analgésicos externos (uma aplicação tópica de medicamentos que têm um efeito analgésico tópico, anestésico, ou antipruriginoso ao deprimir os receptores sensoriais cutâneos); formadores de películas (para conter ingredientes ativos na pele, produzindo uma película contínua sobre a pele após a secagem); fragrâncias (apelo ao consumidor), silicones/silicones organomodificado (proteção, resistência à água, lubrificação, maciez, óleos (mineral, vegetal e animal); agentes hidratantes naturais ou fatores naturais hidratantes (NMF) e outros ingredientes hidratantes de pele conhecidos na técnica; opacificantes (reduzem a clareza ou a aparência transparente do produto); pós (melhoram a lubricidade, adsorção de óleo, fornecem proteção da pele, adstringência, opacidade, etc.); agentes de condicionamento da pele; solventes (líquidos utilizados para dissolver

30/40 componentes considerados úteis nos cosméticos); e surfactantes (como agentes de limpeza, agentes emulsionantes, agentes de solubilização e agentes de suspensão).

[0090] A presente invenção pode ser melhor compreendida com referência aos seguintes exemplos.

EXEMPLOS [0091] Modelos in vitro foram desenvolvidos para a seleção de compostos//produtos inibidores de quorum sensing do Candida albicans SC5314 para identificar inibidores potenciais de quorum sensing. Os compostos/produtos inibidores de quorum sensing potenciais não só foram adquiridos a partir de análogos comerciais de moléculas de quorum sensing, extratos botânicos antifúngicos naturais e medicamentos antifúngicos, como também pela síntese dos análogos de farnesol e desenvolvimento de produtos solúveis em água.

Geralmente, estes exemplos apresentaram as seguintes descobertas importantes:

1. Um modelo in vitro foi estabelecido para a triagem de compostos inibitórios de quorum sensing contra o C. albicans SC5314;

2. Oito análogos de farnesol foram sintetizados e escolhidos pelo modelo in vitro;

4. Um modelo in vitro foi estabelecido para a triagem de compostos inibitórios de quorum sensing contra o C. albicans SC5314; e

5. Dois análogos de farnesol sintetizados (n.° 1 e n.° 2) reduziram significativamente a taxa de mortalidade de Caenorhabditis elegans glp4;sek1 4 infectados com C. albicans SC5314.

Métodos de teste [0092] Nestes exemplos, o ágar YPD consistia em 10,0 g de peptona, 5,0 g de extrato de levedura, 10,0 g de glicose, 10,0 g de ágar, e 1,0 L de água deionizada, o qual foi preparado misturando todos os ingredientes e, em seguida, esterelizando por meio de autoclave a 115°C durante 30 min.

[0093] O caldo de YPD consistia em 10,0 g de peptona, 5,0 g de extrato de levedura, 10,0 g de glicose e 1,0 L de água deionizada, o qual foi preparado misturando todos os ingredientes e, em seguida, esterelizando por meio de autoclave a 115°C durante 30 min.

[0094] O caldo de mGSB consistia em 1,0 g de peptona, 2,0 g de

31/40

KH2PO4, 1.0 g of (NH4)₂SO4, 0,05 g de MgSO4 · 7H₂O, 0,05 g CaCl₂ · 2H₂O, e 1,0 L de água deionizada, o qual foi preparado misturando todos os ingredientes e esterelizando via autoclave a 121° C por 15 min. Depois de esfriar, um filtro esterilizado de 30 ml solução de glicose 50% (p/v) e 0,4 ml de estoque de GPP vitamina foi adicionado, o qual continha os seguintes (por 100 ml de etanol a 20%): 2 mg de biotina, 20 mg de tiamina- HCl, e 20 mg de piridoxina-HCl.

[0095] O ágar NGM consistia em 2,5 g de peptona, 3,0 g de NaCl, 17 g de ágar e 975 ml de água deionizada, o qual foi preparado misturando todos os ingredientes e, em seguida, esterelizando por meio de autoclave a 121°C durante 15 min. Depois de esfriar, 25 ml esterilizados de tampão de KPO₄(400 mM KH2PO4 e 100 mM K2HPO4), 0,1% de 1 M MgSO4 (v/v), 0,1% 1 M CaCl2 (v/v), 100 mg/ml de estreptomicina esterilizados por filtração e 0,1% a 5 mg/ml de colesterol em etanol (v/v) foram adicionados.

[0096] O tampão M9 consistia em 3,0 g de KH₂PO₄, 6,0 g de Na2HPO4, 5,0 g de NaCl e 1 L de água deionizada, o qual foi preparado misturando todos os ingredientes e, em seguida, esterelizando por meio de autoclave a 121°C durante 15 min. Depois de resfriar, 1 ml de 1 M MgSO4 filtrado e esterilizado foi adicionado.

1. Desenvolvimento do modelo de seleção in vitro

a) Desenvolver protocolos para a preparação de suspensões de células únicas de C. albicans [0097] O crescimento do Candida albicans SC5314 em dois meios de comunicação, de caldo de extrato de levedura, peptona e dextrose (vulgarmente conhecido como caldo YPD), e caldo de biotina e sais de glicose modificados (vulgarmente conhecido como caldo mGSB), foi examinado durante a incubação a 30°C. A Fig. 3 mostra que o SC5314 atingiu fase estacionária após 24 h de incubação a 30°C em ambos os meios. A porcentagem de células separadas diminuiu inicialmente, e, em seguida, aumentou após 24 h em ambos os meios. A porcentagem de células separadas em caldo YPD excedeu 80% após 48 h; considerando que mno caldo mGSB estava em torno de 60-70% após 30 h 54 h de incubação.

[0098] Com base nos resultados da Fig. 3, as suspensões de células separadas de SC5314 foi preparada da seguinte maneira. A cultura de C. albicans SC5314 foi infiltrada sobre o ágar YPD (YPDA) e incubada a 30°C de um dia para

32/40 o outro. Colônias isoladas foram subcultivadas em caldo YPD (YPDB) e incubadas a 30°C, 200 rpm de um dia para o outro. A cultura de um dia para o outro em YPDB foi subcultivada em um caldo YPD novamente e incubada a 30°C, 200 rpm, 48 h. As células foram coletadas por centrifugação (4000 g 10 min) a 4°C, lavadas três vezes com água estéril, e em seguida ressuspensa em água estéril em uma concentração final de 109unidades formadoras de colônias/ml (cfu/ml). A suspensão foi armazenada a 4°C, pelo menos, 1 d, então subcultivadas em YPDB a uma concentração final de 106 cfu/ml. Após 48 horas de incubação, a suspensão celular foi examinada ao microscópio quanto à porcentagem de células individuais. Quando a porcentagem de células isoladas foi superior a 80%, as células foram coletadas e lavadas três vezes com água, em seguida, ressuspensas em água a uma concentração final de 10⁹ cfu/ml, e armazenadas a 4°C durante não mais de um mês.

b) Desenvolver protocolos para determinar o percentual de tubos germinais formados (GTF%) [0099] Células de levedura germinadas geralmente tendem a se agregar, dificultando a contagem do número total de células durante o rastreio in vitro. Para desagregar as células, foram tentadas diversas abordagens, tais como mistura em vortex com esferas de vidro, sonicação, adição de ditiotreitol (0,1 mM a 0,4 mM) e glutationa (reduzida, de 5 mM a 25 mM), e armazenamento a várias temperaturas (4°C, 15°C, 20°C, 25°C). Foi observada uma boa desagregação apenas para armazenamento a 15°C por 20 h, como visto no microscópio.

[0100] Duas abordagens foram adotadas para determinar a porcentagem de células com tubos germinais formados (GTF%). Uma maneira foi a contagem das células totais no início da incubação, e contagem das células não germinadas após a incubação, e depois, calcular o GFTP% como (1- células não germinadas/total de células na 0 h) * 100. Outra maneira era armazenar as amostras a 15°C durante 20 h após a incubação, em seguida, contar as células germinadas e as células totais após a desagregação, em seguida, calculada o GTF% como (células germinadas/total de células após o armazenamento) * 100. Não foi observada qualquer diferença significativa para o GTF% de C. albicans, em um meio de seleção (11 mM de tampão de imidazol, 3 mM de MgSO4 e 2,6 mM de N-acetil-D-glucosamina) determinados pelos dois métodos. Portanto, para fins práticos, o GTF% foi determinado pelo primeiro método, isto é, GTF% = (1

33/40 células não germinadas/total de células na 0 h) * 100, para a seleção in vitro aqui discutida.

c) Selecionar o meio de seleção para a seleção in vitro [0101] Um meio de seleção, contendo tampão 11 mM de imidazol, 3 mM de MgSO4, 2,6 mM de N-acetil-D- glucosamina (GlcNAc) foi usado para estudar o efeito dos análogos de farnesol na formação do tubo germinativo de C.albicans. Aqui, a formação do tubo germinativo de C. albicans em meios de seleção modificada foi avaliada com várias concentrações de tampão de imidazol (10 mM, 30 mM e 50 mM) e MgSO4 (0,5 mM, 1,5 mM e 3 mM). A Tabela 1 mostra que o GTF% reduziu confirme o aumento da concentração do tampão de imidazol; enquanto que o GTF% aumentou à medida que a concentração de MgSO4 aumentava. Levou 2 a 3 horas para o GTF% alcançar acima de 80%. Para fins práticos, o meio de seleção, contendo 11 mM de tampão de imidazol, 0,5 mM de MgSO4, 2,6 mM de N-acetil-D-glucosamina (GlcNAc) foi usado para estudar o efeito dos análogos de farnesol na formação do tubo germinativo de C.albicans.

[0102] A Tabela 1 mostra o efeito de concentrações de tampão de imidazol e MgSO4 na formação de tubo germinativo (GTF%) de C. albicans as células a 37°C em meio de seleção (pH 6,5) com 2,6 mM de N-acetil-Dglucosamina.

Tabela 1:

tampão de imidazole	Mg²⁺ -	GTF %
1.5 h	2 h	2.5 h	3 h
	0.5 mM	32.0	84.8
10 mM	1.5 mM	34.4	88.8
	3.0 mM	38.0	86.8
	0.5 mM	29.2	54.8	82.8
30 mM	1.5 mM	39.2	66.8	84.4
	3.0 mM	34.0	64.0	92.4
	0.5 mM	18.8	38.4	65.2	76.4
50 mM	1.5 mM	22.8	41.2	66.8	80.0
	3.0 mM	10.0	62.0	68.8	85.6

Obs: GTF% foi calculado como 1 (células não germinadas/total de células a 0 h)%

34/40

d) Efeito das moléculas de quorum sensing na fase de atraso do C. albicans [0103] Fig. 4 mostra que o 100 uM de farnesol ou 100 uM tirosol teve pouco efeito sobre o crescimento de C. albicans SC5314 em caldo YPD a 37°C durante 6 h (onde CK é uma amostra de controle de C. albicans SC5314 em caldo YPD a 37°C durante 6 h). Esses resultados confirmam que não houve aumento das células durante o período de seleção in vitro.

Síntese dos análogos de farnesol [0104] Oito análogos de farnesol foram sintetizados, as estruturas dos quais correspondem aos Exemplos 1-8 de análogo de farnesol discutidos acima. A Figura 5 mostra os mecanismos de reação utilizados na síntese dos exemplos de análogos de farnesol 1-8.

[0105] A Tabela 2 mostra o efeito do farnesol, análogos de farnesol e análogos de tirosol sobre a formação de tubo germinativo (GTF%) do C. albicans SC5314.

Tabela 2:

Compostos	N.^QCAS	GTF%
MW	(média +- SEM, n=2)
100 μΜ	200 μΜ
E,E-farnesol	106-28-5	222 37	44.0 + 3.1	18.4 ±2.9
trans-nerolidol	40716-66-3	222 37	02.4*	51.6 ± 1.8
acetato de farnesil	29548-30-9	264.4	51.9 + 2.1	36.8 ± 0.8
4-hidróxi ácido fenilacético	156-38-7	152.15	03.1’	86.2 ± 1.8
2-hidróxi ácido fenilacético	614-75-5	152.15	90.3’	71.3 ±2.5
3-Metóxi-4-hidroxifeniletil amina	1477-68-5	203 67	05.7*	86.4 ± 3.3
hidroxitirosol	10507-60-1	154.16	78.0’	84.9 ± 0.1
peta-fenilletanol	60-12-8	122.16	01.7*	84.5 ± 0.3
salidroside	10338-51-9	300.3	03.2*	78.0 ± 5.9
análogo sintetizado n^s 1		322.44	55.9 + 8.2	31.2 ±5.0
análogo sintetizado n^s 2		394 55	71 2 + 2.9	33.9 ± 0.6
análogo sintetizado n^s 3		380.52	66.9 + 1.5	32.9 ± 1.0
análogo sintetizado n^s 4		366.5	59.2 + 4.8	31.1 ±8.2
análogo sintetizado n^s 5		294 48	73.8 + 4.8	53.6 ± 3.0
análogo sintetizado n^s 6		280.45	75.1 + 0.5	51.1 ±3.2
análogo sintetizado n^s 7		266 42	72.6 + 1.7	58.8 ± 2.1
análogo sintetizado n^s 8		384.51	76.6 + 0.3	66.3 ± 0.9
Compostos			82.8 + 0.6

*Uma réplica

35/40

Seleção in vitro [0106] Caenorhabditis elegans glp4;sek1 foi usado como modelo para a seleção in vitro. Breger et al. (Breger, J.; Fuchs, B. B.; Aperis, G.; Moy, T. I., Ausubel, F. M., Mylonakis, E.; “Antifungal chemical compounds identified using a C. elegans pathogenicity assay.” PLoS Pathogens 3: 168-178; 2007) relatou que a mutação do glp-4 rendeu a cepa incapaz de produzir progenitura a 25°C, e a mutação SEK-1 aumentou a sensibilidade da cepa de vários agentes patogênicos, diminuindo assim o tempo para os testes de seleção. Observou-se que não há progenituras produzidas por pela cepa glp4;sek1 de Caenorhabditis elegans após 3 dias de incubação a 25°C.

[0107] A sincronização de C. elegans foi obtida por meio da coleta dos ovos e confinamento de larvas na fase L1. O tratamento de lixiviação comumente usado foi capaz de liberar os ovos dos vermes adultos. No entanto, observou-se que os ovos liberados nem sempre foram capazes de eclodir depois de tratados com hipoclorito de sódio (0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,7 ou 1%) durante 3-5 min. Um método de colocação de ovos modificado foi desenvolvido para sincronizar vermes no estágio L1. Em resumo, as culturas de estoque de C. elegans glp4; sek1, mantidas em placas NGM foram subcultivadas com OP50 e incubadas a 15°C durante 6-9 dias. Em seguida, um pedaço (1 cm² ) de ágar com adultos grávidos foi novamente subcultivadas em placas NGM com OP50 e incubado a 15°C. Após a incubação de 3-7 dias, os vermes foram lavados suavemente com 3 ml de tampão M9 sobre a plataforma rotativa (100 rpm). A placa foi inclinada sobre a tampa para permitir que o líquido e vermes drenassem para um lado da placa. O líquido e vermes foram aspirados. A placa foi lavada novamente com tampão M9 mais três vezes para remover OP50 ao máximo possível. Após a lavagem, a placa foi incubada a 25°C de um dia para o outro para permitir a eclosão dos ovos de um dia para o outro. Como não havia OP50, as larvas foram confinadas no estágio L1.

[0108] O glp4-sek1 de C. elegans vivo era um tanto curvo, enquanto que o glp4-sek1 de C. elegans morto tendiam a ser vermes retos e, na maioria mortos com as hifas de C. albicans presas ao longo do corpo. A forma curvilínea e movimento após agitação foram usados como critérios para a condição de vivo.

[0109] Os resultados da triagem inicial mostraram que a taxa de mortalidade de glp4; sek1 C. elegans infectadas com C.albicans SC5314

36/40 aumentou ao longo do tempo (Tabela 3). A presença de 0,4 mM de farnesol reduziu ligeiramente a taxa de mortalidade. A concentração de farnesol maior resultou em uma maior taxa de mortalidade do verme. Isso implica que o farnesol, em concentrações mais altas, pode ser tóxico ao verme.

[0110] A Tabela 3 mostra a taxa de mortalidade de glp4; sek1 C. elegans infectadas com C.albicans SC5314 durante a incubação em 96 placas de titulação

Tabela 3:

Compostos Concentração	% de alteração na taxa de mortes comparado ao controle
dia 1	dia 4	dia 5
0.4 mM	-4	-16	-19
1 mM	-12	14	10
farnesol
2 mM	-3	19	8
3 mM	-21	23	12
Taxa de morte do controle (%) 39	72	81

[0111] Sete análogos de farnesol a várias concentrações foram selecionados in vitro (Tabela 4). O análogo n.^Q 1, a concentrações de 0,4 mM a 2 mM, reduziu significativamente a taxa de mortalidade de glp4; sek1 C. elegans infectadas com C. albicans SC5314; no entanto, o análogo n.^Q 1 aumentou a taxa mortalidade quando era de 3 mM. Os análogos n.^Q 2, a concentrações de 0,4 mM a 3 mM, também reduziram a taxa de mortalidade significativamente. Os outros três análogos sintetizados (n.^Q 3, 4 e 5) não tiveram efeito significativo sobre a morte dos vermes. O transnerolidol e acetato de farnesil, nas quatro concentrações testadas, no entanto, o aumento da taxa de mortalidade do verme de forma significativa. A Tabela 4 mostra a taxa de mortalidade de glp4; sek1 C. elegans infectada com C.albicans SC5314 na presença de análogos de farnesol em 96 placas de titulação a 25^QC.

Tabela 4:

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Análogos de farnesol Concentração	% de alteração na taxa de mortes comparado ao controle
dia 4	dia 5
0.4 mM	-43 ±8	-30 ±2
análogo sintetizado n^Q 1 1.0 mM	-33 ±5	-29 ± 11
2.0 mM*	-23 ±4	-34 ± 11
3.0 mM	20 ±3	10 ±9
0.4 mM	-36 ±4	-38 ±2
análogo sintetizado n^Q 2 ¹⁰	-28 ± 5	-29 ± 10
2.0 mM*	-39 ± 11	-39 ± 11
3.0 mM	^0±0	-40 ±4
0.4 mM	-6 ±7	10 ±3
análogo sintetizado n^Q 3 ¹⁰	1 ± 6	3 ±8
2.0 mM	-12 ±9	9 ± 10
3.0 mM	-2 ±2	7 ± 1
0.4 mM	8±S	7±1
análogo sintetizado n^Q 4 ¹-^OmM	-3 ±3	-1 ±4
2.0 mM	4±8	8± 11
3.0 mM	7±4	10±5
0.4 mM	-3 ±6	-6 ±3
análogo sintetizado n^Q 4 ¹⁰	2±3	9±1
2.0 mM	-8 ± 1	2±2
3.0 mM	-4 ±4	4±1
0.4 mM	11 ±4	4±5
trans-nerolidol i.OmM	3± 7	-8 ±5
2.0 mM	25 ± 10	10±2
3.0 mM	7±0	9±9
0.4 mM	10 ±6	4 ±3
acetato de farnesil i.omM	27 ±7	15±7
2.0 mM	21 ±5	9±2
3.0 mM	24 ±9	7± 10

Obs.: os resultados são a média de duas réplica exceto aquelas indicadas por * que são médias de três réplicas [0112] A toxicidade dos compostos/produtos selecionados foi testada usando o glp4; sek1 C. elegans alimentadas com E. coli OP50 (Tabela 5). Os resultados mostraram que o transnerolidol e acetato de farnesil a 2 mM foi tóxico para o verme, o que pode explicar por que esses dois compostos aumentou a taxa de mortalidade de C. elegans. Os cinco análogos sintetizados a 2 mm não demonstraram toxicidade contra o C. elegans. A taxa de mortalidade de 2 mM de farnesol foi ligeiramente maior do que o controle. A Tabela 5 mostra a taxa de

38/40 mortalidade de glp4; sek1 C. elegans alimentado em E. Coli OP50 na presença dos compostos selecionados a 25^QC.

Tabela 5:

Compostos/produtos	Concentração	Taxa de morte (%)
Controle	/	4 ± 0.6
Farnesol	2 mM	7
Acetato de farnesil	2 mM	12
trans-nerolidol	2 mM	23
análogo sintetizado η^θ 1	2 mM	3.3 ±1.2
análogo sintetizado η^θ 2	2 mM	4 ± 0.6
análogo sintetizado η^θ 3	2 mM	6
análogo sintetizado η^θ 4	2 mM	2
análogo sintetizado η^θ 5	2 mM	4

Obs.: Resultados do controle, os produtos 1 e 2 são a média de três réplicas, os .resultados das demais foram medições únicas.

[0113] Produtos solúveis em água foram sintetizados e tinham um efeito inibitório sobre o quorum sensing de C. albicans in vitro .

Experimental

1. Manutenção do Candida albicans SC5314

O Candida albicans SC5314 foi infiltrado no ágar YPD (YPDA) e incubado a 30°C de um dia para o outro. Colônias isoladas foram subcultivadas em caldo YPD (YPDB) e incubadas a 30°C, 200 rpm de um dia para o outro. Foram preparados estoques de glicol em YPDB da cultura de pernoite, e armazenado a 20°C.

2. Manutenção do Caenorhabditis elegans

O Caenorhabditis elegans glp4; sek1 foi mantido por subcultura em E. coli OP50 em placas NGM a 15^QC por 7 dias. Foram armazenadas a 15°C durante até 2 meses.

3. Seleção in vitro de compostos

A avaliação de seleção in vitro baseou-se na avaliação de diferenciação disparável por N-acetilglucosamina (GlcNAc) (Hornby et al., “Quorum sensing in the dimorphic fungus Candida albicans is mediated by farnesol;” Applied and Environmental Microbiology 67:2982-2992; 2001), que incluía 0,56ml de 0,1 M de tampão de imidazol (pH 6,5), 0,15 ml de 0,1 M MgSO₄, 0,13 ml de 0,1 M GlcNAc, e 4,16 ml de água esterilizada. Os bioensaios de candidatos ao quorum sensing

39/40 foram realizados pela adição da substância química, como uma solução em 100% de metanol, ao meio do bioensaio; a concentração final de metanol não foi maior do que 1%.

4. Seleção in vitro de compostos

A avaliação de seleção In vitro, baseada no método de Tampakakis et al (Tampakakis, E.; Okoli, I.; Mylonakis, E.; “A C. elegans-based, whole animal, in vivo screen for the identification of antifungal compounds.” Nature Protocols 3:1925-1931; 2008), é descrita da seguinte maneira:

a) Preparação dos vermes

Vermes L1, que foram preparados pelo método de postura de ovos modificado, foram coletados por centrifugação a 675 g durante 30 s à temperatura ambiente, e o sobrenadante foi removido. Os vermes foram ressuspensos em tampão M9 e inoculados em placas de ágar com NGM OP50, ~ 1000 vermes por placa. Após 2-3 dias de incubação a 25°C, os vermes foram lavados com tampão M9 para o teste de seleção in vitro.

b) Preparação de C. albicans

As culturas de estoque de C. albicans SC5314 foram subcultivadas em 3 ml de caldo YPD e incubadas a 30°C. Depois, a cultura, que passou a noite no caldo, foi espalhada sobre o ágar YPD e incubada a 30°C. A relva antiga de 24 h do SC5314 foi usada para alimentar os vermes durante 2 h a 25°C. O controle foram vermes alimentados com OP50.

c) Avaliação da seleção In vitro [0114] Os vermes foram lavados fora das placas de YPD duas vezes com tampão M9. Os vermes foram ressuspensos em meio de seleção, tampão M9 com 0,3% de Tween 80. A suspensão de verme (50 μί) foi descartada em placas de titulação com 96 alvéolos, vermes 20-30 vermes/alvéolo. Alíquotas (50 μθ de compostos no meio de seleção foram adicionadas aos alvéolos, 5 alvéolos de cada composto. As placas de titulação 96 alvéolos foram incubadas a 25°C durante até 5 dias. Vermes vivos e mortos foram contados durante a incubação, e as taxas de mortalidade de vermes foram calculadas.

[0115] Embora a invenção tenha sido descrita em detalhes no que diz respeito aos formas de realização específicas da mesma, será entendido que os especialistas na técnica, após obter um entendimento do acima exposto, podem facilmente conceber alterações, variações e equivalências a estas formas de

40/40 realização. Sendo assim, o escopo da presente invenção deve ser avaliado como o das reivindicações anexas e seus equivalentes.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Análogo de farnesol compreendendo um grupo terminal hidrófilo ligado ao farnesol através de uma ligação covalente, caracterizado pelo fato de que o grupo terminal hidrófilo define um grupo terminal hidroxila ou um grupo terminal ácido carboxílico, e em que a ligação covalente compreende um grupo éster ou um grupo éter;

em que o análogo de farnesol possui a estrutura:

onde n é um número inteiro de 4 a 8, ou seu sal desprotonado; ou

onde n é um número inteiro de 1 a 8; e m é um número inteiro de 1 a 8; ou

onde n é um número inteiro de 3 a 8; ou

onde n é um número inteiro de 2 a 100.
2. Análogo de farnesol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui a estrutura:

Petição 870200001703, de 06/01/2020, pág. 11/18

2/7

em que n é 4.
3. Análogo de farnesol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui a estrutura:

em que n é 2, 3 ou 4; e em que m é 2, 3 ou 4.
4. Análogo de farnesol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que possui a estrutura:

em que n é 3 ou 4.
5. Análogo de farnesol de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter uma solubilidade em água que é de 10 gramas por 100 gramas de água ou mais.
6. Lenço compreendendo uma manta que inclui uma pluralidade de fibras, caracterizado pelo fato de que a manta é revestida com uma composição de tratamento, a composição de tratamento compreendendo o análogo de farnesol compreendendo um grupo terminal hidrófilo ligado ao farnesol através de uma ligação covalente, em que o grupo terminal hidrófilo define um grupo terminal hidroxila ou um grupo terminal ácido carboxílico, e em que a ligação covalente compreende um grupo éster ou um grupo éter;

em que o análogo de farnesol possui a estrutura:

O O

onde n é um número inteiro de 1 a 8, ou seu sal desprotonado; ou

Petição 870200001703, de 06/01/2020, pág. 12/18

3/7

onde n é um número inteiro de 1 a 8; e m é um número inteiro de 1 a 8; ou

n onde n é um número inteiro de 1 a 8; ou

n onde n é um número inteiro de 1 a 100; ou
7. Lenço de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o análogo de farnesol possui a estrutura:

OH onde n é um número inteiro de 4 a 8, ou seu sal desprotonado; ou

onde n é um número inteiro de 1 a 8; e m é um número inteiro de 1 a 8; ou

onde n é um número inteiro de 3 a 8; ou

Petição 870200001703, de 06/01/2020, pág. 13/18

4/7

onde n é um número inteiro de 2 a 100.
8. Artigo absorvente, caracterizado pelo fato de que compreende: uma cobertura externa impermeável a líquido;

um forro no lado do corpo permeável a líquidos;

um corpo absorvente disposto entre o forro no lado do corpo e a cobertura externa; e uma composição de tratamento aplicado ao forro no lado do corpo, em que a composição de tratamento compreende um análogo de farnesol compreendendo um grupo terminal hidrófilo ligado ao farnesol através de uma ligação covalente, em que o grupo terminal hidrófilo define um grupo terminal hidroxila ou um grupo terminal ácido carboxílico, e em que a ligação covalente compreende um grupo éster ou um grupo éter;

em que o análogo de farnesol possui a estrutura:

onde n é um número inteiro de 1 a 8, ou seu sal desprotonado; ou

onde n é um número inteiro de 1 a 8; e m é um número inteiro de 1 a 8;

ou

onde n é um número inteiro de 1 a 8; ou

Petição 870200001703, de 06/01/2020, pág. 14/18

5/7

onde n é um número inteiro de 1 a 100; ou
9. Artigo absorvente de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o análogo de farnesol possui a estrutura:

onde n é um número inteiro de 4 a 8, ou seu sal desprotonado; ou

onde n é um número inteiro de 1 a 8; e m é um número inteiro de 1 a 8;

ou

onde n é um número inteiro de 3 a 8; ou

onde n é um número inteiro de 2 a 100.

Petição 870200001703, de 06/01/2020, pág. 15/18

6/7
10. Método de formação de um análogo de farnesol que é solúvel em água a partir de uma molécula de farnesol possuindo um grupo hidroxila, o método caracterizado pelo fato de que compreende:

ligar covalentemente um grupo terminal hidrófilo à molécula de farnesol através de reação com seu grupo hidroxila para formar uma ligação covalente, em que o grupo terminal hidrófilo define um grupo terminal hidroxila ou um grupo terminal ácido carboxílico, e em que a ligação covalente compreende um grupo éster ou um grupo éter;

e em que o análogo de farnesol possui a estrutura:

O O

onde n é um número inteiro de 4 a 8, ou seu sal desprotonado; ou

onde n é um número inteiro de 1 a 8; e m é um número inteiro de 1 a 8;

ou

OH onde n é um número inteiro de 3 a 8; ou

onde n é um número inteiro de 2 a 100.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a ligação covalente compreende um grupo éster formado através de uma reação de esterificação entre o grupo hidroxila da molécula de farnesol e uma molécula funcional de ácido carboxílico.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a molécula funcional de ácido carboxílico é um ácido dicarboxílico, tal que o grupo

Petição 870200001703, de 06/01/2020, pág. 16/18

7/7 terminal hidrófilo define um grupo terminal ácido carboxílico por reação do ácido dicarboxílico com o grupo hidroxila da molécula de farnesol.
13. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a ligação covalente compreende um grupo éter formado através de uma reação do farnesol com um álcool através de uma reação de desidratação para formar o grupo éter.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o álcool que é um glicol selecionado a partir do grupo que consiste em etileno glicol e butano-1,4-diol.