KR102053153B1 - 수용성 파르네솔 유사체 및 그 용도 - Google Patents

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메리 케이 포에건
코레이 토마스 커닝햄
에이민 히
양 후앙
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킴벌리-클라크 월드와이드, 인크.
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Abstract

파르네솔 유사체가 그의 관련 산물(예, 처리 조성물, 물티슈, 흡수 용품 등)및 그의 형성 방법과 함께 제공된다. 파르네솔 유사체는 공유결합(예, 에스테르기 또는 에테르기)를 통해 파르네솔에 부착된 친수성 말단기(예컨대, 히드록실 말단기 또는 카르복실산 말단기)를 포함한다.

Description

수용성 파르네솔 유사체 및 그 용도{WATER SOLUBLE FARNESOL ANALOGS AND THEIR USE}
본 발명은 수용성 파르네솔 유사체 및 그 용도에 관한 것이다.
칸디다( Candida ) 속의 다른 종들과 같이 칸디다 알비칸스(Candida albicans)는 효모 및 사상균류 두 가지로서 성장하는 이배체 진균류(diploid fungus)이다. 더욱 구체적으로, C. 알비칸스는 효모-유사 성장 습성과 균사 및 가성균사 둘 다로 이루어진 사상 형태를 둘 다 가지는 이형성 진균(dimorphic fungus)이다. C. 알비칸스는 인간에서 정상적인 미생물종의 일부로서 존재하지만, 아구창(oral thrush)과 같은 국소 감염으로부터 생명을 위협하는 산재성 진균증(disseminated mycoses)에 이르는 기회감염(opportunistic infection)을 낳을 수 있다. 환경 변화에 대한 반응으로, C. 알비칸스는 발아 효모로부터 그것의 사상 형태(filamentous morphology)로 전이될 수 있다. 사상 형태는 그것의 독성 때문에 중요하고 피부 감염과 점막 감염 모두를 유발한다. 정족수 감지(quorum sensing)는 C. 알비칸스의 분생자(conidial) 형태로부터 사상 형태로의 형태 전이에 기여하는 현상으로서 확인되었다.
정족수 감지 시스템은 병원성 미생물의 독성 및 생물막 개발을 조정하는 것으로 밝혀졌다. 정족수 감지 시스템을 조작하는 것은 정족수 감지 시스템의 조작이 독성뿐 아니라 미생물의 성장을 억제하기 때문에 최근에 항균제 개발을 위한 전도유망한 전략으로 간주되고 있다.
파르네솔은 여러 가지 정유에서 자연적으로 발견되는 비환식 세스퀴테르펜(sesquiterpene) 알코올 (테르펜 클래스)로, 시트로넬라유, 네롤리유, 시클라멘 오일, 레몬그라스 오일, 월하향 오일, 로즈 오일, 머스크유, 및 발삼유와 톨루발삼유을 포함하지만 이들에만 한정되지 않는다. 일반적으로, 파르네솔은 무색 액체로 발견되는 비환식 세스퀴테르펜 알코올이다. 파르네솔은 물에 불용성이지만, 기름과 혼화성이 있다. 파르네솔은 발아 효모로부터 사상 형태로 칸디다 알비칸스가 전이하는 속도를 감소시키는 정족수 감지 억제제(quorum sensing inhibitor)로서 작용하는 것으로 밝혀졌다.
하지만, C. 알비칸스에 대한 정족수 감지 억제제로서 파르네솔을 실제로 사용하는 것은 물에 대한 불용성으로 인해 특히 어렵다. 즉, 특히 대규모 제조 환경에서 사용하기 위해 물티슈(wipe) 또는 다른 재료에 파르네솔을 적용하기 어렵다. 또한, 특히 사용자의 피부에 적용할 때 정족수 감지 억제제로서 사용될 수 있는 조성물(예, 로션) 내에 파르네솔을 포함시키는 것이 어렵다.
이와 같이, 파르네솔이 실질적 방식으로 C. 알비칸스의 정족수 감지 억제제로서 사용될 수 있는 방법에 대한 필요성이 존재한다.
파르네솔 유사체가 일반적으로 그들의 관련 산물(예, 처리 조성물, 물티슈, 흡수 용품 등)과 함께 제공된다. 하나의 실시예에서, 파르네솔 유사체는 공유결합(예, 에스테르기 또는 에테르기)을 통해 파르네솔에 부착된 친수성 말단기(예컨대, 히드록실 말단기 또는 카르복실산 말단기)를 포함한다.
하나의 실시예에서, 파르네솔 유사체는 하기 구조:
Figure 112015068434656-pct00001
(이때 n은 1 내지 약 8인 정수(예, n은 2, 3, 또는 4)임), 또는 그것의 탈양성자화 염을 가질 수 있다.
하나의 실시예에서, 파르네솔 유사체의 친수성 말단기는 제2 에스테르기를 포함한다. 예를 들면, 파르네솔 유사체는 하기 구조:
Figure 112015068434656-pct00002
(이때 n은 1 내지 약 8인 정수(예, n은 2, 3, 또는 4)이고; m은 1 내지 약 8인 정수(예, n은 2, 3, 또는 4)임)를 가질 수 있다.
하나의 실시예에서, 파르네솔 유사체의 공유 결합은 에테르기를 포함할 수 있고, 친수성 말단기는 히드록실 말단기일 수 있다. 예를 들어, 파르네솔 유사체는 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure 112015068434656-pct00003
(이때 n은 1 내지 약 8인 정수(예, n은 2, 3, 또는 4)임). 대안적으로, 파르네솔 유사체는 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure 112015068434656-pct00004
(이때 n은 1 내지 약 100인 정수임). 또 다른 대안적인 실시예에서, 파르네솔 유사체는 하기 구조를 갖는 파르네솔 유사체와 같이, 에테르 결합을 통해 파르네솔에 공유 결합된 단당류를 포함할 수 있다.
Figure 112015068434656-pct00005
.
하나의 실시예에서, 파르네솔 유사체는 100g의 물 당 약 10g 또는 그 이상의 수중 용해도를 가진다.
또한 다수의 섬유의 웹을 포함할 수 있고, 그런 파르네솔 유사체를 포함하는 처리 조성물로 코팅될 수 있는 물티슈(wipe)이 일반적으로 제공된다.
또한 액체 불투과성 외부 커버; 액체 투과성 신체측 라이너; 상기 외부 커버와 상기 신체측 라이너 사이에 배치된 흡수체; 및 상기 신체측 라이너에 적용된 처리 조성물을 포함할 수 있는 흡수 용품이 일반적으로 제공된다. 상기 처리 조성물은 이러한 파르네솔 유사체를 포함한다.
본 방법은 또한 일반적으로 히드록실기를 갖는 파르네솔 분자로부터 수용성인 파르네솔 유사체를 형성하기 위해 제공된다. 본 방법은, 하나의 실시예에서, 친수성 말단기((예, 히드록실 말단기 또는 카르복실 말단기)를 파르네솔 분자에 그것의 히드록실기와의 반응을 통해 공유 결합해서 공유 결합(예, 에스테르기 또는 에테르기)을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 특징들과 측면들은 이하에서 더욱 상세히 설명한다.
해당 기술분야의 숙련자에게 제시된 본 발명의 전체적이고 실시 가능한 개시는, 그것의 최상의 방식을 포함하여, 명세서의 나머지 부분에 첨부된 도면을 참조하여 보다 구체적으로 설명된다.
도 1은 여성용 흡수 용품의 투시도이다.
도 2는 도 1에 표시된 선을 따라 취한 도 1의 용품의 단면도이다.
도 3은 실시예에 따라 30℃에서 인큐베이팅된 YPD 및 mGSB 배지 중의 C. 알비칸스 SC5314의 단일 세포의 성장 및 백분율의 그래프를 도시한다.
도 4는 실시예들에 따라 37℃에서 인큐베이팅된 YPD 배지 중의 C. 알비칸스 SC5314의 유도기(lag phase)에 대한 파르네솔(100μM) 및 티로솔(100μM)의 효과를 도시한다.
도 5는 실시예들에 따라 예시적인 파르네솔 유사체를 형성하는 데 이용되는 반응 합성 경로를 도시한다.
본 명세서 및 도면에서 참조 특징의 반복적인 사용은 발명의 동일하거나 유사한 특징 또는 요소를 나타내기 위한 것이다.
이제 발명의 다양한 실시예에 대해 상세한 설명이 이루어질 것이고, 그것의 하나 또는 더 많은 예시들이 아래에서 설명된다. 각 예시는 발명의 설명에 의해 제공되는 것으로 발명을 한정하지 않는다. 실제로, 해당 기술분야의 숙련자들에게는 발명의 범주 또는 사상으로부터 벗어나지 않고 다양한 변형 및 변화가 본 발명에 이루어질 수 있다는 것이 분명할 것이다. 예를 들어, 한 실시예의 일부로서 예시되거나 기술된 특징들은 여전히 추가의 실시예를 초래하기 위해 다른 실시예에 사용될 수 있다. 그러므로 본 발명은 그런 변형 및 변화를 첨부되는 청구범위 및 그것의 동등물의 범주 내에 속하는 것으로서 포함하는 것으로 의도된다.
일반적으로 파르네솔 유사체를 더욱 친수성으로 변형시키기 위한 방법이 그 결과물인 파르네솔 유사체와 함께 제공된다. 그런 파르네솔 유사체의 용도 또한 일반적으로 처리 조성물(예컨대, 로션) 및 물티슈 및/또는 흡수 용품에 첨가제로서 제공된다. 하나의 구체적인 실시예에서, 파르네솔 유사체는 일반적으로 칸디다 알비칸스 및 칸디다 속의 다른 종이 발아 효모로부터 사상 형태로 전이되는 속도를 감소시키는 정족수 감지 억제제로서 작용할 수 있다. 이하 칸디다 알비칸스와 관련하여 언급되겠지만, 본 발명에 개시된 조성물, 방법 및 파르네솔 유사체는 또한 칸디다 속에 속하는 효모의 다른 종(예컨대, C. glabrata, C. rugosa, C. parapsilosis, C. tropicalis, 및 C. dubliniensis, 및 C. oleophila)에도 적용될 수 있다.
그러므로, 파르네솔 유사체는 로션 내에서 적용될 때 물티슈를 통해 또는 흡수 용품상에 포함될 때 착용자의 피부에 접촉할 수 있거나 매우 가깝게 존재하는 방식으로, 칸디다 알비칸스에 의한 사용자의 피부 감염의 억제제로서 작용할 수 있다.
C. 알비칸스에 적용될 때, 파르네솔 유사체는, 특정 실시예들에서, 약 50% 미만, 예컨대 약 25% 미만의 형성된 발아관(GTF%)을 가진 세포의 백분율을 가질 수 있다.
I. 파르네솔의 변형 방법
파르네솔은 물에 불용성인 천연 유기 화합물이다. 그것은 천연 자원(예, 정유)로부터 쉽게 분리 가능하거나, 합성적으로 형성 가능하다. 파르네솔은 이하에 보이는 화학 구조를 가진다:
Figure 112015068434656-pct00006
파르네솔의 구조
히드록실 말단기(즉, -OH)의 존재로 인해, 친수성 말단기는 지방족 알코올에 적합한 임의의 수의 반응을 통하여 히드록실기의 반응을 통해 용이하게 부착될 수 있다. 예를 들어, 산-염기 반응, 에스테르화 반응, 에테르화, 치환, 제거, 기타 등등은 유사체를 형성하도록 파르네솔 상에 친수성 말단기를 부착하는 데에 이용될 수 있다.
극성, 친수성 말단기를 첨가함으로써, 파르네솔 유사체는 소수성 꼬리(테르페노이드 사슬)과 친수성 헤드기(첨가된 말단기)로 구성된 비-이온성 계면 활성제와 더욱 더 유사해 진다. 이러한 화학 구조로, 파르네솔 유사체는 계면 활성 제제(계면 활성제)와 같이 작용하는 경향이 있으며, 따라서 미셀, 이중층, 또는 다른 공지된 계면 활성제상 중 임의의 것으로 구성될 수 있다. 상기 변형된 오일이 일반적으로 수용성이지만, 미셀은 수용액 내에 형성할 수도 있다. 그러나, 아무런 별도의 상(phase)도 용액에서 검출되지 않는다. 예를 들어, 파르네솔 유사체는 친수성 말단기(예, 히드록실 말단기, 카르복실산 말단기, 등등)및/또는 극성 결합(예, 에스테르, 에테르, 등등)의 존재로 인해, 물 100g 당 약 10g 이상의 물에 대한 용해도를 가질 수 있다.
A. 적어도 하나의 에스테르 결합을 갖는 파르네솔 유사체
하나의 구체적인 실시예에서, 카르복실산 작용 분자는 에스테르화 반응을 통해서 파르네솔 분자의 히드록실 말단기와 반응될 수 있다. 이와 같이, 히드록실 말단기는 에스테르 결합(즉, -COO-)을 통해서 파르네솔에 부착 가능하다.
카르복실기와 더불어, 카르복실산 작용 분자도 친수성 사슬을 포함할 수 있다. 이와 같이 에스테르화 반응에 이어서 친수성 사슬은 에스테르기 및 임의로 알칸 사슬(예컨대, 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 가짐)을 통해 반응 산물의 성분들에 공유 부착된다.
하나의 구체적인 실시예에서, 카르복실산 작용 분자는 디카르복실산, 예컨대, 옥살산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 타타르산 등이다. 이와 같이 에스테르화 반응에 이어서 카르복실산 기는 에스테르기 및 알칸 사슬(예컨대, 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 가짐)을 통해 파르네솔에 공유 부착된다. 이러한 파르네솔 유사체는 하기 구조식으로 표현될 수 있다:
Figure 112015068434656-pct00007
구조식 1
그것의 탈양성자화 염과 함께, 여기서 n은 1 내지 약 8, 예컨대 1 내지 4(예, 2, 3, 또는 4)이다. 예를 들어, 파르네솔은 (예를 들어, 산 촉매, 1 몰% HClO4-SiO2 같은 고체 담지 산 촉매, 디에틸 아조디카르복실산/트리페닐포스핀(DEAD/PPh3), 디시클로헥실카르보디이미드/4-N,N-디메틸아미노피리딘(DCC/DMAP), 4-(1-피롤리디닐)피리딘, 또는 각종 루이스 산 촉매와 같은 일반적인 에스테르화 조건을 이용하여) 에스테르화 반응을 통해 숙신산과 반응해서, 이하에서 표현되는 파르네솔 유사체 1에 도시된 바와 같이 에스테르기 및 2개의 탄소 원자의 알칸 쇄를 통해 파르네솔 테르페노이드 사슬에 공유 부착된 카르복실산기를 갖는 파르네솔 유사체를 형성하며, 이때 그것의 탈양성자화 염을 포함하도록 의도된다:
Figure 112015068434656-pct00008
예시적인 파르네솔 유사체 1
그런 다음 예시적인 파르네솔 유사체 1에 예시적인 파르네솔 유사체 1의 pKa 위로 pH를 상승시켜 수용성을 부여하고, 그것의 탈양성자화 카르복실 염을 생성할 수 있다.
선택적으로, 파르네솔 유사체가 카르복실산 작용기(상기 구조식 1 및 예시적인 파르네솔 유사체 1에 도시된 바와 같음)를 정의할 때, 알코올과의 제2 에스테르화 반응이 친수성 말단기에 제2 에스테르 결합을 형성하기 위해 이용될 수 있다. 하나의 실시예에서, 글리콜은 카르복실산 작용 파르네솔 유사체(예, 구조식 1에서와 같음)와 반응해서 제2 에스테르 결합을 통해 히드록실 말단기를 부착시킬 수 있다. 일반적으로 글리콜이란 다른 탄소 원자에 부착된 두 개의 히드록실(-OH) 기를 갖는 유기 화합물의 클래스를 의미한다. 특히 적합한 글리콜은 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 및 부탄-1,4-디올을 포함되지만, 이들에만 한정되지 않는다.
예를 들어, 에스테르화 반응은 구조식 1에 보이는 카르복실산 작용 파르네솔 유사체를 글리콜과 반응시켜서, 2개의 에스테르 결합, 선택적으로 제1 알칸 쇄(예를 들어, 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 약 4개의 탄소 원자), 및 선택적으로 제2 알칸 쇄(예를 들어, 1 내지 약 4개의 탄소 원자, 예컨대 2 또는 3개의 탄소 원자)를 통해 공유 부착된 히드록실기를 갖는 파르네솔 유사체를 형성하는 데에 이용될 수 있다. 이러한 파르네솔 유사체는 탈양성자화 염과 함께 하기 구조식으로 표현될 수 있다:
Figure 112015068434656-pct00009
구조식 2
여기서 n은 1 내지 약 8(예, 1 내지 약 4)이고, m은 1 내지 약 8(예, 2, 3, 또는 4)이다. 구체적인 실시예들에서, n은 2, 3, 또는 4일 수 있고, m은 2, 3, 또는 4일 수 있다. 예를 들면, 2개의 에스테르 결합, 2개의 탄소 원자(즉, n은 2)의 제1 알칸 쇄, 및 4, 3, 및 2개의 탄소 원자의 제2 알칸 쇄를 통해 부착된 히드록실 말단기를 갖는 특히 적합한 파르네솔 유사체는 각각 예시적인 파르네솔 유사체 2, 3, 및 4로서 이하에서 보인다:
Figure 112015068434656-pct00010
예시적인 파르네솔 유사체 2;
Figure 112015068434656-pct00011
예시적인 파르네솔 유사체 3; 및
Figure 112015068434656-pct00012
예시적인 파르네솔 유사체 4.
이와 같이, 이 실시예들에서, 친수성 말단기는 사슬(예, 말단 히드록실기)을 따라 적어도 하나의 히드록실기(-OH) 및 적어도 2개의 에스테르 결합을 함유하고 있다. 임의의 특정한 이론에 얽매이고자 하지 않고, 극성기, 예컨대 히드록실기(들) 및/또는 에스테르 결합(들)의 존재로 인해 파르네솔 유사체로 하여금 보다 수용성이 될 수 있게 하는 것으로 여겨진다.
B. 카르보닐 결합을 갖는 파르네솔 유사체
다른 실시예에서, 친수성 말단기는 에테르 결합(즉, -C-O-C-)을 통해서 파르네솔 분자에 공유 부착 가능하다. 예를 들어, 파르네솔 유사체는 에테르 결합을 통해 부착된 히드록실 말단기 및 1 내지 약 8개의 탄소 원자(예, 1 내지 약 4개의 탄소 원자)를 갖는 알칸 사슬을 갖는 친수성 작용기를 가질 수 있다. 이러한 파르네솔 유사체는 그것의 탈양성자화 염과 함께 하기 구조식으로 표현될 수 있다.
Figure 112015068434656-pct00013
구조식 3
여기서 n은 1 내지 약 8(예, 2, 3, 또는 4)이다.
구체적인 실시예들에서, n은 2, 3, 또는 4일 수 있다. 예를 들면, 에테르 결합 및 4, 3, 및 2개의 탄소 원자의 알칸 쇄를 통해 부착된 히드록실 말단기를 갖는 특히 적합한 파르네솔 유사체는 각각 예시적인 파르네솔 유사체 5, 6, 및 7로서 이하에서 보인다:
Figure 112015068434656-pct00014
예시적인 파르네솔 유사체 5;
Figure 112015068434656-pct00015
예시적인 파르네솔 유사체 6; 및
Figure 112015068434656-pct00016
예시적인 파르네솔 유사체 7.
하나의 실시예에서, 예를 들어, 파르네솔은 탈수 반응을 통해 또 다른 알코올(예, 글리콜)과 반응해서 히드록실 말단기를 갖는 알칸 쇄에 대한 에테르 결합을 형성할 수 있다. 예를 들어, 글리콜(예, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등)은 상기 구조식 3에 보이는 바와 같이, 파르네솔의 히드록실기와 반응해서 에테르 결합 및 약 1 내지 약 8개의 탄소(예, 1 내지 약 4개의 탄소)를 갖는 알칸 쇄를 통해 히드록실 말단기를 부착할 수 있다. 예를 들면, 특히 적합한 탈수 반응은 상승된 온도(예, 약 125℃ 이상)에서 수행될 수 있는 한편, 산(들), 예컨대 황산에 의해 촉매된다.
에테르 형성 반응의 다른 유형은 소위 "윌리암슨 에테르 합성(Williamson ether synthesis)"을 포함할 수 있는데, 파르네솔을 강염기로 처리해서 히드록실기의 수소를 파르네솔의 알콕사이드 유사체를 형성하는 적합한 양이온으로 대체하는 것과 연관된다. 그런 다음, 적절한 지방족 화합물은 사슬(예, 구조식 3을 참조하여 상술한 바와 같이, 일반적으로 X-R-OH, 이때 X는 이탈기이고, R은 1 내지 약 8개의 탄소를 나타냄)의 일단에서 적합한 이탈기(R-X) 및 타단에서 히드록실기(-OH)를 갖는다. 특히 적합한 이탈기(X)는 할로겐화물(예, 요오드화물, 브롬화물 등), 설폰산염 등을 포함한다.
이와 같이, 이들 실시예에서, 친수성 말단기는 사슬(예, 말단 히드록실기) 및 적어도 하나의 에테르 결합을 따라 적어도 하나의 히드록실기(-OH)를 포함한다. 임의의 특정한 이론에 얽매이고자 하지 않고, 극성기, 예컨대 히드록실기(들) 및/또는 에테르 결합(들)의 존재로 인해 파르네솔 유사체로 하여금 보다 수용성이 될 수 있게 하는 것으로 여겨진다.
또한 폴리알킬렌옥사이드 파르네솔 유사체는 알킬렌 옥사이드 기의 원하는 길이(또는 반복 단위)에 따라 적절한 몰 비로 알킬렌 옥사이드(예, 에틸렌 옥사이드 기체)로 파르네솔의 알칼리 용액을 처리함으로써 형성될 수 있다. 예를 들어, 폴리알킬렌 옥사이드 파르네솔 유사체는 관련 탈양성자화 염과 함께 하기 구조식으로 표시되는 폴리에틸렌 옥사이드 파르네솔 유사체일 수 있다:
Figure 112015068434656-pct00017
예시적인 파르네솔 유사체 9
여기서 n은 1 내지 약 100(예, 2 내지 약 20, 예컨대 2 내지 약 5)인 정수이다.
C. 파르네솔에 대한 당의 부착
하나의 실시예에서, 당은 예컨대 에테르 결합을 통해서, 파르네솔에 공유 부착될 수 있다. 예를 들면, 당은 단당류 말단기(예, 글루코오스, 프럭토오스, 갈락토오스, 자일로오스, 리보오스 등) 또는 이당류 말단기(예, 수크로오스)일 수 있다.
이러한 유사체는 예를 들어, 다음과 같은 2단계 반응을 통해 형성될 수 있다:(1) N-브로모숙신이미드(NBS)를 통해 파르네솔의 히드록실기를 할로겐화물로 변환시키는 단계, (2) 이어서 상기 보호된 당의 상기 할로겐화된 파르네솔과의 SN2 변위 반응. 그런 다음 보호기는 표준 프로토콜을 따라서 당에서 제거된다.
예를 들어, 예시적인 파르네솔 유사체 8은 에테르 결합을 통해 파르네솔에 부착된 글루코스 말단기를 나타낸다:
Figure 112015068434656-pct00018
예시적인 파르네솔 유사체 8.
에테르 결합을 통해 파르네솔에 공유 부착된 단당류를 갖는, 이러한 파르네솔 유사체는, 그의 친수성 말단기에 복수의 히드록실기(-OH)와 에테르기를 정의한다. 고농도의 극성기는 물에서 파르네솔 유사체의 용해도를 높이는 것을 도울 수 있다.
II. 처리 조성물
파르네솔 유사체는 예를 들면, 사용자의 피부에 적용될 수 있는 처리 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들어, 처리 조성물은 사용자의 피부에 다양한 형태, 예컨대, 로션, 크림, 젤리, 찰제(liniment), 연고, 고약, 오일, 폼, 겔, 필름, 세척제, 코팅, 액체, 캡슐, 정제, 농축액으로 투여될 수 있다.
처리 조성물이 형성되는 방식은 해당 기술분야의 숙련자들에게 공지되어 있는 것과 같이 다를 수 있다. 예를 들어, 하나의 실시예에서, 파르네솔 유사체는 초기에 용매, 예컨대, 물 및/또는 유기 용매와 혼합될 수 있다. 유기 용매는 예컨대, 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로판올, 부탄올 등; 트리글리세라이드; 케톤(예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 아이소부틸 케톤); 에스테르(예컨대, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 다이에틸렌 글리콜 에테르 아세테이트 및 메톡시프로필 아세테이트); 아마이드(예컨대, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸카프릴릭/카프릭 지방산 아마이드 및 N-알킬피롤리돈); 니트릴(예컨대, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 및 벤조니트릴); 설폭사이드 또는 설폰(예컨대, 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 및 설폴란); 등으로 제공될 수 있다. 성분들의 조합은 휘젓기(예컨대, 교반) 및 각 혼합물의 온도 조절을 통해 용이해질 수 있다. 예를 들어, 종래의 균질화 기법들이 처리 조성물을 안정화하기 위해 사용될 수 있다.
그 결과물인 처리 조성물은 연속식 용매상 내에 분산된 불연속식 오일 상을 함유할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 파르네솔 유사체 상의 친수성 말단기에 의해 부여된 안정성 때문에 상대적으로 소량의 파르네솔 유사체가 사용될 수 있고 여전히 C. 알비칸스의 원하는 정족수 감지 억제를 이룰 수 있다. 보다 구체적으로, 코팅 용액은 약 0.05wt% 내지 약 15wt%의 양으로, 일부 실시예에서는 약 0.1wt% 내지 약 10wt%, 및 일부 실시예에서는 약 0.5wt% 내지 약 5wt%의 양으로 파르네솔 유사체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 하나의 구체적인 실시예에서, 코팅 용액은 상대적으로 소량으로, 예컨대, 약 0.01wt% 내지 약 1wt%(예를 들면, 약 0.05 wt% 내지 약 0.5wt%)의 양으로 파르네솔 유사체를 사용할 수 있는 한편, 여전히 원하는 정족수 감지 억제를 이룰 수 있다.
다른 첨가제들이 또한 처리 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 연장된 시간 기간에 걸쳐서 미생물의 성장을 억제하기 위해 보존제 또는 보존 시스템을 함유할 수 있다. 적당한 보존제로는 예를 들면, 알칸올, 이나트륨 EDTA(에틸렌다이아민테트라아세트산), EDTA 염, EDTA 지방산 포합체, 아이소티아졸리논, 페녹시에탄올, 페네틸 알코올, 카프릴릴 글리콜, 1,2-헥산다이올, 벤조산 에스테르(파라벤)(예컨대, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 아이소프로필파라벤, 아이소부틸파라벤, 벤질파라벤, 메틸파라벤 나트륨 및 프로필파라벤 나트륨), 벤조산, 프로필렌 글리콜, 소르베이트, 우레아 유도체(예컨대, 다이아졸리디닐 우레아) 등을 포함할 수 있다. 다른 적당한 보존제는 Sutton Labs에 의해 시판되는 것들, 예컨대, "Germall 115"(아미다졸리디닐 우레아), "Germall II"(다이아졸리디닐 우레아) 및 "Germall Plus"(다이아졸리디닐 우레아 및 요오도프로피닐부틸카보네이트)를 포함한다. 다른 적당한 보존제는 Dow Chemical로부터 입수 가능한 메틸클로로아이소티아졸리논과 메틸아이소싸이아졸리논의 혼합물인 Kathon CG®; Mackstat H 66(Solvay 그룹의 계열사인 Rhodia로부터 활용 가능함)이다. 또 다른 적당한 보존제 시스템은 Ashland로부터 GERMABEN®II이라는 이름으로 입수 가능한 56%의 프로필렌 글리콜, 30%의 다이아졸리디닐 우레아, 11%의 메틸파라벤 및 3%의 프로필파라벤의 조합이다.
조성물의 pH는 또한 더욱 생체적합성이 있는 범위 내에서 조절될 수 있다. 예를 들어, 전형적으로 pH는 약 3 내지 약 9의 범위, 일부 실시예에서는 약 4 내지 약 8, 일부 실시예에서는 약 5 내지 약 7의 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 다양한 pH 조절제가 원하는 pH 수준을 이루기 위하여 조성물에 활용될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 pH 조절제의 어떤 예시로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 미네랄 산, 설폰산(예컨대, 2-[N-모르폴리노]에탄 설폰산), 카르복실산 및 중합체 산을 포함한다. 적당한 미네랄 산의 구체적인 예시는 염산, 질산, 인산 및 황산이다. 적당한 카르복실산의 구체적인 예시는 락트산, 아세트산, 시트르산, 글리콜산, 말레산, 갈산, 말산, 석신산, 글루타르산, 벤조산, 말론산, 살리실산, 글루콘산 및 그것들의 혼합물이다. 적당한 중합체 산의 구체적인 예시는 직쇄 폴리(아크릴)산 및 그것의 공중합체(예컨대, 말레-아크릴산, 설폰-아크릴산 및 스티렌-아크릴산 공중합체), 약 250,000 미만의 분자량을 가지는 가교된 폴리아크릴산, 폴리(메타크릴)산 및 자연 발생적인 중합체 산, 예컨대, 카라긴산, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 알긴산을 포함한다. 염기성 pH 조절제가 또한 더 높은 pH 값을 제공하기 위해 본 발명의 일부 실시예에서 사용될 수 있다. 적당한 pH 조절제로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 암모니아; 모노-, 다이- 및 트라이-알킬 아민; 모노-, 다이- 및 트라이-알칸올아민; 알칼리 금속 및 알칼리토 금속 하이드록사이드; 알칼리 금속 및 알칼리토 금속 실리케이트; 및 그것들의 혼합물을 포함한다. 염기성 pH 조절제의 구체적인 예시는 암모니아; 나트륨, 칼륨 및 리튬 하이드록사이드; 나트륨, 칼륨 및 리튬 메타실리케이트; 모노에탄올아민; 트라이에틸아민; 아이소프로판올아민; 다이에탄올아민; 및 트라이에탄올아민이다. pH 조절제는 사용될 때 원하는 pH 수준을 이루기 위해 필요한 임의의 유효량으로 존재할 수 있다.
소비자에게 더 나은 유익을 제공하기 위하여 또한 다른 임의의 성분들이 사용될 수 있다. 예를 들어, 사용될 수 있는 성분들의 어떤 부류로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만 항산화제(무결성을 생성함); 적화 방지제, 예컨대, 알로에 추출물; 아스트린젠트화장품(피부에 탱탱함 또는 얼얼한 감각을 유도함); 착색제(제품에 색을 부여함); 탈취제(불쾌한 냄새를 줄이거나 제거하고 신체 표면에 예를 들면, 흡수, 흡착 또는 마스킹에 의해 악취가 형성되는 것에 대해 보호함); 향료(소비자 매력); 불투명제(제품의 투명성 또는 투명한 외관을 감소시킴); 피부 컨디셔닝제; 피부 박리제(알파 하이드록시산 및 베타 하이드록시산과 같은 피부 세포 회복 속도를 증가시키는 성분); 피부 보호제(유해한 또는 거슬리는 자극으로부터 손상되거나 노출된 피부 또는 점막 표면을 보호하는 약물 제품); 및 점도 조절제(예컨대, 점도를 증가시키기 위한 농축제)가 있다.
III. 물티슈(wipe)
하나의 실시예에서, 처리 조성물은 사용 전에 물티슈에 적용될 수 있다. 그런 물티슈는 경질 표면(예컨대, 싱크대, 테이블, 카운터, 간판 등) 또는 사용자/환자의 표면(예컨대, 구강, 비강, 질, 질 입구 주변 영역 등 피부, 점막, 상처 부위, 수술 부위 등의 점막)에서 미생물 또는 바이러스 집단을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 물티슈는 조성물의 미생물과의 접촉을 용이하게 하기 위해 증가된 표면적을 제공할 수 있다. 또한, 물티슈는 또한 다른 목적으로도 작용할 수 있는데, 예컨대, 물 흡수, 장벽 특성 등을 제공한다. 물티슈는 또한 표면에 부여된 전단력을 통해 미생물을 제거할 수 있다.
물티슈는 해당 기술분야에 잘 알려져 있는 것과 같은 다양한 물질 중 임의의 것으로부터도 형성될 수 있다. 예를 들어, 물티슈는 부직포, 직물, 편직물, 습윤 강력지 또는 그것들의 조합/적층체를 포함할 수 있다. 그런 기재(substrate)를 형성하기에 적당한 물질 및 과정들은 해당 기술분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본 발명에서 물티슈로서 사용될 수 있는 부직포의 예시로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 스펀본디드 웹(천공되었거나 천공되지 않음), 멜트블로운 웹, 접착 카딩 웹, 에어-레이드 웹, 코폼 웹, 수력으로 엉킨 웹 등을 포함한다. 또한 부직포는 합성 섬유(예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리스티렌, 폴리에스테르, 폴리아마이드, 폴리이미드 등); 셀룰로오스 섬유(침엽수 펄프, 활엽수 펄프, 열기계 펄프 등); 또는 그것들의 조합을 함유할 수 있다.
하나의 구체적인 실시예에서, 물티슈는 흡수성 섬유를 함유하는 섬유상 웹을 포함한다. 예를 들어, 물티슈는 하나 또는 더 많은 페이퍼 웹을 함유하는 셀룰로오스계 종이 제품, 예컨대, 미용 티슈, 목욕 티슈, 종이 타월, 냅킨 등일 수 있다. 종이 제품은 그 제품을 형성하고 있는 웹이 단일 층을 포함하거나 다층화되어 있는(즉 다중 층을 가짐) 한 겹, 또는 그 제품을 형성하는 웹들 자체가 단일 또는 다중-층일 수 있는 여러 겹일 수 있다. 보통은 그런 종이 제품의 평량은 약 120gsm 미만, 일부 실시예에서는 약 80gsm 미만, 일부 실시예에서는 약 60gsm 미만, 일부 실시예에서는 약 10 내지 약 60gsm이다.
다양한 물질이 또한 제품의 종이 웹(들)을 형성하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 종이 제품을 만들기 위해 사용된 물질은 다양한 펄프 제조 공정에 의해 형성된 흡수성 섬유, 예컨대, 크래프트 펄프, 설파이트 펄프, 열기계 펄프 등을 포함할 수 있다. 펄프 섬유는 1mm 보다 큰, 특히 길이-중량 평균을 토대로 약 2 내지 5mm의 평균 섬유 길이를 가지는 침엽수 섬유를 포함할 수 있다. 그런 침엽수 섬유는 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 북부의 침엽수, 남부 침엽수, 미국 삼나무, 붉은 삼나무, 독미나리, 소나무(예컨대, 남부 소나무), 가문비나무(예컨대, 검은 가문비나무), 그것들의 조합 등을 포함할 수 있다. 활엽수 섬유, 예컨대, 유칼립투스, 단풍나무, 자작나무, 사시나무 등이 또한 사용될 수 있다. 특정 경우에 유칼립투스 섬유가 특히 웹의 연성을 증가시키기 위해 바람직할 수 있다. 유칼립투스 섬유는 또한 웹의 명도를 증강시키고, 불투명도(opacity)를 증가시키며, 웹의 기공 구조를 변화시켜 웹의 위킹(wicking) 능력을 증가시킬 수 있다. 더욱이 필요하다면 재순환 물질로부터 얻어진 이차 섬유, 예컨대, 신문 인쇄용지, 재생 판지 및 사무용지 폐기물과 같은 공급원으로부터의 섬유 펄프가 사용될 수 있다. 나아가, 다른 천연 섬유, 예를 들면, 아바카, 사바이 풀, 밀크위드 실, 파인애플 잎, 대나무, 조류(algae) 등이 또한 본 발명에 사용될 수 있다. 또한 어떤 경우에는 합성 섬유가 활용될 수 있다.
필요하다면, 흡수성 섬유(예컨대, 펄프 섬유)는 합성 섬유와 통합되어 복합물을 형성할 수 있다. 합성 열가소성 섬유, 예컨대, 폴리올레핀으로부터 형성된 것들, 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부틸렌 등; 폴리테트라플루오로에틸렌; 폴리에스테르, 예를 들면, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등; 폴리비닐 아세테이트; 폴리비닐 클로라이드 아세테이트; 폴리비닐 부티랄; 아크릴계 수지, 예컨대, 폴리아크릴레이트, 폴리메틸아크릴레이트, 폴리메틸메타크릴레이트 등; 폴리아마이드, 예컨대, 나일론; 폴리비닐 클로라이드; 폴리비닐리덴 클로라이드; 폴리스티렌; 폴리비닐 알코올; 폴리우레탄; 폴리락트산; 폴리하이드록시알카노에이트; 그것들의 공중합체 등이 또한 부직포 웹에 사용될 수 있다. 많은 합성 열가소성 섬유가 원래부터 소수성(즉 비-습윤성)이기 때문에, 그런 섬유는 임의로 웹 형성 전, 중 및/또는 후에 계면활성제 용액으로의 처리에 의해 보다 친수성(즉 습윤성)으로 될 수 있다. 습윤성을 증가시키기 위한 다른 공지된 방법들이 또한 사용될 수 있는데, 예를 들면, Sayovitz 등에 의한 미국 특허 제 5,057,361호에서 기술되어 있고, 그것은 본원에 참조로 포함된다. 그런 섬유의 상대 백분율은 복합물의 원하는 특성에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 예를 들어, 복합물은 약 1wt% 내지 약 60wt%, 일부 실시예에서는 5wt% 내지 약 50wt%, 일부 실시예에서는 약 10wt% 내지 약 40wt%의 합성 중합체 섬유를 함유할 수 있다. 복합물은 마찬가지로 약 40wt% 내지 약 99wt%, 일부 실시예에서는 50wt% 내지 약 95wt%, 일부 실시예에서는 약 60wt% 내지 약 90wt%의 흡수성 섬유를 함유할 수 있다.
상기에서 기술된 것과 같은 복합물은 다양한 공지 기법을 사용하여 형성될 수 있다. 예를 들어, 부직포 열가소성 섬유와 두 번째 비-열가소성 물질의 혼합물 또는 안정화된 매트릭스를 함유하는 “코폼 물질”인 부직포 복합물이 형성될 수 있다. 한 예시로서, 코폼 물질은 적어도 하나의 멜트블로운 다이 헤드가 활송 장치(chute) 가까이에 배치되고 그것을 통해 다른 물질들이 웹이 형성되는 동안 웹에 첨가되는 공정에 의해 제조될 수 있다. 그런 다른 물질들은 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 섬유상 유기 물질, 예컨대, 목질계 펄프 또는 비-목질계 펄프, 예컨대, 면, 레이온, 재생 종이, 펄프 플러프 및 또한 초흡수성 입자, 무기 및/또는 유기 흡수 물질, 처리된 중합체 스테이플 섬유 등을 포함할 수 있다. 그런 코폼 물질의 예시들이 미국 특허 제 4,100,324호(Anderson 등); 제5,284,703호(Everhart 등); 및 제 5,350,624호(Georger 등)에 개시되어 있고, 그것들은 본원에 참고문헌으로 원용된다. 대안적으로, 부직포 복합물이 짧은 길이의 섬유 및/또는 필라멘트를 물의 고압 분사 스트림을 사용하여 수력으로 엉키게 함으로써 형성될 수 있다. 섬유를 수력으로 엉키게 하기 위한 다양한 기법들은 일반적으로, 예를 들면, 미국 특허 제 3,494,821호(Evans) 및 제 4,144,370호(Boulton )에 개시되어 있고, 그것들은 본원에 참고문헌으로 원용된다. 연속식 필라멘트(예컨대, 스펀본드 웹)와 천연 섬유(예컨대, 펄프)의 수력으로 엉킨 부직포 복합물은 예를 들면, 미국 특허 제 5,284,703호(Everhart 등) 및 제 6,315,864호(Anderson 등)에 개시되어 있고, 그것들은 본원에 참고문헌으로 원용된다. 짧은 길이의 섬유 블렌드(예컨대, 폴리에스테르 및 레이온) 및 천연 섬유(예컨대, 펄프)의 수력으로 엉킨 부직포 복합물은 또한 “스펀레이스”직물로 알려져 있고, 예를 들면, 미국 특허 제 5,240,764호(Haid 등)에 기술되어 있고, 본원에 참고문헌으로 원용된다.
물티슈를 형성하기 위해 활용된 물질 또는 공정과 관계없이, 물티슈의 평량은 전형적으로 약 20 내지 약 200gsm, 일부 실시예에서는 약 35 내지 약 100gsm이다. 더 낮은 평량 제품은 특히 경부하 물티슈로서 사용하기에 잘 맞는 한편, 더 높은 평량 제품은 산업용 물티슈로서 사용하기에 더 잘 적용될 수 있다.
물티슈는 다양한 형상, 이를테면 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 일반적으로 원형, 타원형, 정사각형, 직사각형 또는 불규칙한 형상을 취할 수 있다. 각각의 개별적인 물티슈는 접힌 형태로 배치되거나 다른 것 위에 쌓여져서 젖은 물티슈 스택을 제공할 수 있다. 그런 접힌 형태는 해당 기술분야의 숙련자들에게는 잘 알려져 있고, c-자형으로 접힌, z-자형으로 접힌, 쿼터형으로 접힌 형태 등을 포함한다. 예를 들어, 물티슈는 약 2.0 내지 약 80.0cm, 일부 실시예에서는 약 10.0 내지 약 25.0cm의 펼쳐진(unfolded) 길이를 가질 수 있다. 물티슈는 마찬가지로 약 2.0 내지 약 80.0cm, 일부 실시예에서는 약 10.0 내지 약 25.0cm의 펼쳐진 폭을 가질 수 있다. 접힌 물티슈의 스택은 용기, 예컨대, 플라스틱 튜브 내부에 놓여서 소비자에게 최종 판매를 위한 물티슈 포장이 제공될 수 있다. 대안적으로, 물티슈는 각 물티슈 사이에 천공이 있고 한 장씩 사용을 위해 겹쳐 쌓여지거나 롤로 감겨질 수 있는 물질의 연속식 스트립을 포함할 수 있다. 물티슈를 전달하기에 적당한 다양한 디스펜서, 용기 및 시스템은 미국 특허 제 5,785,179호(Buczwinski 등); 제5,964,351호(Zander 등); 제 6,030,331호(Zander 등); 제 6,158,614호(Haynes 등); 제 6,269,969호(Huang 등); 제 6,269,970호(Huang 등); 및 제 6,273,359호(Newman 등)에 기술되어 있고, 상기 문헌들은 본원에 참고문헌으로 원용된다.
처리 조성물은 물티슈가 형성되는 동안 물티슈 안으로 스며들 수 있고, 또는 간단하게 물티슈의 표면의 전부 또는 일부 위에 공지된 기법, 예컨대, 인쇄, 침지, 분무, 용융 압출, 코팅(예를 들면, 용매 코팅, 분말 코팅, 브러쉬 코팅 등), 발포 등을 사용하여 코팅될 수 있다. 증가된 수중 용해도로 인해, 파르네솔 유사체는 처리 조성물이 그런 종래의 코팅 기법을 사용하여 물티슈에 적용하기에 보다 적합하게 되는 것을 허용한다.
하나의 실시예에서, 예를 들면, 코팅은 침지, 분무 또는 인쇄에 의해 물티슈에 적용된다. 하나의 실시예에서, 물티슈의 표면상에 비연속식인 필름-형 패턴으로 처리 조성물을 적용함으로써 유익을 얻을 수 있다. 예를 들어, 패턴은 물티슈 표면의 약 5% 내지 약 95%, 일부 실시예에서는 약 10% 내지 약 90%, 일부 실시예에서는 약 20% 내지 약 75%를 덮을 수 있다. 그런 패턴 적용은 증강된 연성 및 드레이프, 개선된 흡수성 등을 포함하여 다양한 유익을 초래할 수 있다.
필요하다면, 물티슈는 용액으로부터 용매를 뽑아내고 농축물을 형성하기 위해 특정 온도에서 건조될 수 있다. 그런 농축물은 일반적으로 보관시 매우 높은 안정성을 가진다. 물티슈를 사용하기 위하여 물 또는 수성 용액이 간단히 첨가될 수 있고, 이와 같이 파르네솔 유사체가 방출되고 임의로 농축물이 재-유화된다. 건조는 임의의 공지된 기법, 예컨대, 오븐, 건조 롤(예컨대, 공기 통과 건조, 양키 건조기) 등을 사용하여 이루어질 수 있다. 물티슈가 건조되는 온도는 보통 그것이 건조되는 시간 기간에 좌우되지만, 전형적으로는 적어도 약 20℃, 일부 실시예에서는 약 30℃ 내지 약 100℃이다. 건조는 용액이 물티슈에 적용되기 전이나 후에 일어날 수 있다. 그러므로 그 결과물인 농축물의 용매 함량은 전형적으로 약 5wt% 미만, 일부 실시예에서는 약 2wt% 미만, 일부 실시예에서는 약 1wt% 미만이다.
처리 조성물의 고체 첨가 수준은 전형적으로 약 2 내지 약 100%, 일부 실시예에서는 약 10% 내지 약 80%, 일부 실시예에서는 약 15% 내지 약 70%이다. “고체 첨가 수준(solids add-on level)”은 처리된 기재(건조 후의)의 중량으로부터 미처리 기재의 중량을 빼고, 그 계산된 중량을 미처리 기재의 중량으로 나눈 후 100%를 곱함으로써 측정된다. 더 낮은 첨가 수준은 기재의 최적 기능성을 제공할 수 있는 한편, 더 높은 첨가 수준은 최적 항균 효능을 개선시킬 수 있다. 그런 실시예에서, 처리 조성물은 전형적으로 약 0.05wt% 내지 약 50wt%, 일부 실시예에서는 약 1wt% 내지 약 40wt% 및 일부 실시예에서는 약 5wt% 내지 약 30wt%의 양으로 파르네솔 유사체를 함유한다.
처리 조성물로서 사용되는 것 외에, 파르네솔 유사체는 또한 액체 형태로도 존재할 수 있다. 이것은 물티슈에 적용된 후에 간단히 용액을 건조시키지 않음으로써 이루어질 수 있다. 그런 “젖은 티슈(wet wipes)”의 고체 첨가 수준은 일반적으로 상기 표시된 범위 내로 유지되는 한편, 그런 “젖은 티슈”에 사용된 용액의 총량(임의의 용매를 포함하여)은 부분적으로는 활용되는 물티슈 물질의 유형, 물티슈를 보관하기 위해 사용된 용기의 유형, 용액의 본질 및 물티슈의 원하는 최종 용도에 따라 좌우된다. 그러나 일반적으로 각각의 젖은 티슈는 물티슈의 건조 중량을 토대로 약 150wt% 내지 약 600wt%, 바람직하게는 약 300wt% 내지 약 500wt%의 용액을 함유한다.
하나의 실시예에서, 젖은 티슈의 액체 성분은 물, 계면활성제 또는 계면활성제 시스템, 보존제, 임의의 pH 조절제(예컨대, 완충제) 및 파르네솔 유사체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 액체 성분은 적어도 95 중량%의 물(예컨대, 약 97.5% 내지 약 99 중량%), 약 0.25 내지 약 1.5 중량%의 계면활성제(들)(예컨대, 라우릴 글루코오스 카르복실레이트 나트륨, 라우릴 글루코시드, 라우로일사르코시네이트 나트륨, 폴리소르베이트 계면활성제, 예컨대, 폴리소르베이트 20 또는 그것들의 조합), 약 0.05% 내지 약 1.0 중량%의 보존제(들)(예컨대, 메틸아이소티아졸리논, 벤조산 나트륨 또는 그것들의 혼합물), 최대 약 1.5 중량%의 pH 조절제(예컨대, 말산) 및 최대 약 2.5 중량% (예컨대, 약 0.01 중량% 내지 약 0.5 중량%)의 파르네솔 유사체일 수 있다.
본 발명자들은 파르네솔 유사체를 포함하는 처리 조성물이 칸디다 알비칸스의 발아 효모로부터 사상 형태로의 전이를 정족수 감지 억제제로서 작용함으로써 억제할 수 있음(예를 들면, 측정 가능한 양만큼 감소시키거나 완전히 방지함)을 발견하였다.
IV. 흡수 용품
도 1 및 2를 참조하면, 전형적인 여성용 흡수 용품(10), 예컨대, 패드 또는 라이너가 도시된다. 용품(10)은 길이방향 말단(24 및 26) 및 대향된 길이방향 측면(28 및 30)을 포함하고, 착용자의 속옷 표면 내부에서 다리 사이의 가랑이 영역을 통해 연장되도록 디자인된다. 도 2는 용품(10)의 절개된 도면이다. 이 도면에서, 용품(10)이 실질적으로 액체 불투과성 외부 커버(12) 및 그 외부 커버(12)와 관련하여 그 위에 겹쳐있는 흡수성 구조부를 포함한다. 흡수성 구조부는 다양한 층 및/또는 성분들을 포함할 수 있다. 맨 위의 성분은 착용자의 피부에 반해 배치된 신체 대향 면(16)을 규정한다. 도시된 실시예에서, 흡수성 구조부는 신체 대향 면(16)을 규정하는 다공성의 액체 투과성 신체측 라이너(14), 및 외부 커버(12)와 신체측 라이너(14) 사이에 배치된 흡수체(18), 예컨대, 흡수 패드를 포함한다. 신체측 라이너(14)는 보통 외부 라이너(12)와 겹쳐져 있고 같이 연장되어 있지만, 외부 커버(12)의 영역보다 더 크거나 작은 영역을 덮을 수 있다. 신체측 라이너(14), 외부 커버(12) 및 흡수체(18)는 적당한 부착 수단, 예컨대, 접착제, 초음파 접합, 열적 접합 등을 사용하여 함께 일체형으로 조립된다. 도시된 실시예에서, 신체측 라이너(14) 및 외부 커버(12)는 함께 접합되고 접착제, 예컨대, 고온 용융, 압력-민감성 접착제로 흡수체(18)에 접합된다. 신체측 라이너(14)는 용품(10) 주변을 둘러싼 외부 커버(12)에 접합되어 주변 가장자리 영역(13)이 형성된다. 다른 실시예에서, 외부 커버(12) 및 신체측 라이너(14)는 흡수체(18)의 가장자리와 연속적인 주변부를 가질 수 있다.
외부 커버(12)는 바람직하게는 흡수체(18)로부터 수증기가 빠져나가는 것을 허용하는 한편 여전히 외부 커버(12)를 통해 액체 삼출물이 누출되는 것을 방지하는 통기성 물질로 형성된다. 예를 들어, 하나의 구체적인 실시예에서, 외부 커버(12)는 미소다공성 필름으로 적층된 스펀본드 부직포 물질을 포함하여 미소다공성 필름/부직포 적층체에 의해 형성된다. 외부 커버(12)용으로 적당한 물질은 당해 분야 숙련자들에게 주지되어 있고, 많은 이런 물질이 예를 들면, 본원에 참고로 포함되어 있는, Krzysik 등의 미국 특허 제 6,149,934호에서 기술되어 있다. 외부 커버(12)에 대한 적당한 통기성 물질의 설명에 대해서는 Odorzynski 등의 미국 특허 제 5,879,341호; Good 등의 미국 특허 제 5,843,056호; 및 McCormack의 미국 특허 제 5,855,999호(모두 본원에 참고로 포함됨)를 참조한다.
신체측 라이너(14)는 착용자의 피부에 순응적이고 부드러우며 무자극성인 신체 대향 면(16)을 제공한다. 신체측 라이너(14)는 착용자의 피부가 흡수체(18)에 보유되어 있는 액체와 분리되는 것을 보조한다. 나아가 신체측 라이너(14)는 흡수체(18)보다 덜 친수성이어서 착용자에게 보다 건조한 표면을 제공할 수 있고, 액체가 침투할 수 있도록 충분히 다공성이어서 액체가 그것의 두께를 쉽게 관통하여 흡수체(18)에 의해 흡수될 수 있다. 적당한 신체측 라이너(14)는 물질의 광범위한 선택, 예컨대, 다공성 폼, 망상 폼, 천공된 플라스틱 필름, 천연 섬유, 합성 섬유 또는 그것들의 조합으로부터 제조될 수 있다. 다양한 직물 및 부직포가 신체측 라이너(14)용으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 라이너(14)는 폴리올레핀 섬유의 멜트블로운 또는 스펀본디드 웹으로 구성될 수 있다. 신체측 라이너(14)는 또한 천연 및/또는 합성 섬유의 본디드-카디드 웹일 수 있다. 라이너는 임의로 계면활성제, 습윤제 또는 그렇지 않으면 원하는 수준의 습윤성과 친수성을 부여하기 위해 처리된, 실질적으로 소수성 물질로 구성될 수 있다. 라이너는 피부 건강 처리를 포함하는 계면활성제로 처리될 수 있다. 이 처리는 계면활성제(들)과 함께 또는 별도의 처리로서 적용될 수 있다.
흡수체(18)는 친수성 섬유의 매트릭스, 예컨대, 단독의 또는 통상 “초흡수성 물질(superabsorbent material)”로서 공지된 고-흡수성 물질의 입자와 혼합된 셀룰로오스 플러프의 웹을 포함할 수 있다. 목재 펄프 플러프는 합성, 중합체, 멜트블로운 섬유 또는 멜트블로운 섬유와 천연 섬유의 조합으로 교환될 수 있다. 초흡수성 입자는 친수성 섬유와 실질적으로 균질하게 혼합되거나 불균일하게 혼합될 수 있다. 플러프 및 초흡수성 입자는 흡수체(18)의 원하는 구역에 선택적으로 배치되어 신체 삼출물을 더 잘 함유하고 흡수할 수 있다. 대안적으로, 흡수체(18)는 섬유상 웹의 적층체 및/또는 섬유상 웹 및 초흡수성 물질 또는 초흡수성 물질을 국소 영역에 유지하는 다른 적당한 수단을 포함할 수 있다.
고흡수성 물질은 천연, 합성 및 변형된 천연 중합체 및 물질로부터 선택될 수 있다. 고흡수성 물질은 무기 물질, 예컨대, 실리카 겔 또는 유기 화합물, 예컨대, 가교된 중합체일 수 있다. 용어 “가교된”은 정상적으로 수용성 물질을 실질적으로 수불용성이지만 팽윤 가능하게 효과적으로 만들기 위한 임의의 수단을 말한다. 그런 수단은 예를 들면, 물리적 엉킴, 결정 도메인, 공유 결합, 이온성 복합체 및 결합, 수소 결합과 같은 친수성 결합 및 소수성 결합 또는 반데르 발스 힘을 포함할 수 있다.
합성, 중합체, 고흡수성 물질의 예시로는 폴리(아크릴산)과 폴리(메타크릴산)의 알칼리 금속 및 암모늄 염, 폴리(아크릴아미드), 폴리(비닐 에테르), 비닐 에테르와 알파-올레핀과의 말레산 무수물 공중합체, 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리(비닐 모폴리논), 폴리(비닐 알코올) 및 그것들의 혼합물 및 공중합체를 포함한다. 흡수성 코어에 사용하기에 적당한 추가의 중합체는 천연 및 변형된 천연 중합체, 예컨대, 가수분해된 아크릴로니트릴-그라프트된 전분, 아크릴산 그라프트된 전분, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 천연 검, 예컨대, 알긴산염, 크산툼 검, 구주콩나무 검 등을 포함한다. 천연 및 전체적으로 또는 부분적으로 합성 흡수 중합체의 혼합물이 또한 본 발명에 유용하다. 그런 고-흡수성 물질은 해당 기술분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있고 상업적으로도 광범위하게 활용 가능하다.
고흡수성 물질은 광범위한 기하학적 형태 중 어느 것으로든지 존재할 수 있다. 대개는, 고흡수성 물질은 별개의 입자 형태인 것이 바람직하다. 그러나 고흡수성 물질은 또한 섬유, 플레이크, 막대, 구, 바늘 등의 형태일 수도 있다. 대체로, 고흡수성 물질은 흡수체에 흡수체의 총 중량을 기준으로 약 5 내지 90 중량%의 양으로 존재한다.
친수성 랩 시트는 흡수체(18)의 구조적 일체성을 유지하는 것을 보조하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 친수성 랩 시트는 물티슈 랩 시트, 부직포 랩 시트, 부직포 적층체 랩 시트 등일 수 있다. 랩 시트는 전형적으로 그것의 적어도 두 개의 주요 대향 면 위에서 흡수체 주변에 배치되고 흡수 셀룰로오스 물질, 예컨대, 크레이프 와딩(creped wadding) 또는 고 습윤-강도 티슈로 구성될 수 있다. 랩 시트는 흡수체(18)을 구성하는 흡수성 섬유 덩어리 위로 액체를 신속하게 분배하는 것을 보조하는 위킹층을 제공하는 형태일 수 있다. 다른 층 또는 층들, 예컨대, 서지층 및/또는 전달 층 등은 라이너(14)와 흡수체(18) 사이에 통합될 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 처리 조성물은 흡수 용품(10) 위에 또는 안에, 특히 착용자의 피부에 근접할 수 있는 용품(10)의 영역 위에 포함될 수 있다. 예를 들어, 처리 조성물은 신체측 라이너(14)의 신체 대향 면(16) 위에 또는 안에, 예컨대, 물티슈와 관련하여 상기에서 논의된 적용 기법들을 사용함으로써 적용될 수 있다.
하나의 실시예에서, 처리 조성물은 전체 신체 대향 면(16) 위에 실질적으로 균일하게 적용될 수 있다. 대안적으로, 처리 조성물은 예를 들면, 아래에서 보다 상세하게 논의되는 것과 같이, 신체측 라이너(14)의 신체 대향 면(16)일 수도 있는, 용품의 신체 대향 면(16) 위에 별개의 편재된 침착물로서 적용될 수 있다. 발명은 신체측 라이너(14)를 가지는 용품에 한정되지 않는 것이 인지되어야 한다. 예를 들어, 특정 실시예에서, 용품은 라이너(14)를 포함하지 않을 수 있고, 신체 대향 면은 물질의 흡수 층에 의해 규정될 수 있다. 그런 경우에 처리 조성물은 흡수 층, 서지 층 및/또는 전달 층(존재하는 경우) 위에 또는 안에 직접 적용될 것이다.
처리 조성물의 양은 발명의 범주 내에서 광범위하게 다를 수 있다. 예를 들어, 만약 신체측 라이너가 사용된다면, 처리 조성물은 신체측 라이너(14)의 중량의 약 0.5% 내지 약 50%의 첨가 중량으로 존재하는 것이 바람직할 수 있다. 처리 조성물은 실질적으로 신체 대향 면(16) 위에 유지되는 것이 바람직하고, 거기에서 원하는 피부 건강 유익을 제공하기 위해 착용자의 피부에 접촉하거나 및/또는 전달될 수 있다.
처리 조성물은 전체 피부 건강 처리 외에 신체측 라이너(14)에 균일하게 적용될 수 있다. 예를 들어, 라이너(14)는 피부 건강 첨가제를 포함하는 계면활성제로 처리될 수 있거나, 또는 피부 건강 첨가제가 추가의 공정으로 적용될 수 있다. 본원에서 처리 조성물과 관련하여 논의된 임의의 피부 건강 첨가제든지 별도의 전체 처리로서 라이너(14)에 적용될 수 있다.
발명은 임의의 특정 처리 조성물에 제한되지 않는다. 처리 조성물은 임의의 연화제(emollient)들의 조합을 포함할 수 있고, 또한 하나 또는 더 많은 왁스를 포함할 수 있다. 점도 증강제가 또한 포함될 수 있다. 처리 조성물은 다른 성분을 또한 포함할 수 있다.
연화제는 신체측 라이너의 피부에 대한 불쾌함을 줄이고 피부에 전달될 때 피부의 부드럽고, 매끄러우며 유연한 외관을 유지하는 것을 보조하는 윤활제로서 작용한다. 처리 조성물에 포함될 수 있는 적당한 연화제로는 오일, 예컨대, 석유계 오일, 식물계 오일, 미네랄 오일, 천연 또는 합성 오일, 실리콘 오일, 라놀린 및 라놀린 유도체, 카올린 및 카올린 유도체 등과 그것들의 혼합물; 에스테르, 예컨대, 세틸팔미테이트, 스테아릴팔미테이트, 세틸 스테아레이트, 아이소프로필 라우레이트, 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트 등과 그것들의 혼합물; 글리세롤 에스테르; 에테르, 예컨대, 유칼립톨, 세테아릴글루코사이드, 다이메틸 아이소소르비시데폴리글리세릴-3 세틸 에테르, 폴리글리세릴-3 데실테트라데카놀, 프로필렌 글리콜 미리스틸 에테르 등과 그것들의 혼합물; 알콕실화된 카르복실산; 알콕실화된 알코올; 지방 알코올, 예컨대, 옥틸도데카놀, 라우릴, 미리스틸, 세틸, 스테아릴 및 베헤닐 알코올 등과 그것들의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 특히 적당한 연화제는 바셀린(petrolatum)이다. 다른 종래의 연화제들이 또한 본원에 설명된 처리 조성물의 원하는 특성을 유지하는 방식으로 첨가될 수 있다.
개선된 안정성 및 전달을 착용자의 피부에 제공하기 위하여, 처리 조성물은 약 5 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 약 20 내지 약 75 중량%, 보다 바람직하게는 약 40 내지 약 60 중량%의 연화제를 포함할 수 있다.
처리 조성물 중의 왁스는 포함되는 경우, 일차적으로 연화제 및 임의의 활성 성분에 대한 고정화제로서 기능할 수 있다. 연화제를 고정하고 그것의 이동 경향성을 감소시키는 것 외에, 처리 조성물 중의 왁스는 로션 제형에 착용자의 피부에 대한 전달을 개선시키는 끈끈함(tacking)을 제공한다. 왁스의 존재는 또한 전달 방식을 변형시켜서 처리 조성물이 착용자의 피부 위로 실제로 벗겨지는 대신 갈라지거나 떨어져 나감으로써 피부에 개선된 전달을 유도할 수 있다. 왁스는 추가로 연화제, 차단제, 보습제, 장벽 증강제 및 그것들의 조합으로서 기능할 수 있다.
로션 제형에 포함될 수 있는 적당한 왁스는 천연 또는 합성일 수 있는 동물, 식물, 미네랄 또는 실리콘 기저 왁스, 예를 들면, 베이베리 왁스, 밀랍, C30 알킬 다이메티콘, 칸델릴라 왁스, 카르나우바, 세레신, 세틸 에스테르, 에스파토, 수소화된 면실유, 수소화된 호호바 오일, 수소화된 호호바 왁스, 수소화된 미정질 왁스, 수소화된 쌀겨 왁스, 목랍, 호호바 버터, 호호바 에스테르, 호호바 왁스, 라놀린 왁스, 미정질 왁스, 밍크 왁스, 몬탄산 왁스, 몬탄 왁스, 오우리큐리 왁스, 오조케라이트, 파라핀, PEG-6 밀랍, PEG-8 밀랍, 레조왁스, 쌀겨 왁스, 쉘락 왁스, 스펜트 그레인 왁스, 경랍 왁스, 스테릴다이메티콘, 합성 밀랍, 합성 칸델릴라 왁스, 합성 카르나우바 왁스, 합성 목랍, 합성 호호바 왁스, 합성 왁스 등 및 그것들의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 특히 적당한 왁스는 약 70 중량%의 세레신 왁스, 약 10 중량%의 미정질 왁스, 약 10 중량%의 파라핀 왁스 및 약 10 중량%의 세틸 에스테르(합성 경랍 왁스)를 포함한다.
착용자의 피부에 개선된 전달을 제공하기 위해, 처리 조성물은 약 5 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 약 25 내지 약 75 중량%, 보다 바람직하게는 약 40 내지 약 60 중량%의 왁스를 포함할 수 있다. 처리 조성물은 상기 인용된 양보다 적은 양의 왁스를 포함하며, 바람직하지 못한 로션의 이동을 유발하는 더 낮은 점도를 가지는 경향이 있다. 반면, 상기 인용된 양보다 많은 양의 왁스를 포함하는 처리 조성물은 착용자의 피부에 덜 전달되는 경향을 가진다.
점도 증강제가 신체측 라이너(14)의 신체 대향 면(16) 위에서 제형을 안정화시키는 것을 보조하기 위해 점도를 증가시키고, 이와 같이 피부로의 이동을 줄이고 전달을 개선하기 위해 처리 조성물에 첨가될 수 있다. 바람직하게는 점도 증강제는 처리 조성물의 점도를 적어도 약 50%, 보다 바람직하게는 적어도 약 100%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 500%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 1000%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 5000% 증가시킨다. 처리 조성물에 포함될 수 있는 적당한 점도 증강제는 폴리올레핀 수지, 친유성/오일 농축제, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌, 실리카, 탈크, 콜로이드상 실리콘 다이옥사이드, 아연 스테아레이트, 세틸하이드록시 에틸 셀룰로오스 및 다른 변형 셀룰로오스 등과 그것들의 혼합물을 포함한다.
착용자의 피부에 개선된 전달을 제공하기 위하여, 처리 조성물은 착용자의 피부에 감소된 이동 및 개선된 전달을 위한 점도 증강제를 약 0.1 내지 약 25 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 중량%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 15 중량%로 포함할 수 있다.
처리 조성물이 피부를 처리하는 것이 요구된다면, 그것은 또한 피부 보호제와 같은 활성 성분을 포함할 수 있다. 피부 보호제는 손상되거나 노출된 피부 또는 점막 표면을 유해하거나 자극하는 자극으로부터 보호하는 약품일 수 있다. 적당한 연화제로서 상기 언급된 것들 외에 로션 제형에 포함될 수 있는 적당한 활성 성분은, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 알란토인 및 그것의 유도체, 알루미늄 하이드록사이드 겔, 칼라민, 코코아 버터, 다이메티콘, 대구 간유, 글리세린, 카올린 및 그것의 유도체, 라놀린 및 그것의 유도체, 미네랄 오일, 상어 간유, 탈크, 국소 전분, 아세트산 아연, 탄산 아연 및 아연 산화물 등과 그것들의 혼합물을 포함한다. 처리 조성물은 피부 보호제 및 피부에 전달되기에 바람직한 양에 따라 약 0.10 내지 약 95 중량%의 활성 성분을 포함할 수 있다.
착용자에게 더 좋은 유익을 증가시키기 위하여. 추가의 성분들이 처리 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들어, 사용될 수 있는 성분 부류와 그것들의 해당하는 유익은, 제한 없이 다음과 같다: 기포형성 방지제(처리과정 중에 기포형성 경향을 감소시킨다); 항균 활성; 항진균 활성; 방부제 활성; 항산화제(무결성을 생성한다); 아스트린젠트 화장품(피부에 탱탱함 또는 얼얼한 감각을 유도함); 아스트린젠트 약물(피부 또는 점막에 적용될 때 삼출성, 배출 또는 출혈을 체크하고 응고 단백질에 의해 작동하는 약품); 생물학적 첨가제(제품의 성능 또는 소비자 외관을 증강시킨다); 착색제(제품에 색을 부여한다); 탈취제(불쾌한 냄새를 줄이거나 제거하고 신체 표면에 예를 들면, 악취가 형성되는 것에 대해 보호한다); 다른 연화제(윤활제로서 작용하고, 떨어져 나가는 것을 줄이고, 피부의 외관을 개선시키기 위하여, 피부 표면에 또는 각질 층에서 유지되는 그것들의 능력에 의해 부드럽고, 매끄럽고 유연한 외관을 유지하는 것을 보조한다); 외부 진정제(피부의 감각 수용체를 억제함으로써 국소 진정, 마취 또는 항소양 효과를 가지는 국소적으로 적용된 약물); 필름 형성제(건조시 피부에 연속적인 필름을 생성함으로써 피부에 활성 성분을 보유하기 위함); 향료(소비자 매력); 실리콘/유기변형된 실리콘(보호, 조직 내수성, 윤활성, 조직 연성), 오일(미네랄, 식물 및 동물); 천연 보습제 또는 천연 보습 인자(NMF) 및 해당 기술분야에 공지되어 있는 다른 피부 보습 성분들; 불투명제(제품의 투명성 또는 투명한 외관을 감소시킨다); 분말(윤활성, 오일 흡수를 증강시키고, 피부 보호, 수렴성, 불투명성 등을 제공한다); 피부 컨디셔닝제; 용매(화장품에 유용한 것으로 나타난 성분들을 녹이기 위해 사용된 액체); 및 계면활성제(세정제, 유화제, 가용화제 및 현탁제로서 사용됨).
본 발명은 다음의 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 수 있다.
실시예
잠재적인 정족수 감지 억제제를 확인하기 위하여 칸디다 알비칸스 SC5314에 대한 정족수 감지 억제 화합물/산물을 스크리닝하기 위한 시험관 내 모델을 개발하였다. 잠재적인 정족수 감지 억제 화합물/산물은 천연 항진균 식물 및 항진균 약물인 정족수 감지 분자의 상업적 유사체들로부터 얻을 뿐 아니라, 파르네솔의 유사체를 합성하고 수용성 제품을 개발함으로써 얻었다.
일반적으로, 이들 실시예는 다음의 핵심 발견을 제공하였다:
1. C. 알비칸스 SC5314에 대한 정족수 감지 억제 화합물을 스크리닝하기 위한 시험관 내 모델을 수립하였다;
2. 8개의 파르네솔 유사체를 합성하고 시험관 내 모델에 의해 스크리닝하였다;
4. C. 알비칸스 SC5314에 대한 정족수 감지 억제 화합물을 스크리닝하기 위하여 시험관 내 모델을 수립하였다; 그리고
5. 2개의 합성된 파르네솔 유사체 (#1 및 #2)는 C. 알비칸스 SC5314로 감염시킨 C. 엘레간스 glp4;sek1 4의 사멸률을 상당히 감소시켰다.
시험 방법
이들 실시예에서, YPD 한천은 10.0g의 펩톤, 5.0g의 효모 추출물, 10.0g의 글루코오스, 10.0g의 한천 및 1.0L의 탈이온수로 구성되었고, 그것을 모든 성분을 혼합한 후 115℃에서 30분 동안 오토클레이브를 통한 멸균에 의해 제조하였다.
YPD 배지를 10.0g의 펩톤, 5.0g의 효모 추출물, 10.0g의 글루코오스 및 1.0L의 탈이온수로 구성하였고, 모든 성분을 혼합한 후 115℃에서 30분 동안 오토클레이브를 통한 멸균에 의해 제조하였다.
mGSB 배지를 1.0g의 펩톤, 2.0g의 KH2PO4, 1.0g의 (NH4)2SO4, 0.05g의 MgSO4
Figure 112015068434656-pct00019
7H2O, 0.05g의 CaCl2
Figure 112015068434656-pct00020
2H2O 및 1.0L의 탈이온수로 구성하였고, 모든 성분을 혼합한 후 121℃에서 15분 동안 오토클레이브를 통한 멸균에 의해 제조하였다. 그것을 냉각한 후 필터 멸균된 30ml의 50% 글루코오스 용액(w/v) 및 다음을 함유한 0.4ml의 GPP 비타민 스톡을 첨가하였다: 20%의 에탄올 100ml당 2mg의 비오틴, 20mg의 티아민-HCl, 및 20mg의 피리독신-HCl.
NGM 한천을 2.5g의 펩톤, 3.0g의 NaCl, 17g의 한천 및 975mL의 탈이온수로 구성하였고, 모든 성분을 혼합한 후 121℃에서 15분 동안 오토클레이브에 의해 멸균함으로써 제조하였다. 그것을 냉각한 후, 멸균된 25ml의 KPO4 완충액(400mM KH2PO4 및 100mM K2HPO4), 0.1% 1M MgSO4 (v/v), 0.1% 1M CaCl2 (v/v), 필터 멸균된 100mg/ml의 스트렙토마이신 및 0.1%의 5mg/ml의 에탄올 중의 콜레스테롤(v/v)을 첨가하였다.
M9 완충액을 3.0g의 KH2PO4, 6.0g의 Na2HPO4, 5.0g의 NaCl 및 1L의 탈이온수로 구성하였고, 모든 성분을 혼합한 후 121℃에서 15분 동안 오토클레이브에 의해 멸균함으로써 제조하였다. 그것을 냉각한 후 1mL의 필터 멸균된 1M MgSO4를 첨가하였다.
1. 시험관 내 스크리닝 모델의 개발
a) C. 알비칸스의 단일 세포 현탁액의 제조를 위한 프로토콜 개발
칸디다 알비칸스 SC5314를 두 개의 배지, 효모 추출물 펩톤 덱스트로스 배지(통상 YPD 배지로 알려짐) 및 변형된 글루코오스 염 비오틴 배지(통상 mGSB 배지로 알려짐)에서 성장시키고, 30℃에서 인큐베이팅하는 중에 검사하였다. 도 3은 SC5314가 두 가지 배지에서 30℃에서 24시간 인큐베이팅된 후에 정지상에 도달하였음을 보여준다. 단일 세포의 백분율은 두 배지에서 모두 초기에 감소한 후, 24시간 후에 증가하였다. YPD배지에서 단일 세포의 백분율은 48시간 후에 80%를 초과한 반면; mGSB 배지에서는 30 내지 54시간 인큐베이팅 후에 60 내지 70% 정도였다.
도 3의 결과를 토대로, SC5314의 단일 세포 현탁액을 다음과 같이 제조하였다: C. 알비칸스 SC5314의 스톡 배양물을 YPD 한천(YPDA) 상에 펴바르고 30℃에서 밤새 인큐베이팅하였다. 단일 콜로니를 YPD 배지(YPDB)에 계대배양하고 30℃, 200 rpm 밤새 인큐베이팅하였다. YPDB 중에서의 밤샘 배양물을 다시 YPD 배지에서 계대배양하고 30℃, 200 rpm, 48시간 동안 인큐베이팅하였다. 4℃에서 원심분리(4000g, 10분)에 의해 세포를 수집하고, 멸균수로 3회 세척한 후 멸균수에 109 콜로니-형성 유닛/ml(cfu/ml)의 최종 농도로 재현탁하였다. 그 현탁액을 4℃에서 적어도 하루 보관한 후, YPDB에 106cfu/ml의 최종 농도로 계대배양하였다. 48시간 인큐베이팅한 후에 세포 현탁액을 현미경으로 단일 세포 백분율에 대해 조사하였다. 단일 세포 백분율이 80%를 초과하였을 때 세포를 수집하여 물로 3회 세척한 후 물에 109cfu/ml의 최종 농도로 재현탁하고, 4℃에서 1달 이내로 보관하였다.
b) 형성된 발아관의 백분율(GTF%)의 측정을 위한 프로토콜 개발
발아된 효모 세포는 일반적으로 응집하는 경향이 있고, 시험관 내 스크리닝 중에 세포의 총 수를 계수하는 것을 어렵게 만든다. 세포를 개별적으로 분리하기 위하여, 다양한 접근법, 예컨대, 유리 구슬과 함께 와동시키기, 초음파 처리, 다이티오쓰레이톨(0.1mM 내지 0.4mM) 및 글루타티온(환원됨, 5mM 내지 25mM)의 첨가 및 다양한 온도(4℃, 15℃, 20℃, 25℃)에서의 보관이 시도되었다. 양호한 개별적 분리는 현미경으로 볼 수 있는 것과 같이, 15℃에서 20시간 동안 보관한 경우에만 관찰되었다.
발아관 형성을 가지는 세포의 백분율(GTF%)을 측정하기 위하여 두 가지 접근법을 취하였다. 한 가지는 인큐베이팅을 시작할 때 총 세포를 계수하고 인큐베이팅 후에 발아하지 않은 세포를 계수한 다음, GTF%를 (1-미발아 세포/출발 시(0h) 총 세포)*100으로서 계산하는 것이었다. 다른 방법은 샘플을 인큐베이팅 후에 15℃에서 20시간 동안 보관한 다음 발아된 세포와 분리된 후의 총 세포를 계수한 후 GTF%를 (발아된 세포/보관 후 총 세포)*100으로서 계산하는 것이었다. 두 가지 방법에 의해 측정된 스크리닝 배지(11mM 이미다졸 완충액, 3mM MgSO4 및 2.6mM N-아세틸-D-글루코사민)에서 C. 알비칸스의 GTF%에 대해 유의미한 차이는 관찰되지 않았다. 그러므로 본원에서 논의된 시험관 내 스크리닝에 대해, 실제 목적에 대해 GTF%는 첫 번째 방법, 즉 GTF% = (1-미발아 세포/출발 시(0h) 총 세포)*100에 의해 측정하였다.
c) 시험관 내 스크리닝을 위한 스크리닝 배지의 선택
11mM의 이미다졸 완충액, 3mM의 MgSO4 및 2.6mM의 N-아세틸-D-글루코사민(GlcNAc)을 함유하고 있는 스크리닝 배지를 사용하여 C. 알비칸스의 발아관 형성에 미치는 파르네솔 유사체의 효과를 연구하였다. 여기서 변형된 스크리닝 배지에서 C. 알비칸스의 발아관 형성을 다양한 농도의 이미다졸 완충액(10mM, 30mM 및 50mM) 및 MgSO4(0.5mM, 1.5mM 및 3mM)를 사용하여 평가하였다. 표 1은 GTF%가 이미다졸 완충액의 농도가 증가함에 따라 중단된 반면, GTF%가 MgSO4 농도가 증가함에 따라 증가하였음을 나타낸다. GTF%가 80% 이상으로 도달하기까지 2 내지 3시간이 걸렸다. 실제 목적에 대해, 11mM의 이미다졸 완충액, 0.5mM의 MgSO4 및 2.6mM의 N-아세틸-D-글루코사민(GlcNAc)을 함유하고 있는 스크리닝 배지를 파르네솔 화합물의 정족수 감지 억제 효과를 시험관 내에서 스크리닝하기 위해 채택하였다.
표 1은 2.6mM의 N-아세틸-D-글루코사민이 첨가된 스크리닝 배지(pH 6.5)에서 37℃에서 C. 알비칸스의 발아관 형성(GTF%)에 미치는 이미다졸 완충액과 MgSO4의 농도의 효과를 보여준다.
이미다졸
완충액		 Mg2+ GTF%
1.5h 2h 2.5h 3h

10mM		 0.5mM 32.0 84.8
1.5mM 34.4 88.8
3.0mM 38.0 86.8

30mM		 0.5mM 29.2 54.8 82.8
1.5mM 39.2 66.8 84.4
3.0mM 34.0 64.0 92.4

50mM		 0.5mM 18.8 38.4 65.2 76.4
1.5mM 22.8 41.2 66.8 80.0
3.0mM 10.0 62.0 68.8 85.6
주: GTF%는 1-(미발아 세포/ 출발 시(0h) 총 세포)%로서 계산하였다.
d) C. 알비칸스의 유도기에 미치는 정족수 감지 분자의 효과
도 4는 100μM 파르네솔 또는 100μM 티로솔이 YPD 배지에서 37℃에서 6시간 동안의 C. 알비칸스 SC5314의 성장에 미치는 효과가 아주 작았음을 보여준다(여기서 “CK”는 37°C에서 6 시간 동안 YPD 배지 내 C. 알비칸스 SC5314의 대조구 샘플임). 이들 결과는 시험관 내 스크리닝의 기간 중에 발생된 세포의 증가가 없었음을 확인한다.
파르네솔 유사체의 합성
8개의 파르네솔 유사체를 합성했는데, 그 구조는 상술한 예시적인 파르네솔 유사체 1-8에 대응한다. 도 5는 예시적인 파르네솔 유사체 1-8의 합성에 사용된 반응 기작을 보여준다.
표 2는 C. 알비칸스 SC5314의 발아관 형성(GTF%)에 미치는 파르네솔, 파르네솔 유사체 및 티로졸 유사체의 효과를 나타낸다.
화합물 CAS 번호 MW GTF(%)
(평균±SEM, n=2)
100μM 200μM
E,E-파르네솔 106-28-5 222.37 44.0±3.1 18.4±2.9
트랜스-네롤리돌 40716-66-3 222.37 92.4* 51.6±1.8
파르네실 아세테이트 29548-30-9 264.4 51.9±2.1 36.8±0.8
4-히드록시 페닐 아세트산 156-38-7 152.15 93.1* 86.2±1.8
2-히드록시 페닐 아세트산 614-75-5 152.15 90.3* 71.3±2.5
3-메톡시-4-히드록시페닐에틸 아민 1477-68-5 203.67 95.7* 86.4±3.3
히드록시티로솔 10597-60-1 154.16 78.0* 84.9±0.1
β-페닐에탄올 60-12-8 122.16 91.7* 84.5±0.3
살리드로시드 10338-51-9 300.3 93.2* 78.0±5.9
#1 합성 유사체 322.44 55.9±8.2 31.2±5.0
#2 합성 유사체 394.55 71.2±2.9 33.9±0.6
#3 합성 유사체 380.52 66.9±1.5 32.9±1.0
#4 합성 유사체 366.5 59.2±4.8 31.1±8.2
#5 합성 유사체 294.48 73.8±4.8 53.6±3.0
#6 합성 유사체 280.45 75.1±0.5 51.1±3.2
#7 합성 유사체 266.42 72.6±1.7 58.8±2.1
#8 합성 유사체 384.51 76.6±0.3 66.3±0.9
대조군 82.8±0.6
* 1개 복제물
시험관 내 스크리닝
Caenorhabditis elegans glp4;sek1을 시험관 내 스크리닝을 위한 모델로서 사용하였다. Breger 등은(Breger, J.; Fuchs, B. B.; Aperis, G.; Moy, T. I., Ausubel, F. M., Mylonakis, E.; “Antifungal chemical compounds identified using a C. elegans pathogenicity assay.”PLoS Pathogens 3: 168-178; 2007) 문헌에서 glp-4 돌연변이가 균주를 25℃에서 자손을 생성할 수 없게 만들고 sek-1 돌연변이가 다양한 병원체에 대한 균주의 민감성을 증강시켜서 스크리닝 분석에 대한 시간을 감소시킨다고 보고하였다. Caenorhabditis elegans glp4;sek1 균주를 3일 동안 25℃에서 인큐베이팅한 후에 생성된 자손은 없는 것으로 관찰되었다.
C. 알비칸스의 동시발생을, 알을 수집하고 L1 단계에서 유충을 정지시킴으로써 이루었다. 통상적으로 사용된 표백 처리는 벌레 성체로부터 알을 방출시킬 수 있었다. 그러나 방출된 알은 차아염소산 나트륨 (0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.7 또는 1%)으로 3 내지 5분 동안 처리한 후에 언제나 부화하진 않았다. L1 단계로 벌레를 동시 발생시키기 위하여 변형된 산란(egg laying) 방법을 개발하였다. 간단히 설명하면, 네마토드 성장 배지 플레이트(NGM 플레이트)에서 유지시킨 C. elegans glp4;sek1의 스톡 배양물을 OP50이 첨가된 NGM 플레이트 상에 계대배양하고 15℃에서 6 내지 9일 동안 인큐베이팅하였다. 그런 다음 수정된 성체를 포함한 한천 덩어리(1 cm2)를 다시 OP50이 첨가된 NGM 플레이트 상에서 계대배양하고 15℃에서 인큐베이팅하였다. 3 내지 7일 동안 인큐베이팅한 후에 벌레를 3ml의 M9 완충액으로 회전 플랫폼 상에서(100rpm) 부드럽게 세척하였다. 플레이트를 그것의 뚜껑 위에서 기울여 액체와 벌레가 플레이트의 한 측면으로 쏠리도록 하였다. 액체와 벌레를 흡입 제거하였다. 플레이트를 다시 M9 완충액으로 3회 더 세척하여 OP50을 가능한 최대로 제거하였다. 세척 후에 플레이트를 25℃에서 밤새 인큐베이팅하여 알이 밤새 부화되도록 하였다. OP50이 없기 때문에, 유충은 L1 단계에서 정지되었다.
살아있는 C. elegans glp4;sek1은 아주 곡선이었던 반면, 죽은 C. elegans glp4;sek1은 직선이었고, 대부분의 경우에 C. 알비칸스의 균사를 가진 죽은 벌레들은 전체적으로 파편화되었다. 진동 후의 곡선 형상 및 이동을 생존에 대한 기준으로서 사용하였다.
초기 스크리닝의 결과는 C. 알비칸스 SC5314로 감염된 C. elegans glp4;sek1의 사멸률이 시간이 경과함에 따라 증가하였음을 나타냈다(표 3). 0.4mM의 파르네솔의 존재는 사멸률을 약간 감소시켰다. 더 높은 농도의 파르네솔은 벌레의 더 높은 사멸률을 초래하였다. 이것은 더 높은 농도에서의 파르네솔이 벌레에게는 독성일 수 있음을 나타낸다.
표 3은 96 웰 플레이트에서 인큐베이팅되는 중에 C. 알비칸스 SC5314로 감염된 C. elegans glp4;sek1의 사멸률을 나타낸다.
화합물 농도 대조군에 비교한 사멸률의 % 변화
1일 4일 5일
파르네솔 0.4mM -4 -16 -19
1mM -12 14 10
2mM -8 19 8
3mM -21 23 12
대조군의 사멸률(%) 39 72 81
다양한 농도에서 7개의 파르네솔 유사체를 시험관 내에서 스크리닝하였다(표 4). 유사체 #1은, 0.4mM 내지 2mM의 농도에서 C. 알비칸스 SC5314로 감염시킨 C. elegans glp4;sek1의 사멸률을 상당히 감소시켰다; 하지만, 유사체 #1은 그것이 3mM였을 때 사멸률을 증가시켰다. 유사체 #2는, 역시 0.4mM 내지 3mM의 농도에서 사멸률을 상당히 감소시켰다. 다른 3개의 합성 유사체 (#3, #4, #5)는 벌레의 사멸에 상당한 영향을 미치지 않았다. 트랜스-네롤리돌 및 파르네실 아세테이트는, 그러나, 시험한 4가지 농도에서, 벌레의 사멸률을 상당히 증가시켰다. 표 4는 25℃에서 96웰 플레이트에서 파르네솔 유사체의 존재 하에서 C. 알비칸스 SC5314로 감염시킨 C. elegans glp4;sek1의 사멸률을 보여준다.
파르네솔 유사체 농도 대조군에 비교한 사멸률의 % 변화
4일 5일
#1 합성 유사체 0.4mM -43±8 -30±2
1.0mM -33±5 -29±11
2.0mM -23±4 -34±11
3.0mM 20±3 10±9
#2 합성 유사체 0.4mM -36±4 -38±2
1.0mM -28±5 -29±10
2.0mM -39±11 -39±11
3.0mM -40±0 -40±4
#3 합성 유사체 0.4mM -6±7 10±3
1.0mM 1±6 3±8
2.0mM -12±9 9±10
3.0mM -2±2 7±1
#4 합성 유사체 0.4mM 8±8 7±1
1.0mM -3±3 -1±4
2.0mM 4±8 8±11
3.0mM 7±4 10±5
#5 합성 유사체 0.4mM -3±6 -6±3
1.0mM 2±3 9±1
2.0mM -8±1 2±2
3.0mM -4±4 4±1
트랜스-네롤리돌 0.4mM 11±4 4±5
1.0mM 3±7 -8±5
2.0mM 25±10 10±2
3.0mM 7±0 9±9
파르네실 아세테이트 0.4mM 10±6 4±3
1.0mM 27±7 15±7
2.0mM 21±5 9±2
3.0mM 24±9 7±10
주: 결과들은 3개 복제물의 평균인 *로 표시한 것들을 제외한 2개의 복제물의 평균임
E. coli OP50에 공급한 C. elegans glp4;sek1을 사용하여 선택된 화합물/제품의 독성을 시험하였다(표 5). 결과는 트랜스-네롤리돌 및 파르네실 아세테이트는 2mM에서 벌레에 독성이었는데, 그 두 화합물이 C. elegans의 사멸률을 증가시킨 이유를 설명할 수도 있다. 2mM에서 5개의 합성 유사체는 C. elegans에 대한 독성을 나타내지 않음을 알 수 있었다. 2mM의 파르네솔의 사멸률은 대조군보다 약간 높았다. 표 5는 스크리닝된 화합물의 존재 하에서 25℃에서 E. coli OP50에 공급한 C. elegans glp4;sek1의 사멸률을 보여준다.
화합물/제품 농도 사멸률 (%)
대조군 / 4±0.6
파르네솔 2mM 7
파르네실 아세테이트 2mM 12
트랜스-네롤리돌 2mM 23
#1 합성 유사체 2mM 3.3±1.2
#2 합성 유사체 2mM 4±0.6
#3 합성 유사체 2mM 6
#4 합성 유사체 2mM 2
#5 합성 유사체 2mM 4
주: 대조군, #1 및 #2 제품은 3개 복제물의 결과는 평균이었고, 다른 제품의 결과는 단일 측정이었음
수용성 산물들을 합성하였고 시험관 내에서 C. 알비칸스의 정족수 감지에 미치는 억제 효과를 나타냈다.
실험
1. 칸디다 알비칸스 SC5314의 유지
칸디다 알비칸스 SC5314를 YPD 한천(YPDA) 위에 펴바르고 30℃에서 밤새 인큐베이팅하였다. 단일 콜로니를 YPD 배지(YPDB)에 계대배양하고 30℃, 200rpm에서 밤새 인큐베이팅하였다. YPDB 에서 밤새 배양물의 글리콜 스톡을 제조하고 -20℃에서 보관하였다.
2. 카에노르하브디티스 엘레간스의 유지
Caenorhabditis elegans glp4;sek1을 NGM 플레이트 상의 대장균 OP50 상에서 15℃에서 7일 동안 계대배양함으로써 유지시켰다. 그것은 15℃에서 최대 2개월까지 보관할 수 있다.
3. 화합물의 시험관 내 스크리닝
시험관 내 스크리닝 분석은 N-아세틸글루코사민(GlcNAc)-촉발 분화 분석(Hornby et al., “Quorum sensing in the dimorphic fungus Candida albicans is mediated by farnesol;”Applied and Environmental Microbiology 67:2982-2992;2001)을 토대로 하였는데, 그것은 0.56ml의 0.1M 이미다졸 완충액(Ph 6.5), 0.15ml의 0.1M MgSO4, 0.13ml의 0.1M GlcNAc 및 4.16ml의 멸균수를 포함하였다. 정족수 감지 후보들의 생체 분석을, 100% 메탄올 중에서의 용액으로서, 화합물의 생체 분석 배지에의 첨가에 의해 수행하였고, 메탄올의 최종 농도는 1%보다 크지 않았다.
4. 화합물의 시험관 내 스크리닝
Tampakakis 등의 방법(Tampakakis, E.; Okoli, I.; Mylonakis, E.; “A C. elegans-based, whole animal, in vivo screen for the identification of antifungal compounds.”Nature Protocols 3:1925-1931; 2008)을 토대로 한 시험관 내 스크리닝 분석은다음과 같이 기술한다:
a) 벌레의 준비
변형된 산란 방법에 의해 준비한 L1 벌레를 675g에서 30초 동안 실온에서의 원심분리에 의해 수집하고, 상층액을 제거하였다. 벌레를 M9 완충액에 재현탁하고 OP50이 첨가된 NGM 한천 플레이트 상에 플레이트당 ~1000 벌레 정도로 접종하였다. 그것을 25℃에서 2 내지 3일 동안 인큐베이팅한 후 벌레를 시험관 내 스크리닝 분석을 위해 M9 완충액으로 세척하였다.
b) C. 알비칸스의 준비
C. 알비칸스 SC5314의 스톡 배양물을 3ml의 YPD 배지에 계대배양하고 30℃에서 인큐베이팅하였다. 그런 다음 배지에서의 밤새 배양물을 YPD 한천 위에 펼치고, 30℃에서 인큐베이팅하였다. SC5314의 24시간 오래된 잔디(old lawn)를 사용하여 2시간 동안 25℃에서 벌레에게 먹이로 주었다. 대조구는 OP50에서 배양한 벌레였다.
c) 시험관 내 스크리닝 분석
벌레를 YPD 플레이트로부터 세척하여 M9 완충액으로 2회 세척하였다. 벌레를 스크리닝 배지, 0.3% 트윈 80이 첨가된 M9 완충액에 재현탁하였다. 벌레 현탁액(50μl)을 96-웰 플레이트의 웰에 20 내지 30 벌레/웰로 분배하였다. 스크리닝 배지 중의 화합물의 분액(50μl)을 각 화합물 당 5 웰로 웰에 첨가하였다. 96 웰 플레이트를 25℃에서 최대 5일 동안 인큐베이팅하였다. 살아있거나 죽은 벌레를 인큐베이팅 중에 계수한 후 벌레의 사멸률을 계산하였다.
본 발명을 발명의 특정 실시예와 관련하여 상세하게 설명하였지만, 해당 기술분야의 숙련자들은 전술한 것을 이해할 때 이들 실시예의 변화 및 등가물을 쉽게 그려볼 수 있다는 것이 인지될 것이다. 따라서 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위 및 그것에 대한 임의의 등가물의 범위로서 평가되어야 한다.

Claims (24)

  1. 공유결합을 통해 파르네솔에 부착된 친수성 말단기를 포함하되, 여기서 상기 친수성 말단기는 히드록실 말단기를 정의하고, 여기서 상기 공유결합은 에스테르기 또는 에테르기를 포함하며, 여기서 파르네솔 유사체는 하기 구조중 하나를 포함하는 것인, 파르네솔 유사체.
    Figure 112019059522322-pct00031

    또는
    Figure 112019059522322-pct00032

    또는
    Figure 112019059522322-pct00033

    여기서, n은 1 내지 8인 정수이고, m은 1 내지 8의 정수이며, p는 1 내지 8의 정수이고, q는 1 내지 100의 정수이다
  2. 제1항에 있어서, 상기 공유 결합은 제1 에스테르기를 포함하는, 파르네솔 유사체.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 친수성 말단기는 에스테르기를 포함하는, 파르네솔 유사체.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, n은 2, 3, 또는 4이고; m은 2, 3, 또는 4인, 파르네솔 유사체.
  8. 제1항에 있어서, 상기 공유 결합은 에테르기를 포함하고, 상기 친수성 말단기는 히드록실 말단기를 정의하는, 파르네솔 유사체.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, n은 2, 3, 또는 4인, 파르네솔 유사체.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서, 상기 파르네솔 유사체는 100g의 물 당 10g 또는 그 이상의 수중 용해도를 가지는, 파르네솔 유사체.
  15. 다수의 섬유를 포함하는 웹으로서, 상기 웹은 처리 조성물로 코팅되며, 상기 처리 조성물은 제1항의 파르네솔 유사체를 포함하는 것인, 웹.
  16. 액체 불투과성 외부 커버;
    제15항의 웹을 포함하는, 액체 투과성 신체측 라이너; 및
    상기 외부 커버와 상기 신체측 라이너 사이에 배치된 흡수체를 포함하는 것인, 흡수 용품.
  17. 히드록실기를 갖는 파르네솔 분자로부터 수용성인 파르네솔 유사체를 형성하는 방법으로,
    친수성 말단기를 상기 파르네솔 분자에 그것의 히드록실기와의 반응을 통해 공유 부착해서 공유 결합을 형성하는 단계를 포함하되, 여기서 상기 친수성 말단기는 히드록실 말단기를 정의하고, 여기서 상기 공유 결합은 에스테르기 또는 에테르기를 포함하며, 여기서 파르네솔 유사체는 하기 구조중 하나를 포함하는 것인, 방법.
    Figure 112019059522322-pct00034

    또는
    Figure 112019059522322-pct00035

    또는
    Figure 112019059522322-pct00036

    여기서, n은 1 내지 8인 정수이고, m은 1 내지 8의 정수이며, p는 1 내지 8의 정수이고, q는 1 내지 100의 정수이다
  18. 제17항에 있어서, 상기 공유 결합은 상기 파르네솔 분자의 히드록실기와 카르복실산 작용 분자 간의 에스테르화 반응을 통해 형성된 에스테르기를 포함하는, 방법.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 제17항에 있어서, 상기 공유 결합은 에테르기를 형성하는 탈수 반응을 통해 파르네솔을 알코올과 반응시켜서 형성된 에테르기를 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 알코올은 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,4-디올로 이루어진 군으로부터 선택된 글리콜인, 방법.
  24. 삭제
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