JP3056730B1 - 二形性真菌であるカンジダ属に対する形態転換制御活性機能剤 - Google Patents
二形性真菌であるカンジダ属に対する形態転換制御活性機能剤Info
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Abstract
【要約】
【課題】 酵母形細胞→菌糸形細胞→酵母形細胞と転換
する二形成真菌に対する形態転換制御活性機能剤を提供
する。 【解決手段】 菌糸形細胞→酵母形細胞に転換したとき
の上清みから分離精製し、同定したファルネゾエイトが
二形成真菌に対する形態転換制御活性があることを見出
し、このことに基づいて、化合物の主骨格に少なくとも
一つのゲラニル基を有するテルペンが形態転換制御活性
のあることを確認した。
する二形成真菌に対する形態転換制御活性機能剤を提供
する。 【解決手段】 菌糸形細胞→酵母形細胞に転換したとき
の上清みから分離精製し、同定したファルネゾエイトが
二形成真菌に対する形態転換制御活性があることを見出
し、このことに基づいて、化合物の主骨格に少なくとも
一つのゲラニル基を有するテルペンが形態転換制御活性
のあることを確認した。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、酵母形細胞と菌糸
形細胞の両方の形態で生育できる二形性真菌において、
二形性真菌のうちのカンジダ属に対する酵母形細胞から
菌糸形細胞への形態転換制御活性機能を有する薬剤の技
術分野に属するものである。
形細胞の両方の形態で生育できる二形性真菌において、
二形性真菌のうちのカンジダ属に対する酵母形細胞から
菌糸形細胞への形態転換制御活性機能を有する薬剤の技
術分野に属するものである。
【０００２】
【従来技術】一般に、多くの真菌では、栄養成長細胞は
全生活環を通して出芽（または分裂）によって球状の単
細胞（酵母状真菌）かまたは先端発育を営むフィラメン
ト状多細胞（糸状菌）の何れかの形態をとるが、一部の
真菌には、酵母形（ｙｅａｓｔ ｆｏｒｍ、Ｙ形細胞）
細胞と菌糸形（ｍｙｃｅｌｉａｌ ｆｏｒｍ、Ｍ形細
胞）細胞の双方の細胞を可逆的にとりうる菌種が存在し
ている。そしてこの様な可逆的な転換が、ある特定の栄
養的、物理的、あるいは化学的因子によって起こる現象
を二形性（ｄｉｍｏｒｐｈｉｓｍ）と称しているが、こ
のような二形性真菌（ｄｉｍｏｒｐｈｉｃ ｆｕｎｇ
ｉ）は一般に不完全菌類（Ｓｕｂｄｉｖｉｓｉｏｎ Ｄ
ｅｕｔｅｒｏｍｙｃｏｔｉｎａ）に属し、例えばカンジ
ダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属が代表例としてあげられる。そ
してカンジダ属のような二形性真菌は、人の身体や生活
環境に通常的に存在している人間の常在菌種であって、
健康な人には病気を起こさないが、なにかの原因で身体
の免疫が低下したような患者に対しては病原菌として働
くことがあり、このような感染を日和見感染と称してい
る。そしてカンジダ属に属するカンジダ アルビカンス
（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）について例をみ
ると、実際、カンジダ症となった感染病巣には、酵母形
細胞とともに多数の菌糸形細胞が混在することが知られ
ており、このことから菌糸形細胞はこの菌の病原因子の
一つと考えられている。その理由としては、菌糸形細胞
は、その菌糸状部が動物の組織に付着しやすいととも
に、組織内部に機械的に侵襲するのに有利に働き、また
食細胞による食菌作用も受けにくいであろうと推測され
ているからである（Ａｒａｉ，Ｔ．， ｅｔ ａｌ．，
Ｓａｂｏｕｒａｕｄｉａ １５，１７１−１７７（１９
７７）．）。
全生活環を通して出芽（または分裂）によって球状の単
細胞（酵母状真菌）かまたは先端発育を営むフィラメン
ト状多細胞（糸状菌）の何れかの形態をとるが、一部の
真菌には、酵母形（ｙｅａｓｔ ｆｏｒｍ、Ｙ形細胞）
細胞と菌糸形（ｍｙｃｅｌｉａｌ ｆｏｒｍ、Ｍ形細
胞）細胞の双方の細胞を可逆的にとりうる菌種が存在し
ている。そしてこの様な可逆的な転換が、ある特定の栄
養的、物理的、あるいは化学的因子によって起こる現象
を二形性（ｄｉｍｏｒｐｈｉｓｍ）と称しているが、こ
のような二形性真菌（ｄｉｍｏｒｐｈｉｃ ｆｕｎｇ
ｉ）は一般に不完全菌類（Ｓｕｂｄｉｖｉｓｉｏｎ Ｄ
ｅｕｔｅｒｏｍｙｃｏｔｉｎａ）に属し、例えばカンジ
ダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属が代表例としてあげられる。そ
してカンジダ属のような二形性真菌は、人の身体や生活
環境に通常的に存在している人間の常在菌種であって、
健康な人には病気を起こさないが、なにかの原因で身体
の免疫が低下したような患者に対しては病原菌として働
くことがあり、このような感染を日和見感染と称してい
る。そしてカンジダ属に属するカンジダ アルビカンス
（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）について例をみ
ると、実際、カンジダ症となった感染病巣には、酵母形
細胞とともに多数の菌糸形細胞が混在することが知られ
ており、このことから菌糸形細胞はこの菌の病原因子の
一つと考えられている。その理由としては、菌糸形細胞
は、その菌糸状部が動物の組織に付着しやすいととも
に、組織内部に機械的に侵襲するのに有利に働き、また
食細胞による食菌作用も受けにくいであろうと推測され
ているからである（Ａｒａｉ，Ｔ．， ｅｔ ａｌ．，
Ｓａｂｏｕｒａｕｄｉａ １５，１７１−１７７（１９
７７）．）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ところが今日、酵母形
細胞と菌糸形細胞との可逆的な転換因子についての具体
的な知見はなく、特に病原因子と考えられる菌糸形細胞
を酵母形細胞に効率良く転換させることができれば、こ
れら二形性真菌による日和見感染について、これを改善
することができる。そしてこのことは、例えば高齢者や
癌患者、あるいは臓器移植を受けたりエイズ感染者など
によくみられる生体防御機能が低下した患者に対し、感
染防御のため様々な抗生物質を投与して細菌感染につい
て防御するようにしているが、菌交代現象としてカビや
酵母等の真菌による感染を防ぐことができないのが現状
で、特に体内に通常的に存在する二形性真菌に対して効
果的で副作用の少ない薬剤の開発は医学的にも重要な問
題であり、ここに本発明の解決すべき課題がある。
細胞と菌糸形細胞との可逆的な転換因子についての具体
的な知見はなく、特に病原因子と考えられる菌糸形細胞
を酵母形細胞に効率良く転換させることができれば、こ
れら二形性真菌による日和見感染について、これを改善
することができる。そしてこのことは、例えば高齢者や
癌患者、あるいは臓器移植を受けたりエイズ感染者など
によくみられる生体防御機能が低下した患者に対し、感
染防御のため様々な抗生物質を投与して細菌感染につい
て防御するようにしているが、菌交代現象としてカビや
酵母等の真菌による感染を防ぐことができないのが現状
で、特に体内に通常的に存在する二形性真菌に対して効
果的で副作用の少ない薬剤の開発は医学的にも重要な問
題であり、ここに本発明の解決すべき課題がある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、上記の如き実
情に鑑みこれらの課題を解決することを目的として創作
されたものであって、酵母形細胞と菌糸形細胞とに可逆
的に転換する二形性真菌がカンジダ属である場合に、酵
母形細胞と菌糸形細胞とに転換する二形性真菌がカンジ
ダ属である場合に、ファルネゾール、ファルゾネエイ
ト、ファルネシルアセテイト、ファルネセン、またはネ
ロリドールを成分中に含んでいることを特徴とする二形
成真菌であるカンジダ属に対する形態転換制御活性機能
剤に関するものである。
情に鑑みこれらの課題を解決することを目的として創作
されたものであって、酵母形細胞と菌糸形細胞とに可逆
的に転換する二形性真菌がカンジダ属である場合に、酵
母形細胞と菌糸形細胞とに転換する二形性真菌がカンジ
ダ属である場合に、ファルネゾール、ファルゾネエイ
ト、ファルネシルアセテイト、ファルネセン、またはネ
ロリドールを成分中に含んでいることを特徴とする二形
成真菌であるカンジダ属に対する形態転換制御活性機能
剤に関するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明において用いられる化合物
は、さらに具体的には、α，β型のファルネゾール（ｆ
ａｒｎｅｓｏｌ：３，７，１１−トリメチル−２，６，
１０−ドデカトリエン−１−オール（化合物１としてβ
形を記載：３，７，１１−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−２，
６，１０−ｄｏｄｅｃａｔｒｉｅｎｅ−１−ｏｌ））、
ファルネゾエイト（ｆａｒｎｅｓｏａｔｅ：３，７，１
１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン酸（化
合物２：３，７，１１−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−２，６，
１０−ｄｏｄｅｃａｔｒｉｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ））、
ファルネシル アセテイト（ｆａｒｎｅｓｙｌ ａｃｅ
ｔａｔｅ：３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−
ドデカトリエニル アセテイト（化合物３：３，７，１
１−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−２，６，１０−ｄｏｄｅｃａ
ｔｒｉｅｎｙｌ ａｃｅｔａｔｏ））、α−ファルネセ
ン（α−ｆａｒｎｅｓｅｎｅ：３，７，１１−トリメチ
ル−１，３，６，１０−ドデカテトラエン（３，７，１
１−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−１，３，６，１０−ｄｏｄｅ
ｃａｔｅｔｒａｅｎｅ））、β−ファルネセン（β−ｆ
ａｒｎｅｓｅｎｅ：７，１１−ジメチル−３−メチレン
−１，６，１０−ドデカトリエン（化合物４：７，１１
−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ−１，
６，１０−ｄｏｄｅｃａｔｒｉｅｎｅ））、ネルリドー
ル（ｎｅｒｏｌｉｄｏｌ：３，７，１１−トリメチル−
１ネ６ネ１０−ドデカトリエン−３−オール（化合物
５：３，７，１１−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−１，６，１０
−ｄｏｄｅｃａｔｒｉｅｎｅ−１−ｏｌ））である。
は、さらに具体的には、α，β型のファルネゾール（ｆ
ａｒｎｅｓｏｌ：３，７，１１−トリメチル−２，６，
１０−ドデカトリエン−１−オール（化合物１としてβ
形を記載：３，７，１１−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−２，
６，１０−ｄｏｄｅｃａｔｒｉｅｎｅ−１−ｏｌ））、
ファルネゾエイト（ｆａｒｎｅｓｏａｔｅ：３，７，１
１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン酸（化
合物２：３，７，１１−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−２，６，
１０−ｄｏｄｅｃａｔｒｉｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ））、
ファルネシル アセテイト（ｆａｒｎｅｓｙｌ ａｃｅ
ｔａｔｅ：３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−
ドデカトリエニル アセテイト（化合物３：３，７，１
１−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−２，６，１０−ｄｏｄｅｃａ
ｔｒｉｅｎｙｌ ａｃｅｔａｔｏ））、α−ファルネセ
ン（α−ｆａｒｎｅｓｅｎｅ：３，７，１１−トリメチ
ル−１，３，６，１０−ドデカテトラエン（３，７，１
１−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−１，３，６，１０−ｄｏｄｅ
ｃａｔｅｔｒａｅｎｅ））、β−ファルネセン（β−ｆ
ａｒｎｅｓｅｎｅ：７，１１−ジメチル−３−メチレン
−１，６，１０−ドデカトリエン（化合物４：７，１１
−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−３−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ−１，
６，１０−ｄｏｄｅｃａｔｒｉｅｎｅ））、ネルリドー
ル（ｎｅｒｏｌｉｄｏｌ：３，７，１１−トリメチル−
１ネ６ネ１０−ドデカトリエン−３−オール（化合物
５：３，７，１１−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−１，６，１０
−ｄｏｄｅｃａｔｒｉｅｎｅ−１−ｏｌ））である。
【０００６】
【化１】
【０００７】本発明を完成するにあたり、二形性真菌の
代表例である前述のカンジダ アルビカンスは、酵母形
細胞から菌糸形細胞に転換したものが再度酵母形細胞に
転換する（酵母形→菌糸形→酵母形）ものであることに
着目し、カンジダ アルビカンス自体が形態転換を制御
する因子を分泌しているではないかとの推測のもと、自
己制御因子の存在の可能性について別途実験をしたとこ
ろ、酵母形細胞を破壊した抽出物（抽出液）からは菌糸
形細胞への転換阻害活性を示す物質の存在は認められな
かったのに対し、菌糸形から酵母形細胞に復帰した後の
培養液の上清みを直接用いた場合、菌糸形細胞への転換
を約６５％以上阻害した知見を得た。そしてこの上清み
のｐＨは４．５であった。このｐＨ４．５はカンジダ
アルビカンスとしては酵母形細胞の転換条件（＜ｐＨ
７．０）であるため、これを菌糸形細胞への転換条件
（≧７．０）であるｐＨ７．０に調製したものについて
さらに検討したところ、略同様の阻害効果があることが
確認された。また、一連の実験で用いたＧＩ（ｇｅｒｍ
ｉｎａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）培地（Ｋ．−
Ｂ．，Ｏｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｅｔ．Ｍ
ｙｃｏｌ．３３，１９１−１９５）成分に含まれる各栄
養成分の影響についても検討したところ、何れも菌糸形
細胞阻害活性に変化がなく、このことから、前記菌糸形
細胞阻害活性は、ｐＨおよびＧＩ培地の各栄養成分に影
響されないものであることが確認され、このことから菌
糸形→酵母形細胞への復帰後の上清み中に形態変換に関
与する物質が存在すると考えられ、そこでその物質の分
離、同定を試みたところ、前述した化合物２のファルネ
ゾエイト（３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−
ドデカトリエン酸（３，７，１１−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ
−２，６，１０−ｄｏｄｅｃａｔｒｉｅｎｏｉｃ ａｃ
ｉｄ））であることが確認された。この分離、同定の手
順についての詳細は省略するが、分離、同定には逆相ク
ロマトグラム、ガスクロマトグラム、マススペクトル分
析器、ＮＭＲ分析器等の各種機器を用いて行った。そし
て本発明では、このファルゾエイトだけでなく、前述し
た各種の化合物のいくつかを選択して転換阻害活性につ
いて検討したところ、何れのものも転換阻害活性が認め
られ、本発明を完成するに至った。
代表例である前述のカンジダ アルビカンスは、酵母形
細胞から菌糸形細胞に転換したものが再度酵母形細胞に
転換する（酵母形→菌糸形→酵母形）ものであることに
着目し、カンジダ アルビカンス自体が形態転換を制御
する因子を分泌しているではないかとの推測のもと、自
己制御因子の存在の可能性について別途実験をしたとこ
ろ、酵母形細胞を破壊した抽出物（抽出液）からは菌糸
形細胞への転換阻害活性を示す物質の存在は認められな
かったのに対し、菌糸形から酵母形細胞に復帰した後の
培養液の上清みを直接用いた場合、菌糸形細胞への転換
を約６５％以上阻害した知見を得た。そしてこの上清み
のｐＨは４．５であった。このｐＨ４．５はカンジダ
アルビカンスとしては酵母形細胞の転換条件（＜ｐＨ
７．０）であるため、これを菌糸形細胞への転換条件
（≧７．０）であるｐＨ７．０に調製したものについて
さらに検討したところ、略同様の阻害効果があることが
確認された。また、一連の実験で用いたＧＩ（ｇｅｒｍ
ｉｎａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）培地（Ｋ．−
Ｂ．，Ｏｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｅｔ．Ｍ
ｙｃｏｌ．３３，１９１−１９５）成分に含まれる各栄
養成分の影響についても検討したところ、何れも菌糸形
細胞阻害活性に変化がなく、このことから、前記菌糸形
細胞阻害活性は、ｐＨおよびＧＩ培地の各栄養成分に影
響されないものであることが確認され、このことから菌
糸形→酵母形細胞への復帰後の上清み中に形態変換に関
与する物質が存在すると考えられ、そこでその物質の分
離、同定を試みたところ、前述した化合物２のファルネ
ゾエイト（３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−
ドデカトリエン酸（３，７，１１−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ
−２，６，１０−ｄｏｄｅｃａｔｒｉｅｎｏｉｃ ａｃ
ｉｄ））であることが確認された。この分離、同定の手
順についての詳細は省略するが、分離、同定には逆相ク
ロマトグラム、ガスクロマトグラム、マススペクトル分
析器、ＮＭＲ分析器等の各種機器を用いて行った。そし
て本発明では、このファルゾエイトだけでなく、前述し
た各種の化合物のいくつかを選択して転換阻害活性につ
いて検討したところ、何れのものも転換阻害活性が認め
られ、本発明を完成するに至った。
【０００８】前記化合物を二形性真菌に対する転換阻害
活性剤として使用する場合、投与経路としては、経口、
皮下注射、静脈注射、局所投与等のいずれでもよい。ま
た、製剤としては、通常、製薬的に許容される担体や賦
形剤、その他添加剤を用いて製造した散剤、錠剤、細粒
剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、点眼剤、注
射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。製薬的に許容さ
れる担体や賦形剤、その他添加剤としては、グルコー
ス、ラクトース、ゼラチン、マンニトール、でんぷんペ
ースト、トリケイ酸マグネシウム、コーンスターチ、ケ
ラチン、コロイド状シリカ等があり、さらには、安定
剤、増量剤、着色剤及び芳香剤の様な補助剤を含有して
もよい。これらの製剤は、各々当業者に公知慣用の製造
方法により製造できる。
活性剤として使用する場合、投与経路としては、経口、
皮下注射、静脈注射、局所投与等のいずれでもよい。ま
た、製剤としては、通常、製薬的に許容される担体や賦
形剤、その他添加剤を用いて製造した散剤、錠剤、細粒
剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、点眼剤、注
射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。製薬的に許容さ
れる担体や賦形剤、その他添加剤としては、グルコー
ス、ラクトース、ゼラチン、マンニトール、でんぷんペ
ースト、トリケイ酸マグネシウム、コーンスターチ、ケ
ラチン、コロイド状シリカ等があり、さらには、安定
剤、増量剤、着色剤及び芳香剤の様な補助剤を含有して
もよい。これらの製剤は、各々当業者に公知慣用の製造
方法により製造できる。
【０００９】また有効な二形性真菌としては、酵母形細
胞と菌糸形細胞とに転換するもので、そのようなものと
しては前述のカンジダ アルビカンスのほかに、カンジ
ダステラトイデア（Ｃ． ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅ
ａ）、カンジダ トロピカリス（Ｃ． ｔｒｏｐｉｃａ
ｌｉｓ）、カンジダ グラブラタ（Ｃ． ｇｒａｂｒａ
ｔａ）、カンジダ パラプシロシス（Ｃ． ｐａｒａｐ
ｓｉｌｏｓｉｓ）等が例としてあげられるカンジダ属で
ある。
胞と菌糸形細胞とに転換するもので、そのようなものと
しては前述のカンジダ アルビカンスのほかに、カンジ
ダステラトイデア（Ｃ． ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅ
ａ）、カンジダ トロピカリス（Ｃ． ｔｒｏｐｉｃａ
ｌｉｓ）、カンジダ グラブラタ（Ｃ． ｇｒａｂｒａ
ｔａ）、カンジダ パラプシロシス（Ｃ． ｐａｒａｐ
ｓｉｌｏｓｉｓ）等が例としてあげられるカンジダ属で
ある。
【００１０】次ぎに、本発明の実施例（実験例）につい
て以下に説明する。
て以下に説明する。
【実験例１】＜ファルネゾエイトの菌糸形転換阻害活性
の確認実験＞ 供試菌としてＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＡＴ
ＣＣ１０２３１株を用いた。まず２０ｍｌの試験管に５
ｍｌのポテトデキストロースアガー（ＰＤＡ：ｐｏｔａ
ｔｏ ｄｅｘｔｒｏｓｅ ａｇａｒ）で傾斜培地を作成
し、ここに酵母形の供試菌を白金耳で植菌し、菌保存用
スラントとした。これを室温で１週間以上培養し、充分
に生育させた酵母型細胞を採取し、実験に用いた。この
供試菌を２００ｍｌのＹＰＤ（１％ ｙｅａｓｔ ｅｘ
ｔｒａｃｔ，２％ｂａｃｔｏ（登録商標） ｐｅｐｔｏ
ｎｅ，２％ ｇｌｕｃｏｓｅ）培地に白金耳で植菌し、
２５℃で４８時間振盪培養（１２０ｒｐｍ）し、前培養
を行った。次ぎに、遠心分離（４℃、３０００ｒｐｍ）
で集菌し、滅菌蒸留水で３回洗浄した。その後、滅菌蒸
留水で再懸濁して４℃、３日間、整地し、飢餓状態の酵
母形細胞を調製した。この飢餓状態の酵母形細胞数を血
球計算盤（Ｔｈｏｍａ：萱垣医理化工業（株）製）で計
測し、１．０×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなるようにし
て、プラスチックシャーレ（直径３．５ｃｍ）に入れた
２ｍｌのＧＳ培地（１０００ｍｌあたりの組成（重量
比）：ｇｌｕｃｏｓｅ ５，Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２
Ｏ ０．２６，ＫＨ２ＰＯ４ ０．６６，ＮＨ４Ｃｌ
０．３３，ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ０．８８，ｂｉｏｔｉ
ｎ １６μ，５Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ７．０に調製した培
地）に植菌した。続いてこの酵母形細胞を菌糸形に転換
させるため、３７℃に昇温し、静置培養を行うことによ
り菌糸形誘導を行った。ファルネゾエイト（化合物２）
は、前記精製、同定したものをここでは用いることにし
た（別実験で市販のものでも同様の効果があることを確
認している）が、該ファルネゾエイトを２５μｇ／ｍｌ
になるようジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）に溶解
し、培地に加えた。このときのＤＭＳＯ濃度は０．５％
Ｖ／Ｖとなるよう調製した。このシャーレを３７℃に移
した直後を０時間とし、その後、１〜２時間おきに倒立
顕微鏡（ＯＬＹＭＰＵＳ）を用いて経時的に細胞の形態
を観察した。そしてこの観察の際に無造作に細胞数を計
測してその中に含まれる菌糸形細胞の割合を菌糸形転換
率（％）として活性評価の指標とした。菌糸形細胞は、
酵母形細胞を楕円形と見たて、その軸長の長さをａとし
たとき、発芽管の先端から細胞端までの距離が２ａ以上
となるもの、また、真性菌糸が成長を続け、発芽元の酵
母形細胞が認められない場合には、その先端を菌糸形細
胞とした。菌糸形細胞から復帰したときの酵母形細胞
は、真性菌糸の先端にくびれが生じたものも含むものと
した。比較標準として、培養シャーレに何も添加しない
もの（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＤＭＳＯのみを同じ条件で添
加したもの（ＤＭＳＯ）を用意した。その結果をプロッ
トしたものを図１（Ａ）の表図１に示す。また８時間経
過後の前記Ｃｏｎｔｒｏｌのものとファルネゾエイト添
加のものの顕微鏡写真を図１（Ｂ）に示す。これらの結
果から、ファルネゾエイトは酵母形細胞の菌糸形細胞へ
の転換を許すものの、該転換した菌糸形細胞を酵母形細
胞に再転換させることの促進をしているものと認められ
る。
の確認実験＞ 供試菌としてＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＡＴ
ＣＣ１０２３１株を用いた。まず２０ｍｌの試験管に５
ｍｌのポテトデキストロースアガー（ＰＤＡ：ｐｏｔａ
ｔｏ ｄｅｘｔｒｏｓｅ ａｇａｒ）で傾斜培地を作成
し、ここに酵母形の供試菌を白金耳で植菌し、菌保存用
スラントとした。これを室温で１週間以上培養し、充分
に生育させた酵母型細胞を採取し、実験に用いた。この
供試菌を２００ｍｌのＹＰＤ（１％ ｙｅａｓｔ ｅｘ
ｔｒａｃｔ，２％ｂａｃｔｏ（登録商標） ｐｅｐｔｏ
ｎｅ，２％ ｇｌｕｃｏｓｅ）培地に白金耳で植菌し、
２５℃で４８時間振盪培養（１２０ｒｐｍ）し、前培養
を行った。次ぎに、遠心分離（４℃、３０００ｒｐｍ）
で集菌し、滅菌蒸留水で３回洗浄した。その後、滅菌蒸
留水で再懸濁して４℃、３日間、整地し、飢餓状態の酵
母形細胞を調製した。この飢餓状態の酵母形細胞数を血
球計算盤（Ｔｈｏｍａ：萱垣医理化工業（株）製）で計
測し、１．０×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなるようにし
て、プラスチックシャーレ（直径３．５ｃｍ）に入れた
２ｍｌのＧＳ培地（１０００ｍｌあたりの組成（重量
比）：ｇｌｕｃｏｓｅ ５，Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２
Ｏ ０．２６，ＫＨ２ＰＯ４ ０．６６，ＮＨ４Ｃｌ
０．３３，ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ０．８８，ｂｉｏｔｉ
ｎ １６μ，５Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ７．０に調製した培
地）に植菌した。続いてこの酵母形細胞を菌糸形に転換
させるため、３７℃に昇温し、静置培養を行うことによ
り菌糸形誘導を行った。ファルネゾエイト（化合物２）
は、前記精製、同定したものをここでは用いることにし
た（別実験で市販のものでも同様の効果があることを確
認している）が、該ファルネゾエイトを２５μｇ／ｍｌ
になるようジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）に溶解
し、培地に加えた。このときのＤＭＳＯ濃度は０．５％
Ｖ／Ｖとなるよう調製した。このシャーレを３７℃に移
した直後を０時間とし、その後、１〜２時間おきに倒立
顕微鏡（ＯＬＹＭＰＵＳ）を用いて経時的に細胞の形態
を観察した。そしてこの観察の際に無造作に細胞数を計
測してその中に含まれる菌糸形細胞の割合を菌糸形転換
率（％）として活性評価の指標とした。菌糸形細胞は、
酵母形細胞を楕円形と見たて、その軸長の長さをａとし
たとき、発芽管の先端から細胞端までの距離が２ａ以上
となるもの、また、真性菌糸が成長を続け、発芽元の酵
母形細胞が認められない場合には、その先端を菌糸形細
胞とした。菌糸形細胞から復帰したときの酵母形細胞
は、真性菌糸の先端にくびれが生じたものも含むものと
した。比較標準として、培養シャーレに何も添加しない
もの（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＤＭＳＯのみを同じ条件で添
加したもの（ＤＭＳＯ）を用意した。その結果をプロッ
トしたものを図１（Ａ）の表図１に示す。また８時間経
過後の前記Ｃｏｎｔｒｏｌのものとファルネゾエイト添
加のものの顕微鏡写真を図１（Ｂ）に示す。これらの結
果から、ファルネゾエイトは酵母形細胞の菌糸形細胞へ
の転換を許すものの、該転換した菌糸形細胞を酵母形細
胞に再転換させることの促進をしているものと認められ
る。
【００１１】
【実験例２】＜ファルネゾエイトの菌糸形転換阻害活性
と酵母形細胞の増殖阻害効果の評価実験＞ 実験例と同じ条件で飢餓状態の酵母形細胞の培地シャー
レを作成し、このものにファルネゾエイトの濃度を０、
０．１、０．２、０．４、０．８、１．６、３．２、
６．２５、１２．５、２５、５０、１００、２００μｇ
／ｍｌのＤＭＳＯ溶液に調製したものを実験例１と同様
の条件で培地に加え、３７℃に移してからの酵母形細胞
の増殖阻害効果（酵母形細胞増殖率）と菌糸形細胞の転
換阻害効果（菌糸形細胞転換率）とを観測した。酵母形
細胞の増殖阻害効果は培養開始後８時間のものである
が、その結果は図２で示す表図２の通りである。この結
果から、何れのものも、５０％の増殖阻害効果に達する
ものは２００μｇ／ｍｌ以上の高濃度であることが確認
された。また、菌糸形細胞の培養開始後２時間の転換阻
害効果（菌糸形細胞転換阻害率）の結果を図３である表
図３に示す。この結果から、１００μｇ／ｍｌのもの
は、２時間で５０％を越える菌糸形転換阻害濃度がある
ことが確認された。また、５時間後での５０％の菌糸形
転換阻害効果（酵母形細胞への転換促進機能）のあるフ
ァルネゾエイトの濃度は３．２μｇ／ｍｌと僅かでよい
ことが確認された。
と酵母形細胞の増殖阻害効果の評価実験＞ 実験例と同じ条件で飢餓状態の酵母形細胞の培地シャー
レを作成し、このものにファルネゾエイトの濃度を０、
０．１、０．２、０．４、０．８、１．６、３．２、
６．２５、１２．５、２５、５０、１００、２００μｇ
／ｍｌのＤＭＳＯ溶液に調製したものを実験例１と同様
の条件で培地に加え、３７℃に移してからの酵母形細胞
の増殖阻害効果（酵母形細胞増殖率）と菌糸形細胞の転
換阻害効果（菌糸形細胞転換率）とを観測した。酵母形
細胞の増殖阻害効果は培養開始後８時間のものである
が、その結果は図２で示す表図２の通りである。この結
果から、何れのものも、５０％の増殖阻害効果に達する
ものは２００μｇ／ｍｌ以上の高濃度であることが確認
された。また、菌糸形細胞の培養開始後２時間の転換阻
害効果（菌糸形細胞転換阻害率）の結果を図３である表
図３に示す。この結果から、１００μｇ／ｍｌのもの
は、２時間で５０％を越える菌糸形転換阻害濃度がある
ことが確認された。また、５時間後での５０％の菌糸形
転換阻害効果（酵母形細胞への転換促進機能）のあるフ
ァルネゾエイトの濃度は３．２μｇ／ｍｌと僅かでよい
ことが確認された。
【００１２】
【実験例３】＜ファルネゾール、ファルネシル アセテ
イト、β−ファルネセンの評価実験＞ 前記実験例２と同様の条件で、ファルネゾール（化合物
１）、ファルネシルアセテイト（化合物３）、β−ファ
ルネセン（化合物４）についてそれぞれ実験（試薬は何
れも市販のものを入手）をし、そして評価をした。各化
合物の培養開始後８時間の酵母形増殖阻害効果の図表
４、６、８を、図４、図６、図８に、各化合物の培養開
始後２時間の菌糸形細胞への転換阻害効果の図表５、
７、９を図５、図７、図９にそれぞれ示す。また、図１
０の図表１０に、各試薬の培養開始後８時間の酵母形細
胞の５０％増殖阻害濃度と、培養開始後２および５時間
の５０％菌糸形転換阻害濃度をさらに示すが、これら何
れの化合物についても、酵母形細胞に対する５０％増殖
阻害濃度は２００μｇ／ｍｌ以上と高く、このことから
殺菌効果は低いものの、何れのものも５０％菌糸形細胞
転換阻害率の濃度数値は低く、このことから高い菌糸形
転換阻害機能（酵母形細胞への転換促進機能）を呈する
ことが確認された。
イト、β−ファルネセンの評価実験＞ 前記実験例２と同様の条件で、ファルネゾール（化合物
１）、ファルネシルアセテイト（化合物３）、β−ファ
ルネセン（化合物４）についてそれぞれ実験（試薬は何
れも市販のものを入手）をし、そして評価をした。各化
合物の培養開始後８時間の酵母形増殖阻害効果の図表
４、６、８を、図４、図６、図８に、各化合物の培養開
始後２時間の菌糸形細胞への転換阻害効果の図表５、
７、９を図５、図７、図９にそれぞれ示す。また、図１
０の図表１０に、各試薬の培養開始後８時間の酵母形細
胞の５０％増殖阻害濃度と、培養開始後２および５時間
の５０％菌糸形転換阻害濃度をさらに示すが、これら何
れの化合物についても、酵母形細胞に対する５０％増殖
阻害濃度は２００μｇ／ｍｌ以上と高く、このことから
殺菌効果は低いものの、何れのものも５０％菌糸形細胞
転換阻害率の濃度数値は低く、このことから高い菌糸形
転換阻害機能（酵母形細胞への転換促進機能）を呈する
ことが確認された。
【図１】（Ａ）はファルネゾエイトの菌糸形細胞の転換
率をグラフで示す表図１、（Ｂ）は培養開始後８時間に
おける培養状態の顕微鏡写真図である。
率をグラフで示す表図１、（Ｂ）は培養開始後８時間に
おける培養状態の顕微鏡写真図である。
【図２】ファルネゾエイトの培養開始後８時間における
酵母形細胞の増殖阻害効果をグラフで示す表図２であ
る。
酵母形細胞の増殖阻害効果をグラフで示す表図２であ
る。
【図３】ファルゾネエイトの培養開始後２時間における
菌糸形細胞の転換阻害効果をグラフで示す表図３であ
る。
菌糸形細胞の転換阻害効果をグラフで示す表図３であ
る。
【図４】ファルネゾールの培養開始後８時間における酵
母形細胞の増殖阻害効果をグラフで示す表図４である。
母形細胞の増殖阻害効果をグラフで示す表図４である。
【図５】ファルネゾールの培養開始後２時間における菌
糸形細胞の転換阻害効果をグラフで示す表図５である。
糸形細胞の転換阻害効果をグラフで示す表図５である。
【図６】ファルネシル アセテートの培養開始後８時間
における酵母形細胞の増殖阻害効果をグラフで示す表図
６である。
における酵母形細胞の増殖阻害効果をグラフで示す表図
６である。
【図７】ファルネシル アセテートの培養開始後２時間
における菌糸形細胞の転換阻害効果をグラフで示す表図
７である。
における菌糸形細胞の転換阻害効果をグラフで示す表図
７である。
【図８】β−ファルネセンの培養開始後８時間における
酵母形細胞の増殖阻害効果をグラフで示す表図８であ
る。
酵母形細胞の増殖阻害効果をグラフで示す表図８であ
る。
【図９】β−ファルネセンの培養開始後２時間における
菌糸形細胞の転換阻害効果をグラフで示す表図９であ
る。
菌糸形細胞の転換阻害効果をグラフで示す表図９であ
る。
【図１０】培養後８時間の酵母形細胞の５０％増殖阻害
濃度と培養後２時間および５時間の菌糸形細胞の５０％
転換阻害濃度を示す表図１０である。
濃度と培養後２時間および５時間の菌糸形細胞の５０％
転換阻害濃度を示す表図１０である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭54−11235（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−283517（ＪＰ，Ａ) 特開 平10−316617（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−70439（ＪＰ，Ａ) 特開 平９−30960（ＪＰ，Ａ) 特開 平９−169629（ＪＰ，Ａ) 米国特許3595975（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/80 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 酵母形細胞と菌糸形細胞とに可逆的に転
換する二形性真菌がカンジダ属である場合に、酵母形細
胞と菌糸形細胞とに転換する二形性真菌がカンジダ属で
ある場合に、ファルネゾール、ファルゾネエイト、ファ
ルネシル アセテイト、ファルネセン、またはネロリド
ールを成分中に含んでいることを特徴とする二形成真菌
であるカンジダ属に対する形態転換制御活性機能剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11093427A JP3056730B1 (ja) | 1999-03-31 | 1999-03-31 | 二形性真菌であるカンジダ属に対する形態転換制御活性機能剤 |
| US09/316,087 US6271267B1 (en) | 1999-03-31 | 1999-05-21 | Compound to regulate the morphological transition of dimorphic candida |
| EP99304201A EP1044685A3 (en) | 1999-03-31 | 1999-05-28 | Farnesol derivatives for morphological transition control over dimorphic fungi |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11093427A JP3056730B1 (ja) | 1999-03-31 | 1999-03-31 | 二形性真菌であるカンジダ属に対する形態転換制御活性機能剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP3056730B1 true JP3056730B1 (ja) | 2000-06-26 |
| JP2000290176A JP2000290176A (ja) | 2000-10-17 |
Family
ID=14082017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11093427A Expired - Lifetime JP3056730B1 (ja) | 1999-03-31 | 1999-03-31 | 二形性真菌であるカンジダ属に対する形態転換制御活性機能剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6271267B1 (ja) |
| EP (1) | EP1044685A3 (ja) |
| JP (1) | JP3056730B1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006151893A (ja) * | 2004-11-30 | 2006-06-15 | Yaizu Suisankagaku Industry Co Ltd | 二形性真菌の酵母型生育誘導剤 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002360988A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-30 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Adhesion inhibition of moulds |
| US20030224034A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-04 | Koenig David W. | Personal care article and method for inhibiting attachment of yeast to skin |
| DE10259200A1 (de) * | 2002-12-16 | 2004-07-08 | Henkel Kgaa | Adhäsionshemmung von keratinophilen Pilzen |
| EP1638398A1 (de) * | 2003-06-17 | 2006-03-29 | Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien | Hemmung der asexuellen vermehrung von pilzen durch eugenol und/oder dessen derivate |
| GB2524207B (en) | 2012-12-27 | 2020-07-29 | Kimberly Clark Co | Water soluble essential oils and their use |
| WO2014101051A1 (en) | 2012-12-27 | 2014-07-03 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Water soluble farnesol analogs and their use |
| JP7341631B2 (ja) * | 2016-10-03 | 2023-09-11 | 三菱ケミカル株式会社 | 抗菌剤 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3595975A (en) | 1969-07-29 | 1971-07-27 | Holliston Lab Inc | Disinfecting compositions |
| DE2728921C3 (de) | 1977-06-27 | 1984-07-05 | Dragoco Gerberding & Co Gmbh, 3450 Holzminden | Verwendung von Farnesol als Bakteriostatikum in Körperdesodorantien |
| US5270344A (en) * | 1988-06-24 | 1993-12-14 | Stephen Herman | Method of treating a systemic disorder using trioxolane and diperoxide compounds |
| US4966754A (en) * | 1988-08-08 | 1990-10-30 | Aveda Corporation | Preservation of cosmetic compositions |
| CA2126757A1 (en) * | 1991-12-24 | 1993-07-08 | Stephen Herman | Medical uses of trioxolane and diperoxide compounds |
| DE19540462A1 (de) * | 1995-10-30 | 1997-05-07 | Beiersdorf Ag | Antimycotische Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an Fettsäurepartialglyceriden und ein- und/oder mehrfach verzweigten aliphatischen Alkoholen |
| DE19602110A1 (de) * | 1996-01-22 | 1997-07-24 | Beiersdorf Ag | Gegen Bakterien, Parasiten, Protozoen, Mycota und Viren wirksame Zusammensetzungen auf der Basis von Squalen und Sphingolipiden |
| US5932613A (en) * | 1996-07-03 | 1999-08-03 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anticancer agents |
| AU4424797A (en) * | 1996-09-18 | 1998-04-14 | Dragoco Inc. | Liposome encapsulated active agent dry powder composition |
| US6319958B1 (en) * | 1998-06-22 | 2001-11-20 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of sensitizing microbial cells to antimicrobial compound |
-
1999
- 1999-03-31 JP JP11093427A patent/JP3056730B1/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-21 US US09/316,087 patent/US6271267B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 EP EP99304201A patent/EP1044685A3/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006151893A (ja) * | 2004-11-30 | 2006-06-15 | Yaizu Suisankagaku Industry Co Ltd | 二形性真菌の酵母型生育誘導剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2000290176A (ja) | 2000-10-17 |
| US6271267B1 (en) | 2001-08-07 |
| EP1044685A2 (en) | 2000-10-18 |
| EP1044685A3 (en) | 2003-05-02 |
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