FR2709490A1

FR2709490A1 - Procédé perfectionné pour la préparation de l'astaxanthine.

Info

Publication number: FR2709490A1
Application number: FR9410366A
Authority: FR
Inventors: Hansgeorg Dr Ernst; Joachim Dr Paust; Walter Dr Dobler; Udo Dr Rheude
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1993-09-04
Filing date: 1994-08-29
Publication date: 1995-03-10
Anticipated expiration: 2000-08-29
Also published as: DE4430289A1; JPH0782246A; FR2709490B3

Abstract

Procédé de préparation de l'astaxanthine par réaction de l'alcool tertiaire de formule II ou du diacétate de formule III (CF DESSIN DANS BOPI) dans un solvant inerte avec l'acide bromhydrique ou l'acide chlorhydrique aqueux, ce qui donne un halogénure qu'on convertit par réaction avec la triphénylphosphine en un sel de triphénylphosphonium qu'on fait réagir selon Wittig avec le 2,7-diméthyl-2,4,6-octatriène-1,8-dial. En effectuant la réaction de l'halogénure avec la triphénylphosphine dans un éther dialkylique inférieur acyclique, on obtient le sel de triphénylphosphonium sous une forme bien cristallisée facilitant l'isolement et améliorant les rendements.

Description

Procédé perfectionné pour la préparation de l'astaxanthine.

L'invention concerne un procédé perfectionné pour préparer le caroténoïde en
C40 astaxanthine répondant à la formule I

et la préparation d'un produit intermédiaire essentiel, le sel de triphénylphosphonium de formule V

dans laquelle X représente Br (a) ou Cl (b) à l'état cristallisé.

L'astaxanthine est un colorant recherché pour la pigmentation du poisson. Un procédé de préparation de l'astaxanthine, applicable à l'échelle industrielle, est basé sur le principe de synthèse C15 + C10 + C15 = C40 (cf. EP 5748 et Helv.

Chim. Acta 64 (1981), pages 2436 à 2446)).

Dans ce procédé, le constituant en C15 est le sel de triphénylphosphonium 1.

On le convertit par une double condensation de Wittig avec le 2,7-diméthyl octa-2,4,6-triéne-1 8-dia 2 en l'astaxanthine.

<tb>

HOX <SEP> + <SEP> H <SEP> +
<tb> <SEP> O <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> ll <SEP> OH
<tb> <SEP> e <SEP> oe
<tb> <SEP> Br3P <SEP> w
<tb> <SEP> 1
<tb> <SEP> Astaxanthint
<tb>
Parmi les produits de départ de la préparation du sel de phosphonium en C15 1 on a mentionné entre autres l'alcool tertiaire 3-acétoxy-4-oxo-9-vinyl-ss-ionol de formule Il

(cf. EP 5749), lui-même obtenu dans une séquence de réaction à plusieurs stades opératoires à partir de la 03-ionone qui est un produit industriel. Dans
Helv. Chim. Acta 64 (1981), pages 2419 à 2435, en particulier page 2422, on indique que, dans des essais de préparation du sel de triphénylphosphonium de formule

à partir de l'alcool tertiaire de formule Il, par des modes opératoires connus en soit, on n'a pu obtenir ce sel qu'à l'état d'huile cristallisant extrêmement difficilement et qui ensuite, dans la réaction de Wittig avec le 2,7-diméthyl 2,4,6-octatriène-1 ,8-dial accompagnée d'une saponification, n'a donné que des rendements limités en astaxanthine. En raison de ces résultats insuffisants, on n'a pas poursuivi ces essais on a saponifié l'alcool tertiaire de formule Il, à l'abri total de l'oxygène et à 0 C, en le dérivé dihydroxylé correspondant qui a ensuite été utilisé pour la préparation de l'astaxanthine (cf. EP 5749).

Compte-tenu de cet état de la technique antérieure, on ne pouvait pas espérer trouver des conditions opératoires permettant d'obtenir le sel de triphénylphosphonium acétylé de formule V avec de bons rendements et à l'état bien cristallisé. On ne pouvait pas non plus espérer que, dans le stade opératoire suivant, par une réaction de Wittig avec le dialdéhyde en C10, accompagnée d'une saponification ou transéstérification du groupe acétoxy, on obtiendrait l'astaxanthine avec des rendements élevés. Or, pour des raisons techniques et économiques, une telle possibilité serait particulièrement avantageuse, car la synthèse de l'astaxanthine directement à partir du 3 acétoxy-4-oxo-9-vinyl-ss-ionol serait ainsi écourtée d'une opération.

L'invention vise en conséquence a un perfectionnement de la préparation de l'astaxanthine à partir du 3-acétoxy-4-oxo-9-vinyl-Q-ionol ou d'une autre 6acétoxy-cyclohexanone d'approvisionnement facile, qui permettrait de supprimer l'hydrolyse pénibie et coûteuse en le dérivé correspondant hydroxylé en position 6.

L'invention a précisément pour objet un procédé de préparation de l'astaxanthine de formule I

par réaction de
A. I'alcool tertiaire de formule Il ou le diacétate de formule III

dans un solvant inerte, avec l'acide bromhydrique ou l'acide chlorhydrique aqueux respectivement,
B. réaction de l'halogénure obtenu répondant à la formule IV

dans laquelle X représente Br (a) ou Cl (b) dans un solvant inerte, avec la triphénylphosphine et
C. réaction d'environ 2 à 3 moles du sel de triphénylphosphonium ainsi obtenu, répondant à la formule V

dans laquelle X représente Br (a) ou Cl (b), avec une mole de 2,7-diméthyl-2,4,6-octatriène-1 ,8-dial, selon Wittig, le procédé se caractérisant en ce que, dans le stade de réaction B, on fait réagir l'halogénure de formule IV avec la triphénylphosphine dans un éther dialkylique acyclique de formule générale VI
R1 -O-R2 VI, dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C4 et R2 un groupe alkyle en C2-C4, qui sert de solvant inerte, ce qui donne, sous une forme bien filtrable, le sel de triphénylphosphonium de formule V qu'on fait ensuite réagir au stade de réaction C, selon Wittig, avec scission simultanée ou subséquente des groupes acétyle, avec le 2,7-diméthyl-2,4,6-octatriène-1 ,8-dial, ou bien en ce que au stade de réaction A, on fait réagir l'alcool tertiaire de formule Il ou le diacétate de formule III dans le chlorure de méthylène avec l'acide bromhydrique ou l'acide chlorhydrique aqueux et, après traitement en milieu aqueux et séparation de l'eau, on fait réagir au stade de réaction B la solution de 'halogénure de formule IV dans le chlorure de méthylène, ainsi obtenue, avec la triphénylphosphine, ce qui donne une solution du sel de triphénylphosphonium de formule V dans le chlorure de méthylène qu'on fait réagir au stade de réaction C après refroidissement à des températures allant de -5 à +25"C, selon Wittig, avec scission simultanée ou subséquente des groupes acétyle, avec le 2,7-diméthyl-2,4,6-octatriène-1 8-dial.

Le procédé selon l'invention donne l'astaxanthine recherchée avec d'excellents rendements.

Ce résultat est tout à fait surprenant car, dans le DE 26 53 838, on indique également que pour la réaction de sels de triphényphosphonium en C15 acylés en position 6, avec le 2,7-diméthyl-2,6-octadiène-4-yne-1 ,8-dial, et dans ce cas d'application de la réaction de Wittig, seuls les groupes acyloxy substitués par des halogènes, des groupes alcoxy ou aryloxy peuvent être saponifiés en groupe hydroxy en l'absence d'une conversion partielle en groupe oxo à la saponification.

II est tout à fait surprenant que le sel de triphénylphosphonium de formule V puisse être obtenu à l'état bien cristallisable, car, dans Helv. Chim. Acta 64 (1981), pages 2405 à 2418, en particulier page 2409, on indique que le sel de triphénylphosphonium correspondant portant un groupe hydroxy non protégé en position 6, contrairement au sel de triphénylphosphonium protégé par un groupe phénoxyacétyle en position 6, préféré pour d'autres raisons, cristallise très bien.

Conformément à l'invention, on procède de la manière suivante dans la réaction de Wittig du stade de réaction C, on procède à déprotonation du sel de triphénylphosphonium de formule V avec scission simultanée du groupe acétyle à l'aide d'une solution d'un hydroxyde de métal alcalin dans un alcanol primaire inférieur, à l'aide d'une solution aqueuse concentrée d'un hydroxyde de métal alcalin éventuellement en combinaison avec un alcanol miscible à l'eau qui sert d'agent solubilisant ou bien à l'aide de la solution d'un alcoolate de métal alcalin d'un alcanol primaire inférieur dans cet alcool, ou bien encore on procède d'abord à la réaction de Wittig avec le dialdéhyde en C10 ce qui donne un mélange du bis-acétate de l'astaxanthine et du monoacétate de l'astaxanthine d'où l'on scinde les groupes acétyle par saponification ou transestérification.

L'alcool tertiaire de formule Il, la 6-acétoxy-2,4,4-triméthyl-3-(3-hydroxy-3 méthyl-penta-1,4-diène-1-yl)-2-cyclohexène-1-one servant de produit de départ dans le procédé selon l'invention, est préparé selon la technique antérieure dans une séquence de plusieurs réactions à partir de la ss-ionone qui est un produit industriel (cf. Helv. Chim. Acta 64 (1981), pages 2419 à 2435).

Le d iacétate de formule III, la 6-acétoxy-2,4, 4-triméthyl-3-( 5-acétoxy-3-méthyl- 1,3-pentadiéne-1-yl)-2-cyclohexéne-1-one, utilisé comme produit de départ, peut être obtenu à partir du diol de formule

dont la préparation est décrite dans Helv. Chim. Acta 65 -1982) pages 671 à 683, par exemple par réduction de la triple liaison à l'aide du couple poudre de zinc/acide acétique, transposition allylique avec l'acide acétique en présence de quantités catalytiques d'acide p-toluène-sulfonique et acétylation du groupe hydroxy secondaire par l'anhydride acétique.

Au stade de réaction A, on dissout le composé de départ Il ou III dans un solvant organique inerte et on le convertit par réaction avec HBr ou HCI aqueux en l'halogénure de formule IV. Le solvant utilisé peut consister par exemple en toluène ou chlorure de méthylène. On obtient des avantages particuliers avec le chlorure de méthylène.

L'hydracide halogéné est en général utilisé à l'état de solution aqueuse concentrée en quantité de 1 à 5 équivalents par rapport au composé de départ II ou Il.

Les températures de réaction se situent en général entre 0 C et la température d'ébullition du solvant, de préférence entre 25 et 40"C; les durées de réaction nécessaires dépendent de la température et de la quantité d'hydracide halogéné mis en oeuvre. Ainsi par exemple, lorsqu'on utilise trois équivalents d'HBr il faut environ 15 à 24 heures, de préférence 18 à 22 heures, à température ambiante.

Pour le traitement ultérieur du mélange de réaction, on dilue par l'eau, on sépare la phase organique et on la lave jusqu'à élimination de l'acidité, par exemple à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium.

Le stade de réaction B peut avantageusement être mis en oeuvre dans des conditions variées.

Pour obtenir un sel de triphénylphosphonium de formule V qui cristallise bien on procède à la réaction avec la triphénylphosphine dans un éther dialkylique acycl ique.

Parmi les éthers dialkyliques inférieurs qui conviennent, on citera par exemple l'éther diéthylique, I'éther di-n-butylique et de préférence l'oxyde de méthyle et de tert-butyle et l'éther diisopropylique. Pour cette variante de la réaction avec la triphénylphosphine (TPP), il faut procéder à un échange de solvant au stade de l'halogénure de formule IV. Cet échange de solvant peut être réalisé en évaporant la solution de l'halogénure et en reprenant le résidu dans l'éther dialkylique. De préférence cependant, on exécute le stade de réaction dans le chlorure de méthylène et on distille ce dernier en ajoutant simultanément un éther dialkylique bouillant plus haut que le chlorure de méthylène. A la distillation du solvant, il est recommandé d'ajouter au mélange de réaction un peu de 1,2-époxybutane afin de capter l'excès d'halogénure d'hydrogène. On obtient ainsi une solution éthérée de l'halogénure qu'on fait ensuite réagir avec la TPP à l'état de solution éthérée, de préférence une solution dans le même éther dialkylique, ou bien encore avec la TPP solide.

La TPP est utilisée en général en quantité de 0,8 à 2 équivalents, de préférence de 1 à 1,5 équivalent, par rapport aux composés de départ Il et III.

De préférence, on ajoute goutte à goutte la solution de l'halogénure à la solution de TPP dans l'intervalle de température allant de 0 C jusqu'à la température ambiante. On peut ajouter à la solution de TPP des germes cristallins du sel de triphénylphosphonium de formule V. Toutefois, la cristallisation se produit bien même en l'absence de ces cristaux d'ensemencement. La suspension du sel de triphénylphosphonium est filtrée en général 4 à 20 heures, de préférence après environ 6 heures d'agitation complémentaire, le gâteau de filtration est lavé avec le même solvant puis séché.

On a encore trouvé avec surprise qu'on pouvait également obtenir l'astaxanthine pure avec de très bons rendements sans isoler le sel de triphénylphosphonium de formule V par cristallisation on le condense en solution avec le dialdéhyde, ce qui donne l'astaxanthine. Dans la technique antérieure, en général, le sel de triphénylphosphonium mis en oeuvre au stade final est en principe cristallisé, ce qui permet de le débarrasser des produits d'accompagnement de la synthèse.

En supprimant l'isolement du sel de triphénylphosphonium, on rend superflu l'échange de solvant avant la cristallisation qui exige lui-même un traitement par distillation des fractions de solvants mélangées, ainsi que les manipulations de substances solides pénibles industriellement (filtration, séchage, évacuation, stockage, redissolution). En détail, dans cette variante opératoire, on procède de la manière suivante à la solution d'un halogénure de formule IV obtenue au stade de réaction A, après traitement en milieu aqueux et élimination de l'eau, on ajoute la TPP à l'état de substance solide ou à l'état de solution, et on poursuit l'agitation du mélange de réaction dans l'intervalle de température de 0 à 40"C environ, de préférence à température ambiante pendant encore 2 à 20 heures, de préférence 2 à 6 heures. Pour cette variante du procédé selon l'invention, on utilise avantageusement le chlorure de méthylène en tant que solvant. On obtient alors une solution du sel de triphényphosphonium dans le chlorure de méthylène qui peut ensuite être mise en oeuvre directement pour la réaction de
Wittig (stade de réaction C).

Pour la préparation de l'astaxanthine par le stade de réaction C, on fait réagir une solution du sel de triphénylphosphonium de formule V avec le dialdéhyde symétrique 2,7-diméthyl-2,4,6-octatriéne-l ,8-dial selon Wittig, de préférence dans des conditions de réaction qui conduisent également à la scission des groupes acétyle. La réaction est effectuée dans un solvant inerte. Pour des raisons de solubilité, le solvant préféré est le chlorure de méthylène.

Pour la déprotonation du sel de triphénylphosphonium, on utilise des bases qui éliminent les groupes acétyle par saponification ou par transestérification. Pour scinder les groupes acétyle par saponification, on utilise, en tant que base, une solution d'un hydroxyde de métal alcalin éventuellement dans un alcanol primaire inférieur, de préférence le méthanol ou l'éthanol, ou bien une solution aqueuse concentrée de l'hydroxyde de métal alcalin, éventuellement en combinaison avec un alcanol primaire inférieur qui sert d'agent solubilisant.

Lorsqu'on n'utilise pas de solvant et qu'on opère donc en deux phases, on obtient le bis-acétate de l'astaxanthine qui peut ensuite être saponifié en l'astaxanthine. Dans un mode de réalisation préféré, on utilise par exemple une solution d'hydroxyde de potassium festem à la concentration de 10 à 25 % en poids dans le méthanol. En principe, pour un équivalent du sel de triphénylphosphonium, on utilise au moins deux équivalents et de préférence 2,05 à 2,5 équivalents de la base. La température de réaction se situe dans l'intervalle allant de -10 C jusqu'à la température ambiante et de préférence aux environs de 0 C.

Pour la déprotonation du sel de triphénylphosphonium avec scission des groupes acétyle par transestérification, on utilise, en tant que base, une solution d'un alcoolate de métal alcalin d'un alcanol primaire inférieur dans l'alcool correspondant, de préférence une solution méthanolique de méthylate de sodium ou une solution éthanolique d'éthylate de sodium à des concentrations d'environ 10 à 30 % en poids. Pour un équivalent du sel de triphénylphosphonium, on utilise environ 1,05 à 2,5 équivalents de la base. La température de réaction se situe également de préférence entre -10 C et la température ambiante et plus spécialement aux environs de 0 C.

Toutefois, au stade de réaction C, on peut aussi faire réagir d'abord le sel de triphénylphosphonium de formule V selon Wittig avec le 2,7-diméthyl-2,4,6 octatriène-1 ,8-dial, cette réaction donnant le bis-acétate de l'astaxanthine ou un mélange de bis-acétate et de mono-acétate de l'astaxanthine à partir duquel on scinde les groupes acétyle par saponification ou transestérification à l'aide des bases qu'on vient de mentionner.

Dans ce cas, et pour la réaction de Wittig, il ne faut qu'environ 1 à 1,25 mole d'une base du type couramment utilisé pour les réactions de Wittig. Parmi les bases utilisées couramment pour les réactions de Wittig et en dehors des hydroxydes alcalins et alcoolates alcalins mentionnés ci-dessus, on citera également des bases plus faibles comme l'ammoniac, et des époxydes, en particulier le 1,2-époxy-butane.

L'astaxanthine obtenue dans la réaction selon l'invention est un mélange d'isomères consistant essentiellement en la toute-E-astaxanthine, la Il -cis- astaxanthine et la 11,1 '-di-cis-astaxanthine.

Ce mélange peut être converti, de manière connue en soi, par la chaleur en la toute-E-astaxanthine recherchée.

Le procédé selon l'invention permet également de préparer l'astaxanthine au départ des composés Il ou III substitués par un groupe acétoxy en position 6 dans des conditions avantageuses, avec de bons rendements et dans de bons états de pureté.

Exemple 1
A. Préparation du bromure de formule IVa
On dissout 44 g de l'alcool tertiaire (3-acétoxy-4-oxo-9-vinyl-ss-ionol) de formule II (à une pureté d'environ 80 %; environ 0,12 mole) dans 200 ml de chlorure de méthylène. On ajoute cette solution goutte à goutte en 15 minutes, en refroidissant au bain d'eau glacée (température de réaction environ +5"C) à 40 g d'HBr aqueux à 47 %. On agite pendant encore 30 mn au bain d'eau glacée puis on ajoute 150 ml d'eau. On sépare la phrase organique (inférieure) et on extrait la phase aqueuse par 40 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques combinées une fois par 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5% et une fois par 150 ml d'eau. Après addition de 1,5 ml de 1,2-époxybutane en tant que capteur de l'excès d'HBr, on distille le chlorure de méthylène à pression normale en ajoutant simultanément de l'oxyde de méthyle et de tert-butyle (MTB) jusqu'à ce que le distillat atteigne une température de +55"C. Lors de cet échange de solvant, le volume de liquide est maintenu constant.

B. Préparation du bromure de triphénylphosphonium de formule Va.

On ajoute goutte à goutte la solution de 6-acétoxy-2,4,4-triméthyl-3-(5-bromo 3-méthyl-1,3-pentadiène-1-yl)-2-cyclohexène-1-one (bromure de formule IVa) dans le MTB, obtenue en 1A ci-dessus, en 1 heure à température ambiante à une solution de 39 g de triphénylphosphine (TPP) dans 200 ml de MTB, à laquelle on a ajouté pour ensemencement 900 mg de bromure de triphénylphosphonium cristallisé de formule V. On agite pendant 6 heures environ à température ambiante puis on filtre. On lave le gâteau de filtration par le MTB et on sèche dans un courant d'azote.

Poids: 70,0 g
Pureté par titrage potentiométrique du bromure: environ 85 %
Rendement: 0,096 mole, soit 80,4 %
de la théorie
C. Préparation de l'astaxanthine à partir du bromure de triphénylphosphonium cristallisé de formule Va avec saponification des groupes acétyle.

Dans un réacteur d'un litre équipé d'un dispositif d'agitation, on introduit 210 ml de chlorure de méthylène, on refroidit à -10"C et on ajoute 61 g (84 mmoles) du bromure de triphénylphosphonium de formule Va (à 85 % de pureté) préparé dans l'exemple 1 B. La température remonte jusqu'à 0 C. A cette solution, on ajoute 5,16 g (31,5 mmoles) de 2,7-diméthyl-octa-2,4,6-triéne-1,8-dial (dialdéhyde en Cl 0). On ajoute goutte à goutte en 2 heures, à 0 C en atmosphère de gaz inerte, une solution de 12,48 g (0,189 mole) d'hydroxyde de potassium dans 120 ml de méthanol. On laisse ensuite réagir pendant encore 1 heure à 0 C. Après addition de 6 g (0,1 mole) d'acide acétique glacial et 225 ml d'eau, on agite pendant 5 minutes puis on sépare les phases. On lave la phase aqueuse (pH 5) par 30 ml de chlorure de méthylène. On lave ensuite les phases chlorure de méthylène combinées par 100 ml d'eau.

D. Isomérisation en la toute-E-astaxanthine.

On combine dans le réacteur équipé d'un dispositif type d'agitation les phases chlorure de méthylène de deux opérations effectuées comme décrit ci-dessus; on échange le solvant contre le méthanol (600 ml) par une colonne à corps de garnissage de 20 cm. Lorsque le solvant qui distille atteint 65"C, on ferme le réacteur et on chauffe le contenu pendant 8 heures à 75"C (sous 1,5 bar) pour provoquer l'isomérisation thermique; après refroidissement à 0 C, on isole le produit recherché par filtration en atmosphère de gaz inerte.

On lave le gâteau de filtration par 40 ml de méthanol à 0 C et on reprend dans 510 ml de chlorure de méthylène. L'échange de solvant contre le méthanol (600 ml) est répété comme décrit ci-dessus. On chauffe ensuite sous la pression autogène pendant 8 heures à 95"C, on refroidit à 0 C et on isole la toute-E-astaxanthine par essorage en atmosphère de gaz inerte. On lave la produit recherché par 40 ml de méthanol à 0 C et on le sèche à +50"C sous vide.

Poids 28,36 g
Rendement: 75,4 % de la théorie
Pureté d'après le spectre UV: 98,4 %
Teneur en semi-astacine d'après CLHP 1,8 %
Exemple 2
Préparation de l'astaxanthine à partir du bromure de triphénylphosphonium de formule Va à l'état cristallisé avec transestérification des groupes acétyle.

Dans un réacteur d'un litre équipé d'un dispositif d'agitation on introduit 210 ml de dichlorométhane, on refroidit à -10 C et on ajoute 61 g (84 mmoles) du bromure de triphénylphosphonium de formule Va (pureté 85 %) préparé comme décrit dans l'exemple 1A et 1B. La température remonte jusqu'à 0 C. A cette solution, on ajoute 5,16 g (31,5 mmoles) de 2,7-diméthyl-octa-2,4,6-triène-l ,8- dial. On ajoute goutte à goutte en 2 heures, à 0 C en atmosphère de gaz inerte, une solution de 10,77 g (199 mmoles) de méthylate de sodium dans 120 ml de méthanol. On laisse réagir pendant encore 1 heure à 0 C puis on ajoute 9 g (0,15 mole) d'acide acétique glacial et 225 ml d'eau et on poursuit comme décrit dans l'exemple 1C.

On combine comme décrit dans l'exemple 1 D les phases chlorure de méthylène de deux opérations effectuées comme décrit ci-dessus et on échange le chlorure de méthylène contre du méthanol.

On maintient ensuite le contenu du réacteur pendant 16 heures à la température de reflux pour provoquer l'isomérisation à la chaleur de
I'astaxanthine et on isole le produit recherché après refroidissement à 0 C par filtration en atmosphère de gaz inerte.

On redissout dans le chlorure de méthylène, comme décrit dans l'exemple 1 le premier jet de cristaux humides de méthanol et on convertit par échange du solvant en une suspension méthanolique. On chauffe 8 heures à la température de reflux, on refroidit à 0 C et on isole la toute E-astaxanthine par filtration en atmosphère de gaz inerte. On lave le produit obtenu par 40 ml de méthanol à 0 C puis on le sèche à +50"C sous vide.

Poids: 30,32 g
Rendement: 80,6 % de la théorie
Pureté aux UV: 98,7 %
Teneur en semi-astacine d'après CLHP : 2,7 %
Exemple 3
Préparation de l'astaxanthine sans isolement du bromure de triphénylphosphonium de formule Va.

A. Préparation du bromure de formule IVa.

On convertit 44 g de l'alcool tertiaire de formule Il (pureté environ 80 %; environ 0,12 mole) en le bromure de formule IVa, comme décrit dans l'exemple 1A, dans le chlorure de méthylène, par réaction avec de l'acide bromhydrique aqueux à 47 %. Après lavage en milieu aqueux, on ajoute 1,5 ml d'époxybutane pour fixation de l'excès de HBr et on sèche la solution chlorométhylénique par distillation de l'eau.

B. Préparation du bromure de triphénylphosphonium de formule Va.

A la solution obtenue dans l'exemple 3A, on ajoute 31, 5 g (0,12 mole) de TPP et on agite pendant 17 heures à température ambiante.

C. Préparation de l'astaxanthine.

La solution du bromure de triphénylphosphonium de formule Va obtenue cidessus est refroidie à 0 C; on ajoute 5,9 g (0,036 mole) de 2,7-diméthyl-octa 2,4,6-triène-1 8-dial. On introduit ensuite goutte à goutte en 2 heures, à 0 C en atmosphère de gaz inerte, une solution de 12,36 g (0,22 mole) d'hydroxyde de potassium dans 120 ml de méthanol. On agite pendant encore 1 heure à 0 C, on ajoute 13,2 g (0,22 mole) d'acide acétique glacial et 250 ml d'eau et on agite pendant encore 5 minutes. On sépare les phases. On extrait la phase aqueuse par 50 ml de chlorure de méthylène et on lave les phases organiques combinées par 150 ml d'eau.

D. Isomérisation en la toute-E-astaxanthine.

On distille à pression normale le chlorure de méthylène en remplaçant simultanément par le méthanol. Lorsque le solvant qui distille atteint la température de +65 "C, on poursuit l'agitation de la suspension pendant 16 heures au reflux afin de provoquer l'isomérisation à la chaleur. Après refroidissement à 0 C, on filtre le produit en atmosphère de gaz inerte et on le lave à deux reprises avec 50 ml de méthanol à 0 C et une fois avec 50 ml d'heptane à 0 C. On reprend le premier jet de cristaux par le chlorure de méthylène et on convertit en une suspension méthanolique par échange du solvant. On chauffe pendant 16 heures à l'ébullition au reflux, on refroidit à 0 C et on isole la toute-E-astaxanthine par filtration en atmosphère de gaz inerte.

On lave le gâteau de filtration à deux reprises par 50 ml de méthanol à 0 C à chaque fois et une fois par 50 ml d'heptane à 0 C et on sèche dans un courant d'azote.

Poids: 16,31 g
Rendement: 76,0 %
Pureté aux UV: 98,4 %
Teneur en semi-astacine d'après CLHP: 2,8 %.

Exemple 4
Préparation du bis-acétate de l'astaxanthine.

A. Dans un réacteur de 4 litres équipé d'un dispositif d'agitation, on introduit 1000 ml de chlorure de méthylène, on refroidit à -10 C et on ajoute 350 g du bromure de triphénylphosphonium de formule Va préparé dans l'exemple 1 B (à 85 % de pureté; environ 0,482 mole). La température remonte jusqu'à 0 C. A cette solution on ajoute 24,6 g (0,15 mole) de 2,7-diméthyl-2,4,6-octatriène-1,8dial. On ajoute en deux heures à 0 C une solution de 25,2 g (0,45 mole) de
KOH dans 250 ml de méthanol. On agite pendant encore 1 heure à 0 C puis on ajoute 27 g (0,45 mole) d'acide acétique et 2 litres d'eau, on ramène à température ambiante et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse à deux reprises par 50 ml de chlorure de méthylène à chaque fois. On lave les phases organiques combinées une fois par 2 litres d'eau. On distille le chlorure de méthylène à pression normale en ajoutant simultanément du méthanol jusqu'à ce que la température du solvant qui distille atteigne 65"C.

On poursuit l'agitation de la suspension au reflux pendant 18 heures. On refroidit à 0 C et on filtre. On lave le gâteau de filtration avec du méthanol à 0 C et on reprend dans un litre de chlorure de méthylène. On répète l'échange du solvant contre le méthanol comme décrit ci-dessus. On chauffe encore une fois pendant 18 heures à l'ébullition au reflux et on isole le produit recherché par filtration 1. On reprend la fraction de bis-acétate d'astaxanthine par 40 ml de méthanol et on chauffe à l'ébullition au reflux pendant 18 heures. On refroidit à 0 C, on filtre, on lave avec du méthanol froid et on sèche dans un courant d'azote.

Poids: 5,9 g de bis-acétate de l'astaxanthine pur à la RMN-H
Rendement: 74,8 % de la théorie
Exemple 5
Préparation de l'astaxanthine par une réaction de Wittig dans l'oxyde de butylène avec scission subséquente des groupes acétyle.

On chauffe à l'ébullition au reflux, pendant 18 heures, 86 g du bromure de triphénylphosphonium de formule Va préparé dans l'exemple 1 B (à 85 % de pureté; environ 118,5 mmoles) et 7,8 g (47,56 mmoles) du dialdéhyde en C10 2,7-diméthyl-2,4,6-octatriène-1 ,8-dial dans 250 ml d'oxyde de butylène (1,2 époxybutane). On évapore ensuite le solvant à l'évaporateur rotatif. On redissout le résidu dans 660 ml de chlorure de méthylène. On ajoute goutte à goutte, à 0 C, 146 ml d'une solution méthanolique de KOH à 10 % et on agite pendant 1 heure à 0 C. On coule ensuite dans l'eau, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait une fois par le chlorure de méthylène. On lave les phases organiques combinées à deux reprises par l'eau et on distille le chlorure de méthylène à pression normale en introduisant simultanément du méthanol jusqu'à ce que le solvant qui distille atteigne une température de + 65"C. On poursuit l'agitation de la suspension au reflux pendant 18 heures.

On refroidit à 0 C et on filtre. On lave le gâteau de filtration avec du méthanol à 0 C et on reprend par 400 ml de chlorure de méthylène. On répète l'échange du solvant contre le méthanol comme décrit ci-dessus. On chauffe à nouveau pendant 18 heures en chauffant jusqu'au reflux et on isole le produit recherché par filtration à 0 C, lavage avec du méthanol à 0 C et séchage dans un courant d'azote.

Poids: 21,3 g d'astaxanthine
Rendement: 75,1 % de la théorie.

Claims

R1 -O-R2 VI, dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C4 et R2 un groupe alkyle en C2-C4, qui sert de solvant inerte, ce qui donne, sous une forme bien filtrable, le sel de triphénylphosphonium de formule V, qu'on fait réagir au stade de réaction C, selon Wittig, avec scission simultanée ou subséquente des groupes acétyle avec le 2,7-diméthyl-2,4,6-octatriène-l ,8- dial, ou bien en ce que, au stade de réaction A, on fait réagir l'alcool tertiaire de formule Il ou le diacétate de formule III, dans le chlorure de méthylène, avec l'acide bromhydrique ou l'acide chlorhydrique aqueux et, après traitement en milieu aqueux et séparation de l'eau, au stade de réaction B, on fait réagir la solution de l'halogénure de formule IV dans le chlorure de méthylène, ainsi obtenue, avec la triphénylphosphine, et, au stade de réaction C, on fait réagir la solution du sel de triphénylphosphonium de formule V dans le chlorure de méthylène, ainsi obtenue, après refroidissement à des températures d'environ 5 à +25"C, selon Wittig, avec scission simultanée ou subséquente des groupes acétyle, avec le 2,7-diméthyl-2,4,6-octatriène-1 8-dial.

dans laquelle X représente Br ou Cl, avec 1 mole de 2,7-diméthyl-2,4,6-octatriène-1,8-dial selon Wittig, caractérisé en ce que, au stade de réaction B, on fait réagir l'halogénure de formule IV avec la triphénylphosphine dans un éther dialkylique acyclique de formule générale VI

C. réaction de 2 à 3 moles du sel de triphénylphosphonium ainsi obtenu répondant à la formule V

dans laquelle X représente Br (a) ou Cl (b), dans un solvant inerte, avec la triphénylphosphine et

B. réaction de l'halogénure obtenu répondant à la formule IV

dans un solvant inerte, avec l'acide bromhydrique ou l'acide chlorhydrique aqueux,

A l'alcool tertiaire de formuule II ou le formule III

par réaction de

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de l'astaxanthine répondant à la formule I
2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que, dans la réaction de

Wittig du stade de réaction C, on déprotonise le sel de triphénylphosphonium de formule V avec scission simultanée des groupes acétyle à l'aide d'une solution d'un hydroxyde de métal alcalin dans un alcanol primaire inférieur ou à l'aide d'une solution aqueuse concentrée d'un hydroxyde de métal alcalin éventuellement en combinaison avec un alcanol miscible à l'eau qui sert d'agent solubilisant.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la réaction de

Wittig du stade de réaction C, on déprotonise le sel de triphénylphosphonium de formule V avec scission simultanée du groupe acétyle à l'aide d'une solution d'un alcoolate de métal alcalin d'un alcanol primaire inférieur dans cet alcanol.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, dans la réaction de

Wittig du stade de réaction C, on déprotonise le sel de triphénylphosphonium de formule V avec scission simultanée des groupes acétyle à l'aide d'une solution méthanolique de méthylate de sodium ou d'une solution éthanolique d'éthylate de sodium.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, au stade de réaction C, on exécute d'abord la réaction de Wittig entre le sel de triphénylphosphonium et le 2,7-diméthyl-2,4,6-octatriène-1 ,8-dial puis, à partir du bis-acétate d'astaxanthine ainsi obtenu ou du mélange de mono-acétate et de bis-acétate d'astaxanthine ainsi obtenu, on scinde les groupes acétyle par saponification ou transestérification.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, au stade de réaction A, on fait réagir l'alcool tertiaire de formule Il ou le diacétate de formule III dans le chlorure de méthylène qui sert de solvant inerte, avec l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique et, après un échange de solvant, on fait réagir au stade de réaction B l'halogénure ainsi obtenu répondant à la formule

IV, dans un éther dialkylique acyclique qui sert de solvant, avec la triphénylphosphine, ce qui donne le sel de triphénylphosphonium de formule V à l'état cristallisé qu'on fait réagir au stade de réaction C, après l'avoir isolé et avec scission des groupes acétyle, avec le 2,7-diméthyl-2,4,6-octatriène-1 ,8- dial.
7. Procédé de préparation du bromure ou chlorure de 5-(4-acétoxy-3-oxo-2,6,6triméthylcyclohexa-1 -ényl)-3-méthyl-penta-2,4-diène-1 -triphénylphosphonium de formule V à l'état cristallisé

dans laquelle X représente Br ou Cl, par réaction de

A. I'alcool tertiaire de formule Il ou le diacétate de formule III

avec l'acide bromhydrique ou l'acide chlorhydrique aqueux dans un solvant inerte et

B. réaction de l'halogénure obtenu répondant à la formule IV

avec la triphénylphosphine dans un solvant inerte, caractérisé en ce que, au stade de réaction B, on opère dans un éther dialkylique acyclique de formule VI

R1 -O-R2 VI, dans laquelle R1 et R2 représentent des groupes alkyle en C2-C4, ce qui donne le sel de triphénylphosphonium de formule V à l'état bien filtrable.
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, au stade de réaction B, on ajoute la solution éthérée de l'halogénure de formule IV, à des températures de 0 à 25"C, à une solution éthérée de la triphénylphosphine.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on ajoute la triphénylphosphine solide à des températures de 0 à 25 C à la solution éthérée de l'halogénure de formule IV.