CH646682A5 - Acide tetramethyl-hexadecapentaenoique, procedes pour sa preparation et composition pharmaceutique contenant cet acide. - Google Patents
Acide tetramethyl-hexadecapentaenoique, procedes pour sa preparation et composition pharmaceutique contenant cet acide. Download PDFInfo
- Publication number
- CH646682A5 CH646682A5 CH231781A CH231781A CH646682A5 CH 646682 A5 CH646682 A5 CH 646682A5 CH 231781 A CH231781 A CH 231781A CH 231781 A CH231781 A CH 231781A CH 646682 A5 CH646682 A5 CH 646682A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- compound
- acid
- general formula
- formula
- tetramethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- -1 TETRAMETHYL-HEXADECAPENTAENOIC ACID Chemical compound 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- UUBHZHZSIKRVIV-KCXSXWJSSA-N (2e,6e,10e)-3,7,11,15-tetramethylhexadeca-2,4,6,10,14-pentaenoic acid Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O UUBHZHZSIKRVIV-KCXSXWJSSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 5
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 4
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 4
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 4
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 4
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- 206010020915 Hypervitaminosis Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 201000006122 hypervitaminosis A Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIMOCWXERPQCQP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienylsulfonyl)benzene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IIMOCWXERPQCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGFAGNRYCRACAH-UHFFFAOYSA-N 6,10,14-trimethylpentadeca-3,5,9,13-tetraen-2-one Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CC=CC(C)=O HGFAGNRYCRACAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 description 1
- 208000005775 Parakeratosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000101040 Pityriasis Species 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010037575 Pustular psoriasis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- OQKGPUSERILONW-CSKARUKUSA-N ethyl (e)-4-diethoxyphosphoryl-3-methylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)CP(=O)(OCC)OCC OQKGPUSERILONW-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- JIPWHZOYUGYXFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-3-methylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)CBr JIPWHZOYUGYXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000010914 pustulosis of palm and sole Diseases 0.000 description 1
- 208000011797 pustulosis palmaris et plantaris Diseases 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
- A61K8/361—Carboxylic acids having more than seven carbon atoms in an unbroken chain; Salts or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
- C07C69/587—Monocarboxylic acid esters having at least two carbon-to-carbon double bonds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
La présente invention se rapporte à un composé nouveau, à savoir l'acide 3,7,1 l,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-hexadécapentaénoï-que représenté par la formule générale (I) suivante:
(I)
COOH
25
dans laquelle Rj est comme défini précédemment, puis qu'on hydrolyse le composé ainsi obtenu de formule (IV) en présence d'une base.
3. Procédé pour la préparation du composé de formule (I) selon 30 la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale (V):
(V)
(VI) 40
dans laquelle X représente un atome d'halogène et Rj représente un groupe alkyle inférieur, afin d'obtenir un composé de formule générale (IV): 45
(IV)
et aux sels de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique. Cette invention concerne également des procédés pour la préparation du composé de formule (I), ainsi qu'une composition pharmaceutique contenant ce composé de formule (I), utilisable notamment pour la prévention et le traitement du cancer, ainsi que pour le traitement de maladies de la peau avec kératinisation.
W. Bollag et al. ont rapporté dans «Europ. J. Cancer», vol. 10, p. 731 (1974) que des rétinoïdes tel que le 9-(2,3,6-tirméthyl-4-méth-oxyphényl)-3,7-diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoate d'éthyle présentent une activité anticancer. Ces rétinoïdes sont toutefois hautement toxiques et sont la cause d'autres problèmes telle qu'une hypervitami-nose en vitamine A lorsqu'ils sont administrés.
Le composé selon l'invention de formule (I) présente une activité anticancer, ne cause pratiquement aucune hypervitaminose en vitamine A, et est pour le reste très faiblement toxique.
Le composé selon l'invention de formule (I) peut être préparé par l'un des procédés suivants:
Procédé A
Ce procédé comprend:
1) la réaction d'un composé de formule générale (II):
dans laquelle Rt est comme défini précédemment, puis en ce qu'on hydrolyse le composé ainsi obtenu en présence d'une base.
4. Procédé pour la préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale (VII) :
so avec un réactif de Wittig dérivé d'un composé de formule générale (III):
X-CH2-C02Rj (III)
(VII)
dans laquelle Y représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe aryle, avec un composé de formule générale (VI) :
dans laquelle X représente un atome d'halogène et Rj représente un 55 groupe alkyle inférieur, afin d'obtenir un composé de formule générale (IV):
(IV)
C02R1
X
(VI)
C02R1
dans laquelle X représente un atome d'halogène et Rj représente un groupe alkyle inférieur, afin d'obtenir un composé de formule générale (VIII):
60 dans laquelle Rj a la même signification que ci-dessus, et
2) l'hydrolyse du composé de formule (IV) ainsi obtenu en présence d'une base pour fournir le composé désiré de formule (I).
Des exemples de réactifs de Wittig employés dans l'étape 1 ci-dessus et dérivés d'un composé de formule générale (III) compren-65 nent des composés phosphoriques produits par la réaction entre le composé de formule générale (III) et une triphénylphosphine, une phényldialkoxyphosphine, un trialkylphosphite, ou les similaires. La préparation du réactif et la réaction de Wittig utilisant ce réactif sont
3
646 682
effectuées selon des techniques traditionnelles telles que la méthode donnée par Wadworth et al. dans «J. Am. Chem. Soc.», vol. 83, p. 1733 (1961), la méthode décrite par Greenwald et al. dans « J. Org. Chem.», vol. 28, p. 1128 (1963), et la méthode décrite par Horner et al. dans «Ber.», vol. 95, p. 581 (1962).
Dans l'étape 2 ci-dessus, l'hydrolyse est effectuée en présence d'une base généralement employée pour l'hydrolyse des esters d'acide carboxylique, telle que l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium.
Procédé B
Ce procédé comprend:
1) la réaction d'un composé de formule générale (V):
CHO
(V) 15
et d'un réactif de Wittig dérivé d'un composé de formule générale (VI):
X
C02R1
(VI)
dans laquelle X représente un atome d'halogène et Rj représente un groupe alkyle inférieur, afin d'obtenir un composé de formule générale (IV), et
2) l'hydrolyse du composé de formule (IV) ainsi obtenu en présence d'une base afin de préparer le composé désiré de formule (I).
Chacune des étapes 1 et 2 ci-dessus peut être effectuée de la même manière que dans le procédé A.
Procédé C
Ce procédé comprend:
1) la réaction d'un composé de formule générale (VII):
(VII)
C°2R1
dans laquelle Y représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe aryle et d'un composé de formule générale (VI), pour obtenir un composé de formule générale (VIII):
SO Y
(VIII)
V/C02R1
dans laquelle Y et Rj sont comme définis précédemment, et
2) la réaction de désulfination du composé ainsi obtenu de formule (VIII) et l'hydrolyse de l'ester en présence d'une base pour obtenir le composé désiré de formule (I).
L'étape 1 est effectuée en présence d'une base. Des exemples de base comprennent le n-butyllithium et le phényllythium. Des exemples de solvants réactionnels comprennent le tétrahydrofuranne, le diéthyléther et le 1,2-diméthoxyéthane. La réaction est généralement effectuée à une température inférieure à la température ambiante.
L'étape 2 peut être effectuée de la même manière que l'étape 2 du procédé A décrit précédemment.
Des exemples de substituants possibles des composés de formules (III), (IV), (VI), (VII) et (VIII) sont les suivants: des atomes d'halogène tels que chlore, brome et iode pour le substituant X; des groupes alkyle inférieur tels que méthyle, éthyle et propyle pour le substituant Rt ; des groupes alkyle inférieur tels que méthyle, éthyle et propyle, ainsi que des groupes aryle, tels que phényle et p-tolyle pour le substituant Y.
Des exemples de sels acceptables du point de vue pharmaceutique du composé de formule (I) comprennent les sels de sodium et de potassium.
Le composé de formule générale (I) selon l'invention présente également une activité thérapeutique pour le traitement des maladies de la peau avec kératinisation.
Des exemples de maladies de la peau avec kératinisation qui peuvent être traitées par le composé de formule (I) selon l'invention comprennent celles présentant des symptômes tels qu'hyperkératose, parakératose et dyskératose. Plus concrètement, des exemples de 5 telles maladies de la peau comprennent les maladies suivantes : psoriasis, Acne vulgaris, maladie de Darier, Palmoplantar Pustulosis, Lichen planus, ichthyose, Erythroderma, Pityriasis rubra pilasis et Keratosis senilis.
Pour le traitement des maladies de la peau avec kératinisation, io on emploie généralement des préparations externes de type stéroïde. Toutefois, ces préparations présentent des effets secondaires importants, de telle sorte qu'elles ne sont pas utilisables pour des administrations répétées pendant une longue période ou des traitements avec administration de doses élevées.
Par contre, l'acide 3,7,1 l,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-hexadéca-pentaénoïque selon l'invention a une activité inhibitrice de la kératinisation de la peau, mais ne présente qu'une faible toxicité.
Les résultats de tests pharmacologiques et de tests de toxicité effectués sur le composé de formule (I) selon l'invention sont mention-20 nés ci-après.
Tests pharmacologiques (activité anticancer)
1 ) Procédure expérimentale
Des souris (ICR femelles, âgées de 60 d) ont été rasées sur la portion arrière du cou (5 cm2). Du 7,12-diméthylbenzo-[2]-anthra-25 cène a été dissous dans de l'acétone pour donner une solution à 75 mg/100 ml. La solution ainsi préparée a été appliquée à chaque souris à son 60e jour, puis à son 75e jour de vie, en une quantité de 0,2 ml par souris.
De l'huile crotonique a été dissoute dans de l'acétone pour 30 donner une solution à 250 mg/100 ml, et la solution ainsi préparée a été appliquée à chaque souris en une quantité de 0,2 ml par souris, deux fois par semaine jusqu'au début du traitement. Lorsque 3 à 7 papillomes (diamètre 3-8 mm chacun et diamètre total de 30 à 60 mm) ont été produits chez chaque souris, le traitement a été en-35 trepris.
Le composé test a été dissous dans de l'huile d'arachide pour donner une solution à 20 mg/ml, et a été administré oralement à chaque souris. La solution a été administrée dix fois pendant 14 d (une fois par jour) et les diamètres des papillomes ont été mesurés le 40 14e jour pour déterminer le diamètre total pour chaque souris.
2) Composé test
Acide 3,7,1 l,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-hexadécapentaénoïque (selon l'invention). 45 9-(2,3,6-triméthyl-4-méthoxyphényl)-3,7-diméthyl-2,4,6,8-nona-tétraénoate d'éthyle (composé de contrôle).
3) Résultats expérimentaux
Les résultats sont réunis dans le tableau 1.
Tableau 1
60
Composé test
Nombre de souris
Papillomes (diamètre total/souris)
Valeur moyenne (jour 0) (mm)
Valeur moyenne (14e jour) (mm)
Augmentation ou diminution (%)
Huile
d'arachide
seule
3
33,9
39,7
+ 17,1
Composé
selon
l'invention
(200 mg/kg/d)
5
37,5
21,3
-43,2
Composé de
contrôle
(40 mg/kg/d)
3
58,1
32,7
-43,7
646 682
4
Ainsi qu'il ressort des résultats mentionnés dans le tableau 1, le composé selon l'invention de formule (I) est efficace contre les papillomes.
Tests pharmacologiques (inhibition de la kératinisation)
1 ) Procédure expérimentale
Dans un vase de Pétri (diamètre 6 cm), dans lequel 8 couvre-objets ou couvercles (diamètres 15 mm) ont été placés, ont été versés 5 ml d'une suspension de cellules épithéliales (varient epithelial cell) de vessie de rat dénommé BES 20B (approximativement
2 x 105 cellules/ml), et l'incubation a été effectuée à 37° C pendant 24 h et à une concentration de dioxyde de carbone de 5%. Chacun des couvre-objets ainsi traités a été placé dans 2 ml d'un milieu Eagle's MEM contenant le composé test à des concentrations différentes, puis une autre incubation a été effectuée à 37° C et à une concentration de dioxyde de carbone de 5%, le milieu étant renouvelé à des intervalles de 2 à 3 d. Les 2e, 5e, 8e et 14e jours à compter du début de l'incubation, le couvre-objet a été enlevé du milieu et soumis au test de la coloration de Papanicolaou pour observer le degré de kératinisation. L'observation a été effectuée par la mesure du spectre d'absorption dans la région de 400 à 700 nm, et l'indice de kératinisation (Kl) a été calculé à partir de l'équation suivante.
jçj _ Pic d'absorption aux environs de 490 nm attribué aux cellules kératinisées
Pic d'absorption aux environs de 640 nm attribué aux cellules non kératinisées
Une valeur de Kl de 1,0 ou une valeur supérieure indique un degré élevé de kératinisation, et une valeur de Kl de 0,5 ou une valeur inférieure indique qu'il n'y a substantiellement pas de kératinisation.
Pour comparaison, la cellule BES 20B a été incubée dans un milieu ne contenant pas de composé selon l'invention.
2) Composé test
Acide 3,7,1 l,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-hexadécapentaénoïque (composé selon l'invention)
3) Résultats expérimentaux
Les résultats expérimentaux sont réunis dans le tableau 2. Tableau 2
Kl
Période d'incubation
2 d
5 d
8 d
14 d
Contrôle
0,43
1,10
3,27
3,08
Composé selon
l'invention
0,1 |a.g/ml
0,43
0,67
0,55
0,52
1,0 |ig/ml
0,42
0,46
0,38
0,39
5,0 [ig/ml
0,48
0,50
—
0,22
Dans l'expérience sur le composé de contrôle, la valeur Kl dépassait 1,0 le 5e jour à compter du début de l'incubation, ce qui indique une kératinisation élevée. Par contre, les résultats donnés par les différentes concentrations du composé selon l'invention ont montré que les valeurs Kl étaient inférieures à 1,0 pour tous les essais, ce qui indique une inhibition de la kératinisation.
Test de toxicité 1 ) Procédure expérimentale
Le composé test a été administré de façon répétée à un groupe de 6 souris (race ICR, femelles) pendant 14 d. Les quantités administrées étaient de 40, 200 et 400 mg/kg/d en ce qui concerne le composé selon l'invention, et de 200 mg/kg/d en ce qui concerne le composé de contrôle. Au cours de l'administration, l'augmentation ou la diminution en poids des souris, l'éventuel décès de celles-ci, etc., ont été observés.
2) Composé test
Les composés décrits dans les tests pharmacologiques (activité anticancer) ont été employés.
3) Résultats expérimentaux a) Augmentation et diminution du poids
Les résultats sont réunis dans le tableau 3.
b) Mort
Toutes les souris traitées avec le composé de contrôle en quantité de 200 mg/kg/d sont mortes au 8e jour, alors qu'aucun décès n'a été observé chez les souris traitées avec le composé selon l'invention.
c) Chute des poils
Des chutes de poils ont été observées au 6e jour sur toutes les souris traitées avec le composé de contrôle en une quantité de 200 mg/kg/d, alors qu'aucune chute de poils n'était observée chez les souris traitées avec le composé selon l'invention.
d) Cyanose
Une cyanose a été observée au 7e jour sur toutes les souris traitées avec le composé de contrôle en une quantité de 200 mg/kg/d, alors qu'aucune cyanose n'a été observée chez les souris traitées avec le composé selon l'invention.
( Tableau en page suivante)
Parmi les tests de toxicité ci-dessus, la chute des poils et la variation de poids sont connues pour indiquer une hypervitaminose en vitamine A. Etant donné que la chute de poils et la diminution de poids ont été observées à un niveau très élevé chez le groupe de souris traitées avec le composé de contrôle, on peut en déduire qu'une telle hypervitaminose en vitamine A s'est produite. Par contre, aucun problème de ce genre n'a été observé dans le groupe de souris traitées avec le composé selon l'invention.
Au vu des résultats des tests pharmacologiques et de toxicité décrits précédemment, le composé selon l'invention peut être considéré comme étant d'une très grande sécurité et de haute valeur comme agent anticancer et comme agent thérapeutique pour le traitement de maladies de la peau avec kératinisation.
Par conséquent, le composé selon l'invention peut être employé pour la prévention et le traitement du cancer et de conditions précancéreuses, ainsi que pour le traitement de maladies de la peau avec kératinisation telles qu'Acne et Psoriasis vulgaris, et le traitement de maladies de la peau allergiques et inflammatoires. En outre, le composé selon l'invention peut également être employé pour le traitement de maladies mycosales produites par inflammation, dégénérescence et modification dysplasique.
En ce qui concerne les applications comme agent anticancer et comme agent thérapeutique pour le traitement des maladies de la peau avec kératinisation, le composé selon l'invention est administré oralement sous forme de poudre, granules, pastilles, capsules dures, etc., ou parentéralement sous forme d'onguent, suppositoires, solutions injectables, etc. Le dosage est généralement compris entre 40 mg et 4 g/d pour un adulte. Si le composé selon l'invention est employé sous la forme d'une préparation externe, le dosage peut être modifié selon les conditions de la maladie. Le composé selon l'invention peut être combiné avec un support généralement utilisable médicalement de manière traditionnelle pour donner les préparations décrites ci-dessus.
Les procédés pour la préparation du composé selon l'invention sont illustrés au moyen des exemples suivants.
Exemple 1:
A une suspension de 5,0 g d'hydrure de sodium 55% (huileux) dans 60 ml de n-hexane ont été ajoutés 28,6 g de phosphonoacétate de triéthyle. Le mélange a été chauffé au reflux, et 20 g de 6,10,14-trimèthyl-3,5,9,13-pentadécatêtraène-2-one ont été ajoutés goutte à goutte au mélange sous agitation. Après 30 min, le liquide réaction-nel a été versé dans 200 ml d'eau, puis 500 ml de n-hexane ont été ajoutés pour l'extraction. La phase n-hexane a été séparée, lavée avec deux portions de 100 ml d'un mélange de méthanol et d'eau (2:1), et concentrée. Le concentrât ainsi obtenu a été purifié par
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5 646 682
Tableau 3
Composé test
Quantité administrée (mg/kg/d)
Moyenne de poids (g)
0
2
4
6
8
10
12
14
Pas d'administration
20,5
22,3
22,1
22,1
22,0
22,3
23,0
23,6
Composé selon l'invention
40 200 400
20,9 21,4 25,4
22.4 21,7
26.5
22,2 20,0 28,0
22,6 21,9 26,4
23,1 22,8 26,3
23,0 22,9 26,6
22,6 23,3 • 26,3
24.0
24.1 27,0
Composé de contrôle
40 200
21,2 21,5
21.8
18.9
20,7 15,0
20,5 13,3
19,6 11,5
18,8 (décès)
17,3 (décès)
15,6 (décès)
Chromatographie sur colonne de Silicagel pour donner 18 g de 3,7,11,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-hexadécapentaénoate d'éthyle.
A 10 g du produit obtenu ci-dessus a été ajoutée une solution de 20 3,9 g d'hydroxyde de potassium dans 30 ml d'alcool isopropylique,
et le mélange a été agité à 50° C pendant 1 h. Le liquide réactionnel a ensuite été versé dans un mélange d'eau et de glace, rendu acide par addition d'acide chlorhydrique et extrait avec 100 ml d'éther éthyli-que. La phase éthérée a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate 25 de magnésium et concentrée pour donner 9,0 g d'une huile. Cette huile a été dissoute dans 50 ml de n-hexane et crystallisée à —20° C pour donner 4,0 g d'acide 3,7,1 l,15-tétramêthyl-2,4,6,10,14-hexadécapentaénoïque sous forme d'aiguilles jaune pâle.
P.F.: 78,4° C 30
Spectre de masse (m/e): 302 (M+)
Spectre d'absorption IR (cm-1, tablette KBr): 3450, 2900,1680, 1595
Spectre RMN (8, CDC13): 1,61 (6H, s), 1,68 (3H, s), 1,86 (3H, s), 1,92-2,24 (8H, b), 2,35 (3H, s), 5,10 (2H, b), 5,76 (1H, bs), 5,98 (1H, 35 d, J= 11 Hz), 6,20 (1H, d, J= 15 Hz), 6,90 (1H, dd, J= 11 Hz), 11,63 (1H, b)
Spectre d'absorption ultraviolet: x méthanol max. 304 nm
Exemple 2: 40
A une suspension de 4,8 g d'éthoxyde de sodium dans 100 ml de n-hexane ont été ajoutés 18 g de 3-éthoxycarbonyl-2-méthyl-2-propénylphosphonate de diéthyle. A ce mélange ont été ajoutés 10 g de 3,7,1 l-triméthyl-2,6,10-dodécatriène-l-al sous agitation et à température ambiante. Après 1 h, le liquide réactionnel a été versé dans 45 50 ml d'eau, et la phase n-hexane a été séparée. Cette phase n-hexane a été lavée avec deux portions de 50 ml d'un mélange de méthanol et d'eau (2:1), et concentrée. Le concentrât ainsi obtenu a été purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel pour donner 14,5 g de 3,7,1 l,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-hexadécapentaéonate 50 d'éthyle.
10 g de l'ester éthylique obtenu ci-dessus ont été hydrolysés de la même manière que dans l'exemple 1 pour donner 3,5 g d'acide 3,7,1 l,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-hexadécapentaénoïque sous forme d'aiguilles jaunes. 55
Le produit ainsi obtenu a été identifié de la même manière que dans l'exemple 1, à savoir par son point de fusion, ses spectres de masse, RMN, d'absorption infrarouge et d'absorption ultraviolette.
Exemple 3:
Dans 100 ml de tétrahydrofuranne ont été dissous 10 g de 1-p-tolylsulfonyl-3,7,ll-triméthyl-2,6,10-dodécatriène, et la solution a été refroidie jusqu'à —50° C. A cette solution ont été ajoutés goutte à goutte 18,5 ml d'une solution à 15% de n-butyllithium/n-hexane sous agitation et dans un courant d'azote, en maintenant la température de la solution à — 50° C. Puis, 300 ml d'une solution de tétrahydrofuranne contenant 5,7 g de 4-bromo-3-méthyl-2-buténate d'éthyle ont été ajoutés goutte à goutte à la solution ainsi produite. Après 30 min, 100 ml d'une solution de chlorure d'ammonium aqueux à 10% ont été ajoutés, puis le mélange a été traité pour atteindre la température ambiante. Le mélange a alors été extrait avec deux portions de 200 ml de n-hexane. La phase n-hexane a été lavée avec trois portions de 100 ml d'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée pour donner 13 g de 3,7,11,15-tétraméthyl-5-p-tolylsulfonyl-2,6,10,14-hexadécatétraénoate d'éthyle.
A 10 g de l'éthylester obtenu ci-dessus a été ajoutée une solution de 4,6 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml d'alcool isopropylique, et le mélange a été agité à 50° C pendant 3 h. Le liquide réactionnel a ensuite été versé dans un mélange d'eau et de glace, rendu acide par addition d'acide chlorhydrique, et extrait avec 100 ml d'éther éthylique. La phase éther éthylique a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée pour donner 6 g d'une huile. Cette huile a été dissoute dans 30 ml de n-hexane et cristallisée à —20° C pour donner 1,8 g d'acide 3,7,11,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-hexadécapentaénoïque sous forme d'aiguilles jaune pâle.
Le produit ainsi obtenu a été identifié de la même manière que dans l'exemple 1, à savoir par son point de fusion, ses spectres de masse, RMN, d'absorption infrarouge et d'absorption ultraviolette.
Exemple 4:
La composition ci-après a été traitée de manière traditionnelle pour donner une pastille (180 mg pour une pastille).
Acide 3,7,1 l,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-
hexadécapentaénoïque 50 g
Anhydride d'acide silicique 30 g
Cellulose cristalline 50 g
Amidon de blé 36 g
Hydroxypropylcellulose 10 g
Stéarate de magnésium 4 g
R
Claims (3)
- 646 6822REVENDICATIONS1. Acide 3,7,ll,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-hexadécapentaênoïque de formule générale (I) :et les sels de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 2. Procédé pour la préparation du composé de formule (I) selon 10 la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule générale (II):avec un réactif de Wittig dérivé d'un composé de formule générale (III):X-CH2-C02R! (III)dans laquelle X représente un atome d'halogène et Rt représente un groupe alkyle inférieur, afin d'obtenir un composé de formule générale (IV):(IV)20CHOavec un réactif de Wittig dérivé d'un composé de formule générale (VI):X^55;^ C02R1SO,Y(VIII)^•^C02R1dans laquelle Y et R! sont tels que définis précédemment, puis en ce qu'on soumet le composé ainsi obtenu de formule (VIII) à une réaction de désulfination et à l'hydrolyse de l'ester en présence d'une base.
- 5. Composition pharmaceutique contenant de l'acide 3,7,11,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-hexadécapentaénoïque de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, ainsi qu'un support pharmacologique.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4455880A JPS56140949A (en) | 1980-04-07 | 1980-04-07 | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenic acid |
| JP10442080A JPS5731615A (en) | 1980-07-31 | 1980-07-31 | Remedy for skin disease with keratinization |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH646682A5 true CH646682A5 (fr) | 1984-12-14 |
Family
ID=26384501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH231781A CH646682A5 (fr) | 1980-04-07 | 1981-04-06 | Acide tetramethyl-hexadecapentaenoique, procedes pour sa preparation et composition pharmaceutique contenant cet acide. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU537402B2 (fr) |
| CA (1) | CA1179370A (fr) |
| CH (1) | CH646682A5 (fr) |
| DE (1) | DE3113149A1 (fr) |
| DK (1) | DK158457C (fr) |
| ES (2) | ES8205190A1 (fr) |
| FR (1) | FR2479807A1 (fr) |
| GB (1) | GB2073750B (fr) |
| IT (1) | IT1194141B (fr) |
| NL (1) | NL191744C (fr) |
| SE (1) | SE447243B (fr) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56140949A (en) * | 1980-04-07 | 1981-11-04 | Eisai Co Ltd | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenic acid |
| DE3163920D1 (en) * | 1980-12-24 | 1984-07-05 | Eisai Co Ltd | Pharmaceutical preparations comprising polyprenyl compounds, especially as anti-cancer agents, and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of cancer and skin diseases |
| JPS57106638A (en) * | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Eisai Co Ltd | Conjugated polyprenylcarboxylic acid and its derivative |
| JPS58164508A (ja) * | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Eisai Co Ltd | イソプレニルカルボン酸含有外用組成物 |
| JPS5973516A (ja) * | 1982-10-21 | 1984-04-25 | Eisai Co Ltd | 抗炎症剤 |
| JPS6160612A (ja) * | 1984-08-31 | 1986-03-28 | Eisai Co Ltd | 制癌効果増強剤 |
| IL107587A (en) * | 1993-11-12 | 1998-08-16 | Univ Ramot | Farnesyl geranyl or geranyl-geranyl derivatives pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation |
| US20050250671A1 (en) | 2000-04-24 | 2005-11-10 | Yoshihiro Shidoji | Activators of peroxisome proliferator-activated receptor |
| CN116041172A (zh) * | 2023-02-01 | 2023-05-02 | 宝鸡文理学院 | 一种神经酸的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2171497A5 (en) * | 1972-02-02 | 1973-09-21 | Rhone Poulenc Sa | 1,5-dimethyl-1,5-hexadienylidene sulphone derivs - - intermediates for terpenes |
| JPS52131507A (en) * | 1976-04-24 | 1977-11-04 | Sankyo Co Ltd | Polyprenyl derivatives |
-
1981
- 1981-04-01 DE DE19813113149 patent/DE3113149A1/de active Granted
- 1981-04-01 NL NL8101630A patent/NL191744C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-04-01 GB GB8110160A patent/GB2073750B/en not_active Expired
- 1981-04-03 SE SE8102161A patent/SE447243B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-04-06 CH CH231781A patent/CH646682A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-04-06 ES ES501124A patent/ES8205190A1/es not_active Expired
- 1981-04-06 DK DK155081A patent/DK158457C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-04-06 FR FR8106874A patent/FR2479807A1/fr active Granted
- 1981-04-06 CA CA000374715A patent/CA1179370A/fr not_active Expired
- 1981-04-07 AU AU69159/81A patent/AU537402B2/en not_active Ceased
- 1981-04-07 IT IT20967/81A patent/IT1194141B/it active
-
1982
- 1982-02-25 ES ES509913A patent/ES8304058A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE447243B (sv) | 1986-11-03 |
| DK158457B (da) | 1990-05-21 |
| FR2479807B1 (fr) | 1984-07-20 |
| NL191744C (nl) | 1996-06-04 |
| DK155081A (da) | 1981-10-08 |
| DK158457C (da) | 1990-10-08 |
| GB2073750B (en) | 1984-02-22 |
| NL8101630A (nl) | 1981-11-02 |
| ES501124A0 (es) | 1982-06-01 |
| ES509913A0 (es) | 1983-02-16 |
| ES8304058A1 (es) | 1983-02-16 |
| SE8102161L (sv) | 1981-10-08 |
| GB2073750A (en) | 1981-10-21 |
| IT8120967A0 (it) | 1981-04-07 |
| FR2479807A1 (fr) | 1981-10-09 |
| DE3113149A1 (de) | 1982-01-28 |
| CA1179370A (fr) | 1984-12-11 |
| ES8205190A1 (es) | 1982-06-01 |
| AU6915981A (en) | 1981-10-15 |
| DE3113149C2 (fr) | 1988-11-10 |
| AU537402B2 (en) | 1984-06-21 |
| IT1194141B (it) | 1988-09-14 |
| NL191744B (nl) | 1996-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5130061A (en) | Process for the extraction of polyunsaturated fatty acid esters from fish oils | |
| EP0862547B1 (fr) | Produits extraits d'une plante du genre commiphora, en particulier de la plante commiphora mukul, et extraits en contenant et leurs applications notamment en cosmetique | |
| FR2460914A1 (fr) | Derives quinoniques et leur procede de preparation | |
| CA2185192C (fr) | Nouveaux acides et esters 2,2- dimethyl-w-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CH646682A5 (fr) | Acide tetramethyl-hexadecapentaenoique, procedes pour sa preparation et composition pharmaceutique contenant cet acide. | |
| US4988732A (en) | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoic acid composition and use for treating papillomata | |
| KR840001518B1 (ko) | 3,7,11,15-테트라메틸-2,4,6,10,14-헥사데카펜타엔산(酸)의 제조방법 | |
| CH641347A5 (fr) | Alcool beta,gamma-dihydropolyprenylique, procede pour sa preparation et composition pharmaceutique hypotensive contenant cet alcool. | |
| EP0054732B1 (fr) | Acides polyprényl-carboxyliques conjugués et leurs dérivés ainsi que les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2509725A1 (fr) | (hydroxyalkyl)phenylsulfures, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0074873B1 (fr) | Dérivés de phénoxy-3 propanol-2, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0300844B1 (fr) | Nouveaux glycérides d'acide gras insaturé et leurs procédés d'obtention | |
| CH621325A5 (fr) | ||
| CA1228354A (fr) | Procede de preparation de derives de 4-alkyl 2-hydroxy 3-methyl 2-phenyl morpholine et les derives ainsi obtenus | |
| FR2518546A1 (fr) | Dihydro- et tetrahydromonacolines l, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0007828B1 (fr) | Procédé de préparation d'esters d'alcoyle de l'acide dl-cis chrysanthémique | |
| FR2459219A1 (fr) | Derives d'acide alcanoique | |
| EP0518722B1 (fr) | Rétinoides substitués par un cycle dithiane et leur utilisation, procédé de préparation desdits composés, compositions cosmétique et pharmaceutique les contenant et utilisation thérapeutique de cette dernière | |
| FR2558154A1 (fr) | Acides gras ramifies en c10 a c20 utiles en tant que medicaments, et leur procede de preparation | |
| CH654574A5 (fr) | Composes polyprenyliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces composes. | |
| CH640818A5 (fr) | Derives d'acide naphtyl-1 acetique, leurs procedes de preparation et medicament les contenant. | |
| FR2518537A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide phenylacetique, leur preparation et compositions les contenant | |
| CH654292A5 (fr) | Composes polyprenyliques. | |
| FR2573422A1 (fr) | Nouveaux analogues de prostaglandines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2460673A1 (fr) | Agents antitumoraux contenant un produit de condensation d'un alcool derive d'un sucre, et d'un benzaldehyde |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |