CH646682A5 - Acide tetramethyl-hexadecapentaenoique, procedes pour sa preparation et composition pharmaceutique contenant cet acide. - Google Patents
Acide tetramethyl-hexadecapentaenoique, procedes pour sa preparation et composition pharmaceutique contenant cet acide. Download PDFInfo
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Description
La présente invention se rapporte à un composé nouveau, à savoir l'acide 3,7,1 l,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-hexadécapentaénoï-que représenté par la formule générale (I) suivante:
(I)
COOH
25
dans laquelle Rj est comme défini précédemment, puis qu'on hydrolyse le composé ainsi obtenu de formule (IV) en présence d'une base.
3. Procédé pour la préparation du composé de formule (I) selon 30 la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale (V):
(V)
(VI) 40
dans laquelle X représente un atome d'halogène et Rj représente un groupe alkyle inférieur, afin d'obtenir un composé de formule générale (IV): 45
(IV)
et aux sels de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique. Cette invention concerne également des procédés pour la préparation du composé de formule (I), ainsi qu'une composition pharmaceutique contenant ce composé de formule (I), utilisable notamment pour la prévention et le traitement du cancer, ainsi que pour le traitement de maladies de la peau avec kératinisation.
W. Bollag et al. ont rapporté dans «Europ. J. Cancer», vol. 10, p. 731 (1974) que des rétinoïdes tel que le 9-(2,3,6-tirméthyl-4-méth-oxyphényl)-3,7-diméthyl-2,4,6,8-nonatétraénoate d'éthyle présentent une activité anticancer. Ces rétinoïdes sont toutefois hautement toxiques et sont la cause d'autres problèmes telle qu'une hypervitami-nose en vitamine A lorsqu'ils sont administrés.
Le composé selon l'invention de formule (I) présente une activité anticancer, ne cause pratiquement aucune hypervitaminose en vitamine A, et est pour le reste très faiblement toxique.
Le composé selon l'invention de formule (I) peut être préparé par l'un des procédés suivants:
Procédé A
Ce procédé comprend:
1) la réaction d'un composé de formule générale (II):
dans laquelle Rt est comme défini précédemment, puis en ce qu'on hydrolyse le composé ainsi obtenu en présence d'une base.
4. Procédé pour la préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale (VII) :
so avec un réactif de Wittig dérivé d'un composé de formule générale (III):
X-CH2-C02Rj (III)
(VII)
dans laquelle Y représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe aryle, avec un composé de formule générale (VI) :
dans laquelle X représente un atome d'halogène et Rj représente un 55 groupe alkyle inférieur, afin d'obtenir un composé de formule générale (IV):
(IV)
C02R1
X
(VI)
C02R1
dans laquelle X représente un atome d'halogène et Rj représente un groupe alkyle inférieur, afin d'obtenir un composé de formule générale (VIII):
60 dans laquelle Rj a la même signification que ci-dessus, et
2) l'hydrolyse du composé de formule (IV) ainsi obtenu en présence d'une base pour fournir le composé désiré de formule (I).
Des exemples de réactifs de Wittig employés dans l'étape 1 ci-dessus et dérivés d'un composé de formule générale (III) compren-65 nent des composés phosphoriques produits par la réaction entre le composé de formule générale (III) et une triphénylphosphine, une phényldialkoxyphosphine, un trialkylphosphite, ou les similaires. La préparation du réactif et la réaction de Wittig utilisant ce réactif sont
3
646 682
effectuées selon des techniques traditionnelles telles que la méthode donnée par Wadworth et al. dans «J. Am. Chem. Soc.», vol. 83, p. 1733 (1961), la méthode décrite par Greenwald et al. dans « J. Org. Chem.», vol. 28, p. 1128 (1963), et la méthode décrite par Horner et al. dans «Ber.», vol. 95, p. 581 (1962).
Dans l'étape 2 ci-dessus, l'hydrolyse est effectuée en présence d'une base généralement employée pour l'hydrolyse des esters d'acide carboxylique, telle que l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium.
Procédé B
Ce procédé comprend:
1) la réaction d'un composé de formule générale (V):
CHO
(V) 15
et d'un réactif de Wittig dérivé d'un composé de formule générale (VI):
X
C02R1
(VI)
dans laquelle X représente un atome d'halogène et Rj représente un groupe alkyle inférieur, afin d'obtenir un composé de formule générale (IV), et
2) l'hydrolyse du composé de formule (IV) ainsi obtenu en présence d'une base afin de préparer le composé désiré de formule (I).
Chacune des étapes 1 et 2 ci-dessus peut être effectuée de la même manière que dans le procédé A.
Procédé C
Ce procédé comprend:
1) la réaction d'un composé de formule générale (VII):
(VII)
C°2R1
dans laquelle Y représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe aryle et d'un composé de formule générale (VI), pour obtenir un composé de formule générale (VIII):
SO Y
(VIII)
V/C02R1
dans laquelle Y et Rj sont comme définis précédemment, et
2) la réaction de désulfination du composé ainsi obtenu de formule (VIII) et l'hydrolyse de l'ester en présence d'une base pour obtenir le composé désiré de formule (I).
L'étape 1 est effectuée en présence d'une base. Des exemples de base comprennent le n-butyllithium et le phényllythium. Des exemples de solvants réactionnels comprennent le tétrahydrofuranne, le diéthyléther et le 1,2-diméthoxyéthane. La réaction est généralement effectuée à une température inférieure à la température ambiante.
L'étape 2 peut être effectuée de la même manière que l'étape 2 du procédé A décrit précédemment.
Des exemples de substituants possibles des composés de formules (III), (IV), (VI), (VII) et (VIII) sont les suivants: des atomes d'halogène tels que chlore, brome et iode pour le substituant X; des groupes alkyle inférieur tels que méthyle, éthyle et propyle pour le substituant Rt ; des groupes alkyle inférieur tels que méthyle, éthyle et propyle, ainsi que des groupes aryle, tels que phényle et p-tolyle pour le substituant Y.
Des exemples de sels acceptables du point de vue pharmaceutique du composé de formule (I) comprennent les sels de sodium et de potassium.
Le composé de formule générale (I) selon l'invention présente également une activité thérapeutique pour le traitement des maladies de la peau avec kératinisation.
Des exemples de maladies de la peau avec kératinisation qui peuvent être traitées par le composé de formule (I) selon l'invention comprennent celles présentant des symptômes tels qu'hyperkératose, parakératose et dyskératose. Plus concrètement, des exemples de 5 telles maladies de la peau comprennent les maladies suivantes : psoriasis, Acne vulgaris, maladie de Darier, Palmoplantar Pustulosis, Lichen planus, ichthyose, Erythroderma, Pityriasis rubra pilasis et Keratosis senilis.
Pour le traitement des maladies de la peau avec kératinisation, io on emploie généralement des préparations externes de type stéroïde. Toutefois, ces préparations présentent des effets secondaires importants, de telle sorte qu'elles ne sont pas utilisables pour des administrations répétées pendant une longue période ou des traitements avec administration de doses élevées.
Par contre, l'acide 3,7,1 l,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-hexadéca-pentaénoïque selon l'invention a une activité inhibitrice de la kératinisation de la peau, mais ne présente qu'une faible toxicité.
Les résultats de tests pharmacologiques et de tests de toxicité effectués sur le composé de formule (I) selon l'invention sont mention-20 nés ci-après.
Tests pharmacologiques (activité anticancer)
1 ) Procédure expérimentale
Des souris (ICR femelles, âgées de 60 d) ont été rasées sur la portion arrière du cou (5 cm2). Du 7,12-diméthylbenzo-[2]-anthra-25 cène a été dissous dans de l'acétone pour donner une solution à 75 mg/100 ml. La solution ainsi préparée a été appliquée à chaque souris à son 60e jour, puis à son 75e jour de vie, en une quantité de 0,2 ml par souris.
De l'huile crotonique a été dissoute dans de l'acétone pour 30 donner une solution à 250 mg/100 ml, et la solution ainsi préparée a été appliquée à chaque souris en une quantité de 0,2 ml par souris, deux fois par semaine jusqu'au début du traitement. Lorsque 3 à 7 papillomes (diamètre 3-8 mm chacun et diamètre total de 30 à 60 mm) ont été produits chez chaque souris, le traitement a été en-35 trepris.
Le composé test a été dissous dans de l'huile d'arachide pour donner une solution à 20 mg/ml, et a été administré oralement à chaque souris. La solution a été administrée dix fois pendant 14 d (une fois par jour) et les diamètres des papillomes ont été mesurés le 40 14e jour pour déterminer le diamètre total pour chaque souris.
2) Composé test
Acide 3,7,1 l,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-hexadécapentaénoïque (selon l'invention). 45 9-(2,3,6-triméthyl-4-méthoxyphényl)-3,7-diméthyl-2,4,6,8-nona-tétraénoate d'éthyle (composé de contrôle).
3) Résultats expérimentaux
Les résultats sont réunis dans le tableau 1.
Tableau 1
60
Composé test
Nombre de souris
Papillomes (diamètre total/souris)
Valeur moyenne (jour 0) (mm)
Valeur moyenne (14e jour) (mm)
Augmentation ou diminution (%)
Huile
d'arachide
seule
3
33,9
39,7
+ 17,1
Composé
selon
l'invention
(200 mg/kg/d)
5
37,5
21,3
-43,2
Composé de
contrôle
(40 mg/kg/d)
3
58,1
32,7
-43,7
646 682
4
Ainsi qu'il ressort des résultats mentionnés dans le tableau 1, le composé selon l'invention de formule (I) est efficace contre les papillomes.
Tests pharmacologiques (inhibition de la kératinisation)
1 ) Procédure expérimentale
Dans un vase de Pétri (diamètre 6 cm), dans lequel 8 couvre-objets ou couvercles (diamètres 15 mm) ont été placés, ont été versés 5 ml d'une suspension de cellules épithéliales (varient epithelial cell) de vessie de rat dénommé BES 20B (approximativement
2 x 105 cellules/ml), et l'incubation a été effectuée à 37° C pendant 24 h et à une concentration de dioxyde de carbone de 5%. Chacun des couvre-objets ainsi traités a été placé dans 2 ml d'un milieu Eagle's MEM contenant le composé test à des concentrations différentes, puis une autre incubation a été effectuée à 37° C et à une concentration de dioxyde de carbone de 5%, le milieu étant renouvelé à des intervalles de 2 à 3 d. Les 2e, 5e, 8e et 14e jours à compter du début de l'incubation, le couvre-objet a été enlevé du milieu et soumis au test de la coloration de Papanicolaou pour observer le degré de kératinisation. L'observation a été effectuée par la mesure du spectre d'absorption dans la région de 400 à 700 nm, et l'indice de kératinisation (Kl) a été calculé à partir de l'équation suivante.
jçj _ Pic d'absorption aux environs de 490 nm attribué aux cellules kératinisées
Pic d'absorption aux environs de 640 nm attribué aux cellules non kératinisées
Une valeur de Kl de 1,0 ou une valeur supérieure indique un degré élevé de kératinisation, et une valeur de Kl de 0,5 ou une valeur inférieure indique qu'il n'y a substantiellement pas de kératinisation.
Pour comparaison, la cellule BES 20B a été incubée dans un milieu ne contenant pas de composé selon l'invention.
2) Composé test
Acide 3,7,1 l,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-hexadécapentaénoïque (composé selon l'invention)
3) Résultats expérimentaux
Les résultats expérimentaux sont réunis dans le tableau 2. Tableau 2
Kl
Période d'incubation
2 d
5 d
8 d
14 d
Contrôle
0,43
1,10
3,27
3,08
Composé selon
l'invention
0,1 |a.g/ml
0,43
0,67
0,55
0,52
1,0 |ig/ml
0,42
0,46
0,38
0,39
5,0 [ig/ml
0,48
0,50
—
0,22
Dans l'expérience sur le composé de contrôle, la valeur Kl dépassait 1,0 le 5e jour à compter du début de l'incubation, ce qui indique une kératinisation élevée. Par contre, les résultats donnés par les différentes concentrations du composé selon l'invention ont montré que les valeurs Kl étaient inférieures à 1,0 pour tous les essais, ce qui indique une inhibition de la kératinisation.
Test de toxicité 1 ) Procédure expérimentale
Le composé test a été administré de façon répétée à un groupe de 6 souris (race ICR, femelles) pendant 14 d. Les quantités administrées étaient de 40, 200 et 400 mg/kg/d en ce qui concerne le composé selon l'invention, et de 200 mg/kg/d en ce qui concerne le composé de contrôle. Au cours de l'administration, l'augmentation ou la diminution en poids des souris, l'éventuel décès de celles-ci, etc., ont été observés.
2) Composé test
Les composés décrits dans les tests pharmacologiques (activité anticancer) ont été employés.
3) Résultats expérimentaux a) Augmentation et diminution du poids
Les résultats sont réunis dans le tableau 3.
b) Mort
Toutes les souris traitées avec le composé de contrôle en quantité de 200 mg/kg/d sont mortes au 8e jour, alors qu'aucun décès n'a été observé chez les souris traitées avec le composé selon l'invention.
c) Chute des poils
Des chutes de poils ont été observées au 6e jour sur toutes les souris traitées avec le composé de contrôle en une quantité de 200 mg/kg/d, alors qu'aucune chute de poils n'était observée chez les souris traitées avec le composé selon l'invention.
d) Cyanose
Une cyanose a été observée au 7e jour sur toutes les souris traitées avec le composé de contrôle en une quantité de 200 mg/kg/d, alors qu'aucune cyanose n'a été observée chez les souris traitées avec le composé selon l'invention.
( Tableau en page suivante)
Parmi les tests de toxicité ci-dessus, la chute des poils et la variation de poids sont connues pour indiquer une hypervitaminose en vitamine A. Etant donné que la chute de poils et la diminution de poids ont été observées à un niveau très élevé chez le groupe de souris traitées avec le composé de contrôle, on peut en déduire qu'une telle hypervitaminose en vitamine A s'est produite. Par contre, aucun problème de ce genre n'a été observé dans le groupe de souris traitées avec le composé selon l'invention.
Au vu des résultats des tests pharmacologiques et de toxicité décrits précédemment, le composé selon l'invention peut être considéré comme étant d'une très grande sécurité et de haute valeur comme agent anticancer et comme agent thérapeutique pour le traitement de maladies de la peau avec kératinisation.
Par conséquent, le composé selon l'invention peut être employé pour la prévention et le traitement du cancer et de conditions précancéreuses, ainsi que pour le traitement de maladies de la peau avec kératinisation telles qu'Acne et Psoriasis vulgaris, et le traitement de maladies de la peau allergiques et inflammatoires. En outre, le composé selon l'invention peut également être employé pour le traitement de maladies mycosales produites par inflammation, dégénérescence et modification dysplasique.
En ce qui concerne les applications comme agent anticancer et comme agent thérapeutique pour le traitement des maladies de la peau avec kératinisation, le composé selon l'invention est administré oralement sous forme de poudre, granules, pastilles, capsules dures, etc., ou parentéralement sous forme d'onguent, suppositoires, solutions injectables, etc. Le dosage est généralement compris entre 40 mg et 4 g/d pour un adulte. Si le composé selon l'invention est employé sous la forme d'une préparation externe, le dosage peut être modifié selon les conditions de la maladie. Le composé selon l'invention peut être combiné avec un support généralement utilisable médicalement de manière traditionnelle pour donner les préparations décrites ci-dessus.
Les procédés pour la préparation du composé selon l'invention sont illustrés au moyen des exemples suivants.
Exemple 1:
A une suspension de 5,0 g d'hydrure de sodium 55% (huileux) dans 60 ml de n-hexane ont été ajoutés 28,6 g de phosphonoacétate de triéthyle. Le mélange a été chauffé au reflux, et 20 g de 6,10,14-trimèthyl-3,5,9,13-pentadécatêtraène-2-one ont été ajoutés goutte à goutte au mélange sous agitation. Après 30 min, le liquide réaction-nel a été versé dans 200 ml d'eau, puis 500 ml de n-hexane ont été ajoutés pour l'extraction. La phase n-hexane a été séparée, lavée avec deux portions de 100 ml d'un mélange de méthanol et d'eau (2:1), et concentrée. Le concentrât ainsi obtenu a été purifié par
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5 646 682
Tableau 3
Composé test
Quantité administrée (mg/kg/d)
Moyenne de poids (g)
0
2
4
6
8
10
12
14
Pas d'administration
20,5
22,3
22,1
22,1
22,0
22,3
23,0
23,6
Composé selon l'invention
40 200 400
20,9 21,4 25,4
22.4 21,7
26.5
22,2 20,0 28,0
22,6 21,9 26,4
23,1 22,8 26,3
23,0 22,9 26,6
22,6 23,3 • 26,3
24.0
24.1 27,0
Composé de contrôle
40 200
21,2 21,5
21.8
18.9
20,7 15,0
20,5 13,3
19,6 11,5
18,8 (décès)
17,3 (décès)
15,6 (décès)
Chromatographie sur colonne de Silicagel pour donner 18 g de 3,7,11,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-hexadécapentaénoate d'éthyle.
A 10 g du produit obtenu ci-dessus a été ajoutée une solution de 20 3,9 g d'hydroxyde de potassium dans 30 ml d'alcool isopropylique,
et le mélange a été agité à 50° C pendant 1 h. Le liquide réactionnel a ensuite été versé dans un mélange d'eau et de glace, rendu acide par addition d'acide chlorhydrique et extrait avec 100 ml d'éther éthyli-que. La phase éthérée a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate 25 de magnésium et concentrée pour donner 9,0 g d'une huile. Cette huile a été dissoute dans 50 ml de n-hexane et crystallisée à —20° C pour donner 4,0 g d'acide 3,7,1 l,15-tétramêthyl-2,4,6,10,14-hexadécapentaénoïque sous forme d'aiguilles jaune pâle.
P.F.: 78,4° C 30
Spectre de masse (m/e): 302 (M+)
Spectre d'absorption IR (cm-1, tablette KBr): 3450, 2900,1680, 1595
Spectre RMN (8, CDC13): 1,61 (6H, s), 1,68 (3H, s), 1,86 (3H, s), 1,92-2,24 (8H, b), 2,35 (3H, s), 5,10 (2H, b), 5,76 (1H, bs), 5,98 (1H, 35 d, J= 11 Hz), 6,20 (1H, d, J= 15 Hz), 6,90 (1H, dd, J= 11 Hz), 11,63 (1H, b)
Spectre d'absorption ultraviolet: x méthanol max. 304 nm
Exemple 2: 40
A une suspension de 4,8 g d'éthoxyde de sodium dans 100 ml de n-hexane ont été ajoutés 18 g de 3-éthoxycarbonyl-2-méthyl-2-propénylphosphonate de diéthyle. A ce mélange ont été ajoutés 10 g de 3,7,1 l-triméthyl-2,6,10-dodécatriène-l-al sous agitation et à température ambiante. Après 1 h, le liquide réactionnel a été versé dans 45 50 ml d'eau, et la phase n-hexane a été séparée. Cette phase n-hexane a été lavée avec deux portions de 50 ml d'un mélange de méthanol et d'eau (2:1), et concentrée. Le concentrât ainsi obtenu a été purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel pour donner 14,5 g de 3,7,1 l,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-hexadécapentaéonate 50 d'éthyle.
10 g de l'ester éthylique obtenu ci-dessus ont été hydrolysés de la même manière que dans l'exemple 1 pour donner 3,5 g d'acide 3,7,1 l,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-hexadécapentaénoïque sous forme d'aiguilles jaunes. 55
Le produit ainsi obtenu a été identifié de la même manière que dans l'exemple 1, à savoir par son point de fusion, ses spectres de masse, RMN, d'absorption infrarouge et d'absorption ultraviolette.
Exemple 3:
Dans 100 ml de tétrahydrofuranne ont été dissous 10 g de 1-p-tolylsulfonyl-3,7,ll-triméthyl-2,6,10-dodécatriène, et la solution a été refroidie jusqu'à —50° C. A cette solution ont été ajoutés goutte à goutte 18,5 ml d'une solution à 15% de n-butyllithium/n-hexane sous agitation et dans un courant d'azote, en maintenant la température de la solution à — 50° C. Puis, 300 ml d'une solution de tétrahydrofuranne contenant 5,7 g de 4-bromo-3-méthyl-2-buténate d'éthyle ont été ajoutés goutte à goutte à la solution ainsi produite. Après 30 min, 100 ml d'une solution de chlorure d'ammonium aqueux à 10% ont été ajoutés, puis le mélange a été traité pour atteindre la température ambiante. Le mélange a alors été extrait avec deux portions de 200 ml de n-hexane. La phase n-hexane a été lavée avec trois portions de 100 ml d'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée pour donner 13 g de 3,7,11,15-tétraméthyl-5-p-tolylsulfonyl-2,6,10,14-hexadécatétraénoate d'éthyle.
A 10 g de l'éthylester obtenu ci-dessus a été ajoutée une solution de 4,6 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml d'alcool isopropylique, et le mélange a été agité à 50° C pendant 3 h. Le liquide réactionnel a ensuite été versé dans un mélange d'eau et de glace, rendu acide par addition d'acide chlorhydrique, et extrait avec 100 ml d'éther éthylique. La phase éther éthylique a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée pour donner 6 g d'une huile. Cette huile a été dissoute dans 30 ml de n-hexane et cristallisée à —20° C pour donner 1,8 g d'acide 3,7,11,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-hexadécapentaénoïque sous forme d'aiguilles jaune pâle.
Le produit ainsi obtenu a été identifié de la même manière que dans l'exemple 1, à savoir par son point de fusion, ses spectres de masse, RMN, d'absorption infrarouge et d'absorption ultraviolette.
Exemple 4:
La composition ci-après a été traitée de manière traditionnelle pour donner une pastille (180 mg pour une pastille).
Acide 3,7,1 l,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-
hexadécapentaénoïque 50 g
Anhydride d'acide silicique 30 g
Cellulose cristalline 50 g
Amidon de blé 36 g
Hydroxypropylcellulose 10 g
Stéarate de magnésium 4 g
R
Claims (3)
- 646 6822REVENDICATIONS1. Acide 3,7,ll,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-hexadécapentaênoïque de formule générale (I) :et les sels de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.
- 2. Procédé pour la préparation du composé de formule (I) selon 10 la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule générale (II):avec un réactif de Wittig dérivé d'un composé de formule générale (III):X-CH2-C02R! (III)dans laquelle X représente un atome d'halogène et Rt représente un groupe alkyle inférieur, afin d'obtenir un composé de formule générale (IV):(IV)20CHOavec un réactif de Wittig dérivé d'un composé de formule générale (VI):X^55;^ C02R1SO,Y(VIII)^•^C02R1dans laquelle Y et R! sont tels que définis précédemment, puis en ce qu'on soumet le composé ainsi obtenu de formule (VIII) à une réaction de désulfination et à l'hydrolyse de l'ester en présence d'une base.
- 5. Composition pharmaceutique contenant de l'acide 3,7,11,15-tétraméthyl-2,4,6,10,14-hexadécapentaénoïque de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, ainsi qu'un support pharmacologique.
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