DK158457B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensyre eller salte heraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensyre eller salte heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK158457B DK158457B DK155081A DK155081A DK158457B DK 158457 B DK158457 B DK 158457B DK 155081 A DK155081 A DK 155081A DK 155081 A DK155081 A DK 155081A DK 158457 B DK158457 B DK 158457B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- give
- tetramethyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UUBHZHZSIKRVIV-KCXSXWJSSA-N (2e,6e,10e)-3,7,11,15-tetramethylhexadeca-2,4,6,10,14-pentaenoic acid Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O UUBHZHZSIKRVIV-KCXSXWJSSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 9
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 5
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020915 Hypervitaminosis Diseases 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 4
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 4
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 4
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 4
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 3
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQMNCQVAMBCHCO-UHFFFAOYSA-N 9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethylnona-2,4,6,8-tetraenoic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIMOCWXERPQCQP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienylsulfonyl)benzene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IIMOCWXERPQCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGFAGNRYCRACAH-UHFFFAOYSA-N 6,10,14-trimethylpentadeca-3,5,9,13-tetraen-2-one Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CC=CC(C)=O HGFAGNRYCRACAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 description 1
- 208000005775 Parakeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- JIPWHZOYUGYXFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-3-methylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)CBr JIPWHZOYUGYXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- YHRUHBBTQZKMEX-UHFFFAOYSA-N farnesal Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CC=O YHRUHBBTQZKMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010035116 pityriasis rubra pilaris Diseases 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- -1 retinoid compounds Chemical class 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
- A61K8/361—Carboxylic acids having more than seven carbon atoms in an unbroken chain; Salts or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
- C07C69/587—Monocarboxylic acid esters having at least two carbon-to-carbon double bonds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 158457© i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaen-syre med formlen I
eller farmaceutisk acceptable salte heraf, der kan anvendes som anticancermiddel og terapeutisk middel til 10 behandling af hudsygdomme med keratinisering.
W. Bollag, et al. rapporterede i Europ. J. Cancer, vol. 10, p. 731 (1974)., at retinoider såsom ethyl-9-(2,3,6-trimethyl-4-methoxyphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoat har anticancervirkning. Disse retinoide 15 forbindelser er imidlertid i høj grad toksiske og frembyder yderligere sådanne problemer som fremkaldelse af hypervitaminosis med hensyn til vitamin A, når de administreres.
Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til-20 vejebragte forbindelse med den ovenstående formel I udviser anticancervirkning, fremkalder i det væsentlige ikke nogen hypervitaminosis med hensyn til vitamin A og ligger lavt med hensyn til andre toksicitetsvirkninger.
25 En udførelsesform A af fremgangsmåden ifølge op findelsen er ejendommelig ved, at man (1) omsætter en forbindelse med formlen II 1 2 3 4 5 6 11 2 og et Wittig-reagens afledt af en forbindelse med den 3
almene formel III
4
X - ch2 - CO^ III
5 hvori X betegner et halogenatom, og betegner en lave- 6
re alkylgruppe, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel IV
( DK 158457 B
2
CO^ IV
hvori R^ har den ovennævnte betydning, og (2) hydrolyserer den således opnåede forbindelse med den almene formel IV i nærværelse af en base til 5 fremstilling af forbindelsen med formlen I.
Som eksempler på Wittig-reagenser, der kan anvendes i det ovenfor beskrevne trin (1) og er afledt af en forbindelse med den almene formel III, kan der nævnes phosphorforbindelser fremstillet ved omsætning mellem 10 forbindelsen med den almene formel III og triphenylphos-phin, phenyldialkoxyphosphin, trialkylphosphit eller lignende. Fremstillingen af reagenset og Wittig-reaktionen, ved hvilken reagenset anvendes, udføres ved hjælp af konventionelle fremgangsmåder, såsom den fremgangsmåde, 15 der er angivet af Wadworth, et al. i J. Am. Chem. Soc., vol. 83, p. 1733 (1961), den fremgangsmåde, der er angivet af Greenwald, et al. i J. Org. Chem., vol. 28, p.
1128 (1963), og den fremgangsmåde, der er angivet af Horner, et al. i Ber. vol. 95, p. 581 (1962).
20 I det ovennævnte trin (2) udføres hydrolysen i nærværelse af en til hydrolyse af carboxylsyreestere almindeligt anvendt base, såsom natriumhydroxid og kaliumhydroxid.
En anden udførelsesform B af fremgangsmåden ifølge 25 opfindelsen er ejendommelig ved, at man
(1) omsætter en forbindelse med formlen V
30
og et Wittig-reagens afledt af en forbindelse med den almene formel VI
35 xJvco^i hvori X betegner et halogenatom, og R1 betegner en lave-
.. DK 158457 B
3 re alkylgruppe, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel IV, og (2) hydrolyserer den således opnåede forbindelse med den almene formel IV i nærværelse af en base til 5 fremstilling af forbindelsen med formlen I.
Hvert af de ovenfor beskrevne trin (1) og (2) kan udføres på samme måde som ved fremgangsmåde A.
En tredje udførelsesform C af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man 10 (1) omsætter en forbindelse med den almene formel
VII
vii 15 hvori Y betegner en lavere alkylgruppe eller en arylgrup-pe, og en forbindelse med den almene formel VI til opnåelse af en forbindelse med den almene formel VIII 1 2 3 4 5 6
^ ^ ^ ^ ^ ^ V ^ 2 1 VIII
2 hvori Y og har de ovennævnte betydninger, og 3 (2) underkaster den således opnåede forbindelse 4 med den almene formel VIII en desulfinering og ester 5 hydrolyse i nærværelse af en base til fremstilling af 6 forbindelsen med formlen I.
Trinnet (1) udføres i nærværelse af en base. Som eksempler på baserne kan der nævnes n-butyllithium og phenyllithium. Som eksempler på ved omsætningen anvendte opløsningsmidler kan der nævnes tetrahydrofuran, diethyl-50 ether og 1,1-dimethoxyethan. Omsætningen udføres almindeligvis ved en lavere temperatur end stuetemperatur.
Trinnet (2) kan udføres på samme måde som trinnet (2) ved den ovennævnte fremgangsmåde A.
Som eksempler på de i de almene formler III, IV, 55 vi, VII og VIII optrædende substituenter kan der nævnes følgende: halogenatomer, såsom chlor, brom og iod for sub- k
DK 158457B
4 fr'v stituenten X; lavere alkylgrupper, såsom methyl, ethyl og propyl for substituenten R^; og lavere alkylgrupper, såsom methyl, ethyl og propyl, og arylgrupper, såsom phenyl og p-tolyl, for substituenten Y.
5 Som eksempler på farmaceutisk acceptable salte af forbindelsen med formlen I kan der nævnes dens natriumsalt og dens kaliumsalt.
Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebragte forbindelse med den ovennævnte formel I udviser 10 også terapeutisk virkning med hensyn til behandling af hudsygdomme med keratinisering.
Som eksempler på de hudsygdomme med keratinisering, der kan behandles med forbindelsen med formlen I, kan der nævnes hudsygdomme, der viser sådanne symptomer 15 som hyperkeratosis, parakeratosis og dyskeratosis. Mere konkret kan der som eksempler på hudsygdomme nævnes psoriasis, acne, acne vulgaris, Darier's sygdom, palmoplan-tar pustulosis, lichen planus, ichthyosis, erythroderma, pityriasis rubra pilaris og keratosis senilis.
20 Der anvendes præparater til udvortes brug af ste roidtypen til behandling af hudsygdomme med keratinisering. Disse præparater har imidlertid stærke bivirkninger, således at de ikke er anvendelige til gentagen administrering i et længere tidsrum og til behandling med 25 administrering af en stor mængde af præparatet.
I modsætning hertil har den omhandlede 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensyre den virkning, at den hæmmer keratinisering af huden og udviser lav toksicitet.
30 Resultaterne af farmakologiske prøver og toksici tetsprøver med den omhandlede forbindelse er anført nedenfor .
Farmakologiske prøver (anticancervirkning) 35 (1) Forsøgsprocedure.
Mus (ICR, hunner, 60 dage gamle) barberedes i nak-2 ken (5 cm ). 7,12-Dimethylbenzo-[2]-anthracen opløstes i acetone til opnåelse af 75 mg/100 ml opløsning. Den såle-
DK 158457B
5 des fremstillede opløsning påførtes på musene på den dag, hvor de var 60 dage gamle, og desuden på den dag, hvor de var 75 dage gamle, i en mængde på 0,2 ml pr. mus.
5 Crotonolie opløstes i acetone til opnåelse af 250 mg/100 ml opløsning, og den således fremstillede opløsning påførtes på musene i en mængde på 0,2 ml pr. mus 2 gange om ugen indtil påbegyndelsen af behandlingen. Når der var dannet 3-7 papillcmer (diameter på 3-8 mm for 10 hver, og totaldiameter på 30-60 mm) pr. mus, påbegyndtes behandlingen.
Prøveforbindelsen opløstes i jordnødolie til opnåelse af 20 mg/ml opløsning og administreredes oralt til musene. Opløsningen administreredes 10 gange i 14 15 dage (1 gang omdagen), og diametrene af de dannede pa~ pillomer måltes på den 14. dag til bestemmelse af den totale diameter for hver mus.
(2) Prøveforbindelse.
3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapenta-20 ensyre (den omhandlede forbindelse).
Ethyl-9-(2,3,6-trimethyl-4-methoxyphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoat (kontrolforbindelse).
(3) Resultaterne er anført i tabel 1.
Tabel 1 25 Prøveforbindelse Antal Papilloma (total diameter/mus) mus Middel- Middel- Forøgelse elværdi værdi ler formind- ( 0'te dag) (14. dag) skelse
Jordnødolie 30 alene 3 33,9 mm 39,7 mm + 17,1 %
Omhandlet forbindelse 5 37,5 mm 21,3 mm - 43,2 % (200 mg/kg/dag)
Kontrolforbin- 35 delse (40 mg/kg/ 3 58,1 mm 32,7 mm - 43,7 % dag)
Som det fremgår af ovenstående tabel 1, er den omhandlede forbindelse effektiv mod papillomer.
DK 158457B
6
Farmakologiske prøver (hæmning af keratinisering) (1) Forsøgsprocedure.
I en Petriskål (diameter 6 cm), hvori der var anbragt 8 dækglas (diameter 15 mm), hældtes der 5 ml af en 5 suspension af den variant af epithelceller fra rotteblæ-re, der betegnes BES 20B (ca. 2 x 10 celler/ml), og in-kuberingen udførtes ved 37°C i 24 timer og med en carbondioxidkoncentration på 5%. Hvert af de således behandlede dækglas anbragtes i 2 ml af Eagle's MEM medium 10 indeholdende prøveforbindelsen i forskellige koncentrationer, og derefter udførtes der en anden inkubering ved 37°C og ved en carbondioxidkoncentration på 5%. Mediet fornyedes med mellemrum på 2-3 dage. På den 2., 5., 8. og 14. dag regnet fra inkuberingens påbegyndelse blev 15 dækglassene taget op af mediet og underkastedes Papanicolaou's farveprøve til bestemmelse af keratiniseringsgra-den. Bestemmelsen udførtes ved måling af absorptionsspektret i området 400 til 750 nm, og Kl (keratiniseringsin- dex) beregnedes ud fra følgende ligning: 20 Absorptionstop i nærheden af 490 nm tilskrevet de KI _ keratiniserede celler_
Absorptionstop i nærheden af 640 nm tilskrevet de ikke-keratiniserede celler.
En KI-værdi på 1,0 eller højere angiver høj kera-25 tinisering, og en KI-værdi på 0,5 eller mindre angiver i det væsentlige ingen keratinisering.
BES 2OB cellerne inkuberedes til sammenligning i et medium, der ikke indeholdt nogen af de omhandlede forbindelser.
30 (2) Prøveforbindelse.
3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapenta-ensyre (den omhandlede forbindelse).
(3) Forsøgsresultater.
Resultaterne er anført i tabel 2.
DK 158457B
7
Tabel 2
Kl
Inkuberingsperiode 2 dage 5 dage 8 dage 14 dage 5 Kontrol 0,43 1,10 3,27 3,08
Omhandlet forbindelse 0,1 yg/ml 0,43 0,67 0,55 0,52 1.0 yg/ml 0,42 0,46 0,38 0,39 5.0 yg/ml 0,48 0,50 - 0,22 10 Ved kontrolforsøget oversteg KI-værdien 1,0 på den 5. dag fra inkuberingens begyndelse, hvilket angiver høj keratinisering. I modsætning til resultatet ved kontrolforsøget viste de med forskellige koncentrationer af den omhandlede forbindelse opnåede resultater KI-værdier 15 på mindre end 1,0 ved alle forsøg, hvilket angivet hæmning af keratinisering.
Toksicitetsprøver (1) Forsøgsprocedure.
Prøveforbindelsen administreredes gentagne gange 20 til en gruppe på 6 mus (ICR-stammen, hunner) i 14 dage.
Den administrerede mængde var 40 mg/kg/dag, 200 mg/kg/ dag og 400 mg/kg/dag for den omhandlede forbindelse og 200 mg/kg/dag for kontrolforbindélsen. I løbet af administreringen observeredes forøgelser eller formindskel-25 ser i musenes vægt, indtræden af dødsfald osv.
(2) Prøveforbindelse.
Der anvendtes de ved de farmakologiske prøver (anticancervirkning) anførte forbindelser.
(3) Forsøgsresultater.
30 (a) Forøgelse og formindskelse af vægten.
Resultaterne er anført i tabel 3.
(b) Dødsfald.
Alle musene, der behandledes med kontrolforbindelsen i en mængde på 200 mg/kg/dag, døde på den 35 8. dag, og der observeredes ingen dødsfald hos de med den omhandlede forbindelse behandlede mus.
DK 158457 B
8 (c) Håraffald.
Der observeredes håraffald på den 6. dag hos hver mus, der var behandlet med kontrolforbindelsen i en mængde på 200 mg/kg/dag, og der observeredes intet 5 håraffald hos de med den omhandlede forbindelse behandlede mus.
(d) Cyanosis.
Der observeredes cyanosis på den 7. dag hos hver mus, der var behandlet med kontrolforbindelsen 10 i en mængde på 200 mg/kg/dag, og der observeredes ingen cyanosis hos de med den omhandlede forbindelse behandlede mus.
DK 158457B
9
-"~N
VO O H O VO Ό
«. «.·.·. «· 1 "S
Η co m1 μ* Γ' in 'd CM cm cm cm H w o vo co co co CNJ >. >. ». ». * I S.
r-1 CO CM (O VO Γ> *d CM CM CM CM H w CO O (Τι ΰ 00 'd
O *· * »· ·> ‘ I S
i—I CM CO CM VO 00 Ti CM CM CM CM H ^ tn p
Cn O H 00 CO VO LO
ftt oo * * ^ ^ *· *
> CM CO CM VO CTl H
H CM CM CM CM HH
•3 >d Η Η io m in co S vo *» * *» *. *·*·
CM CM H VD O CO
CM CM CM CM CM H
CO H CM O O r- O
» v s. ^ *. * H CM CM O 00 o in
CD CM CM CM CM CM H
Λ d co m1 r- in oo cti CM O s V N * * CM CM H VO H 00
CM CM CM CM CM H
in er* "ψ *3· cm m o > ^ * «
o o H in HH
CM CM CM CM CM CM
P
<D
p — (D tn P d -P Ό 01 \ o o o o o
-HCD&1 ^ O O M’O
β >d ,i4 CM M* CM
•ri Cn\ g β (Jl tr> d ffl g β c s ~ h ti
o (D
οι P
H -P
<D 01 fd h β β (D 0) -Η H 01 01
£) g -PH H
p ·9 <D (D l<D
o d h *d h *d m τ> β O β
<D β β H PH
> <D d Λ -P Λ
Si tn A P β P
P β g O 0 0
ft H OH W H
DK 158457B
10
Hos individerne ved toksicitetsprøverne ved man/ at håraffaldet og vægtændringen angiver hypervitaminosis med hensyn til vitamin A. Da håraffald og vægtformindskelse observeredes i en fremtrædende høj grad hos den 5 med kontrolforbindelsen behandlede gruppe muS/ antages det, at der indtrådte hypervitaminosis med hensyn til vitamin A. I modsætning hertil observeredes der intet sådant problem hos den med den omhandlede forbindelse behandlede gruppe mus.
10 I betragtning af de ovenfor beskrevne farmakolo giske forsøgsresultater og toksicitetsprøveresultater anses den omhandlede forbindelse for at være i høj grad risikofri og at være værdifuld som anticancermiddel og terapeutisk middel til behandling af hudsygdomme med 15 keratinisering.
Den omhandlede forbindelse kan derfor anvendes til forebyggelse og behandling af cancer og præcancerøse tilstande og kan desuden anvendes til behandling af hudsygdomme med keratinisering, såsom acne og psoriasis 20 vulgaris, og til behandling af allergiske og inflammatoriske hudsygdomme. Desuden kan den omhandlede forbindelse anvendes til behandling af mucosale sygdomme forårsaget af inflammation, degeneration og dysplastiske ændringer.
25 Til anvendelserne som anticancermiddel og tera peutisk middel til behandling af hudsygdomme med keratinisering administreres den omhandlede forbindelse oralt i form af pulvere, granulater, piller, hårde kapsler osv. , eller parenteralt i form af salver, stikpiller, 30 injektionsopløsninger osv. Doseringen er almindeligvis 40 mg til 4 g pr. dag for voksne. Hvis den omhandlede forbindelse anvendes i form åf et præparat til udvortes brug, kan doseringen varieres afhængig af sygdomsomstændighederne. Den omhandlede forbindelse kan kombineres 35 med en almindeligt anvendelig bærer til medicinsk anvendelse på konventionel måde til opnåelse af de ovenfor beskrevne præparater.
Fremgangsmåderne til fremstilling af den omhand-
DK 158457B
11 lede forbindelse belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler..
Eksempel 1
Til en suspension af 5/0 g 55%1 s natriumhydrid 5 (i olie) i 60 mg n-hexan sattes 28,6 g triethylphospho-noacetat. Blandingen opvarmedes derefter under tilbage-svaling, og 20 g 6,10,14-trimethyl-3,5,9,13-pentadeca-tetraen-2-on sattes dråbevis til blandingen under omrøring. Efter 30 minutters forløb hældtes reaktionsvæsken 10 ud i 200 ml vand, og derefter tilsattes der 500 mg n-hexan til ekstraktion. n-Hexanfasen fraskiltes, vaskedes med to 100 ml portioner af en blanding af methanol og vand (2:1) og koncentreredes. Det således opnåede koncentrat rensedes ved chromatografi på en silicagelkolon-15 ne til opnåelse af 18 g ethyl-3,7,ll,15-tetramethyl- 2.4.6.10.14- hexadecapentaenoat.
Til 10 g af det ovenfor opnåede ethyl-3,7,11,15-tetramethy1-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoat sattes der en opløsning af 3,9 g kaliumhydroxid i 30 ml isopropylal-20 kohol, og blandingen omrørtes ved 50°C i 1 time. Reaktionsvæsken hældtes derpå ud i isvand, syrnedes ved tilsætning af saltsyre og ekstraheredes med 100 ml ethyl-ether. Etherfasen vaskedes med vand, tørredes over magner-siumsulfat og koncentreredes til opnåelse af 9,0 g af en 25 olie. Olien opløstes i 50 ml n-hexan og krystalliseredes ved -20°C til opnåelse af 4,0 g 3,7,11,15-tetramethyl- 2.4.6.10.14- hexadecapentaensyre i form af lysegule nåle.
Smp.: 78,4°C
Massespektrum (m/e): 302 (M ) 30 Infrarødt absorptionsspektrum (cm- , KBr-tablet): 3450, 2900, 1680, 1595 NMR-spektrum (6, CDC13) :1,61 (6H, s) , 1,68 (3H, s), 1,86 (3H, s), 1,92 - 2,24 (8H, b), 2,35 (3H, s), 5,10 (2H, b), 5,76 (IH, bs), 5,98 35 (IH, d, J = 11 Hz), 6,20 (IH, d, J = 15 Hz), 6,90 (IH, dd, J = 11 Hz, 15 Hz), 11,63 (IH, b).
DK 158457 B
12
Ultraviolet absorptionsspektrum: xmetkano^ 304 nm.
IftcLX »
Eksempel 2
Til en suspension af 4,8 g natriumethanolat i 100 ml n-hexan sattes 18 g diethyl-3-ethoxycarbonyl-2-methyl-5 2-propenylphosphonat. Til blandingen sattes 10 g 3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrien-l-al under omrøring ved stuetemperatur. Efter 1 times forløb hældtes reaktionsvæsken ud i 50 ml vand, og n-hexanfasen fraskiltes, n-Hexanfasen vaskedes med to 50 ml portioner af en blanding 10 af methanol og vand (2:1) og koncentreredes. Det således opnåede koncentrat rensedes ved chromatografi på en si-licagelkolonne til opnåelse af 14,5 g ethyl-3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoat.
10 g af den ovenfor opnåede ethylester hydrolyse-15 redes på samme måde som i eksempel 1 til opnåelse af 3,5 g 3,7,ll,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaen-syre i form af gule nåle.
Det således opnåede produkt identificeredes på samme måde som i eksempel 1, nemlig ved hjælp af smel-20 tepunkt, massespektrum, NMR-spektrum, infrarødt absorptionsspektrum og ultraviolet absorptionsspektrum.
Eksempel 3 i 100 ml tetrahydrofuran opløstes 10 g 1-p-tolyl-sulfonyl-3,7,ll-trimethyl-2,6,10-dodecatrien, og opløs-25 ningen afkøledes til -50°C. Til opløsningen sattes der dråbevis 18,5 ml 15%'s n-butyllithium-n-hexan-opløsning under omrøring og i en nitrogenstrøm, idet opløsningens temperatur holdtes på -50°C. Til den således opnåede opløsning tilsattes der derpå dråbevis 300 ml tetrahydro-30 furanopløsning indeholdende 5,7 g ethyl-4-brom-3-methyl- 2-butenat. Efter 30 minutters forløb tilsattes der 100 ml 10%'s vandig ammoniumchloridopløsning, og derpå behandledes opløsningen til opnåelse af stuetemperatur. Blandingen ekstraheredes derefter med to 200 ml portio-35 ner n-hexan. n-Hexanfasen vaskedes med tre 100 ml portioner vand, tørredes over magnesiumsulfat og koncentrere- 13
DK 1584 5 7 B
des til opnåelse af 13 g ethyl-3,7,ll,15-tetramethyl-5-p-tolylsulfony1-2,6,10,14-hexadecatetraenoat.
Til 10 g af den ovenfor opnåede ethylester sattes en opløsning af 4,6 g kaliumhydroxid i 50 ml isopropyl-5 alkohol, og blandingen omrørtes ved 50°C i 3 timer. Reaktionsvæsken hældtes derefter ud i isvand, syrnedes ved tilsætning af saltsyre og ekstraheredes med 100 ml ethylether. Ethyletherfasen vaskedes med vand, tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes til opnåelse af 6 10 g af en olie. Olien opløstes i 30 ml n-hexan og krystalliseredes ved -20°C til opnåelse af 1,8 g 3,7,11,15-te-tramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensyre i form af lysegule nåle.
Det således opnåede produkt identificeredes på 15 samme måde som i eksempel 1, nemlig ved hjælp af smeltepunkt, massespektrum, NMR-spektrum, infrarødt absorptionsspektrum og ultraviolet absorptionsspektrum.
Eksempel 4
Pille.
20 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14- hexadecapentåensyre 50 g
Kiselsyreanhydrid 30 g
Krystallinsk cellulose 50 g
Majsstivelse 36 g 25 Hydroxypropylcellulose 10 g
Magnesiumstearat 4 g
Den ovenstående sammensætning oparbejdedes på konventionel måde til opnåelse af en pille (180 mg pr. pille).
Claims (1)
- DK 158457B Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensyre med formlen I eller farmaceutisk acceptable salte heraf, kendetegnet ved, at man enten (1) omsætter en forbindelse med formlen II og et Wittig-reagens afledt af en forbindelse med den 15 almene formel III x - ch2 - co2r1 III hvori X betegner et halogenatom, og R.^ betegner en lavere alkylgruppe, til opnåelse af en forbindelse med den 20 almene formel IV hvori R^ har den ovennævnte betydning, og hydrolyserer 25 den således opnåede forbindelse i nærværelse af en base, eller (2) omsætter en forbindelse med formlen V 30 og et Wittig-reagens afledt af en forbindelse med den almene formel VI 1 X\^%/C02E1 VI hvori X betegner et halogenatom, og R-^ betegner en lavere alkylgruppe, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel IV DK 158457B C°2El IV hvori R^ har den ovennævnte betydning, og hydrolyserer 5 den således opnåede forbindelse i nærværelse af en base, eller (3) omsætter en forbindelse med den almene formel VII 10 so2y vii hvori Y betegner en lavere alkylgruppe eller en arylgrup-pe, og en forbindelse med den almene formel VI 15 x\^V'002bi VI hvori X betegner et halogenatom, og betegner en lavere alkylgruppe, til opnåelse af en forbindelse med den almene formel VIII 20 so2y Jv\xV\xV/v ^ VIII hvori Y og har de ovennævnte betydninger, og under-25 kaster den således opnåede forbindelse en desulfinering og esterhydrolyse i nærværelse af en base.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4455880A JPS56140949A (en) | 1980-04-07 | 1980-04-07 | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenic acid |
| JP4455880 | 1980-04-07 | ||
| JP10442080 | 1980-07-31 | ||
| JP10442080A JPS5731615A (en) | 1980-07-31 | 1980-07-31 | Remedy for skin disease with keratinization |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK155081A DK155081A (da) | 1981-10-08 |
| DK158457B true DK158457B (da) | 1990-05-21 |
| DK158457C DK158457C (da) | 1990-10-08 |
Family
ID=26384501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK155081A DK158457C (da) | 1980-04-07 | 1981-04-06 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensyre eller salte heraf |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU537402B2 (da) |
| CA (1) | CA1179370A (da) |
| CH (1) | CH646682A5 (da) |
| DE (1) | DE3113149A1 (da) |
| DK (1) | DK158457C (da) |
| ES (2) | ES501124A0 (da) |
| FR (1) | FR2479807A1 (da) |
| GB (1) | GB2073750B (da) |
| IT (1) | IT1194141B (da) |
| NL (1) | NL191744C (da) |
| SE (1) | SE447243B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56140949A (en) * | 1980-04-07 | 1981-11-04 | Eisai Co Ltd | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenic acid |
| JPS57106638A (en) * | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Eisai Co Ltd | Conjugated polyprenylcarboxylic acid and its derivative |
| EP0059258B1 (en) * | 1980-12-24 | 1984-05-30 | Eisai Co., Ltd. | Pharmaceutical preparations comprising polyprenyl compounds, especially as anti-cancer agents, and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of cancer and skin diseases |
| JPS58164508A (ja) * | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Eisai Co Ltd | イソプレニルカルボン酸含有外用組成物 |
| JPS5973516A (ja) * | 1982-10-21 | 1984-04-25 | Eisai Co Ltd | 抗炎症剤 |
| JPS6160612A (ja) * | 1984-08-31 | 1986-03-28 | Eisai Co Ltd | 制癌効果増強剤 |
| IL107587A (en) * | 1993-11-12 | 1998-08-16 | Univ Ramot | Farnesyl geranyl or geranyl-geranyl derivatives pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation |
| WO2001080854A1 (fr) | 2000-04-24 | 2001-11-01 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Activateurs destines au recepteur active par le proliferateur de peroxisomes |
| CN116041172B (zh) * | 2023-02-01 | 2024-08-02 | 宝鸡文理学院 | 一种神经酸的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2171497A5 (en) * | 1972-02-02 | 1973-09-21 | Rhone Poulenc Sa | 1,5-dimethyl-1,5-hexadienylidene sulphone derivs - - intermediates for terpenes |
| JPS52131507A (en) * | 1976-04-24 | 1977-11-04 | Sankyo Co Ltd | Polyprenyl derivatives |
-
1981
- 1981-04-01 NL NL8101630A patent/NL191744C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-04-01 GB GB8110160A patent/GB2073750B/en not_active Expired
- 1981-04-01 DE DE19813113149 patent/DE3113149A1/de active Granted
- 1981-04-03 SE SE8102161A patent/SE447243B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-04-06 CA CA000374715A patent/CA1179370A/en not_active Expired
- 1981-04-06 DK DK155081A patent/DK158457C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-04-06 ES ES501124A patent/ES501124A0/es active Granted
- 1981-04-06 CH CH231781A patent/CH646682A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-04-06 FR FR8106874A patent/FR2479807A1/fr active Granted
- 1981-04-07 AU AU69159/81A patent/AU537402B2/en not_active Ceased
- 1981-04-07 IT IT20967/81A patent/IT1194141B/it active
-
1982
- 1982-02-25 ES ES509913A patent/ES509913A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1179370A (en) | 1984-12-11 |
| GB2073750B (en) | 1984-02-22 |
| AU537402B2 (en) | 1984-06-21 |
| IT1194141B (it) | 1988-09-14 |
| ES8304058A1 (es) | 1983-02-16 |
| DK155081A (da) | 1981-10-08 |
| NL8101630A (nl) | 1981-11-02 |
| DK158457C (da) | 1990-10-08 |
| CH646682A5 (fr) | 1984-12-14 |
| FR2479807A1 (fr) | 1981-10-09 |
| AU6915981A (en) | 1981-10-15 |
| DE3113149C2 (da) | 1988-11-10 |
| DE3113149A1 (de) | 1982-01-28 |
| ES509913A0 (es) | 1983-02-16 |
| IT8120967A0 (it) | 1981-04-07 |
| ES8205190A1 (es) | 1982-06-01 |
| FR2479807B1 (da) | 1984-07-20 |
| GB2073750A (en) | 1981-10-21 |
| SE8102161L (sv) | 1981-10-08 |
| SE447243B (sv) | 1986-11-03 |
| NL191744C (nl) | 1996-06-04 |
| NL191744B (nl) | 1996-02-01 |
| ES501124A0 (es) | 1982-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4452813A (en) | Sulfonate derivatives, process for preparing same and antilipemic compositions containing the derivative | |
| US4248889A (en) | 3,5-Dihydroxypentanoic ester derivatives having antihyperlipaemic activity | |
| DE69107153T2 (de) | Isoprenoide Phospholipase A2 Inhibitoren und sie enthaltende Zusammensetzungen. | |
| EP2094640A1 (en) | Alpha-substituted omega-3 lipids that are activators or modulators of the peroxisome proliferators-activated receptor (ppar). | |
| DK158457B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensyre eller salte heraf | |
| US4988732A (en) | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoic acid composition and use for treating papillomata | |
| KR840001518B1 (ko) | 3,7,11,15-테트라메틸-2,4,6,10,14-헥사데카펜타엔산(酸)의 제조방법 | |
| DE69406415T2 (de) | Biaryl Phospholipase A2 Inhibitoren | |
| US5786380A (en) | VPA-analogous antiepileptics | |
| EP0054732B1 (en) | Conjugated polyprenylcarboxylic acids and their derivatives as well as pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| US4886835A (en) | Alkadiene derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH05502243A (ja) | ３―置換及び３，３―ジ置換４―オキソレチノイン酸及びそれらのエステル | |
| HU185463B (en) | Process for producing cinnamoyl-cinnamic acid derivatives | |
| CH615414A5 (da) | ||
| GB2068371A (en) | Sulphonate derivatives | |
| CN114213260A (zh) | 一种普罗碘铵的制备方法 | |
| EP0059258B1 (en) | Pharmaceutical preparations comprising polyprenyl compounds, especially as anti-cancer agents, and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of cancer and skin diseases | |
| NO150878B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-nafthyl-eddiksyrederivater | |
| EP0009776A1 (de) | N-Monohydroxypropylamide, N-Dihydroxypropylamide und deren Acetonoide der all-E- und 13-Z-Retinsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DK160295B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyprenylforbindelser | |
| US4600540A (en) | Benzoylpropionic acid derivatives | |
| FR2533917A1 (fr) | Derives 15-cycloaliphatiques de 13,14-bisdeshydro-carboprostacyclines et procede pour leur preparation | |
| US3594403A (en) | 9,15-dioxoprosta-8(12),13-dienoic acid and methyl ester | |
| Gilman et al. | Metallic derivatives of acetomesitylene | |
| JPH0613459B2 (ja) | カンファーの不飽和誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed |