NL8101630A - 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaeenzuur. - Google Patents
3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaeenzuur. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8101630A NL8101630A NL8101630A NL8101630A NL8101630A NL 8101630 A NL8101630 A NL 8101630A NL 8101630 A NL8101630 A NL 8101630A NL 8101630 A NL8101630 A NL 8101630A NL 8101630 A NL8101630 A NL 8101630A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- formula
- acid
- tetramethyl
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 6
- UUBHZHZSIKRVIV-KCXSXWJSSA-N (2e,6e,10e)-3,7,11,15-tetramethylhexadeca-2,4,6,10,14-pentaenoic acid Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O UUBHZHZSIKRVIV-KCXSXWJSSA-N 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 8
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 5
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 5
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 4
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 4
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 3
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 3
- 206010020915 Hypervitaminosis Diseases 0.000 description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- -1 retinoid compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- IHUNBGSDBOWDMA-UHFFFAOYSA-N 2Z,4Z-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(C=CC(C)=CC=CC(C)=CC(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PQPWMGFSWFFBGP-UHFFFAOYSA-N hexadeca-2,4,6,8,10-pentaenoic acid Chemical compound CCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC(O)=O PQPWMGFSWFFBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- BJNARTXTPVWSGJ-SRGMUBKESA-N (2E,4E,6E,8E)-hexadeca-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O BJNARTXTPVWSGJ-SRGMUBKESA-N 0.000 description 1
- ISLUUYGEJVSMEL-UHFFFAOYSA-N 12,12-dimethyltrideca-2,6,10-trienal Chemical compound CC(C=CCCC=CCCC=CC=O)(C)C ISLUUYGEJVSMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUYUCGIKUNKKQN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetramethylhexadeca-2,4,6,10,14-pentaenoic acid Chemical compound CC=CCCC=CCCC=CC(C)=C(C)C(C)=C(C)C(O)=O NUYUCGIKUNKKQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YULJPXSLWCGOOB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylbut-2-enoic acid Chemical compound BrCC(C)=CC(O)=O YULJPXSLWCGOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001135931 Anolis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 description 1
- 208000005775 Parakeratosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000101040 Pityriasis Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ANUZKYYBDVLEEI-UHFFFAOYSA-N butane;hexane;lithium Chemical compound [Li]CCCC.CCCCCC ANUZKYYBDVLEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N falecalcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000006122 hypervitaminosis A Diseases 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015357 muscle tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019488 nut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N pent-2-enoic acid Chemical compound CCC=CC(O)=O YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
- A61K8/361—Carboxylic acids having more than seven carbon atoms in an unbroken chain; Salts or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
- C07C69/587—Monocarboxylic acid esters having at least two carbon-to-carbon double bonds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
s * *
Br/Bl/lh/18 3,7,11,l5-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaeenzuur.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe verbinding namelijk het 3,7,11,15-tetramethy1-2,4,6,10,14-hexadecapentaeenzuur met de formule 1 alsmede farmaceutisch toelaatbare zouten daarvan. De uitvinding heeft verder 5 betrekking op werkwijzen voor het bereiden daarvan, een middel tegen kanker, dat het zuur of een farmaceutisch toelaatbaar zout daarvan bevat, alsmede op een therapeutisch preparaat voor de behandeling van met keratinisering gepaard-gaande huidziekten.
10 W. Bollag c.s. hebben iri Europ. J. CJancer, vol.10, blz. 731 {1974} beschreven, dat retinoiden, zoals de ethylester van 9-(2,3,6-trimethyl-4-methoxyfenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraeenzuur werkzaam zijn tegen kanker. Deze retinoide-verbindingen zijn echter zeer toxisch 15 en brengen verdere problemen met zich mee, zoals het veroorzaken bij toediening van hypervitaminóse van vitamine A.
De volgens de uitvinding verschafte nieuwe verbinding met de formule 1 vertoont activiteit tegen kanker, veroorzaakt nagenoeg geen hypervitaminose van vitamine A 20 en is ook in andere opzichten weinig toxisch.
De verbinding volgens de uitvinding kan. volgens de volgende werkwijzen worden bereid.
Werkwijze A
Deze werkwijze omvat: 25 (1) Omzetting van een verbinding met de formule II met een Wittig-reagens, dat bereid is uit een verbinding met de algemene formule 3 waarin X een halogeen-atoom en een lagere alkylgroep voorstellen, onder vorming van een verbinding met de algemene formule 4, waarin de 30 bovengenoemde betekenis bezit, en (2) hydrolyse van de zo verkregen verbinding met de algemene"formule 4 bij aanwezigheid van een base voor het bereiden van de verbinding met de formule 1.
8101630 -2- ï c » ·« .
Voorbeelden van de Wittig-reagentia, die bij de bovenbeschreven trap (1) worden toegepast en bereid worden uit een verbinding met de algemene formule 3 zijn fosfor-verbindingen, die bereid worden door omzetting van de ver-5 binding met de algemene formule 3 en trifenylfosfine, fenyl-dialkoxyfosfine, trialkylfosfiet en dergelijke.. De bereiding van het reagens en de Wittig-reaktie, waarbij het reagens wordt gebruikt, worden uitgevoerd volgens gebruikelijke methoden, zoals de methode beschreven door Wadworth c.s., .10 in J. Am. Chem. Soc., vol. 83, blz. 1733 (.19611 , de methode beschreven door Greenwald c.s., in J. Örg. Chem.,' vol. 28, blz. 1128 (19631 en de methode beschreven door Horner c.s., in Ber. vol. 95, blz. 581 (19621.
Bij de bovenvermelde trap (21 wordt de hydrolyse 15 uitgevoerd bij aanwezigheid van een base, die in het algemeen toegepast wordt voor de hydrolyse van carbonzuuresters, zoals natriumhydrad.de 'en kaliumhydroxide.
Werkwijze B—
De werkwijze omvat: 20 (1) omzetting van een verbinding met de formule 5 met een Wittig-reagens, dat bereid is uit een verbinding met de algemene formule 6, waarin X een halogeen-atoom en een lagere alkylgroep voorstellen, onder vorming van een verbinding met de algemene formule 4, en 25 (21 hydrolyse van de zö verkregen verbin ding met de algemene formule 4 bij aanwezigheid van een base voor het bereiden van de verbinding met de formule 1.
Elk van de bovenbeschreven trappen (Ij. eri (21 kan op dezelfde wijze worden uitgevoerd als beschreven voor 30 werkwijze A.
Werkwijze C
Deze werkwijze omvat: (11 omzetting van een verbinding met de algemene formule 7 waarin Y een lagere alkylgroep of een 35 arylgroep voorstelt, met een verbinding met de algemene
formule 6 onder_vorming van een verbinding met de algemene formule 8, waarin Y en de bovengenoemde betekenis bezit-ten, eng^OigJQ
> * -3- (2) het onderwerpen van de zo verkregen verbinding met de algemene formule 8 aan een desulfinering en hydrolyse van de ester bij aanwezigheid van een base voor het bereiden van de verbinding met de formule 1.
5 De trap (1) wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een base. Voorbeelden van de basen zijn n.butyllithium en fenyllithium. Voorbeelden van de reaktieoplosmiddelen zijn tetrahydrofuran, diethylether en 1,2-dimethoxyethaan.
De omzetting wordt in het algemeen uitgevoerd bij een ternpe-10 ratuur beneden kamertemperatuur.
De trap (2) kan op dezelfde wijze worden uitgevoerd als de trap (2) van de bovenbeschreven werkwijze (A).
·/· Voorbeelden van de substituenten, die in de al gemene formules 3,4,6,7 en 8 aanwezig kunnen zijn, zijn de 15 volgende: halogeenatomen, zoals chloor-, broom- en jood- atomen als substituent X; lagere alkylgroepen, zoals methyl-, ethyl- en propylgroepen als substituent R^, en lagere alkylgroepen, zoals methyl-, ethyl- en propylgroepen en aryl-groepen, zoals fenyl- en p-tolylgroepen als substituent Y.
20 Voorbeelden van de farmaceutisch toelaatbare zouten van de verbinding met de formule 1 zijn het natrium en het kaliumzout daarvan.
De volgens de uitvinding" verschafte nieuwe verbinding met de formule 1 vertoont eveneens therapeutische 25 activiteit bij de behandeling van huidziekten, die gepaard-gaan met keratinisering.
Voorbeelden van de met keratinisering gepaard-gaande huidziekten, die met de verbinding met de formule J. kunnen worden behandeld, zijn huidzièkten met symptomen, 30 zoals hyperkeratose, parakeratose en dyskeratose. Voorbeelden van deze huidziekten zijn meer in het bijzonder psoria-se, acne, acne vulgaris, ziekte van Darier, palmoplantar pustulossis, lichen planus, ichthyosis, erythroderma, pityriasis rubra pilasis en keratosis senilis.
35 Voor de behandeling van met keratinisering gepaardgaande huidziekten' worden preparaten van het steroide-type voor uitwendig gebruikt toegepast. Deze preparaten bezitten echter sterke neveneffekten, zodat deze niet 8101630 φ ΐ
* I
« -4- bruikbaar zijn voor herhaalde toediening gedurende een lange periode en de behandeling door toediening van een grote hoeveelheid van het preparaat.
In tegenstelling daarmee bezit het 3,7,11,15-5 tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaeenzuur volgens de uitvinding de werking van het remmen van dc keratinisering van de huid en vertoont het een geringe toxiciteit.
De resultaten van farmacologische proeven en op de toxiciteit 'van de Verbinding volgens de uitvinding 10 zijn onderstaand beschreven.
Farmacologische proeven (activiteit tegen kanker) (11 Proefvoorschrift.
Muizen (ICR, vrouwelijk., 60 dagen oud) wer- 2 den aan de rugzijde van de nek kaalgeschoren (5 cm ). 7,12-15 dimethylbenzo-^27~anthraceen werd in aceton opgelost tot een oplossing met een concentratie van 75 mg/100 ml. De zo bereide oplossing werd in een hoeveelheid van 0,2 ml per muis op de muizen aangebracht op de dag, dat· zij 60 dagen oud waren en verder op de dag dat zij 75 dagen oud waren.
20 Crotonolie werd in aceton opgel'ost tot een oplos sing met een concentratie van 250 mg per 100 ml, welke op deze wijze bereide oplossing in een hoeveelheid van 0,2 ml per muis tweemalen per week'..op de muizen werd aangebrach.t tot het begin van de behandeling. Toen zich. 3-7·.'papillomata 25 (elk. met een diameter van 3-8 mm en een totale diameter van 30-60 mml per muis hadden ontwikkeld, werd met de behandeling aangevangen.
De proefverbinding werd in aardnotenolie ‘opgelost tot een oplossing met een concentratie, van 20 mg/ml 30 en oraal aan de muis toegediend. De oplossing werd 10 malen in verloop van 14 dagen (eenmaal per dagl toegediend, waarna op de 14de dag de diameters van de papillomata werden gemeten om de totale diameter per muis te bepalen.
(21 Proefverbinding.
35 3,7,ll,l5-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadeca- pentaeenzuur (de, verbinding volgens de uitvinding).
Ethylester van 9-(2,3,6-trimethyl-4-methoxy-fenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraeenzuur (vergelijkende 8101630 ί * -5- verbinding).
(3) De resultaten blijken uit de onderstaande tabel A.
TABEL A
Proefver- Aantal Papilloma (totale diameter/ binding muizen --
Gem.waarde Gem.waarde Relatieve (Ode dag) (14de dag) toename of . . afname notenolie 3 33,9 “ 39,7 m ,+ 17,1 %
Verbinding volgens de uitvinding (200 mg/kg. 5 37,5 mm 21,3 mm - 43,2 % dag)
Vergelijkende verbinding 3 58/1 mm 32.7 mm · -43,7% (40 mg/kg.dag)
Zoals blijkt uit de bovenstaande tabel A is de 5 verbinding volgens de uitvinding effectief tegen de papilloma.
Farmacologische proeven (remming van keratini-sering).
(1) Proefvoorschrift.
In een Petrischaal (diameter van 6 cm), waar-10 in 8 horlogeglazen (diameter van.15 mm) waren aangebracht, werd 5 ml van een suspensie van de afwijkende epitheelcellen
C
van een ratteblaas, aangeduid als BES 20B (ongeveer 2 x 10 cellen/ml) uitgegoten, waarna een bebroeding plaatsvond gedurende 24 uren bij 37°C en een kooldioxideconcentratie 15 van 5%. Elk van de zo behandelde horlogeglazen werd in 2 ml Eagle’s MEM medium gebracht, dat de te onderzoeken verbinding in verschillende concentraties bevatte, waarna een verdere bebroeding werd uitgevoerd bij 37°C en een kooldioxideconcentratie van 5%. Het medium werd met tussenpozen 20 van 2-3 dagen ververst. Op de tweede, 'vijfde, achtste en veertiende dag gerekend vanaf het begin van het bebroeden werd het horlogeglas uit het medium genomen en werd het aan de Papanicolaou vlekproef onderworpen om de mate van kera-tinisering te bepalen. De waarneming werd uitgevoerd door 8101630 m "3 -6- het absorptiespectrum in het gebied van 400-750 nm te meten, waarna de KI (keratiniseringsindex) werd berekend volgens de volgende vergelijking.
Absorptiepiek in de buurt van 490 nm toegeschreven 5 aan de keratinisexings cellen. . .........
KI = -
Absorptiepiek in de buurt van 640 nm toegeschreven aan de niet-gekeratiniseerde cellen.
Een waarde van de KI van 1,0 of meer wijst op een sterke keratinisering, terwijl een waarde van de KI van 10 0,5 of minder wijst op nagenoeg geen keratinisering.
De BES 20B cellen werden ter vergelijking bebroed in een medium, dat geen proefverbinding bevatte.
(2) Proefverbinding.
3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadeca- 15 pentaeenzuur (de verbinding volgens de uitvinding).
(3) Proefresultaten.
De resultaten zijn samengevat· in tabel B.
: .TABEL· B.................
• _κι ;c.:.........
Duur van de bebroeding 2 dagen. 5 dagen . 8. dagen. . 1.4. dagen
Kontrole 0,43 1,10 3,27 3,08
Verbinding volgens de uitvinding 0,1 pg/ml 0,43 0,67 0,55 0,52 1.0 pg/ml 0,42 0,46 0,38 0,39 5.0 jug/ml 0,48 0,50 - 0,22
Bij de proef met de kontrole overschreed de KI-waarde op de vijfde dag na het begin van het bebroeden 20 .1,0, hetgeen wijst op een sterke keratinisering. In tegen stelling tot het resultaat bij de kontrole leveren de bij verschillende concentraties van de verbinding volgens de uitvinding verkregen resultaten KI-waarden van minder dan 1.0 bij alle proeven hetgeen wijst op een remming van de 25 keratinisering.
8101630 -7- = ft
Toxiciteitsproeven (1) Proefvoorschrift.
De proef verbinding werd gedurende 14 dagen herhaald toegediend aan een groep van 6 muizen (ICR stam, vrouwelijk]. De toegediende hoeveelheid bedroeg 40 mg/kg.
5 dag, 200 mg/kg.dag en 400 mg/kg.dag voor de verbinding volgens de uitvinding en 200 mg/kg.dag voor de vergelijkende verbinding. In verloop van het toedienen werden de gewichts-toename of -afname van de muizen, het optreden van sterfte enz waargenomen.
10 (2) Proefverbinding.
De bij de farmacologische proeven (activiteit tegen kanker] beschreven verbindingen werden toegepast.
(3] Proef resuitaten.
(a) Gewichtstoename en -afname.
15 De resultaten zijn onderstaand in tabel C vermeld.
(b] Sterfte.
Alle met de vergelijkende verbinding in een hoeveelheid van 200 mg/kg.dag behandelde muizen waren 20 bij de achtste dag gestorven, terwijl geen sterfte werd waargenomen bij de muizen, die met de verbinding volgens de uitvinding waren behandeld.
(c] Haaruitval.
Haaruitval werd op de zesde dag waarge- 25 nomen bij elke muis, die met de vergelijkende verbinding in een hoeveelheid van 200 mg/kg.dag werd behandeld, terwijl geen haaruitval werd waargenomen bij de muizen, die met de verbinding volgens de uitvinding werden behandeld.
(d) Cyanose.
30 Cyanose werd op de zevende dag waarge nomen bij elk van de muizen, die met de vergelijkende ver- · binding in een hoeveelheid van 200 mg/kg.dag werd behandeld, terwijl geen cyanose werd waargenomen bij de met de verbinding volgens de uitvinding behandelde muizen.
81016 3 0
4 U
-8- τί VO Ο Η Ο 00 Ο »» k. k *k k 0
CO «3· ^ Ρ» ΙΠ I
CM CM CM CM Η ^ 'd Ο CO 00 00 00 0 CM »·*.·. » k Ο ιΗ Γ0 CM ΓΟ VO O' I Π3 —* CM CM CM CM Η w ty» -μ 'd
Xi ro o σ> vo · oo O
0 O *» v s s k O
-H i—I CM 00 CM CO 00 I nD
£ CM. CM CM CM H w (D 0* 'd
i—I O Ή 00 00 VO LD
(1)00 k k k k •d CM 00 CM CO C\ r-i
•d CM CM CM CM Η H
•<4 g Q) <H CO © 'ï LD Γ0 O k k k k k k VO CM N H (O O 00
CM CM CM CM CM H
»—) CM O O C1^ O
k k k k k k
M· CM CM O 00 O LD
CM CM CM CM CM r-4 00 M1 Γ" LD 00 CTï k k, k. k. k k CM CM CM r—I CO >H 00
O CM CM CM CM CM <H
H
CO
<3 ld <n cm m EH O O k k k *k k k. o Ή c0) H r1)
CM CM CM CM CM CM
ω fd —k x) -h d β <D cd 0) Xi Ό •ri r-i · X) II) ft
0)0),¾ O O O OO
tn > \ O O -k? O
O) 0) 0> CM ^ CM
oog l·* xi'-' tn β •η φ β τι 0) fi o» ·η θ' cd d> cd O' β *d β Ό β - β Ή Q) -rl -rl *Π Ή Ό ο «d μ >d ·η *d 1 β +> β β β Η β CW -rl -Η ο -Η (D -Η
0)Λ β Λ θ' > O' -Q
0 5-1 (U 5-ι Η +1 5-1 }-ΐ
5-1(1) Ο) Ο Ο Ή <D<D
ft > Ο > >. .β. > > . ---- 81016 3 0 -9-
Van de items bij de toxiciteitsproeven, de haaruitval en de gewichtsverandering is het bekend, dat deze wijzen op hypervitaminose van vitamine A. Daar haaruitval en gewichtsverlies in zeer aanzienlijke mate werden waargenomen 5 bij de groep muizen, die met de vergelijkende verbinding werd behandeld, wordt aangenomen, dat hypervitaminose van vitamine A optrad. In tegenstelling hiermee werden dergelijke problemen in het geheel niet waargenomen bij de groep muizen, die met de verbinding volgens de uitvinding werd 10 behandeld.
In verband met de resultaten van de farmcologi-sche proeven en de toxiciteitsproeven, zoals bovenstaand beschreven, wordt de verbinding volgens de uitvinding een zeer veilige verbinding geacht en wordt aangenomen, dat 15 deze van waarde als middel tegen kanker en als therapeutisch middel voor de behandeling van huidziekten, die met kerati-nisering gepaardgaan.
De verbinding volgens de uitvinding kan daarom worden gebruikt voor het voorkomen en behandelen van kanker 20 en precartineuze toestanden en eveneens voor de behandeling van met keratinisering gepaardgaande huidziekten, zoals acne en psoriasis vulgaris alsmede bij de behandeling van allergische en inflammatore huidziekten. Bovendien kan de verbinding volgens de uitvinding worden gebruikt voor de 25 behandeling van spierweefselziekten., die veroorzaakt worden door ontsteking, degeneratie of plastische chirurgie.
Voor de toediening of middel tegen kanker en als therapeutisch middel voor de behandeling van huidziekten, die gepaardgaan met keratinisering, wordt de verbin-30 ding volgens de uitvinding oraal toegediend In de vorm van poeders, korrels, pillen, harde capsules, enz, of parente-raal in de vorm van zalven, suppositoriën, indiceerbare oplossingen, enz. De dosering vraagt in het algemeen 40 mg tot 4 gram per dag voor een volwassene. Indien de verbin-35 ding volgens de uitvinding gebruikt wordt in de vorm van een preparaat voor uitwendig gebruik, kan de dosering worden gevarieerd afhankelijk, van de omstandigheden van de ziekte.
De verbinding volgens de uitvinding kan met een in het 8101630 r » -10- algemeen bruikbare drager voor medicinale toepassing op gebruikelijke wijze worden verenigd voor het bereiden van de bovenbeschreven preparaten.
De werkwijzen voor de bereiding van de verbin-5 ding volgens de uitvinding worden aan de hand van de ondér-staande voorbeelden toegelicht, welke voorbeelden evenwel niet ten doel hebben de uitvinding te beperken.
Voorbeeld I
Bij ëen suspensie van 5,0 g 55%'s natriimhydri-10 de (olieachtig) in 60 ml n.hexaan werden 28,6 g triethyl-fosfonoacetaat gevoegd. Het mengsel werd vervolgens tot koken onder terugvloeikoeling verhit, waarna druppelsgewijs onder roeren 20 g 6,ülO,14-trimethyl-3,5,9,13-pentadecatetra-een-2-on bij het mengsel werden gevoetjd. Na 30 minuten werd 15 de reaktievloeistof in 200 ml water uitgegoten, waarna voor de extractie 500 ml n.hexaan werden toegevoegd. De n.hexaan-fase werd afgescheiden, tweemalen met telkens 1Q0 ml van een mengsel van methanol en water (2:1). gewassen en gebonf*·'· centreerd. Het op deze wijze verkregen concentraat werd 20 door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd, waarbij 18 g ethylester van 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexa-decapentaeenzuur werden verkregen.
Bij 10 g van de op de bovenbeschreven wijze verkregen ethylester van 3,7,ll,l5-tetrameth.yl-2,4,6„10,14-25 hexadecapentaeenzuur werd een oplossing Van 3,9 g kalium-hydroxide in 30 ml isopropanol gevoegd, waarna het mengsel gedurende één uur bij 50°C werd geroerd. De reaktievloeistof werd daarna in ijswater uitgegoteh,. door toeyoeging van zoutzuur op zure reaktie ingesteld en met .100 ml diethyl-30 ether geextraheerd. De etherfase werd met water gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij 9,0 g van een olie werd verkregen. De olie werd in 50 ml n.hexaan opgelost en bij -20°C tot kristallisatie gebracht, waarbij 4,0 g 3,7,ll,15-tetrameth.yl-2,4,6,10,l4-hexadeca-35 pentaeenzuur in de vorm van lichtgele haalden werd verkregen . __
Smeltpunt: 78,4°C·-
Massa spectrum (m/e): 302 (M+) 8101630 Λ -11-
Inf rarood absorptiespectrum (cm KBr tablet): 34,50, 2900, 1680, 1595 NMR spectrum (S CDCl^): 1,61 (6H, s) , 1,68 (3H, s) , 1,86 (3H, s), 1,92 - 2,24 (8H, b), 2,35 (3H, s), 5,10 5 (2H,b), 5,76 (1H, bs), 5,98 (1H, d, J = 11 Hz), 6,20 (1H, d, J = 15 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 11 Hz, 15 Hz), 11,63 (1H, b)
Ultraviolet absorptiespectrum: T^^^anol : 304 nm.
10 Voorbeeld II
Bij een suspensie van 4,8 g natriumethanolaat in 100 ml n.hexaan werden 18 g diethylester van 3-ethoxy-carbonyl-2-methyl-2-propanylfosfonzuur gevoegd. Bij het mengsel werden onder roeren bij kamertemperatuur 10 g 3,7, 15 ll-trimethyl-2,6,10-dodecatrieen-l-al gevoegd. Na verloop van één uur werd de reaktievloeistof in 50 ml water uitgegoten en werd de n.hexaanfase afgescheiden. De n.hexaanfase werd tweemaal met telkens 50 ml van een mengsel van methanol en water (2:1) gewassen en geconcentreerd. Het op deze wijze 20 verkregen concentraat werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd, waarbij 14,5 g ethylester van 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaeenzuur in de vorm van gele naalden werd verkregen. Het op deze wijze verkregen produkt werd op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld 25 I geïdentificeerd aan de hand van het smeltpunt, massaspec-trum, NMR spectrum, infrarood absorptiespectrum en ultraviolet absorptiespectrum.
Voorbeeld III
In 100 ml tetrahydrofuran werden 10 g 1-p-tolyl-30 sulfonyl-3,7,ll-trimethyl-2,6,10-dodecatrieen opgelost, waarna de oplossing tot -50°C werd afgekoeld. Bij de oplossing werden onder roeren en onder een stikstofstroom druppelsgewijs 18,5 ml van een l5%fis n.butyllithium-n.hexaan-oplossing gevoegd, terwijl de temperatuur van de oplossing 35 op -50°C werd gehouden. Hierna werden bij de op deze wijze verkregen oplossing druppelsgewijs 300 ml van een tetra-hydrofuranoplossing gevoegd, die 5,7 g ethylester van 4-broom-3-methyl-2-buteenzuur bevat. Na verloop van 30 minuten 81 01630 -1.2- •Λ ' *· r werden .100 ml van een 10%'s waterige ammoniumchloride-oplos-sing toegevoegd/ waarna men de temperatuur van het mengsel tot kamertemperatuur liet oplopen. Het mengsel werd vervolgens tweemalen met telkens 200 ml n.hexaan geextraheerd.
5 De n.hexaanfase werd driemalen met telkens 100 ml water gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij 13 g ethylester van 3,7,ll,15-tetrainethyl-5-p-tolyl-sulfonyl-2,6,10,14-hexadecatetraeenzuur werden verkregen.
Bij 10 g van de op de bovenbeschreven wijze ver-.10 kregen ethylester werd een oplossing van 4,6 g kaliumhydro-xide in 50 ml isopropanol gevoegd, waarna het mengsel gedurende 3 uren bij 50°C werd geroerd. De reaktievloeistof werd vervolgens in ijswater uitgegoten, door toevoeging van zoutzuur op zure reaktie gebracht en met 100 ml diethyl-15 ether geextraheerd. De diethyletherfase werd met water gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij 6 g van een olie werd verkregen. De olie werd in 30 ml n.hexaan opgelost en bij -20°C tot kristallisatie gebracht, waarbij 1,8 g 3,7,ll,l5-tetramethyl-2,4,6,10,14-20 hexadecapentaeenzuur in de vorm van lichtgele naalden werden verkregen.
Het op deze wijze verkregen produkt werd op dezelfde wijze als bij voorbeeld I geïdentificeerd, dat wil zeggen aan de hand van het smeltpunt, het massaspectrum, 25 NMR :spectrum, infrarood absorptiespectrum en ultraviolet absorptiespectrum.
• Voorbeeld IV
Korrels 3,7,11,15-tetramethyl-2.4.6.10.14- hexadecapentaeenzuur 50 g kiezelzuuranhydride 30 g
Kristallijne cellulose 50 g
Maïszetmeel 36 g
Hydroxypropylcellulose 10 g 22 Magnesiumstearaat 4 g
Het bovenstaande recept werd op gebruikelijke wijze uitgevoerd voor het vormen van korrels (180 mg per korrel).
8101630
Claims (6)
- 2. Werkwijze voor het bereiden van een verbin-5 ding met de formule 1 of een farmaceutisch toelaatbaar zout daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 2 tot omzetting brengt met een Wittig-reagens, dat bereid is uit een verbinding met de algemene formule 3, waarin X een halogeenatoom en R^ een lagere alkylgroep voor-10 stellen, onder vorming van een verbinding met de algemene formule 4, waarin de bovengenoemde betekenis bezit, en men de op deze wijze verkregen verbinding bij aanwezigheid van een base hydrolyseert.
- 3. Werkwijze voor het bereiden van een verbin-15 ding met de algemene formule 1 of farmaceutisch toelaatbaar zout daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 5 tot omzetting brengt met een Wittig-reagens, dat bereid is uit een verbinding met de algemene formule 6, waarin X een halogeenatoom en een lagere alkylgroep voor-20 stellen, onder vorming van een verbinding met de algemene formule 4, waarin Ri de bovengenoemde betekenis bezit, en men de op deze wijze verkregen verbinding bij aanwezigheid van een base hydrolyseert.
- 4. Werkwijze voor het bereiden van een verbin-25 ding met de formule 1 of farmaceutisch toelaatbaar zout daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule 7, waarin Y een lagere alkylgroep of een arylgroep voorstelt, tot omzetting brengt met een verbinding met de algemene formule 6, waarin X een halogeenatoom en 30 R^ een lagere alkylgroep voorstelt, onder vorming van een verbinding met de algemene formule 8, waarin Y en R^ de bovengenoemde betekenis bezitten, en men de op deze wijze verkregen verbinding onderwerpt aan een desulfinering en hydrolyse van de ester bij aanwezigheid van een base.
- 5. Preparaat gekenmerkt door 3,7,11,15-tetra- methyl-2,4,6,l0,l4-hexadecapentaeenzuur met de formule 1 of 8101630 -14- een farmaceutisch toelaatbaar zout daarvan en een farmacologische drager.
- 6. Toepassing van het materiaal volgens conclusie 1 of 5, resp. het produkt van de werkwijze van conclu- 5 sie 2,3 of 4 voor het voorkomen of behandelen van kanker,
- 7. Toepassing van het materiaal van conclusie 1 of 5, resp. het produkt van de werkwijze van conclusie 2, 3 of 4 voor het behandelen van met keratinisering gepaard-gaande huidziektèn. 8101630 ? , £ X - CH2 - CC^R, 3 CHO 5 x\A/ CO^, s ^k/X^VxJvX s*o2Y Z 1 sopy I 8101630
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4455880A JPS56140949A (en) | 1980-04-07 | 1980-04-07 | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenic acid |
| JP4455880 | 1980-04-07 | ||
| JP10442080 | 1980-07-31 | ||
| JP10442080A JPS5731615A (en) | 1980-07-31 | 1980-07-31 | Remedy for skin disease with keratinization |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8101630A true NL8101630A (nl) | 1981-11-02 |
| NL191744B NL191744B (nl) | 1996-02-01 |
| NL191744C NL191744C (nl) | 1996-06-04 |
Family
ID=26384501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8101630A NL191744C (nl) | 1980-04-07 | 1981-04-01 | Farmaceutisch preparaat met werking tegen epitheelletsels. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU537402B2 (nl) |
| CA (1) | CA1179370A (nl) |
| CH (1) | CH646682A5 (nl) |
| DE (1) | DE3113149A1 (nl) |
| DK (1) | DK158457C (nl) |
| ES (2) | ES501124A0 (nl) |
| FR (1) | FR2479807A1 (nl) |
| GB (1) | GB2073750B (nl) |
| IT (1) | IT1194141B (nl) |
| NL (1) | NL191744C (nl) |
| SE (1) | SE447243B (nl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56140949A (en) * | 1980-04-07 | 1981-11-04 | Eisai Co Ltd | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenic acid |
| JPS57106638A (en) * | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Eisai Co Ltd | Conjugated polyprenylcarboxylic acid and its derivative |
| EP0059258B1 (en) * | 1980-12-24 | 1984-05-30 | Eisai Co., Ltd. | Pharmaceutical preparations comprising polyprenyl compounds, especially as anti-cancer agents, and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of cancer and skin diseases |
| JPS58164508A (ja) * | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Eisai Co Ltd | イソプレニルカルボン酸含有外用組成物 |
| JPS5973516A (ja) * | 1982-10-21 | 1984-04-25 | Eisai Co Ltd | 抗炎症剤 |
| JPS6160612A (ja) * | 1984-08-31 | 1986-03-28 | Eisai Co Ltd | 制癌効果増強剤 |
| IL107587A (en) * | 1993-11-12 | 1998-08-16 | Univ Ramot | Farnesyl geranyl or geranyl-geranyl derivatives pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation |
| WO2001080854A1 (fr) | 2000-04-24 | 2001-11-01 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Activateurs destines au recepteur active par le proliferateur de peroxisomes |
| CN116041172B (zh) * | 2023-02-01 | 2024-08-02 | 宝鸡文理学院 | 一种神经酸的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2171497A5 (en) * | 1972-02-02 | 1973-09-21 | Rhone Poulenc Sa | 1,5-dimethyl-1,5-hexadienylidene sulphone derivs - - intermediates for terpenes |
| JPS52131507A (en) * | 1976-04-24 | 1977-11-04 | Sankyo Co Ltd | Polyprenyl derivatives |
-
1981
- 1981-04-01 NL NL8101630A patent/NL191744C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-04-01 GB GB8110160A patent/GB2073750B/en not_active Expired
- 1981-04-01 DE DE19813113149 patent/DE3113149A1/de active Granted
- 1981-04-03 SE SE8102161A patent/SE447243B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-04-06 CA CA000374715A patent/CA1179370A/en not_active Expired
- 1981-04-06 DK DK155081A patent/DK158457C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-04-06 ES ES501124A patent/ES501124A0/es active Granted
- 1981-04-06 CH CH231781A patent/CH646682A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-04-06 FR FR8106874A patent/FR2479807A1/fr active Granted
- 1981-04-07 AU AU69159/81A patent/AU537402B2/en not_active Ceased
- 1981-04-07 IT IT20967/81A patent/IT1194141B/it active
-
1982
- 1982-02-25 ES ES509913A patent/ES509913A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1179370A (en) | 1984-12-11 |
| GB2073750B (en) | 1984-02-22 |
| AU537402B2 (en) | 1984-06-21 |
| IT1194141B (it) | 1988-09-14 |
| ES8304058A1 (es) | 1983-02-16 |
| DK155081A (da) | 1981-10-08 |
| DK158457C (da) | 1990-10-08 |
| CH646682A5 (fr) | 1984-12-14 |
| FR2479807A1 (fr) | 1981-10-09 |
| AU6915981A (en) | 1981-10-15 |
| DE3113149C2 (nl) | 1988-11-10 |
| DE3113149A1 (de) | 1982-01-28 |
| ES509913A0 (es) | 1983-02-16 |
| DK158457B (da) | 1990-05-21 |
| IT8120967A0 (it) | 1981-04-07 |
| ES8205190A1 (es) | 1982-06-01 |
| FR2479807B1 (nl) | 1984-07-20 |
| GB2073750A (en) | 1981-10-21 |
| SE8102161L (sv) | 1981-10-08 |
| SE447243B (sv) | 1986-11-03 |
| NL191744C (nl) | 1996-06-04 |
| NL191744B (nl) | 1996-02-01 |
| ES501124A0 (es) | 1982-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0606012B1 (en) | Compositions containing cholesteryl esters of unsaturated fatty acids | |
| US5331000A (en) | Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R(-) ketoprofen | |
| ES2733353T3 (es) | Compuestos lípidos para uso en productos cosméticos, como suplemento alimenticio o como un medicamento | |
| IL102278A (en) | Anti-inflammatory, analgesic and antipyretic preparations containing phenyl | |
| FR2576901A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| DK163958B (da) | Analgetiske praeparater indeholdende n-phenylmethyl-cis-monoalkenamider | |
| JP2012067119A (ja) | サトウキビ・ワックスから得られる第一級脂肪酸の混合物 | |
| FR2663633A1 (fr) | Nouvelles chalcones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| NL8101630A (nl) | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaeenzuur. | |
| US4988732A (en) | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoic acid composition and use for treating papillomata | |
| KR840001518B1 (ko) | 3,7,11,15-테트라메틸-2,4,6,10,14-헥사데카펜타엔산(酸)의 제조방법 | |
| JP2010508261A (ja) | 新規脂質化合物 | |
| EP0322004A1 (en) | Cyclic anti-inflammatory derivatives of di-tert-butylphenol compounds | |
| EP0054732B1 (en) | Conjugated polyprenylcarboxylic acids and their derivatives as well as pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| DE602005002138T2 (de) | Pentensäurederivate, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren therapeutische anwendung | |
| JP2019501890A (ja) | 脂質化合物及び脂質組成物並びにそれらの眼科使用 | |
| EP0107188B1 (en) | A pharmaceutical composition and the use thereof for the treatment of inflammation | |
| US4835183A (en) | Method of treating cancerous and precancerous conditions | |
| EP0059258B1 (en) | Pharmaceutical preparations comprising polyprenyl compounds, especially as anti-cancer agents, and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of cancer and skin diseases | |
| KR950013577B1 (ko) | 카르복스아미드 유도체 | |
| AU2007224438A1 (en) | Autoimmune conditions and NADPH oxidase defects | |
| JPS60104084A (ja) | ４Ｈ‐ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕チオフエン誘導体 | |
| JPS58928A (ja) | 新規なジヒドロキシベンゼンエ−テル誘導体、それらの製法およびその薬としての用途 | |
| FR2470110A1 (fr) | Derives de la decrapenylamine, leurs sels acides d'addition et composition pharmaceutique renfermant ces produits | |
| DK160295B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyprenylforbindelser |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 19991101 |