JPS58928A - 新規なジヒドロキシベンゼンエ−テル誘導体、それらの製法およびその薬としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある樺の新規なジヒドロキシベンゼンエーテ
ル鍔導体化合物、その製造法及びその抗血栓剤１％にト
ロンがキサン合成禁止剤及びトロンビン禁止剤として、
′及び抗動脈硬化剤としての使用法に関する。

ジヒドロキシベンゼン及びその製造法はすでに公知であ
る（参照、例えばＢ−イｊｅｔ−ｓｅ７７１ｅ７７１１
．８１４，８１５．８４３−８４６゜Ｅａｔｌａｔ、　
４ｉ　＊補巻１＄８３．３８４．４（１゜４１６、　Ｂ
＃％ｌａｇ、６　Ｉ補巻１〕７９−７８３．８１３−８
１６．８８１以降−ｍ　Ｅａ　ｓ　Ｌ　ｓ　ｔ−６ｅ補
巻璽４２０！＄−４ｇ１７．４８０５−４３１９．４２
１８５−４４１３．及びＢｇｔｊｓｇ、　６　＊補巻Ｈ
ｓｓ６４−５器８１．５＠６８−５６７１り。この樵の
物質の抗血橙活性又は抗動脈硬化活性は今だに知られて
いない、いくつかのＶヒドロ片シペンゼンエーテル誘導
体は胞子瓜症に対す！３活性が試験され九が、満建しう
る作用は見出されていない（参照、Ｊｏｍａｄ、Ｃｈｅ
ｎｉ弓口、３５７（１９７８））。

本発明によれば、一般式 （式中、Ｒ’　ｒｉ水虞、ハロゲン、トリフルオルメチ
ル、カル−キシル、及びそれぞれアルキル及びアルコキ
シ基の炭素数が１〜４のアルキル、アルコキシ、アルキ
ルメルカプト及びカルバルコキシから選択される１〜３
個の同一もしくは異なる置換ＪＩｌを表わし富及び Ｈｚ及びＲｓは異なりそしてそれぞれは。

ｌ又は２１１！のＣＢ、鎖員が随時ｏ、ｓ、ｃ。

父はフェニレン基で置換されていてもよ〈Ｊ［／又ｒｉ
ｌｌｆＥ時ヒドロキシル　／％ログン、トリフルオルメ
チル、フェニル、カルメ中クル、アルキル、アルコキ７
、アルキルメルカプト、カルバルコキシ及びアクルから
選択される１〜３個の同一もしくは異なる置換基で置換
されていて奄よい直鎖父は分岐−のアルキル又はアルケ
ニル基を表わす、但し上記フェニル基は随時ハロゲン、
トリフルオルメチル、カル−キシル、アルキル、アルコ
キシ、アルキルメルカプト又はカルバルコキシで置換さ
れていてもよくそして上述のアルキル、アルコキク及び
アシル基はそれぞれの場合に炭素数１〜４ｔ−有する寥
但し基Ｈｚ又ＦｉＢ　ｓの少くとも１つは置換されてお
り及び／又は基Ｒ１又はＲｓの少くとも１つにおいて１
個又は２個の鎖員はｏ、ｓ、ｃｏ及びフェニレンから選
択される１個又は２個の同一もしくは異なる基で置換さ
れている〕 のＶヒドロ中７ベンゼンエーテル誘４体又はその塩であ
る新規な化合物が提供される。

更に本発明によれば、一般式 〔式中、Ｒ１ｔｉ上述と同義であり及びＸは保護基であ
る〕 のヒドロキシベンゼン誘導体を、不活性非７’０）ン性
溶媒中、当量の強塩基の存在下に、一般式％式％（１ 〔式中、ｆｌａＦｉ上述と同義であり、及びＹは脱−す
る基を表わす〕 の化合１とｏ−ｔｓｏ℃の温度で反応させ、次いで保護
基Ｘを除去せしめ、次いで生成物を、式（１）及び（■
）の化合物の反応に対して上述した反応条件下に、一般
式 ％式％（） 〔式中、Ｒｔｔｉ上述と同義であり、及びＹ’ＦｉＹの
意味を有し、但しこれと同一である必要がない〕 の化合物でエーテル化せしめて式（１）の化合物を製造
し、続いて所望によりこれをその塩に転化することを特
徴とする本発明の化合物の製造法が提供される。

言及し９る置換基Ｘとして好適な保護基は、炭素数１〜
４のアフル（特にアセチル）、ベンゾイル、ペンゾル、
テトラヒドロピラニル及びアルキル基の炭素数が１〜４
のトリアルキルクリルである。

言及しうる置換基Ｙとして好適な脱離する基は。

ハロダン（％に塩素及び臭素）、トリル及びアルキル基
の炭素数が１〜４のアルキルスルホニルである。

反応媒体中におけるｔＲ績会合剤して使用される好適な
塩基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属ヒ
ドリド、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコレー
ト及びブチル・リチウムであり、特に適当なアルカリ金
属はナトリウム及びカリウムである。

言及しうる好適な不活性非プロトン性５機溶媒は、トル
エン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド及びｖメチルス
ルホキシド、及びこれらの溶媒の混合物である。

反応Ｆｉ種々の圧力で、好ましくは常圧で行なうことか
で話る。またそれは０〜１５０℃、特に５０〜１２０℃
の温度で行なわれる。

同様に上述の製造法により１本発明による化合物は、置
換基Ｒ３及びＲ８のアルキレン又はアルケニレン鎖を段
階的に作り上げる或いは通常のアシル化、エステル化、
ケン化又は還元法によって付与するという方法によって
４製造することができる。ヒドロキシル置換基の可能な
アシル化は特に言及することができる。

式（Ｉｔ）のヒドロ會シベンゼン誘導体のエーテル化に
対して言及しうる更ＩＣ可能な変化は、一般式 ％式％ （１） 〔式中、Ｒ３′及びＲｓ′は上述の基Ｒ１及びＲｓに対
応し、各々の場合これらの置換基の鎖長は炭素数２だけ
短いものである〕 の末端不飽和化合物との反応である。所１により。

この結果のアルキレンエーテルは水素化によって対応す
るアルキルエーテルに転化できる。

本発明に従って使用できる一般式（Ｅｌ）のノヒドロキ
シベンゼン誘導体及び一般式（厘）及び（ｆＶ）の化合
物は公知の方法で製造することができる（参照、上述の
Ｂａ１Ｌａｔａｉｎ　６からの引用文献）。

一般式（１）の化合物において脱離する基ＹＫ結合する
、言及しうる基Ｒ１の例は次の通９である：３−オキソ
ー１−（Ａ’）−オクテニル、３−オΦソーオクチル、
３−ヒドロ呼シー１−（Ａ’）−オクテニル、３−ヒド
ロキシ−オクチル、３−アセトキク−１−（Ａ７）−オ
クテニル、３−アセトキシ−オクチル、３−オキソ−１
−（Ａ”）−ノネニル、３−オキソ−ノニル、３−ヒド
ロキシ−１−（Ｅ）−ノネニル、３−アセトキシ−ノニ
ル、３−オキソ−１−（Ａ’）−へブテニル、３−オキ
ソ−へブチル、３−アセトキシ−ｘ−（Ｌ）−へグチニ
ル、３−アセトキシ−へブチル、４−（４−メトキシフ
ェニル）−オキシブチル、４−（３−メトキシフェニル
）−オキシブチル、３−（４−メトキシフェニル）−オ
キシプロピル、３−（メトキシフェニル）−オキシプロ
ピル、４−（２−メトキシフェニル）−オキシブチル、
３−（２−メトキシフェニル）−オキシプロピル、４−
（４−／ロルフェニル）−オキシブチル、４−（３−／
ロルフェニル）−オキシブチル、３−（４−／ロルフェ
ニル）−オキシプロピル、３−＜ｓ−ｐロルフェニル）
−オキシプロピル、４−（２−クロルフェニル）−オキ
シブチル、３−（２−クロルフェニル）−オキシプロピ
ル、４−オキソ−３−オクチル、４−オキソ−２−ノニ
ル、４−オキソ−２−デシル、４−オキソ−２−ウンデ
シル、４−ヒドロキシ−２−オクチル、４−ヒト謬キシ
ー２−ノニル、４−ヒドロキシ−２−デシル、４−ヒド
ロキシ−２−クンデシル、４−（４−メトキシフェニル
）−オキシ−’Ｒ−（Ｅ）−ブテニル、４−（３−クロ
ルフェニル）−オキシ−！−（Ｅ）−ブテニル、４−（
３−メトキシ７エール）−オキクー２−　（Ａ’）−ブ
テニル、４−（２−メトキシフェニル）−オキシ−ｇ−
（Ｅ）−ブテニル、４−（４−クロルフェニル）−オキ
シ−２−（１−ブテニル、４−（２−クロルフェール）
−オキシ−２−（Ｅ）−ブテニル、４−（４−カルがキ
クフェニル）−オキシラチル、４−（４−１ルーキクフ
エニル）−オキシ−２−＜Ｅ）−ｆｆニル、４−　（４
−メトキシフェニル）−チオブチル、４−（！Ｉ−メト
キシフェニル）−チオブチル、４−（２−メトキシフェ
ニル）−チオブチル、４−（４−クロルフェニル）−チ
オブチル、４−（８−クロルフェニル）−チオブチル、
４−（１−クロルフェニル）−チオブチル、４−（４−
メトキシフェニル）−チオ−！−（Ａ’）−！テニ、ル
、４−（３−メトキシフェニル）−チオ−２−（Ｅ）−
ブテニル、４−（２−メトキシフェニル）−チオ−２−
（Ｅ）−ブテニル、４−（４−クロルフェニル）−チオ
−２−（Ａ７）−ブテニル、４−（３−クロルフェニル
）−チオ−２−（Ｅ）−ブテニル、４−（２−クロルフ
ェニル）−チオー！−（Ａ’）−ブテニル、４−ヒドロ
キク−５−（３−）リフルオルメチルーフエノキシ）−
２−（Ａ’）−ペンテニル、４−ヒドロキシ−５−（４
−クロルフェノキシ）−２−（Ｅ）−ペンテニル、４−
（３−メチルフェニル）−オキクー３−ヒドロキシ−１
−（Ｅ）−ブテニル、４−（３−メチルフェニル）−チ
オ−３−ヒドロキシ−１−（Ａ）−ブテニル、（３−（
４−ヒドロキシブチル）−フェニルツーメチル、（ａ−
（Ｓ−ヒドロキシペンチル）−フェニルツーメチル、（
３−（３−ヒドロキシブチル）−フェニルツーメチル、
（４−（４−ヒドロキシブチル）−７エ二ル〕−メチル
、（４−（Ｓ−ヒドロキシペンチル）−７エユル〕−メ
チル、３−（（４−メチルチオメチル）−フェニル〕−
３−メチルー３−ヒドロキシ−１−（ｊｉ７）−グロペ
ニル及ヒ＃−（（３−エチルチオメチル）−フェニル）
−Ｓ−エチル−３−ヒドロキシ−ｔ−（Ｅ）−ゾロベニ
ル。

一般式（ＩＶ）の化合物において、鋭端する基Ｙ′に結
合する。言及しりる基Ｒｍの例は次の通りである＝１−
ガル−メトキシ−ヘキシル、ｌ−カルベトキク−ヘキシ
ル、ｌ−カル〆キシーヘキシル、ｌ−カルがメトキシ−
５−ヒドロキシ−ヘキシル、ｌ−カルベトキシ−５−ヒ
ドロキシ−ヘキシル、ｌ−カル−キク−５−ヒドロキフ
ーヘキシル、！−カルがメト中シー４−　（Ｚ）−へキ
セニル、１−カルベトキシ−４−（Ｚ）−へキセニル、
ｌ−カルボキシ−４−＜：ｌ）−へキセニル、ｌ−カル
がメトキシ−４−（Ｅ）−へキセニル、ｌ−カルベトキ
ク−４−（Ａ’）−へキセニル、ｌ−カルがキシ−４−
（Ｅ＞−へキセニル、３−（４−カルがメトキシ−フェ
ニル）−クロビル、３−　（４−カルベトキシフェニル
）−フロビル、３−（４−カルがキシフェニル）−プロ
ピル、３−（３−カルがメトキシフェニル）−クロビル
、３−（８−カルが中クフェニル）−クロビル、４−（
ω−カルベトキシスチリル）−メチル、４−（ω−力ル
がメトキシスチリル）−メチル、４−（ω−カルがキシ
スチリル）−メチル、３−（ω−カルがキシスチリル）
−メチル、３−（・−カルボキシスチリル）−メチル、
８−　（＃−力ルゴメトキシスチリル）−メチル、２−
（ω−カルペトキシスチＩＪ　Ａ＋メチル、２−（ω−
カルがメトキシスチリル）−メチル、冨−（ω−カルｆ
ｌ？ジスチリル）−メチル、４−（（！−カルペトキ７
エチル）−フェニルツーメチル、４−（（２−カルがメ
トキシエチル）−フェニルツーメチル、４−（（２−カ
ルがキシエチル）−フェニルツーメチル、３−（（２−
カルベトキシエチル）−フェニルツーメチル、ｓ−（（
ｇ−カルがメトキシエチル）−フェニルツーメチル、３
−（（２−カル−キシルチル）−フェニルツーメチル、
２−１２−カルベトキシエチル）−フェニルツーメチル
、２−［１２−カルｌメトキシエチル）−フェニルツー
メチル及ヒ２−（（ｇ−カルがキシエチル）−フェニル
ツーメチル。

本発明による特に好適な化合物は、 Ｒ１が水素、弗素又は塩素原子、カルｌキシル、メチル
又はメトキシ基或いはアルコキクの炭素数が１−４のカ
ルバルコキシを表わし、Ｒ″及びＢａが異なり且つ１−
１偵のＣＨ。

鎖員が随時Ｏ，ＣＯ又はフェニレンで置換されていても
よく及び／又は随時ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素、
トリフルオルメチル、フェニル、カルｌキシル、炭素数
１又Ｆｉ２のアルキル、炭素数１又は２のアルコキシ、
メチルメルカプト、アルコキシ基の炭素数が１又は３の
カルバルコキシ及びアセチルから選択される１〜３個の
置換基で置換されていてもよい、炭素ａ１ｇまでの直鎖
又は分岐鎖アルキル又はアルケニル鎖を表わす、但しフ
ェニル基が順次、随時弗素、塩素、臭素、トリフルオル
メチル、カル−キシル、メチル、エチル、メトキク、メ
チルメルカプトカルがメトキシ又はカルベトキシで置換
されていてもよい富但し基Ｂｍ又はＢａの少くとも１つ
は置換されており及び／又は基Ｒｔ又はＢｓの少くと４
１つにおいて１個又は２伽のＣＭ、鎖員がＯ，ＣＯ及び
フェニレンから選択される１個又は！情の同一もしくは
異なる基で置換されている、 ものである。

基Ｒ鳳及びＲ１ｔ導入するために必要とされる試薬は文
献から公知の方法で製造できる。言及しりる例は次の通
りである：Ｃ五−ｍ、Ａｂａｔデ、８９゜１０８＠ｉｔ
フｊ　（１９７８）　、　Ｃｈａｎｌ、　Ａｂａｔｒ、
　９４１５７　Ｎ　ｍ　９ｇ　（１９１ＩＩ　）　、　
Ｃｈａｔｓ’、　Ａｂａｔｅ。

１０．８８＠ｌ１ｌ（１９７９）、Ｃｈｍ、Ａｂｔｔｔ
ｒ。

１０．１１１４４１！１９（１９７９）、独国公開特許
第λ８８λｌｓ６号、強国公開特許第λ３２＆１９３号
及び米１４１！許第１！１１，８８４号。

本発明による化合物は、血小板の凝集を防止する、血小
板の粘着性を減する及び血液凝固（血栓）の生成を防止
する（血栓症の予防）場合に使用することができる０本
発明による化合物で見出されるトロンビンの禁止は、同
様に血栓の生成を禁止又は防止する（血栓症の予防）０
本発明による化合物の更なる性質はトロンがキサン合成
の禁止であル、この結果血小板の凝集を誘発し且つ血管
圧縮作用を有するトロンがキサン（ＴＸＡ、）の生成が
防止される。実験的な動脈硬化症のモデルにおいて、本
化合物は怪我及びハイノーリｇデンア（ｈｙｐａｒｌ　
ｉｐｔｄａａｍｔａ　）　Ｋよって誘発さい且つ動脈硬
化の変化の早期段階として見なされる血管の動脈内膜の
増殖を禁止する。

次の試験法は本発明の化合物の驚くべき作用を示す： Ｌ　抗動脈硬化活性の決定 ラットの頚動脈の１部を切開し、−１０’ＣＫ冷却した
１手術後、動物にコレステ、ロールに富んだ食事を１０
日関与ええ、仁の結果、損傷を受は九血管に動脈硬化性
付着物が生成した。この付着物の量を組織学的に或いは
秤鷺して測定した。（参照、Ｆ、５ａｓｔａｒら著、“
ＥｚｐｍｒｔｔｎａｎｔａＬｌｙ（％ｄｓａａｄ　Ｔｈ
ｒｅｎａｂｏａｔｈａｒｏ−ｓｅｌａｒｏａｉａ　ｈｓ
　ｒａｔｓａ％ｄ　ｒａｂｂｉｔｓ　’　、　Ｆｏｌｔ
ａ　Ａｎｇｉｏｌｏｇｔｏａ　２８゜１１５−！８７（
１９８０））。

例えば付着物の生成は、実施例１０の化合物を１００ダ
／ｑの投薬量で経口投与したときに５９−だけ禁止され
ることがわかった。

ｉ　血栓の禁止 研究すべ―物質１〜５０μｌの投薬量を最初に試験管内
に入れ、量を緩衝液で補充した。このパッチにトロンビ
ン溶液！！ＯμＩ′ｔ−添加し、次いでこれｔ８０分間
室温で放置した。次いで基質溶液を用いることによって
反応を開始させた。活性の尺度として、毎分の吸光度の
増加を測定した。この結果、例えば実施例２４の化合物
に対して、禁止の最小いき値濃度がｚｔｓｔ／−である
ことが発見された。本発明による多くの化合物はｌＯ〜
２０μｔ／−の投薬量で禁止を示した。

龜　トロンがキサン合成の禁止 本発明による化合物のいくつかは、シクロオ中シｒナー
ゼに大きく影響せずに、トロンがキサンの合成に関して
非常に特殊な禁止作用を有する。

実施例８の化合物は、３Ｘ１０”ｆ／ｄの濃度において
でさえトロンがキサン合成ｔ−８６％だけ禁止し友、同
一の投薬量において、実施例１２の化合物は９６−の禁
止を示した。実験は公知の試験法と同様にして行なった
（参照、ＲｏＦ、　Ｆｗデｅ　ｈｇ−ｏｔｔ　　ら、Ｐ
ｈａｒ＠ａｂｏＬ、Ｅｙｘｐ、Ｔｈａデ、１　０　８　
　＊　　１　２９〜１４３（１９５Ｂ）及びＪ、　Ｍ、
Ｂａ１Ｌａｙら、Ｐｒａａｔａｇｒａ％ｄｉｎａ　１３
゜４丁９〜４９２−（１９）７））。

上述の活性に基づけば、本発明の化合物は、例えば心筋
梗塞症、狭心症、静脈及び動脈域における血栓塞栓症（
手術後の一時的虚血症状、−過性黒内陣など）及び血管
症候例えば動脈硬化症の処置又は予防に対して追歯であ
る。

上述のように１本発明は本発明の化合物の人間医薬及び
獣医薬としての使用法にも関する。

本発明は、本発明の化合物を活性成分として、固体また
は液化し九気体の希釈剤或いは表面活性剤が存在する場
合を除いて分子量２００よりも小さい（好ましくはＳＳ
Ｏよシも小）溶媒以外の液体希釈剤との混合物として含
有する薬剤組成物を提供する。

更に本発明は、本発明の化合物を活性成分として無菌ま
えは生理学的等張水溶液の形態で、含有する薬剤組成物
を提供する。

また本発明は、本発明の化合物を含んでなる単位投与形
態における薬剤を提供する。

ま九本発明け、本＠明の化合物を単独で１九は希釈剤と
の混合物として含有する錠剤（ロゼンＶ（Ｌｏｇｅｎｇ
ｅ）及び顆粒も含む）、糖衣丸、カブセル剤、火剤、ア
ングル剤ま九は生薬の形態における薬剤を提供する。

本明細書に用いる如き「′薬剤」とは医薬投与に適する
物理的に分離し九一体の部分を意味する。

本明細書に用いる如き「単位投与形態における薬剤」と
社、各々本発明における化合物の１日当りの投薬量また
は倍数（４倍まで）もしくは約数（１／４０まで）を担
体と一緒に及び／又はエンペロブに封入して含む医薬投
与に適する物理的に分離し九一体の部分を意味する。薬
剤が１日当りの投薬量を含むか或いは例えば１日当りの
投薬量の１７２−１　／　３もしくは１／４を含むかに
よって、投与する薬剤はそれぞれ１日に１回ま、たけ例
えば２．３もしくは４回となろう。

本発明による薬剤組成物は例えば軟膏、ｒル、塗布剤、
クリーム、スプレー（エーロゾルを含む）、ローシ冒ン
、水性もしくは非水性希釈剤中の活性成分の懸濁液、溶
液及び乳液、シロップ、顆粒または粉末の形１１をとる
ことができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び火剤に成形するために適
合した薬剤組成物（例えば粒剤）に用いる希釈剤として
は次のものが含まれる＝（α）充填剤及び伸展剤、例え
ば殿粉、砂糖、マンニトール及びケイ酸；（−）結合剤
、例えばカルｌキシルメチルセルロース及び他のセルロ
ース１１導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニル
ピロリドン；（＃）湿潤剤、例えばグリセリンｓ　（ｄ
）崩壊剤１例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナト
リウム冨（−）溶解遅効剤、例えば・ぐラフイン寥（１
）再吸収促進側、例えば第四アンモニウム化合物；（ｇ
）表面活性剤、例えばセチルアルコール、ダリセリンモ
ノステアレイト；（ｈ）吸着担体、例えばカオリン及び
ベントナイト、（＜）ＩＩ滑剤、例えばタルク、ステア
リン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム並びに
固体のぼりエチルアルコール。

本発明の薬剤組成物からつくった錠剤、糖衣丸。

カプセル剤及び丸剤には普通の被覆、エンペログ（ｅｎ
ｖｅｌｏｐｓ　）及び保饅基質を含ませることができ、
これらは不透明剤を含むことができる。該製剤は活性成
分のみを或いは好ましくは腸管の特定の部分において可
能ならば長時間放出するように構成することができる。

被覆、エンペログ及び保７護基質は例えば重合体物質ｉ
九はロウからつくることができる。

また活性成分を上記希釈剤の１ｍまたは数種共に！イク
ロカグセル剤につくることができる。

生薬に形成するために適する薬剤組成物に用いる希釈剤
は例えば普通の水溶性または非水溶性希釈剤、例えば４
リエチレングリコール及び脂肪（例えばココア油及び高
級エステル〔例えばＣＩ。

−脂肪酸とＣｌ４−アルコールとのエステル〕）ま九は
これらの希釈剤の混合物であることができる。

軟膏、塗布剤、クリーム及びグルである薬剤組成物には
例えば普通の希釈剤、例えば動物性及び植物性脂肪、ロ
ウ、パラフィン、殿粉、トラがカント、セル京−ス誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイ
ト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛ま九はこれらの物質の
混合物６含むことができる。

粉末及びスプレーである薬剤組成物に、は例えば普通の
希釈剤１例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化ア
ル建ニウム、ケイ酸カルシウム及び、ｊｆｌＪアＺド粉
末またはこれらの物質の混合物を含むことができる。エ
ーロゾルスプレーには例えば普通の噴射基剤例えばクロ
ルフルオル炭化水素を含ませることができる。

溶液及び乳液である薬剤組成物には例えば普通の希釈剤
（勿論、表面活性剤が存在する場合を除いて、分子量２
００以下をｔつ上記の溶媒を除く）、例えば溶媒、溶解
剤及び乳化剤を含ませることができる：かかる希釈剤の
特定の例は水、エチルアルコール、イングロぜルアルコ
ール、炭酸エチル。

酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息ｉｍぺｙゾル、
プロピレングリコール、１．３−ｆチレンダリコール、
ジメチルホルムアミド、油（例えば落花生油）、グリセ
リン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレ
ンダリコール及ヒツルビトールの脂肪酸エステルま九は
これらの混合物である。

非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌にそして適当
には血液等張にすべきである。

懸濁液である薬剤組成−には普通の希釈剤、例ＬＪｄ水
、エチルアルコール、プロピレンダリコール、表面活性
剤（例えばエトキシル化インステアリルアルコール、４
リオキシエチレンソルビツト及びンルＶタンエステル）
の如き液体希釈剤、微結晶性セルロース、メタ水酸化ア
ルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラがカントまた
はこれらの混合物を含ませることができる。

また本発明の全ての薬剤組成物は着色剤及び保存剤並び
に芳香及び風味添加物（例えばはっか油及びユーカリ油
）及び甘味剤（例えばサッカリン）を含むことができる
。

本発明による薬剤組成物は全組成物の重量に対して活性
成分を一般に０．５〜９０重量−含有する。

本発明における化合物に加えて、本発明の上記薬剤組成
物及び薬剤は他の薬剤的に活性な化合物を含有すること
ができる。また該組成物は本発明における化合−の複数
を含むことができる。

本発明の薬剤における全ての希釈剤ｔｉｔ栗剤組成物に
ついて上に述べたいずれかの希釈剤であることができる
。かかる薬剤は単独の希釈剤として分子量１００よりも
小さい溶媒を含むことができる。

本発明による薬剤を構成する分離した一体部分は、その
形態又は包装によって一般に薬剤投与に適しておｐｌ例
えば次のものであることができる二錠剤（ロゼンジ及び
顆粒を含む）、火剤、糖衣光、カプセル剤、生薬、及び
アングル剤、これらの形態のあるものは活性成分を徐放
剤にすることができる。カプセル剤の如きものは保鏝エ
ンペログを含み、これ＃ｉ薬剤部分を物理的に分離し、
そして一体にさせる。

本発明の薬剤の静脈内投与に対する好適な１日の投薬量
は活性化合物２５〜２５０ダであり、本発明の薬剤の経
口投与に対しては活性化合物２６〜２５０ダである。

上記の薬剤調ａｔ廟及び薬剤の袈造り尚分野においては
公知の方法によって、例えば活性成分（複数）と希釈剤
（複数）とを混合して薬剤組成物（例えば顆粒）をつく
り、次に該組成物を薬剤（例えば錠剤）にすることによ
って行なわれる。

ｆＶＣ＊発明（おける化合物を単独で、または希釈剤と
の混合物として、或いは上記薬剤の形態で人間及び人間
以外の動物に投与して該動物における上記の病気を防除
（予防、救済及び治療を含む）することができる。

本活性化合物は経口的、非経口的（例えば筋内内、腹腔
内、皮下もしくは静脈内）、肛門部ま九は局部的、好ま
しくは経口的まｆｃは非経口的、特に舌下的または静脈
内に投与することが考えられる。従って好適の薬剤組成
物及び薬剤Ｆｉ経口及び非経口投与に適合したものであ
る。本発明の方法における投与は、好ましくＦｉ経口又
は非経口投与である。

一般に、効果的な結果を達成するためには、ｏ、ｏｔ　
〜ｔｏｗ／体重Ｖ４／日、好ましくはＯ，ＯＳ〜５ダ／
体重〜／日の量を非経口的に投与すること、或いｔｉａ
ｏａ〜２０岬／体重り７日、好ましくはα５〜５ダ／体
重〜／日の量を経口的に投与することが有利であるとわ
かった。しかしながら時には上記の投薬量からはずれる
必要があり、特にそのことは処置を受ける人間又は動物
の種類及び体重、病気の性質及び重さ、活性成分を投与
する調剤の性質及び薬剤の投与方法、並びに病気の進行
の程度或いは投与を行なう間隔に依存する。

かくして成る場合には活性化合物Ｏ上記量よりも少なく
用いて十分であり、一方他の場合には上記量を超えなけ
ればならない場合も起るであろう。

多量で投与する場合には、これらを、１日蟲夛数回に分
割して投与することが特筆である。

次の実施例は本発明の化合物の製造法を例示する。

実施例１ Ｒ ａ）　モレキエラーシープで乾燥した１：ｌベンゼン／
ジメチルホルムアミド混合物４′ｏＴＩＬｔ中。

工業品級ニーレゾル（Ｅｕｒａｍｏｌ　）　（０−モノ
アセチルレゾルシノール）２α２ｆの溶液を、該溶媒混
合物１８〇−中Ｎａ１ｌ　（パラフィン中８０チ）λ３
３Ｆの懸濁液に滴々に添加した。痕跡量０Ｎａｌを添加
し、混合物を沸点まで加熱した。次いで４−アセトキシ
−１−ノニルクロライド２＋Ｌ５ｆｔ滴々に添加し、混
合物を１５時間沸とうさせ友。冷却後、混合１１−吸引
一過し、Ｆ液を真空下に鋳縮し、残渣ｔエーテル中に入
れ、エーテル溶液を水洗し、Ｎａｌ５Ｏ，で乾燥した。

濾過後、蒸発残渣を蒸留した。

収量：沸点、１１９５−４００℃のニーレゾル４−アセ
トキシ−ノニルエーテル２３ｔ０ｂ）　　ニーレゾル４
−アセトキシ−ノニルエーテル２ｆｌｆ５ｆ、８Ｂ１７
６水酸化ナトリウム溶液３５ｄ。

水６５−及びエタノール２００−の混合管中で数時間溝
とうさせて加水分解した。冷却後、溶＊１真空下に蒸発
させ、残渣を水中に入れ、溶液を、活性炭／「トンシル
（２’６％＃（Ｊ、商品名）」を用いて吸引２遍し、Ｆ
液を塩酸で酸性にし九。分離した４−ヒドロキシ−ノニ
ルレゾルシルエーテルをエーテル中に入れ、このエーテ
ル溶液を水洗し、Ｎａ、ＳＯ４で乾燥し、−過し、及び
Ｆ′Ｗｉ、ｔ−真空下に完全に蒸発させた。ａ渣を１亀
５ｆであつ九。

Ｃ）　上述の如く処理した１：１ベンゼン／ジメチルホ
ルムアミド混合＠４０ａｌ中、４−ヒドロキシ−ノニル
レゾルシルエーテル１ｓ　ｔの溶液ｆ。

該溶ＩＩ＆混合吻１２０−中Ｎα＃（Ａラフイン中８０
１１）！４Ｆの懸濁液に滴々に添加した。４Ｎ、１量の
Ｎａｌ′５ｒ添加し、混合＠’ｋｍ点まで加熱した。

次いで４−（３−プロムグロビル）−安息香酸エチルエ
ステル１７．４５　ｆを嫡々に添加し、混合物’ＩＩｓ
時間沸とうさせた。冷却後、混合ｖＩＪを吸引が過し、
Ｆ液を真空下に完全に＃縮し、残渣全希水酸化す）　Ｉ
Ｊウム溶液及びエーテル間に分配させ、エーテル溶液ｔ
−Ｎａ！ＳＯ，で乾燥し、蒸発させた。

この残渣を、広い１ｉｌｌｉｉ積のレトルトフラスコ中
で蒸留して、沸点　　２６２〜２６７℃の上式の工張０
１ ステル２ｔｆを得た。

実施例２ ｉｌ 実施例１からのエステル１７．？ｆ’ｉ、水６〇−及び
エタノール１５０−の混合−中においてＮａ０ＩＩｔｓ
ｒと数時間溝とうさせた。冷却後、混合物を真空下に蒸
発させて、残渣を水中に入れ、ＩＩられ九＃ｌ液を活性
炭／［トンクル（Ｔｏ％ａｉｒ　、商品名月を通して吸
引一過した。次いで塩酸で酸性にして上式の＃を°得た
。これは、エーテル／石油エーテルから再結晶したとき
８７℃の融点を有した。

収量：１１７Ｆ 実施例１とＭａｌに、ニーレゾルを４−アセトキシ−１
−オクチルクロライドと反応させたとき、アセチル基の
加水分解を記述されるように行ない、分離し友レゾルシ
ルエーテル’１４−（３−２０ムグロビル）−安息香酸
エチルエステルと反応させ、沸点。。１２５８〜２６０
℃の上式のエステル（広い断面を有するレトルト・フラ
スコ）を、適当な対応する収率で得た。

実施例４ Ｈ 実施例３からのエステル１７．１　Ｆを、水６０１１７
及びエタノール１５０ｍ＋７の混合物中においてＮａＯ
Ｈ１１、Ｆと数時間溝とうさせた。実施例２と同様に処
理して、一点９０〜９１℃（エーテル／石油エーテル）
の上式の酸を得た。

収量：ｘｔ、ｓｒ 実施例５ 実施例１からのエステルＬＡＦを、塩化メチレン中にお
いてピリジン／三酸化クロム２α８ｆと一緒に２０分間
放置した。次いでこの混合＠を、動物炭を添加して一過
し、この塩化メチレン溶液を希塩酸で３回及び次いで炭
酸水素す）　ＩＪウムで洗浄した。塩化メチレン溶液を
真空下に蒸発させ、塩化メチレンの最後の痕跡量を水蒸
気で追い出した。次いで残渣をエーテルで抽出し、エー
テル溶液を「トンシル」／動物炭で清澄させ、エーテル
を、最後に３〜５ｗ／／ｙ／ｘ２ｏ℃の条件にして完全
に留出させた。

上式のケトエステルの収ｊｔ：＆９Ｆ 実施例６ 鈴 実施例５からのケトエステル６．３ｆｔ−水１５ｉ１及
ヒエタノール４ｓ−の混合物中においてＮ　ａ　ＯＨｔ
、ｓｓｔと４〜Ｓ時間沸とうさせた。次いで少量の水を
添加し、溶液を真空下に蒸発させた。ナトリウム塩を水
に溶解し、溶液を活性炭を用いて吸引−過することによ
ｐｆｆｎし、酸性にした。吸引Ｖ別し及び乾燥した上式
の１１！ｔ工−テル／石油エーテルから再結晶した。

収量：　＃ｌ１点８１８〜８４℃のもの４ｏｒ。

実施例７ υＨ α）　工業縁Ｏ−モノアセチルピロカテコール３０．９
ｆＯ１へ７　セン８０　Ｍｌｌ浴溶液、Ｎ　ａ　Ｉｆ（
）臂うフイン中８０チ）の、ベンゼン中懸濁液に嫡々に
添加し、痕跡◆のＮａｌを添加し、無水Ｖメチルホルム
アミドｌＯ〇−を添加し、及び４−アセトキシノニルク
ロライド５α５ｆを沸点で滴々に添加した。混合物を１
５時間沸とうさせ、冷却し、吸引濾過し、Ｆ液を真空下
に蒸発させた。

残渣をエーテル中に入れ、エーテル溶液を炭酸水素ナト
リウム水溶液と洗浄し、乾燥しく　Ｎａ１８０．　）及
び蒸発させ、蒸発残渣を蒸留した。

収量：沸点。。、１８２〜１８４℃のＯ−アセチルピロ
カテコール４−アセトキ７ノニルエーテル３ａｓｐ。

ｂ）　Ｏ−アセチルピロカテコール４−アセトキシノニ
ルエーテル３６　ｆｆ、水２００　ｄ及ヒフル：ｌ−ル
３５Ｑ−中ＮｔＸＯＨ３Ｌ６ｆの溶液中において数時間
沸とうさせた。次いで溶液を真空下に蒸発させ、残渣を
エーテル及び木簡に分配し、エーテル溶液を水洗し、乾
燥しくＮａ、ＳＯ，）及びｐ過し、Ｆａｔ−真空下に完
全に蒸発させた。

ピロカテコール４−ヒドロキシ−ノニルエーテルの収量
１＆ｌｆ。

Ｃ）　実施例ｔ　ｅ＞に記述したように、ピロカテコー
ル４−ヒドロキシノニルエーテル２　Ｂ　ｆｆ、ＮａＨ
（Ａ２７４７９８０％）１丁５２の存在下に、４−（３
−ブロムプロピル）−安息香酸エチルエステル２７．　
Ｏｆと反応させ、混合物を対応する方法で処理した。上
式のエステルは石油エーテルでそしゃくした時に結晶化
した。

収量：融点５３〜５４℃の４Ｌ３１ｆ。

実施例８ Ｈ 実施例７のエステルを実施例２と同様に加水分解したと
き、融点８９〜９０℃（エーテル／石油エーテル）の上
記酸を得た。

実施例９ Ｈ ４−ヒドロキシ−オクチルレゾルシルエーテル（実施例
３の中間体）ｆ：、実施例１　ａ、）と同様にして（４
−α−ブロモエチル）−（Ａ’）−桂皮酸エチルエステ
ルと反応させた場合、沸点、。１２２８〜８３０℃のＪ
Ｊｅエステル（広い断面のレトルト・フラスコ）ｔ−１
実施例１６）に対応する収率で得九。

実施例１０ Ｈ 実施例９のエステルを実施例４と同様に加水分解した場
合、融点１１８〜１１９℃（シクロヘキサン）の上記酸
を得た。

実施例１１ Ｈ ４−ヒドロキシノニルレゾルシルエーテル（実施例１６
）を、実施例１ｃ）と同様に（４−α−ブロムメチル）
−（Ｅ）　−桂皮酸エチルエステルと反応させた場合、
沸点。。１２３０〜２３２℃の上記エステル（広い断面
のレトルト・フラスコ）ｆｔｌａ）に対応する収率で得
た。

実施例１２ Ｈ 実施例１１のエステルを実施例４と同様に加水分解（３
０分間沸とう）し九場合、上記酸を非常に良好な収率で
得た。融点：ｔｔＳ℃（酢酸エチル／エーテル）。

実施例１３ Ｎ − ０−モノアセチルピロカテコールを、実ｍ例？と同様に
して４−アセトキシ−１−オクチルクロライドと反応さ
せ九場合、アセチル基の加水分解を記述されるように行
ない、分離したピロカテコールエーテルｆ：４−（３−
プロムグロビル）４息香酸エチルエステルと反応させ、
沸点。。１２２５〜２３０℃の上式のエステル會良好な
収率で得た。

実施例１４ １１ 実施例１３からのエステルｔ−実施例１２と同様に加水
分解し友場合、上記ｌＩ！を非常に良好な収率で得た。

沸点＝６９〜７０℃（エーテル／石油エーテル）。

実施例１５、 Ｒ ピロカテコール４−ヒドロキシ−オクチルエーテル（実
施例１３からの中間体）を、実施例７と同様Ｋ（４−α
−ブロムメチル）−ＣＢ）−桂皮酸エチルエステルと反
応させた場合、上記エステルを良好な収率で得た。融点
：５６〜５７℃（石油エーテルでそしゃく後）。

実施例１６ Ｂ 実施例１５からのエステルを実施例１２と同様に加水分
解した場合、上記酸を非常に良好な収率で得た。融点：
　１１　Ｇ−１ｔ　ｘ℃（少ｔｏ−ｃ　−ｆル／石油エ
ーテル）。

実施例１丁 Ｈ 実施例１と同１１Ｋしてニーレゾルを４−アセトキシ−
ヘプチルクロライドと反応させた場合、アセチル基の加
水分解を記述されているように行ない、分離したレゾル
シルエーテルｔ４−＜３−ｆロムグロビル）−安息香酸
エチルエステルと反応させ、沸点　　２４０〜２４５℃
の上式のエステ０．０１ ルを、適当な対応する収率で得た。

実施例１８ Ｈ 実施例１７からのエステルを実施例１２と同様に加水分
解し九場合、上記酸を良好な収率で得た。

融点：８４〜８５℃（トルエン／石油エーテル）。

実施例１９ Ｒ 実施例１と同様にしてニーレゾルを４−７−ｋ）キシデ
シルクロライドと反応させた場合、アセチル基の加水分
解ｔ−記述されるように行ない、分離したレゾルシルエ
ーテルｅ（４−α−ブロムメチル）−（１−桂皮酸エチ
ルエステルと反応させ、沸点α。１２３２〜２３５℃及
び融点４９〜５０℃（石油エーテルでのそしゃく）の上
式のエステルを、適度な対応する収率で得た。

実施例２０ Ｈ 実施例１９からの１エステ今を実施例１♀と同様に加水
分解した場合、上ｍｌ酸を良好な収率で得た。

融点：１２２〜１２４℃（酢酸メチル／石油エーテル）
。

実施例２！ Ｒ ０−モノアセチルピロカテコールヲ、実施例７と同様に
して４−アセトキシ−１−ヘゲチルクロライドと反応ひ
せた場合、アセチル基の刃口水分解を記述されるように
行ない、分離したピロカテコールエーテル’１４−（３
−ブロムプロピル）４−息香酸エチルエステルと反応さ
せ、沸点。、。１２２４〜！２？℃の上式のエステルを
良好な収率で得た。

実施例２ｇ Ｒ 実施例２１からのエステルを実施例１２と同様に加水分
解した場合、上記酸を得た：沸点二６８〜６９℃（シク
ロヘキザ／）。

実施例２３ 実施例１と同様にしてニーレゾルを４−フェノキシ−ブ
チルプロｉイドと反応させた場合、アセチル基の加水分
解全記述されるように行ない、分離したレゾルシルエー
テル’＆（４−α−ブロムメチル）−１１−桂皮酸メチ
ルエステルと反応させ、融点７７〜７８℃（メタノール
）の上式のエステルを、適度な対応する収率で得た。

実施例２４ 実施例２３からのエステル全、メタノールをエタノール
の代りに用いて、実施例１２と同様に加水分解した場合
、上記酸ｔ？得た。融点＝１６１℃（メタノール）。

実施例２５ 実施例１と同様にしてニーレゾルを〔（２−メトキシ）
−４−フェノキシフ−ブチルブロマイドと反応させた場
合、アセチル基の加水分解を記述されるように行ない、
分離し九レゾルシルエーテルを（４−α−ブロムメチル
）−（１−桂皮酸メチルエステルと反応させ、上記酸の
メチルエステルを得た。これを、粗生成物として実施例
２４と一様に加水分解した。融点＝１２３〜１２４℃（
メタノール）。

実施例２６ 実施例１と同様にしてニーレゾル金〔（β−メトキシ）
−４−フェノキシ〕−ブチルプロマイＶと反応させた場
合、アセチル基の加水分解を記述されるように行ない、
分離したレゾルシルエーテルを（４−α−ブロムメチル
）−（Ｅｌ桂皮酸メチルエステルと反応させ、上記酸の
メチルエステルを得た。これを、粗生成物として実施例
２４と同様に加水分解した。融点：１５５〜１５６℃（
メタノール）。

実施例２７ 実施例２５からの中間体である〔（２−メトキシ）−４
−フェノ千シ〕−ブチルレゾルシルエーテル會、実施例
１（＋）と同様に７−ブロムへブタン酸メチルエステル
と反応させ、上ｅ［のメチルエステルを得た。これを、
粗生成物として実施例２４と一様に加水分解し友。触動
ニア８〜７９℃（少量のエーテル）。

Ｏ−モノアセチルピロカテコールを、実施例７と同様圧
して〔（２−メトキシ）−４−フェノキン〕−ブチルブ
ロマイドと反応させた場合、アセチル基の加水分解を記
述されるように行ない、分離し之ピロカテコールエーテ
ルを７−ブロム−へブタン酸メチルエステルと反応させ
、上記酸のメチルエステルを得九。これを、粗生成物と
して実施例２４と同様に加水分解した。融点＝６５〜６
６℃（エーテル）。

実施例２９ ＣＨ ピロカテコール４−ヒドロキシ−ノニルエーテル（実施
例７６））ｔ−７−ブロム−へブタン酸メチルニスデル
と反応させた場合、上記酸のメチルエステルが得られた
。

実施例３０ ＣＨ ４−ヒドロキシ−ノニルレゾルシルエーテル（実網例１
ｂ））を７−ブロム−ヘプタン咳メチルエステルと反応
させた場合、上記酸のメチルエステルが得られた。これ
を実施例２４と同様に加水分解した。、融点＝４４〜４
５℃（石油エーテルでそしゃく）。

実施例３１ ＣＨ ０−（ＣＨ，）、−ＣＯＯＨ 実施例１７からの中間体の４−ヒドロキシ−へグチルレ
ゾルシルエーテルを実施例！と同様にして７−ブロム−
へブタン酸メチルと反応させた場合、上記酸のメチルエ
ステルが得られた。これを実施例２４と同様に加水分解
した。この結果、結晶化しない粘稠な油を得た。

実施例３２ Ｈ 実施例１９からの中間体の４−ヒドロキシ−デシルレゾ
ルシルエーテルを実施例１と同様にして７−ブロム−へ
ブタン酸メチルと反芯させた場合、上記酸のメチルエス
テルが得られた。これを実施例２４と同様に加水分解し
た。融点：４６℃（石油エーテルでそしゃく）。

実施例３３ Ｈ 実施例３からの中間体の４−ヒドロキン−オクチルレゾ
ルシルエーテルを７−ブロム−ヘプタン酸メチルエステ
ルと反応させた場合、上記酸のメチルエステルが得られ
た。仁れｔ−実施例２４と同様に加水分解した。沸点　
　２３０〜２３１℃のα０１ 油（広い断面のレトルト・フラスコ）を得た。

実施例３４ １１ 実施例１９からの中間体の４−ヒドロキノ−デシルレゾ
ルシルエーテルを実施例１と同様にして（３−α−クロ
ルメチル）−フェノキシ酢酸エチルエステルと反応いせ
た場合、上記酸のメチルエステルが祷られた。これを実
施例２４と同はに加水分解した。この結果、粘稠な油を
得た。これを、クロロホルム／メチルアルコール５：１
の溶媒系を用いるシリカグルカラムで精−シた。

実施例３５ ０Ｈ。

沸点　　４９〜５３℃の６−メチル−１−ヘゲ４ ｆ７−　！Ｉ　−ｙＦ７　（ＭＯ％ｔｘｔｈ、Ｃｈｅｍ
、　、　ＬＬＪＬ、　６５９　（１９７７）と同様に製
造）１７．７ｆ’ｒ、ニーレゾル１４４を及びメチルエ
チルケトン９０ａ／と混合し、４０チメタノール性トリ
トンＢ溶液９．５−を添加した。この混合物を６５℃ま
で暖め、続いて室温で２時間攪拌した。次いでこれを真
空下に蒸発させ、少量の塩酸を添加し、残渣會エーテル
及び水量ＶＣ分配させた。このエーテルｇ′４．全水洗
し、Ｎａ、８０４で乾燥し、蒸発させた。蒸発残渣をメ
タノール１００１中に入れ、混合吻紫、水５０ｄ中Ｎｔ
ｘＯＨ１１，６ｔの溶液と共に１時間沸とうさせた。次
いで溶液を真空下に蒸発させ、残渣を水中に入れ、水溶
液をエーテルで洗浄することによって精製した。次いで
水溶液を酸性にし、得られた６−メチル−３−オキンー
１−　（Ｅ）　−ヘプテニル叱ゾルシルエーテルをジエ
チルエーテルで抽出した。Ｎａ、ＳＯ，で乾燥し及び真
空下に蒸発させた後、蒸発残渣９．７ｆを得た。ＮａＨ
（Ａ−ラフイン中８０％）１．３Ｆ及びＮａｌ痕跡ｆ１
１：ｌジメチルホルムアミド／トルエン混合ＱＩ１００
ｄ中６−メチル−３−オキンーｘ＝（Ｅ）−へノテニル
レゾルシルエーテル９．７　ｔ　ＶＣ＃　加ｔ、　友。

次いで７−ブロム−へブタン醒メチルエステル９．２１
を滴々に添加し、混合′ＪＩＪを１５時間沸とうさせた
。冷却後、混合ｖＩＪを吸引Ｖ過し、Ｆ液を真空下に蒸
発させ、残液をエーテル中に入れ、混合吻を水洗した。

乾燥したエーテル抽出物を蒸発させ、上述の酸の粗メチ
ルエステルｉ１１６　ｆ得た。

実施例２４によるメチルエステルの加水分解により、融
点９２〜９３℃（エーテル／石油エーテル）の上述の酸
を得た。

本発明の新規なゾヒドロキシペンゼンエーテル酵導体の
塩の中で、製薬学的ＶＣｖｆ容しうる堪は特に重要であ
り、好適である。

一般式（１）の新規な遊離のノヒドロキゾベンゼンエー
テル酵導体及びその塩は適当な方法で相ｆ　　　　　互
に転化できる。そのような転化法は技術的に公知である
。

本発明は、本発明の活性化合物の製薬学的に許容しうる
前駆体も含んでなる。

′本明細書の目的に対し、本発明の活性化合物の「製薬
学的に許容しつる前駆体」とＶｉ、活性化合物と異なる
構造式を有するが、動物又は人間に投与したときにＩ！
者の体内で活性化合物ＶＣ転化しうる化合物を意味する
。

！＃４Ｆ出ｍ人　Ａイニル・アクチェンｒゼルゾヤフト ０発　明　者　ウルリツヒ・ヘルラインドイツ連邦共和
国デー５６００ブツ ペルタール１１シュタインメツツ シュトラーセ１７ ０発　明　者　ゲルト・ラインハルト ドイツ連邦共和国デー５６００ブツ ペルタール１アムエツクプツシ ュ５５アー ０発　明　者　フリーデル・シイター ドイツ連邦共和国デー５６００ブツ ペルタール１モースプフアート ６ Ｍ　　明　者　エリサヘト・ベルツボルンドイツ連邦共
和国デー５６００ブツ ペルタール１ザドバシュトラー セ６５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　一般式 〔式中、Ｂｔは水素、ハロｒン、トリフルオルメチル、
   カルｌキシル、及びそれぞれアルキル及びアルコキシ基
   の炭素数が１〜４のアル中ル、アルコキシ、アルキルメ
   ルカプト及ヒ書ルＩ看ルコキシから選択される１〜３個
   の同一もしくは異なる置換基を表わし１及び Ｒ倉及びＢｓは異なｐそしてそれぞれは、１個又はｍ＠
   のＣＨ，鎖員が随時ｏ　、　ｓ　、　ｃ。 又はフェニレン基で置換されていてもよく及び／又は随
   時ヒドロキシル、−・口ｒン、トリフルオルメチル、フ
   ェニル、カルがキシル、アルキル、アルコキシ、アルキ
   ルメルカプト、カルバルコキシ及びアシルから選択され
   る１〜３個の同一もしくは異なる置換基で置換されてい
   てもよい直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基を
   表わす、但し上記フェニル基は随時ハロゲノ、トリフル
   オルメチル、カル−キシル、アルキル、アルコキＶ、ア
   ルキルメルカグト又はカルバルコキシで置換されていて
   もよくそして上述のアルキル、アルコキシ及びアシル基
   はそれぞれの場合に炭素数１〜４を有する３但し基Ｒ３
   又奴Ｒ１の少くとも１つは、置換されてお夛及び／又は
   基Ｒ３又はＢｓの少くとも１つにおいて１個又ｔｉ２個
   の鎖員はｏ、ｓ、ｃｏ及びフェニレンから選択される１
   個又は２個の同一もしくは異なる基で置換されている〕 で表わされる、ジヒドロキシベンゼンのエーテル誘導体
   である化合物。 ｉ　Ｒ１が水素、弗素又は塩素原子、カルｌキシル、メ
   チル又はメトキシ基或いはアルコキシの炭素数が１〜４
   のカルベトキシヲ表わし、Ｒ１及びＢｓが異なり且つ１
   〜２個のＣＭ、鎖員が随時Ｏ，ＣＯ又はフェニレンで置
   換されていてもよく及び／又は随時ヒドロキシル、弗素
   、塩素、臭素、トリフルオルメチル、フェニル、カルが
   キシル、炭素数１ＸＦ１２のアルキル、炭素数ｌ又は雪
   のアルコキシ、メチルメルカプト、アルコキシ基の炭素
   数がｌ又は２のカルバルコキシ及びアセチルから選択さ
   れる１〜３個の電換基で置換されていてもよい、炭素数
   １６までのＩ［＠又は分岐鎖アルキル又はアルケニル鎖
   を表わす、但し上記フェニル基は随時弗素、塩素、臭素
   、トリフルオルメチル、カルｌキシル、メチル、エチル
   、メトキク、メチルメルカプト、カル−メトキシ又はカ
   ルベトキシで置換されていてもよい冨但し２Ｉｉ　ｆｌ
   　＊又はＢｓの少なくとも１つは置換されており及び／
   又は基Ａｌ１父はＲａの少くとも１つにおいて１個又は
   ２個のＣＭ、鎖員はＯ，ＣＯ及びフェニレンから選択さ
   れる１個又は２個の同一もしくは異なる基で置換されて
   いる、 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ！Ｌ　　％に後述する特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 表　一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ１＃ｉ％ｌｆｆ−請求の範囲第１項記載と同
   義であり及びｌｔ保饅基である〕 のヒドロキシベンゼン誘導体ヲ、不活性非プロトン性有
   機溶媒中、当量の強塩基の存在下に、一般式 ％式％（１） 〔式中、Ｈｓは上述と同義であり、及びＹは脱離する基
   を表わす〕 の化合物と０〜１５０℃の温度で反応させ、次いで保護
   基ｘ′を除去せしめ、次いで生成物を式（１１）及び（
   ■）の化合物の反応に対して上述した反応秦件下に、一
   般式 ％式％（） 〔式中、Ｈａは特許請求の範囲第１項記載と同義であり
   、及び Ｙ′はＹの意味を有し、但しこれと同一である必要がな
   い〕 の化合物でエーテル化せしめて式（１）の化合物ｔ−製
   造し、続いて所望によりこれをその塩に転化することｔ
   −％徴とする、特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに
   記載の化合物を製造する方法。 翫　一般式（Ｉｔ）のヒドロキシベンゼン誘導体におい
   て、Ｘが炭素＃１〜４のアシル基、ベンゾイル基、ペン
   シル基、テトラヒドロピラニル基或いはアル中ル基の炭
   素数が１〜４のトリアル中ルシリル基を表わす、特許請
   求の範囲第３項記載の方法。 ＆　一般式（１）の化合物において、Ｙがハロｒン原子
   、トリル基又はアルキル基の炭素数が１〜４のアルキル
   スルホニル基を表わす特許請求の範囲第４又はＳ項記載
   の方法。 １、塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属ヒドリ
   ド、アルカリ金属アミド、アルカリ金属アルコレート又
   はブチルリチウムである特許請求の範囲第４〜６項のい
   ずれかに記載の方法。 １　　＃ｌｌＫカ）ルエン、ベンゼン、ジメチルホルム
   アミド、Ｖメチルスルホキシド又はこれらの混合物であ
   る特許請求の範囲第４〜７項のいずれかに記載の方法。 亀　反応を５０−１２０℃の温度で行なう、特許請求の
   範囲第４〜８項のいずれかに記載の方法っｌａ　　実質
   的に実施例１〜３５のいずれかに記述する如き特許請求
   の範囲第１項記載の化合物を胸造する方法。 １１、　４５Ｆ許請求の範囲１４〜１０項のいずれかの
   方法で製造した４Ｉ詐請求の範囲第１項記載の化合１゜ １２、特許請求の範囲第１〜３及び１１項記載のいずれ
   かの化合＃Ｂを活性成分として、固体又は液化気体希釈
   剤と混合して或いは表面活性剤の存在する場合を除いて
   ２０６より低い分子蓋の溶媒以外の液体希釈剤と混合し
   て含有する薬学的組成物。 ｌ龜　特許請求の範囲第１〜Ｓ及び１１項のいずれかの
   化合物を活性成分として、無糖の又は生理学的に等張の
   水溶液の形態で含有する薬学的組成物。 １４　該７活性成分をへ５〜９５重量−で含有する特許
   請求の範囲第１鵞又Ｆ１１８項記載の組成物。 ＩＩＬ　特許請求の範囲第１〜３及び１１項のいずれか
   の化合物を含んでなる単位投与形態の薬剤。 １４Ｌ　　特許請求の範囲第１〜３及び１１項のいずれ
   かの化合物を含んでなる、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセ
   ル剤、アングル剤、又は坐剤の形１ＭＫある薬剤。 １７．１！Ｉｔ許請求の範囲第１〜３及び１１項のいず
   れかの活性化合物を、単独で又は希釈剤と混合して又は
   特許請求の範囲第１５又は１６項記載の薬剤の形態で、
   人間及び人間以外の動物に投与することを特徴とする。 該動物の心筋梗塞症、狭心捉、静脈及び動脈斌における
   血栓塞栓症及び動脈硬化を駆除する方法。 １龜　活性化合物をα０１〜１　ａｘｅ／体重〜／日の
   量で非経口的に投与する特許請求の範囲第１７項記載の
   方法。 ｌ龜　活性化合物を０．０５〜２０ダ／体重Ｉｌｌ／日
   の量で経口的に投与する特許請求の範囲第１７項記載の
   方法。 宏α　心筋梗塞症、狭心症、静脈及び勧脈域における血
   栓塞栓症及び動脈硬化症を駆除するのに使用する九めの
   、特許請求の範囲ｇｔ項記載の式（１）のＶヒドロキシ
   ベンゼンエーテル誘導体。