JPH04331284A - 脂質選択性抗酸化剤およびその製法 - Google Patents

脂質選択性抗酸化剤およびその製法

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JPH04331284A
JPH04331284A JP3059813A JP5981391A JPH04331284A JP H04331284 A JPH04331284 A JP H04331284A JP 3059813 A JP3059813 A JP 3059813A JP 5981391 A JP5981391 A JP 5981391A JP H04331284 A JPH04331284 A JP H04331284A
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Klaus-Ulrich Weithmann
クラウスーウルリツヒ・ヴアイトマン
Guenther Wess
ギユンター・ヴエス
Dirk Dr Seiffge
デイルク・ザイフゲ
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【従来の技術】食料品は貯蔵で望ましくない酸化的変化
を受け得るので、抗酸化剤が食品工業において保存添加
剤として使用される。また、食料品の脂質成分は酸化に
対して特に選択的であって、空気中に貯蔵すると過酸化
物として悪臭を放つようになりそしてある場合にはフリ
ーラジカルである中間体によって不飽和アルデヒドが化
学的に形成されることが知られている。比較的長い炭素
鎖例えばゴム、プラスチックおよび鉱油からなる物質の
熟成中にも同様に望ましくない過程が生じる。知られて
いるように、例えば脂溶性ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシ
アニソール、Ｍｅｒｃｋ−Ｉｎｄｅｘ、第１０編、Ｒａ
ｈｗａｙ，ＵＳＡ，１９８３Ｎｏ．１５２１，ｐ２１５
参照）、さらに優れた脂溶性のＢＨＴ（ブチル化ヒドロ
キシトルエン、上記引用文献Ｎｏ．１５２０参照）およ
び同様の脂溶性であるが不安定であって、温度および光
に敏感なビタミンＥ（上記引用文献、Ｎｏ．９８３２，
ｐ１４３７）および非脂溶性アスコルビン酸（上記引用
文献Ｎｏ．８４６，ｐ１２０）が保存剤として使用され
ている。
【０００２】
【産業上の利用分野】本発明は脂質親和性媒体中におい
て特に有利な効果を有する新規な抗酸化剤に関する。
【０００３】
【発明の構成】それは次の式Ｉ （Ａ）ａ（Ｌ）（Ｘ）ａ′　　　　（Ｉ）を有する化合
物である。上記式中において、ａおよびａ′は互いに独
立して、１または２であり、Ａは下記のＡ１〜Ａ５から
なる群から選択される抗酸化性成分であり〔ここで Ａ１−下記のビタミンＥのクロマン部分構造
【化１３】 ｛ここで上記式中および全ての下記式中でのＱは自由原
子価（共有単結合）を示す｝ Ａ２−下記のアルキル置換のモノ−、ジ−またはトリフ
ェノール基
【化１４】 （ここでｍは１または２であり、ｎは１または２であり
そしてｍ＋ｎは３または４であり、Ｒ１はアルキル基お
よび／またはアルコキシ基であって、該アルキルまたは
アルコキシ基または該アルキルおよびアルコキシ基の全
炭素原子数は最大８である） Ａ３−下記のレダクトン基
【化１５】 （ここでＲ２はＨまたは低級アルキル基（好ましくはＣ
１〜Ｃ４）であり、Ｒ３はＨ、ＣＯＯＲ４またはＣＨ２
ＯＲ４であり、Ｒ４はＨまたは低級アルキル基（好まし
くはＣ１〜Ｃ４）である） Ａ４−環中に２〜６個好ましくは２〜４個の炭素原子を
有する１，２−ジチアシクロアルキルまたは１，２−ジ
チアシクロアルケニル基並びに水素化によって還元され
たこれらの基のジチオール形態 Ａ５−下記のアスコルビン酸（誘導体）基
【化１６】 （ここでＥはＯ、ＳまたはＮＲ９であり、Ｒ５はＨ、Ｅ
Ｈ、ＥＱまたはＱであり、Ｒ６はＨ、ＥＨ、ＥＱ−（Ｌ
−Ｘ１）またはＱ−（Ｌ−Ｘ１）であり、Ｒ７はＨ、Ｅ
Ｈ、ＥＱ、Ｑまたは前記Ａ２およびＡ３に記載の基のう
ちの一つであり、Ｒ８はＨ、ＥＨ、Ｑ−（Ｌ−Ｘ１）ま
たは−ＰＯ（ＯＲ９）２であり、Ｒ９はＨ、低級アルキ
ル基（好ましくはＣ１〜Ｃ４）またはＱでありそして上
記基Ｒ５〜Ｒ９のうちのたった一つまたは２つ、好まし
くは一つだけはＱに等しいかまたはＱを含有し、Ｌは架
橋員子でありそしてＸ１は後記の定義を有する脂質親和
性成分である）〕、Ｌは架橋員子であって、下記のビル
ディングブロック のうちの一つまたはそれ以上からなり〔ここでＲ１０、
Ｒ１１およびＲ１２はＨ、低級アルキル基（好ましくは
Ｃ１〜Ｃ４）またはＱであり、Ｒ１１はさらにまた−Ｃ
ＯａＲ１０（ここでａは１または２である）であること
もでき、そして前記の型−Ｏ−、−Ｓ−および／または
−ＮＲ１０−のうちの２つの基は互いに少なくとも１個
の炭素またはりん原子によって分離されている〕Ｘは下
記のＸ１およびＸ２からなる群から選択される脂質親和
性成分である〔ここでＸ１−下記のコラン誘導体基
【化
１７】 ｛ここでＲ１３はｓｅｃ．Ｃ４Ｈ９（＝コレスタン）、
Ｒ１１（前記のＬの定義中に示されている）またはＱで
あり、ＥはＯ、Ｓ、ＮＲ１０（前記のＬの定義中に示さ
れている）、（α，β−ＯＨ，Ｈ）または（α，β−Ｑ
，Ｈ）であり、そして二重結合は４，５−または５，６
−または７，８−位に存在することができる｝およびＸ
２−２４個までの炭素原子を有するアルキルまたはシク
ロアルキル基または脂肪酸誘導体基〕。
【０００４】前記各成分Ａ、ＬおよびＸのうち下記の基
が好ましい。成分Ａ４はジチア形態（下記式に示される
）または水素化により還元されたジチオール形態の下記
式：Ａ４．１
【化１８】 Ａ４．２
【化１９】 （上記式中、Ｒ１４はＨまたは低級アルキル基（好まし
くはＣ１〜Ｃ４）でありそしてＲ１５は−（ＣＨ２）ｂ
−Ｑであり、ｂは０〜１２好ましくは０〜４である）、
Ａ４．３
【化２０】 ｛上記式中、Ｒ１６およびＲ１９は互いに独立して、Ｈ
であるかまたは低級アルキル基（好ましくはＣ１〜Ｃ４
）であり、Ｒ１７はＱでありそしてＲ１８はＨ、低級ア
ルキル基（好ましくはＣ１〜Ｃ４）、アシル基ＯＣＯＲ
１９またはＯＲ１９であり、Ｒ１９は低級アルキル基（
好ましくはＣ１〜Ｃ４）またはＱである｝、Ａ４．４　
　下記式
【化２１】 （式中、Ｒ１９は４．３に記載の場合と同じ意味を有す
る）を有するジチオスレイトールまたはジチオエリスリ
トール部分構造、Ａ４．５
【化２２】 （式中、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル基（好ましくは
Ｃ１〜Ｃ４）でありそしてＹはＨ２またはＯである）で
表される基が好ましい。
【０００５】Ａ５の場合にはＥがＯであり、Ｒ５、Ｒ６
およびＲ７が互いに独立してＯＨまたはＯＱであり、Ｒ
８がＨまたはＱでありそしてその際、基Ｒ５〜Ｒ８のう
ちの１つまたは２つだけがＱを含有するかまたはＱに等
しい（＝アスコルビン酸基）のが好ましい。
【０００６】その他の特に好ましい基Ａは下記のとおり
である。
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【０００７】抗酸化性作用効果に関して、ＬはＡおよび
Ｘを結合させる不活性な、化学的に安定した架橋員子で
ある。エステル結合を含有する架橋員子Ｌは、エステル
成分なしの架橋員子よりも幾分か加水分解に対して感受
性である。このことは安定化させる脂質が酸またはアル
カリと接触する場合には考慮されなければならない。し
かし、例えば製剤として使用する場合には、作用の薬理
学的部位における酵素によるエステル結合の分裂がまた
、該抗酸化性成分が正にその作用部位に移動されかつ凝
集されるという利点をもたらすこともある。
【０００８】Ｌは好ましくは下記の式：Ｌ＝Ｍｐ｛〔−
（ＣＨ２）ｗ−（Ｇ１）ｘ−（Ｇ２）〕ｖ−（ＣＨ２）
ｙ−（Ｇ３）ｚ−（Ｇ４）ｐ＋１｝Ｍｐ〔式中、ｐ、ｘ
およびｚは互いに独立して０または１であり、ｖ、ｗお
よびｙは互いに独立して０〜４でありそしてｖ＋ｗ＋ｙ
＋ｚ＝０〜１０であり、Ｍは−ＣＲ１０＝、−Ｎ＝また
は−ＰＯ−であり、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は互い
に独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−、
−ＣＨＯＲ１０−または−ＣＨ（ＣＨ２−ＯＲ１０）−
｛ここでＲ１０は前述の意味（＝Ｈ、低級アルキル基ま
たはＱ）を有し、そして基−Ｏ−、−Ｓ−および／また
は−ＮＲ１０のうちの２つは少なくとも１個の炭素原子
によって互いに分離されている｝である〕を有する。
【０００９】Ｌは特に好ましくは下記の基：
【化２９】 ｛ここでＴ＝ＯまたはＳ ｘ＝０または１ ａ＝１または２、そして ｑ＝１〜５、好ましくは３ ｒ＝１〜５、好ましくは２ ｓ＝１〜５、好ましくは１、 そしてＲ１０は前述の意味（＝Ｈ、低級アルキル基また
はＱ）を有する｝から選択されるラジカルである。
【００１０】極めて特に好ましい架橋員子Ｌは下記のと
おりである。
【００１１】Ｘは好ましくは下記の群：Ｘ１．１　　コ
レステロール Ｘ１．２　　コレスタノール Ｘ１．３　　コール酸 Ｘ１．４　　デスオキシコール酸 Ｘ１．５　　ウルソデスオキシコール酸Ｘ１．６　　ケ
ノデスオキシコール酸 および Ｘ２．１　　ＣＨ３−（ＣＨ２）ｔ−Ｑ（ここでｔ＝３
〜２４好ましくは６〜１８） Ｘ２．２　　Ｑ−Ｃ（ＣＨ３）３ 　　Ｘ２．３　　Ｑ−ＣＨ（ＣＨ２）ｄ（ここでｄ＝４
〜６） Ｘ２．４　　Ｑ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）５−ＣＨ３　　Ｘ
２．５　　Ｒ１０−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｚ−Ｑ（ここで
ｚ＝０または１）から選択される基である。
【００１２】特に好ましい基Ｘ１は下記のとおりであり
【化３０】
【化３１】 そして特に好ましい基Ｘ２は下記のとおりである。 ＣＨ３−（ＣＨ２）１６−Ｑ ＣＨ３−（ＣＨ２）１７−Ｑ ＣＨ３−（ＣＨ２）１８−Ｑ ＣＨ３−Ｃ（ＣＨ２）２−Ｑ ＣＨ３−（ＣＨ２）５−Ｃ≡Ｃ−Ｑ０
【００１３】
【式Ｉの化合物の製造】該化合物は一般的に知られた手
法で製造される。個々の成分ＡおよびＸは適切な場合に
は反応性誘導体の形態として遊離または保護された状態
で用いられる。Ｌへの結合はＬの反応性誘導体を用いて
実施される。保護された化合物の場合、保護基は結合後
に再び除去される。該手法は後記実験部分に記載のよう
に、より明白に示されている。
【００１４】
【有用性】本発明による式Ｉの化合物は例えば脂肪−、
油−、プラスチック−およびゴム−処理工業（例えば食
品、化粧品、製剤、ゴムおよび鉱油工業）における抗酸
化剤として、すなわち脂肪性物質（脂質）用のまたは重
合体状長鎖炭素化合物用の保存剤として使用され得る。
【００１５】前述のように、ヒトまたは動物身体の脂質
成分（例えば血中脂肪のまたは生体膜の）のインビボ（
ｉｎ　　ｖｉｖｏ）酸化もまた望ましくない結果を有し
ている。すなわち重大な脂質特にコレステロールが低密
度リポタンパク（ＬＤＬ）によって血中に輸送される。 生理学的条件下では、ＬＤＬは制御された方法で血液血
管系と相互作用する。ＬＤＬは調節された方法で特異レ
セプターにより血管壁中に吸収され、そこでその脂質成
分をエネルギー輸送単体としてまたは細胞ビルディング
ブロックとして利用可能ならしめる。
【００１６】そこで抗酸化性保護作用が不十分である場
合、例えば特に高脂血性状態下では血中脂質の酸化が生
じ得る。酸化された血中脂質またはＬＤＬは次いで、特
異ＬＤＬレセプターの回避下で妨害されずに血管壁から
吸収される。すなわちレセプター調節の制御操作が破壊
されてしまう。ラジカル中間産物が特に包含されるこれ
らの有害過程中では、例えば突然変異原および細胞毒の
性質を有するコレステロールの酸化生成物が形成され（
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　　８
１（１９８４）４１９８〜４２０２）、その間に不飽和
脂肪酸基が酸化的に減成されて例えば、強い生物致死性
作用を有するヒドロキシアルケナールになる。
【００１７】さらに別の、疾患の過程中では攻撃された
血管領域が、マクロファージの関与するいわゆる空胞細
胞形成によってかなり損傷される。平滑血管筋系の増殖
が起こりそして最終的には血管を収縮させるアテローム
性動脈硬化性プラークの形成が起こる。そこでは血餅が
集まることができそして最終的には梗塞が患者の永久的
損傷または死をもたらすことが可能である。これらの病
理学的過程は、血中脂質レベルを低下させるためのダイ
エット療法によるだけでは完全に防止され得ない。実際
には、この血中脂質レベルを医薬によって低下させるの
が従来の技術であるが、しかしそれは複雑な脂質代謝過
程中に介在するという不利な点を有している。生理学的
状態の下では、これらの代謝過程は正に釣り合いのとれ
た平衡状態にある
【００１８】特に比較的長い期間にわたるこの平衡状態
に及ぼす影響は必然的にまた望ましくない生物学的諸反
応をもたらす。脂質低下用医薬例えばクロフィブレート
またはニコチン酸の望ましくない副作用が、例えば“Ｍ
ｅｙｌｅｒ′ｓ　　ＳｉｄｅＥｆｆｅｃｔｓ　　ｏｆ　
　Ｄｒｕｇｓ”，１０　　ｔｈ　　ｅｄｉｔｉｏｎ，１
９８４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ−Ｎ
ｅｗ　　Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄに挙げられている。
【００１９】脂質中に区分されているそれらの保護作用
のために本発明の脂溶性抗酸化剤は、脂質媒体中におけ
る（例えばフリーラジカル）酸化過程が特に血管壁の疾
患での記載した過程の予防および治療のために役割を果
たす各疾患の予防および治療に有利に適している。それ
らの個々の抗酸化性質のために本発明による物質はまた
バイオラジカル（ｂｉｏｒａｄｉｃａｌ）が包含される
その他の医療目的にも使用され得る。
【００２０】これらの例としては炎症性過程特に慢性炎
症例えばリウマチまたは関節炎、例えば脳損傷の結果と
しての循環欠損例えば脳卒中および神経細胞の死（アル
ツハイマー病）、末梢血管性疾患例えば血栓症およびア
テローム性動脈硬化症があるが、しかしまた光線または
放射能の結果としてまたは化学薬品例えばガン治療剤例
えばアドリアマイシンの結果としての望ましくない突然
変異原、細胞毒および発ガン性の作用並びに再灌流損傷
もある。該再灌流損傷は血管閉塞を開いた後に、しかし
また器官および組織移植の後に、または例えば新生児用
医薬で酸素圧低下状態を克服した後に起こることが可能
である。さらに、本発明化合物はまた肝臓の損傷を治癒
するのにも適している。
【００２１】臨床治療用としては、本発明による抗酸化
剤はまたプロドラッグの形態で、例えばそれらの塩の形
態で存在することができ、それからは活性化合物がイン
ビボで生成される。使用され得る金属陽イオンは例えば
アルカリ金属例えばリチウム、ナトリウムおよびカリウ
ム並びにアルカリ土類金属例えばマグネシウムおよびカ
ルシウムの陽イオンであるが、しかしまた金属例えばア
ルミニウム、亜鉛および鉄が場合によりクエン酸または
エチレンジアミン四酢酸等とキレート化されている陽イ
オン性形態でもある。
【００２２】アミン陽イオンは第１、第２または第３ア
ミン例えばアルキルアミン例えばモノ−、ジ−およびト
リメチル；または−エチル−、−プロピル−、−イソプ
ロピル−、−ブチル−、イソブチル−、−ｔ−ブチル−
、およびＮ−（メチルヘキシル）−、ベンジル−β−フ
ェニルエチルアミン、エチレンジアミン、ジエチレント
リアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペ
ラジン、モノ−、ジ−およびトリエタノールアミン、エ
チルジエタノールアミン、Ｎ−ブチルエタノールアミン
、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等の陽イオ
ンである。
【００２３】適当なアミン塩は例えばトリプトアミン、
システィンの塩並びにリジンおよびアルギニンの塩基性
アミン塩である。適当な第４アンモニウム陽イオンは例
えばテトラメチルアンモニウムおよびベンジルトリメチ
ルアンモニウムである。これらの陽イオンはまた、陰イ
オン形態の本発明化合物の塩形成に使用され得るが、一
方クロライドおよびフルオライドは陽イオン形態での塩
形成にとってより好ましい。
【００２４】
【抗酸化性組成物および製剤の調製】本発明化合物は慣
用法で保護すべき脂質に加えられる。添加する本発明の
抗酸化剤の量は広範囲で変化し得る。実験の部で説明さ
れるように非常に濃縮された抗酸化剤／脂質溶液がとり
わけ調製され得る。次にこの型の安定化された調製物は
多数の方法で例えば空気中で加工されついで再び希釈さ
れ得る。希釈後、エラストマー、ゴム、プラスチック、
脂肪および油一般は１重量％までまたはそれ以上の前記
抗酸化剤を含有するが、しかし０．１％の添加で十分で
あり得る。ヒトの栄養のために使用される脂肪および油
の場合には、本発明の抗酸化剤０．５重量％好ましくは
０．００５〜０．０３重量％が使用される。該混合比は
またリポソームの製造用に使用され得る。
【００２５】高脂血および血栓の末梢および脳の疾患特
にヒトおよび動物の血管系疾患の予防および治療のため
の製剤として使用する場合には、必要とされる投与量は
該疾患の性質および重度または治療すべき動物の種そし
てまた患者の年令、重量および健康状態に左右される。 ヒトの場合には特に筋肉内および静脈内投与量に対して
１日当たり０．０５ｍｇまたは１ｍｇ〜１００ｍｇの用
量が十分であり得るが、しかし１日当たり２００ｍｇま
たは５００ｍｇまでの使用がより高い効力をもたらすこ
ともある。原則的には１日当たり５０ｍｇ〜８００ｍｇ
で十分であるが、しかし１日当たり２．５ｇ以上までの
実質的により高い用量を必要とさせることもある経口、
非経口、直腸または皮膚（皮下）投与が特に簡単である
。該投与量は１日当たり単一用量として投与され得るが
、しかしまた１日当たり２または３〜８回に分けて、対
応して減少させた用量単位で投与してもよい。
【００２６】
【製剤調製】前記投与用の製剤は従来技術に従って調製
される。本発明の活性化合物は粉末、ゲル、乳液、分散
液または溶液として存在することができそして例えば滴
下でまたは茶さじ一杯分でいくつかの部分に分割される
。あるいは該活性化合物はカプセル（例えばマイクロカ
プセルおよびリポソーム）の内容物として存在すること
が可能であるが、しかしカプセルまたはリポソームを使
用する場合にはその殻がまた該活性化合物の担体の機能
を引き受けることも可能である。
【００２７】固形製剤例えば錠剤（コーティング錠剤お
よび丸剤を包含する）または坐剤の形態における投与量
単位は、慣用法例えば圧縮、浸漬または流動床の各手法
またはパンコーティングによって調製されそして担体お
よびその他の慣用補助剤例えばゼラチン、アガロース、
デンプン例えば馬鈴薯、コーンまたはコムギスターチ、
セルロース例えばエチルセルロース、シリカ、種々の糖
例えばラクトース、炭酸マグネシウムおよび／またはり
ん酸カルシウムを含有することができる。
【００２８】コーティング溶液は通常、糖および／また
はデンプンシロップからなりそして通常はさらにゼラチ
ン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、合成セルロ
ースエステル、界面活性物質、可塑剤、顔料および従来
技術に対応する同様の添加剤を含有する。いずれかの慣
用の流動調整剤、潤滑剤または滑沢剤例えばステアリン
酸マグネシウムおよび離型剤が製剤形態の製造用に使用
され得る。
【００２９】活性化合物は例えばまたイオン交換体（例
えばポリスチレンジビニルベンゼンスルホン酸）に結合
され得るか、または持続徐放性物質上に吸収され得るか
、または該持続徐放性物質（例えばセルロースまたはポ
リスチレン樹脂に基づく物質、例えばヒドロキシエチル
セルロース）中に混入され得る。また、活性化合物の持
続徐放は、関与する層に慣用の胃液不溶性コーティング
を付与することによっても達成され得る。
【００３０】本発明による、脂質親和性化合物の顕著な
抗酸化性質は実験の部に示されており、特にまた従来技
術による抗酸化剤との比較において示されている。
【００３１】
【製造例】式Ｉを有する下記の化合物が製造された。個
々の化合物の式において炭素原子上に何も存在しないか
またはその他の何もが存在しない場合には可能な自由原
子価は水素原子で飽和されている。 １）Ｎ−＜３−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−２−カルバモイル）−プロピル＞
コール酸アミド
【化３２】 ２）Ｎ−＜３−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−２−カルバモイル）−プロピル＞
デスオキシコール酸アミド
【化３３】 ３）（３０）−２−〔Ｎ−（６−ヒドロキシ−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−２−カルバモイル）ア
ミノエチル〕−３β，７α，１２α−コール酸
【化３４
】 ４）Ｎ−ヘキシル−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
テトラメチルクロマン−２−カルボキサミド
【化３５】 ５）Ｎ−（３−ヘプタンアミドプロピル）−６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カ
ルボキサミド
【化３６】 ６）Ｎ−オクタデシル−６−ヒドロキシ−２，５，７，
８−テトラメチルクロマン−２−カルボキサミド
【化３
７】 ７）Ｎ−（３−ヘキサデカンアミドプロピル）−６−ヒ
ドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２
−カルボキサミド
【化３８】 ８）シクロヘキシル−６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−カルボキサミド
【化３９
】 ９）Ｎ−（３−オキタデカンアミドプロピル）−４−ヒ
ドロキシ−３−イソプロピル−５−ｔｅｒｔ．−ブチル
カルボキサミド
【化４０】 １０）４−〔２−（５−コレステン−３β−イルオキシ
）−エトキシカルボニル〕−２，６−ジ−ｔｅｒｔ．−
ブチルフェノール
【化４１】 １１）３−〔２−（５−コレステン−３βーイルオキシ
）エトキシカルボニル〕−１，５−ジヒドロキシ−６−
メトキシフェノール
【化４２】 １２）４−〔２−（５−コレステン−３β−イルオキシ
）−エトキシカルボニル〕−２，６−ジヒドロキシ−１
−メトキシフェノール
【化４３】 １３）４−＜２−（５−コレステン−３β−イルオキシ
）−エトキシメチル＞−２，６−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチ
ルフェノール
【化４４】 １４）４−〔２−（コレスタン−３β−イルオキシ）−
エトキシメチル〕−２，６−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルフ
ェノール
【化４５】 １５）４−〔２−（コレスタン−３β−イルオキシ）−
エトキシメチル〕−２−ｔｅｒｔ．−ブチル−６−メチ
ルフェノール
【化４６】 １６）４−〔２−（７α，１２α−トリヒドロキシ−５
β−コラン酸−３β−イルオキシ）−エトキシメチル〕
−２，６−ジイソプロピルフェノール
【化４７】 １７）２，６−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−４−＜７−ノ
ニノイル＞フェノール
【化４８】 １８）エチル２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシベンジル）−３−オキソ−ドコサノエー
ト
【化４９】 １９）５−〔２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジチアン−４−イ
ル〕−吉草酸
【化５０】 ２０）ｔｅｒｔ．−ブチル６，８−ビス（（３，５−ジ
−４−ヒドロキシ−フェニル）−メチルチオ）オクタノ
エート
【化５１】 ２１）２（Ｒ，Ｓ）−１−Ｏ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ
．−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−３−Ｏ−オク
タデシルグリセロール
【化５２】 ２２）２（Ｒ，Ｓ）−２−Ｏ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ
．−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイル）−１−Ｏ−オ
クタデシルグリセロール
【化５３】 ２３）２（Ｒ，Ｓ）−１−Ｏ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ
．−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイル）−３−Ｏ−オ
クタデシルグリセロール
【化５４】 ２４）エチル２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシベンジル）−３−ヒドロキシドコサノエ
ート
【化５５】 ２５）１，３−ジヒドロキシ−２−（３，５−ジ−ｔｅ
ｒｔ．−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−ドコサン
【化５６】 ２６）５（Ｒ，Ｓ）−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンジル）−２，２−ジメチル−６
（Ｒ，Ｓ）−ノナデシル−１，３−ジオキソラン
【化５
７】 ２７）エチル２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−ヒドロキシベンジル）−３−ヒドロキシドコサノエ
ート
【化５８】 ２８）エチル（Ｅ，Ｚ）−２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ
．−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−３−オキ
ソドコサノエート
【化５９】 ２９）２−Ｏ−オクタデシル−３−Ｏ−（３，５−ジ−
ｔｅｒｔ．−ブチル−４−ヒドロキシフェニルメチル）
アスコルビン酸
【化６０】 ３０）２−コレステリルオキシエチル３′−ケト−４′
，５′−ジヒドロキシ−１′，２′，６′−トリヒドロ
ベンゾエート
【化６１】 ３１）４−オクタデクオキシ−５−ヒドロキシ−３−ケ
ト−４，５−デヒドロシクロヘキサンカルボン酸
【化６
２】 ３２）オクタデシル３−ケト−４，５−ジヒドロキシ−
１，２，６−トリ−ヒドロベンゾエート
【化６３】 ３３）２−Ｏ−（２−コレステリルオキシエチル）アス
コルビン酸
【化６４】 ３４）６−Ｏ−オクタデカノイル−２−Ｏ−（Ｏ＊，Ｏ
＊−ジエチルホスホリル）−アスコルビン酸
【化６５】 ３５）５−Ｏ，６−Ｏ−ジオクタデカノイル−２−Ｏ−
（Ｏ＊，Ｏ＊−ジエチルホスホリル）−アスコルビン酸
【化６６】 ３６）１，３−ビス＜２−（２−Ｏ−アスコルビルオキ
シ）エトキシ＞−２−オクタデシルプロパン
【化６７】 ３７）ジ−（２−Ｏ−アスコルビル）オクタデシルホス
ホネート
【化６８】 ３８）４，５−ジチアシクロヘキシル１，２−ジステア
レート
【化６９】 ３９）４，５−ジチアシクロヘキシル１，２−ジステア
レート（還元された形態）
【化７０】 ４０）４，５−ジチア−２−ヒドロキシシクロヘキシル
ステアレート
【化７１】 ４１）４，５−ジチア−２−ヒドロキシシクロヘキシル
ステアレート（還元された形態）
【化７２】 ４２）２−ヒドロキシ−４，５−ジチアシクロヘキシル
ウルソデスオキシコレート
【化７３】 ４３）２−ヒドロキシ−４，５−ジチアシクロヘキシル
デスオキシコレート（還元された形態）
【化７４】 ４４）ビス（コレステリル６（Ｒ，Ｓ）−（２′，３′
−ジメルカプトスクシネート）（酸化された形態）
【化
７５】 ４５）コレステリル６（Ｒ，Ｓ）−（２′，３′−ジメ
ルカプトエチルスクシネート）
【化７６】 ４６）コレステリル６（Ｒ，Ｓ）−ジヒドロリポエート
【化７７】 ４７）Ｎ−２−（５−コレステン−３α−イルオキシ）
エチルジヒドロリポ酸アミド
【化７８】 ４８）Ｎ−＜３−（６，８−ジメルカプトオクタノイル
アミノ）プロピル＞デスオキシコール酸
【化７９】 ４９）Ｎ−オクタデシル−ＤＬ−ジヒドロリポ酸アミド
【化８０】 ５０）オクタデシルＤＬ−ジヒドロリポエート
【化８１
】 ５１）オクタデシルＤＬ−α−リポエート
【化８２】 ５２）Ｎ−オクタデシル−ＤＬ−α−リポ酸アミド
【化
８３】 ５３）コレステリル６（Ｒ，Ｓ）−リポエート
【化８４
】
【００３２】
【製造実施例】以下に前記化合物の製造を記載する。出
発物質および中間体は７０以上からの数により示されて
いる。
【００３３】実施例　　１
【化８５】
【化８６】 ａ）６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルク
ロマン−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）１．０
ｇ（４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍｌ／トリエチルア
ミン２．８ｍｌ中に溶解し、クロロギ酸エチル０．７７
ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を
０℃で１５分間次に室温で３０分間撹拌した。次に固形
アミン（７０）〔メチルクロレートと１，３−ジアミノ
プロパン（溶媒なしの過剰量）とを還流下で５時間反応
させることにより製造された〕１．８６ｇ（４．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、その混合物を室温で３時間撹拌した。反
応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル（３×）を用いて抽
出しついで合一した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４で）そ
して濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（酢
酸エチル／メタノール＝１０：１）により白色固形物２
．１１ｇを得た。ｍ．ｐ．１０２〜１０５℃。
【００３４】ｂ）フェノールを遊離させるために、前記
ａ）得た生成物２．１１ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）をメタ
ノール５０ｍｌ中に溶解し、炭酸カリウム３．８ｇ（２
７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で１時間加
熱し、溶媒を大部分蒸発させた。残留物を完全に水とと
もに撹拌し、生成物を吸引濾去した。シリカゲルでのク
ロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１
．５）により実施例２の化合物１．５ｇ（７９％）を得
た。ｍ．ｐ．１３５〜１４０℃。 Ｃ４１Ｈ６４Ｎ２Ｏ７（６９６），ＭＳ１）（ＦＡＢ２
），３−ＮＢＡ３）／ＬｉＩ）：７０３（Ｍ４）＋Ｌｉ
＋） 当業者に周知の略記は下記の意味を有する。 １）　　ＭＳ＝質量スペクトル ２）　　ＦＡＢ＝高速原子衝撃 ３）　　３−ＮＢＡ＝ ４）　　Ｍ＋＝分子イオン
【００３５】下記表１に記載の実施例化合物は実施例１
と全く類似の手法で得られた。
【表１】
【００３６】実施例　　１３
【化８７】 ＴＨＦ少量に溶解したステロイドアルコール（７１）（
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，１１８５）５００ｍ
ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌ／ＤＭＦ５ｍｌ
中における水素化ナトリウム６１ｍｇ（１．２７ｍｍｏ
ｌ）に滴加した。次にこの混合物を３０分間５０〜６０
℃に加温した。次に固形の臭化物（７２）１８０ｍｇ（
０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間経過後
に臭化物をさらに８０ｍｇ加えた。この混合物を室温で
さらに１時間撹拌し、水中に注ぎそして水性相を１Ｎ　
　ＨＣｌで酸性化しついでエーテル（３×）で抽出した
。合一したエーテル相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄しつい
で乾燥した（ＭｇＳＯ４で）。蒸発し次にシリカゲルで
のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝
９：１）にかけ、メタノールからの結晶化後に実施例１
３の化合物２４０ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１０８〜１１０
℃。 Ｃ４４Ｈ７２Ｏ３（６４８），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＩ）：６５５（Ｍ＋Ｌｉ＋）
【００３７】下記表２に記載の実施例化合物は実施例１
３と類似の方法で、適当なアルコール（製造については
後記参照）を臭化物（７２）でアルキル化することによ
り得られた。
【００３８】
【表２】
【００３９】実施例　　２０
【化８８】 実施例２０の上記化合物は前記と同じ手法でｔ−ブチル
ジヒドロリポエートおよび２当量の臭化物（７２）から
得られた。ｔ−ブチルジヒドロリポエートは実施例４６
〜５０により得られそしてｔ−ブチルリポエートは実施
例５３および５１により得られた。 Ｃ４２Ｈ６８Ｓ２０Ｏ４（７００），ＭＳ（ＤＣＩ）：
７０１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００４０】実施例　　１７
【化８９】 ａ）アルゴン雰囲気下、ｎ−オクチン５ｍｌ（３３．８
ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン）２１ｍｌ
（３３．６ｍｍｏｌ）を−２０℃〜−４０℃で滴加した
。１時間後、ＴＨＦ少量に溶解した３，５−ジ−ｔｅｒ
ｔ．−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（Ａ１
ｄｒｉｃｈ社製）２．８ｇ（１２ｍｍｏｌ）を滴加した
。この混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を２Ｎ
　　ＨＣｌ／氷中に注ぎついでエーテル（３×）で抽出
した。合一した有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（
２×）で洗浄しついで乾燥した（ＭｇＳＯ４で）。蒸発
した４．９６ｇ（定量）を得、これを下記ｂ）に従って
さらに反応させた。
【００４１】ｂ）ａ）で得たアルコール４．９６ｇをジ
クロロメタン４５ｍｌ中に溶解し、ピリジニウムクロロ
クロメート４．６６ｇ（２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温
で２時間経過後に混合物をエーテルで希釈し、溶液を傾
瀉した。シリカゲルでの濾過（シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝３：１）により実施例１７の化合物２．８２ｇ（
５７％）を得た。ｍ．ｐ．６３〜６５℃。
【００４２】実施例　　７２
【化９０】 四塩化炭素５００ｍｌ中における２，６−ジ−ｔｅｒｔ
．−ブチル−ｐ−クレゾール４４．８ｇ（０．２ｍｏｌ
）、ＮＢＳ３５．６ｇ（０．２ｍｏｌ）およびＡＩＢＮ
４００ｍｇを還流下で２時間加熱した。冷却後、その混
合物を濾去しついで蒸発した。実施例７２の化合物６３
．９ｇ（定量）が得られた。
【００４３】実施例　　１８
【化９１】 窒素下、ＴＨＦ５ｍｌ中に入れた水素化ナトリウム１．
０９ｇ（２５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ１５ｍｌ中における
ケトエステル（７３）〔ケトエステル（７３）はエチル
アセトアセテートをオクタデシルヨーダイドでジアニオ
ンアルキル化することにより得られた。ＮａＨおよびｂ
ｕｌｉが塩基として使用された〕３．８２ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌
し、次にＴＨＦ１０ｍｌ中に溶解した臭化物（７２）３
．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）をこの温度で加えた。室温で２
日間経過した後に、反応混合物を冷飽和塩化アンモニウ
ム溶液中に注ぎついでエーテル（３×）で抽出した。 合一した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４で）そして蒸発し
た。調製用ＨＰＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１
２：１）にかけて実施例１８の化合物３．９ｇ（６５％
）を得た。 Ｃ３９Ｈ６８Ｏ４（６００），ＭＳ（ＤＣＩ）：６０１
（Ｍ＋Ｈ＋）
【００４４】実施例　　１９
【化９２】 ａ）ＤＬ−α−リポ酸１００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）
を０．２５Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液２ｍｌ中に溶解
し、水素化ホウ素ナトリウム２０ｍｇを加えた。混合物
を０℃で３０分間撹拌し、トルエン２ｍｇを加え、それ
を２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した。有機相を分離しついで
蒸発した。
【００４５】ｂ）ａ）で得た残留物をジクロロメタン５
ｍｌ中に取り入れ、３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルー
４−ヒドロキシベンズアルデヒド１１４ｍｇ（０．４８
ｍｍｏｌ）を加えた。次に三フッ化ホウ素エーテラート
６０μｌ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室
温で１時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの
間に分配した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４で
）ついで蒸発した。シリカゲルでのクロマトグラフィー
（シクロヘキサン／酢酸エチル＝２：１）により実施例
１９の化合物１３５ｍｇ（６６％）が得られた。 ｍ．ｐ．６７〜６８℃。 Ｃ２３Ｈ３６Ｏ３Ｓ２（４２４）。
【００４６】実施例　　２４
【化９３】 実施例１８の化合物５００ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）を
エタノール１５ｍｌ中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウ
ム１１２ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃
で１．５時間撹拌した後に反応混合物を冷飽和塩化アン
モニウム溶液５０ｍｌ中に注ぎそしてエーテル（３×）
で抽出した。合一したエーテル相を乾燥し（ＭｇＳＯ４
で）ついで蒸発した。シリカゲルでのクロマトグラフィ
ー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝４：１）により実施
例２４の化合物４８０ｍｇ（９５％）を得た。 Ｃ３９Ｈ７０Ｏ４（６０２），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＩ）：６０９（Ｍ＋Ｌｉ＋）
【００４７】実施例　　２５
【化９４】 窒素下、ＴＨＦ１０ｍｌ中における水素化アルミニウム
リチウム６５ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）にＴＨＦ５ｍｌ
中に溶解した実施例１８の化合物５００ｍｇ（０．８３
ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で２時間撹
拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に
注ぎついでエーテル（３×）で抽出した。合一したエー
テ相を乾燥し（ＭｇＳＯ４で）そして蒸発した。シリカ
ゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝１：１）により実施例２５の化合物４６０ｍｇを
得た。ｍ．ｐ．７７〜７８℃。 Ｃ３７Ｈ６８Ｏ３（５６０），ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢ
Ａ／ＬｉＩ）：５６７（Ｍ＋Ｌｉ＋）
【００４８】実施例　　２６
【化９５】 実施例２５の化合物１６８ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）をア
セトン１０ｍｌ中に溶解し、アセチルクロライド０．５
ｍｌを室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、エ
ーテルを加え、その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ４で）、蒸発しついで
残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘ
キサン／酢酸エチル＝５：１）にかけて実施例２６の化
合物１６４ｍｇ（９１％）を得た。 Ｃ４０Ｈ７２Ｏ３（６００），ＭＳ（ＤＣＩ）：６００
（Ｍ＋）。
【００４９】実施例　　２７
【化９６】 実施例２４の化合物１５０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を
エタノール５ｍｌ中に溶解し、次に０．１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液５．０ｍｌを加えた。この混合物を還流下で
８時間加熱した。反応混合物を氷／ＨＣｌ中に注ぎつい
でエーテル（３×）で抽出した。合一した有機相を飽和
塩化ナトリウム溶液（１×）で洗浄しついで乾燥した。 蒸発して遊離酸を得た。遊離酸１３１ｍｇをエタノール
中に溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．２３
ｍｌを加えた。この溶液にトルエンを加えて数回蒸発し
た。実施例２７のナトリウム塩１３０ｍｇが得られた。
【００５０】実施例　　２８
【化９７】 ケトエステル（７３）１．０ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）お
よび３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）６１３ｍｇ（
２．６１ｍｍｏｌ）を、氷酢酸９３μｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）およびピペリジン１０μｌ（０．１ｍｍｏｌ）を添
加したピリジン１０ｍｌ中で３日間還流下に加熱した。 この混合物をトルエンで希釈し、半飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄しついで乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４で）。 蒸発し次にシリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロ
ヘキサン／酢酸エチル＝７：１）にかけて実施例２８の
化合物７４０ｍｇ（４７％）を得た。 Ｃ３９Ｈ６６Ｏ４（５９８），ＭＳ（ＤＣＩ）：５９９
（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５１】実施例　　３３
【化９８】 実施例３３の化合物は実施例７４および７１の化合物か
ら、実施例８２、７５（操作ｂ）および３４と類似の手
法で製造された。 Ｃ３５Ｈ５６Ｏ７（５８８），ＭＳ（ＦＡＢ）：６０１
（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ），ｍ．ｐ．＞１６０゜（分解）
【０
０５２】実施例　　７５
【化９９】 ａ）アルコール（７４）４４．９ｇ（０．１４６ｍｏｌ
）をジクロロメタン３００ｍｌ中に溶解し、トリエチル
アミン１０３ｍｌ（０．７３３ｍｏｌ）を０℃で加えた
。ジエチルクロロホスフェート２３．２ｍｌ（０．１６
１ｍｏｌ）を０℃で滴加し、その混合物を０℃で３日間
撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中
に注ぎついでエーテル（３×）で抽出した。合一した有
機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４で）そして蒸発した。シリカ
ゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝３：２）により１８．１ｇ（２８％）を得た。 Ｒｆ（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）：０．２
０。
【００５３】ｂ）　　アセトニドを分裂させるために、
ａ）で得た１８．１ｇをエタノール５０ｍｌ中に溶解し
て、エタノール性ＨＣｌ〔エタノール１６７ｍｌにアセ
チルクロライド３．０ｍｌを滴加することにより製造さ
れた〕１７０ｍｌに加え、その混合物を還流下で２時間
加熱した。溶媒を蒸発し、残留物をフロリシル（Ｆｌｏ
ｒｉｓｉｌ）に通して濾過した（酢酸エチル使用）。蒸
発後にジオール（７５）１４．１ｇ（８５％）が得られ
た。Ｒｆ（酢酸エチル）：０．３３。
【００５４】実施例　　７６および７７
【化１００】 実施例　　７６ ジオール（７５）２．０１ｇ（５ｍｍｏｌ）をピリジン
２０ｍｌ中に溶解し、ステアロイルクロライド４．８ｇ
（１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を３０分間撹
拌し、冷２Ｎ塩酸中に注ぎそして生成物を吸引濾去した
。シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン
／酢酸エチル＝７：３）により実施例（７６）の化合物
４．１１ｇ（８８％）を得た。
【００５５】実施例　　７７ 実施例７７の化合物は１当量のステアリン酸を用いて実
施例７６と全く類似の方法で得られた。
【００５６】実施例　　３４
【化１０１】 エタノール１０ｍｌ中における実施例７７の化合物５４
０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）を常圧および室温でＰｄ／
Ｃ（１０％）１００ｍｇを用いて水素化した。触媒を濾
去し、濾液を蒸発しついで残留物をｎ−ペンタンで摩砕
した。実施例３４の化合物３３５ｍｇ（７１％）が得ら
れた。ｍ．ｐ．８４〜８５℃。Ｃ２８Ｈ５１Ｏ１０Ｐ（
５７８）：ＭＳ（ＦＡＢ，３−ＮＢＡ／ＬｉＩ）：５８
５（Ｍ＋Ｌｉ＋），５９１（Ｍ＋２Ｌｉ−Ｈ）
【００５
７】実施例　　３５
【化１０２】 実施例３５の化合物は実施例３４と全く類似の方法で得
られた。ｍ．ｐ．８８〜９０℃。 Ｃ４６Ｈ８５Ｏ１１（８４５），ＭＳ（ＦＡＢ，３−Ｎ
ＢＡ／ＬｉＩ）：８５１（Ｍ＋Ｌｉ），８５７（Ｍ＋２
Ｌｉ−Ｈ）。
【００５８】実施例　　７８
【化１０３】
【００５９】（８０）からの実施例８１（ａ）ジオール
（８０）５ｇ（０．０１２ｍｏｌ）をジクロロメタン２
５ｍｌ中に溶解し、ジヒドロピラン１．１ｍｌ（０．０
１２ｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネ
ート５００ｍｇを加えた。室温で６時間撹拌した後に混
合物をエーテル１００ｍｌで希釈しついで飽和塩化ナト
リウム溶液（２×）で洗浄した。有機相を乾燥しついで
蒸発した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／シクロヘキサン＝１：１）によってビス−ＴＨＰ
エーテル１．５３ｇおよび出発物質１．０ｇの外に実施
例８１の化合物３．１ｇ（５２％）を得た。
【００６０】（８１）からの実施例８２（ｂ）ＴＨＦ２
５ｍｌ中に入れた実施例８１の化合物２．７５ｇ（５．
５ｍｍｏｌ）、（７４）１．６８ｇ（５．５ｍｍｏｌ）
、トリフェニルホスフィン１．４４ｇ（５．５ｍｍｏｌ
）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート１．１
ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した。蒸発
後、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸
エチル／シクロヘキサン＝１：２）にかけた。 実施例８２の化合物２．３ｇ（５３％）が得られた。
【００６１】（８２）からの実施例８３（Ｃ）エタノー
ル５０ｍｌ中に入れた実施例８２の化合物２．２ｇ（２
．８ｍｍｏｌ）にピリジニウムｐ−トルエンスルホネー
ト７０ｍｇを室温で加え。その混合物を５０℃で４時間
撹拌した。反応混合物を蒸発し、残留物をエーテルと半
飽和ＮａＣｌ溶液との間に分配した。有機相を乾燥し（
ＭｇＳＯ４）で、蒸発しついでシリカゲルでのクロマト
グラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝１：１）に
かけて実施例８３の化合物１．３ｇ（６７％）を得た。
【００６２】（８３）からの実施例７８（ｄ）実施例８
２（ｂ）と類似の方法で実施例７８の化合物が得られた
。
【００６３】
【００６４】実施例　　８４（ａ） オクタデシルヨーダイド１７．５ｇ（４６ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルホスファイト８．０ｍｌ（４６ｍｍｏｌ
）を還流下で２時間加熱した。シリカゲルでのクロマト
グラフィー（酢酸エチル）により実施例８４の化合物１
２．２ｇ（３１ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
【００６５】実施例　　８５（ｂ） 実施例８５の化合物を得るための（８４）の加水分解は
、濃塩酸とともに数時間煮沸することにより実施し（Ｔ
ＬＣチェック）、生成物は慣用の手法で後処理した。
【００６６】実施例　　８６（ｃ） 実施例８５の酸１ｇを、ＤＭＦ１滴を添加したチオニル
クロライド２０ｍｌ中において還流下で２時間煮沸した
。濃縮しついでトルエンで数回蒸発して酸クロライド（
８６）を得た。
【００６７】実施例　　７９（ｄ） 該反応は実施例７５（操作ａ）と類似の手法で（２当量
の（７４）を使用）実施された。抽出の後処理を行い、
シリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／
酢酸エチル＝３：２、１：１）にかけて実施例７９の化
合物を得た。収率５４％。
【００６８】実施例３６および３７ 実施例３６の化合物は実施例７８の化合物からそして実
施例３７の化合物は実施例７９の化合物から、実施例７
５（操作ｂ）および実施例３４と類似の手法に従って得
られた。
【００６９】実施例　　３６
【化１０４】 Ｈ３Ｃ−（ＣＨ２）１７−ＣＨ−（ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ
２−ＯＲ）２ ｍ．ｐ．＞１２０℃（分解） Ｃ３７Ｈ６４Ｏ１４（７３２），ＭＳ（ＦＡＢ，３−Ｎ
ＢＡ／ＬｉＩ）：７５１（Ｍ＋３Ｌｉ−２Ｈ）
【００７
０】実施例　　３７
【化１０５】 ｍ．ｐ．７２〜７５℃ Ｃ３０Ｈ５１Ｏ１３Ｐ（６５０），ＭＳ（ＤＣＩ）：６
５１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００７１】実施例　　４６〜５５ ａ）リポ酸エステルの製造
【化１０６】 リポ酸および適当なアルコールを１：１のモル比で最初
にジクロロメタン中に導入した。１当量の４−ジメチル
アミノピリジン次に１当量のジシクロヘキシルカルボジ
イミドを室温で加えた。混合物を室温で２〜５時間撹拌
しついで蒸発し、生成物を適当な溶媒中に取り入れ（通
常、尿素は大部分溶解されずに残留する）そしてその溶
液をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。
【００７２】下記表３に示したリポ酸エステルは上記方
法によって得られた。
【表３】
【化１０７】 リポ酸および対応するアミンを２：１または１：１のモ
ル比で最初にジクロロメタン中に導入した。１当量の４
−ジメチルアミノピリジン次に１当量のジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを室温で加えた。混合物を室温で２〜
５時間撹拌し、蒸発し、生成物を適当な溶媒中に取り入
れ（通常、尿素は大部分溶解しないで残留する）ついで
溶液をシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。
【００７４】下記表４に示したリポ酸アミドは上記手法
によって得られた。
【表４】
【００７５】リポ酸誘導体のジヒドロリポ酸誘導体への
還元
【化１０８】 リポ酸誘導体１部をメタノール／ＴＨＦ混合物（好まし
くは１：２）中に導入し、２〜３当量の水素化ホウ素ナ
トリウムを窒素雰囲気下で０℃において加えた。０℃で
２〜３時間撹拌した後に、混合物を半飽和塩化アンモニ
ウム溶液中に注ぎついで酢酸エチル（２×）で抽出した
。合一した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４で）ついで蒸発
した。生成物を高真空下で乾燥した。
【００７６】下記表５の実施例化合物は上記方法により
製造された。
【表５】
【００７７】
【脂質親和性および抗酸化性の性質】
方法　　Ｉ ジフェニルピクリルヒドラジン（ＤＰＰＨ）法による抗
酸化性ラジカルスカベンジャー性質：測定はＳｍｉｔｈ
　　ａｎｄ　　Ｒｅｅｖｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　　３６（１９８７）ｐ
ｐ．１４５７〜１４６０に記載の方法で分光光度計〔Ｚ
ｅｉｓｓ社（Ｏｂｅｒｋｏｃｈｅｎ，ＦＲＧ）製のＰＭ
Ｑ　　４）により実施した。試験した調製物の抗酸化効
果は後記表６〜表８に示されている。測定値は無水エタ
ノール中で測定し、知られた手法でグラフにより決定さ
れた速度定数（濃度対転化率）である。酸化されたメル
カプタンを除いて、実際に調査された全調製物は種々に
顕著であるが、しかし明白な抗酸化作用を示した。
【００７８】方法　　ＩＩ フライ用脂中の添加剤としての使用：商業的に入手し得
るドイツ製の非ブレンドバターの各試料を融解し、各場
合に１％（重量／重量）のＢＨＴ（＝ブチル化ヒドロキ
シトルエン）または２，６−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチル−
４−（７−ノニノイル）−フェノール〔＝実施例１７の
化合物〕またはエチル２−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ．−
ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−３−オキソ−ドコ
サノエート〔＝実施例１８の化合物〕またはＮ−オクタ
デシル−ＤＬ−α−リポ酸アミド〔＝実施例５２の化合
物〕を加え、その混合物を慣用法でフライ用脂として使
用した。フライ操作の後にＢＨＴ含有試料は粘稠な濃茶
色物質に変換されたが、一方前記の比較調製物を用いる
と着色変化は実質的により少なかった。これら比較調製
物のより優れた保護作用は多分それらの脂質親和性側鎖
すなわち改善された脂質親和性相互作用の結果として生
じたのであろう。Ｎ−オクタデシル−ＤＬ−α−リポ酸
アミドの有利な作用は特に予想外である。なぜならばこ
の調製物は認識され得る抗酸化性成分を有していない。
【００７９】方法　　ＩＩＩ 本発明化合物の脂質溶解性および保護作用ａ）オリーブ
油または水溶液の調製 各化合物１ｍｇまたは１０ｍｇまたは５０ｍｇにオリー
ブ油１ｍｌまたは二重蒸留水（または希ＮａＯＨ　　ｐ
Ｈ＝７．６）１ｍｌを３７℃で加え、それを透明な溶液
が得られたかどうかについて調べた。場合により遠心分
離にかけそして傾瀉したオリーブ油溶液をブンゼンバー
ナーを使用して５分間加熱し、オリーブ油の褐色度を測
定した。これらの条件下で、添加物なしで保護作用なし
の油は明らかに濃茶色になった。抗酸化剤を加えた後で
良好な保護作用のある場合には、油は濃黄色〜淡茶色に
なっただけであった。保護作用のよくない試料は表中（
＊）で示されている（後記参照）。
【００８０】８５℃での融解コレステリルパルミテート
中における本発明による抗酸化剤の極めて高い溶解性（
＞１：１）もまた有利である。
【００８１】
【表６】結　　果
【表７】
【表８】
【００８２】必要とされる脂質溶解性の他に、本発明の
抗酸化剤は優れた抗酸化性保護効果を示す。前記表６〜
表８の調査結果は分配係数Ｋｄの実験測定（Ｃａｒｎｅ
ｙ　　ａｎｄＧｒａｈａｍ，Ａｒｚｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃ
ｈｕｎｇ　　３５（１９８５）２２８〜２３３）により
補われたが、それは該化合物の脂質親和性を確認した。
【００８３】また、本発明化合物を水性の溶液または懸
濁液（生理学的塩水溶液、ｐＨ＝７．６、１ｍｌ当たり
抗酸化剤１ｍｇからなる）からオクタノールにより実質
的に完全に（約１００％まで）抽出することも実験的に
可能であった。溶解性質のために、実施例３６の化合物
は水性油状乳液中で使用するのに顕著に適している。
【００８４】方法　　ＩＶ
【脂質酸化の阻止】シクロヘキサン（３７℃）中におけ
る１−ステアロイル−２−アラキドノイルホスファチジ
ルコリン（ＳＡ−ＰＣ）の酸化。ＳＡ−ＰＣ溶液（ＣＨ
Ｃｌ３１ｍｌ当たり１０ｍｇ）１０ｍｃｌを吹きつけ（
アルゴン）により蒸発し、残留物をシクロヘキサン１ｍ
ｌ中に取り入れた。オリーブ油中でも溶解する一定量の
抗酸化剤（表６〜表８参照）を加えた後に吸収を２３４
ｎｍで測定し（Ｐｅｒｋｉｎ　　Ｅｌｍｅｒ　　５５２
８分光光度計、Ｕｅｂｅｒｌｉｎｇｅｎ，ＦＲＧ）、次
に溶媒を空気での吹きつけにより蒸発した。開放容器中
でさらに２４時間放置後、残留物を再びシクロヘキサン
１ｍｌ中に溶解し、２３４ｎｍでの吸収を酸化されたＳ
Ａ−ＰＣの測定値として測定した。
【００８５】結果：良好な脂質溶解性のために、各場合
において本発明の抗酸化剤１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｍｌでＳ
Ａ−ＰＣの酸化を実質的に完全に抑制することが可能で
あった。驚くべきことに、本発明の還元されたジチオー
ル化合物（実施例４９および５０）を用いる場合と対応
する酸化されたジチオ化合物（遊離ＳＨ基のない実施例
５１および５２）を用いる場合で、正に同じように有効
にＳＡ−ＰＣの酸化を防止することが可能であった。
【００８６】方法　　Ｖ ラットのミトコンドリアにおける脂肪酸酸化の阻止効果
（Ｏｔｔｏｌｅｎｇｈｉ，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｂｉｏｐｈｙｓ．７９（１９５９）ｐｐ．３５５以下に
記載のチオバルビツレート法によるマロンアルデヒド測
定）。この測定はラットからのミトコンドリアホモゲネ
ート中で分光光度計によって実施した。本発明の調製物
による脂肪酸酸化の阻止は実質的に完全であった。
【００８７】方法　　ＶＩ リポソーム生体膜中における脂質酸化の阻止リポソーム
〔Ｎａｔｔｅｒｍａｎｎ社（Ｃｏｌｏｇｎｅ／ドイツ）
製〕の水溶液を、分光光度計〔ＰＭＱ　　ＩＩ、Ｚｅｉ
ｓｓ社（Ｏｂｅｒｋｏｃｈｅｎ／ドイツ）製〕で空気に
対して２３４ｎｍで測定した吸収が０．２５〜０．３５
になるまで二重蒸留水で希釈した（１ｍｌ当たりリポソ
ーム約０．１ｍｇに相当）。次にこのリポソーム懸濁液
にクメンヒドロペルオキシド５０ｍｃｍｏｌ／ｌおよび
ヘマチン１２ｍｃｍｏｌを加え（全容量１ｍｌ）、２３
４ｎｍにおける吸収の増加をリポソーム酸化速度の測定
値として周期的に調べた。
【００８８】本発明の抗酸化剤の添加によってリポソー
ムの酸化を抑制することが可能であった。下記の表は抗
酸化剤を用いた場合または用いない場合の各バッチで２
５℃において２５分経過後における△Ｅ２３４／分の平
均増加を示している。
【００８９】
【表９】 脂質親和性抗酸化剤が、リポソームの調製中にその成分
として追加的に混入される場合にはより優れた結果さえ
得られる。
【００９０】方法　　ＶＩＩ Ｅｌ−Ｓａａｄａｎｉ　　ｅｔ　　ａｌ．，Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　　ｏｆ　　Ｌｉｐｉｄ　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　　
３０（１９８９）ｐａｇｅ６２７の記載によるＬＤＬ酸
化の阻止前記方法ＶＩと類似の方法で、脂質親和性抗酸
化剤はまた低密度リポタンパク〔“Ｌｏｗ−Ｄｅｎｓｉ
ｔｙ　　Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ”Ｓｉｇｍａ社（Ｓｔ
．Ｌｏｕｉｓ，ＵＳＡ）製〕を酸化から保護した。
【００９１】方法　　ＶＩＩＩ インビボでのラットにおけるレーザー生起による血栓症
実験操作はあらゆる詳細において米国特許第４，６９４
，０２４号明細書に記載のようにして実施された。レー
ザー誘導は抗酸化剤の経口投与の６０分後に行われた。 本発明による抗酸化剤の経口投与（３０ｍｇ／ｋｇ）後
には、比較実験の場合よりも有意に高い数のレーザーパ
ルスが必要であった。すなわち各動物の血栓症を阻止す
る抵抗力は、本発明の抗酸化剤の投与後ではより大きか
った。結果は下記に示すとおりであった。
【００９２】
【表１０】
【００９３】方法　　ＩＸ インビボでのラットにおける光化学的に生起された血栓
形成 測定は腸間膜細動脈上で行われた。この目的のために細
動脈末端にフルオレセインイソチオシアネート−デキス
トラン７０〔ＦＩＴＣ−Ｄｅｘｔｒａｎ，Ｓｉｇｍａ社
（Ｓｅｉｄｅｎｈｏｆｅｎ，ＦＲＧ）製〕の溶液０．３
ｍｌを注入し、次にそれらの細動脈に観察領域で光（４
９０ｎｍ）を照射した。結果として形成された血栓を生
体顕微鏡により、前記方法ＶＩＩＩに記載のようにして
定量した。本発明の抗酸化剤を使用すると、ラット体重
１ｋｇ当たり５０ｍｇの経口投与の１時間後には血栓形
成を２０％まで阻止することが可能であった。
【００９４】方法　　Ｘ ＲｕｐｐｅｒｔおよびＷｅｉｔｈｍａｎｎ両氏（Ｌｉｆ
ｅ　　Ｓｃｉｅｎｃｅ　　３１（１９８２）２０３７以
下参照）によるアラキドン酸生起の血小板凝集本発明に
よる抗血栓結果は血小板凝集阻止の結果として生じたの
ではない。なぜならば有意の阻止作用は本発明物質１０
ｍｃｍｏｌ／ｌまでは全く検出され得なかったからであ
る。すなわち、これらの物質で治療される患者の出血傾
向の増大は予想されない。
【００９５】方法　　ＸＩ 高脂血症の梗塞感受性ラットにおける長期投与に及ぼす
本発明化合物の効果 体重約２００ｇの梗塞感受性雄ラット（Ｍｏｅｌｌｅｇ
ａａｒｄ，Ｅｊｂｙ，デンマーク）を１日に１回、体重
１００ｇ当たり１ｍｌの標準食（ゴマ油１ｌに対してコ
ール酸１００ｇ、コレステロール１００ｇ、プロピルチ
オウラシル３０ｇを含有）で経口的に治療した。対照グ
ループＩ（後記表参照）には供試物質は全く投与されな
かったけれども、製剤実験ＩＩ〜ＩＶの標準食は体重１
ｋｇ当たり後記表中に示した供試物質５０ｍｇをさらに
含有した。９日後にこれらラットを、前記のレーザー生
起による血栓症試験で記載したように調べそして血清の
全コレステロール含量を測定した。後記表からは、健康
なラット（コレステロール／ｄｌが＜１００ｍｇである
）と比較した場合に高脂血症の梗塞感受性ラットの血栓
症への傾向は、ビタミンＥによるよりも驚くほどより十
分に本発明物質で治療され得ることが分かる。さらに、
本発明の物質は有利な脂血低下効果を発揮した。
【００９６】
【表１１】

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　次の式Ｉ （Ａ）ａ（Ｌ）（Ｘ）ａ′　　　　　　（Ｉ）を有する
    化合物。上記式中において、ａおよびａ′は互いに独立
    して、１または２であり、Ａは下記のＡ１〜Ａ５からな
    る群から選択される抗酸化性成分であり〔ここでＡ１−
    下記のビタミンＥのクロマン部分構造【化１】 ｛ここで上記式中および全ての下記式中でのＱは自由原
    子価（共有単結合）を示す｝Ａ２−下記のアルキル置換
    のモノ−、ジ−またはトリフェノール基【化２】 （ここでｍは１または２であり、ｎは１または２であり
    そしてｍ＋ｎは３または４であり、Ｒ１はアルキル基お
    よび／またはアルコキシ基であって、該アルキルまたは
    アルコキシ基または該アルキルおよびアルコキシ基の全
    炭素原子数は最大８である）Ａ３−下記のレダクトン基
    【化３】 （ここでＲ２はＨまたは低級アルキル基（好ましくはＣ
    １〜Ｃ４）であり、Ｒ３はＨ、ＣＯＯＲ４またはＣＨ２
    ＯＲ４であり、Ｒ４はＨまたは低級アルキル基（好まし
    くはＣ１〜Ｃ４）である）Ａ４−環中に２〜６個好まし
    くは２〜４個の炭素原子を有する１，２−ジチアシクロ
    アルキルまたは１，２−ジチアシクロアルケニル基並び
    に水素化によって還元されたこれらの基のジチオール形
    態Ａ５−下記のアスコルビン酸（誘導体）基【化４】 （ここでＥはＯ、ＳまたはＮＲ９であり、Ｒ５はＨ、Ｅ
    Ｈ、ＥＱまたはＱであり、Ｒ６はＨ、ＥＨ、ＥＱ−（Ｌ
    −Ｘ１）またはＱ−（Ｌ−Ｘ１）であり、Ｒ７はＨ、Ｅ
    Ｈ、ＥＱ、Ｑまたは前記Ａ２およびＡ３に記載の基のう
    ちの一つであり、Ｒ８はＨ、ＥＨ、Ｑ−（Ｌ−Ｘ１）ま
    たは−ＰＯ（ＯＲ９）２であり、Ｒ９はＨ、低級アルキ
    ル基（好ましくはＣ１〜Ｃ４）またはＱでありそして上
    記基Ｒ５〜Ｒ９のうちのたった１つまたは２つ、好まし
    くは１つだけはＱに等しいかまたはＱを含有し、Ｌは架
    橋員子でありそしてＸ１は後記の定義を有する脂質親和
    性成分である）〕、Ｌは架橋員子であって、下記のビル
    ディングブロック のうちの１つまたはそれ以上からなり〔ここでＲ１０、
    Ｒ１１およびＲ１２はＨ、低級アルキル基（好ましくは
    Ｃ１〜Ｃ４）またはＱであり、Ｒ１１はさらにまた−Ｃ
    ＯａＲ１０（ここでａは１または２である）であること
    もでき、そして前記の型−Ｏ−、−Ｓ−および／または
    −ＮＲ１０−のうちの２つの基は互いに少なくとも１個
    の炭素またはりん原子によって分離されている〕Ｘは下
    記のＸ１およびＸ２からなる群から選択される脂質親和
    性成分である〔ここでＸ１−下記のコラン誘導体基【化
    ５】 ｛ここでＲ１３はｓｅｃ．Ｃ４Ｈ９（＝コレスタン）、
    Ｒ１１（前記のＬの定義中に示されている）またはＱで
    あり、ＥはＯ、Ｓ、ＮＲ１０（前記のＬの定義中に示さ
    れている）、（α，β−ＯＨ，Ｈ）または（α，β−Ｑ
    ，Ｈ）であり、そして二重結合は４，５−または５，６
    −または７，８−位に存在することができる｝およびＸ
    ２−２４個までの炭素原子を有するアルキルまたはシク
    ロアルキル基または脂肪酸誘導体基］。
  2. 【請求項２】　　成分Ａ４がジチア形態（下記式に示さ
    れる）または水素化により還元されたジチオール形態の
    下記式：Ａ４．１ 【化６】 Ａ４．２ 【化７】 （上記式中、Ｒ１４はＨまたは低級アルキル基（好まし
    くはＣ１〜Ｃ４）でありそしてＲ１５は−（ＣＨ２）ｂ
    −Ｑであり、ｂは０〜１２好ましくは０〜４である）、
    Ａ４．３ 【化８】 ｛上記式中、Ｒ１６およびＲ１９は互いに独立して、Ｈ
    であるかまたは低級アルキル基（好ましくはＣ１〜Ｃ４
    ）であり、Ｒ１７はＱでありそしてＲ１８はＨ、低級ア
    ルキル基（好ましくはＣ１〜Ｃ４）、アシル基ＯＣＯＲ
    １９またはＯＲ１９であり、Ｒ１９は低級アルキル基（
    好ましくはＣ１〜Ｃ４）またはＱである｝、Ａ４．４　
    　下記式 【化９】 （式中、Ｒ１９は４．３に記載の場合と同じ意味を有す
    る）を有するジチオスレイトールまたはジチオエリスリ
    トール部分構造、Ａ４．５ 【化１０】 （式中、Ｒ２０はＨまたは低級アルキル基（好ましくは
    Ｃ１〜Ｃ４）でありそしてＹはＨ２またはＯである）で
    表される基である請求項１記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】　　成分Ａ４．２においてＲ１４がＨであ
    りそしてＲ１５が−（ＣＨ２）４−Ｑである（＝デカル
    ボキシリポ酸またはジヒドロリポ酸部分構造）請求項２
    記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】　　構造基Ａ５においてＲ７が下記の基【
    化１１】 である請求項１記載の式Ｉの化合物。
  5. 【請求項５】　　構造基Ａ５においてＥがＯであり、Ｒ
    ５、Ｒ６およびＲ７が互いに独立してＯＨまたはＯＱで
    あり、Ｒ８がＨまたはＱでありそしてその際、基Ｒ５〜
    Ｒ８の１つまたは２つだけがＱを含有するかまたはＱに
    等しい（＝アスコルビン酸基）請求項１記載の式Ｉの化
    合物。
  6. 【請求項６】　　架橋員子Ｌが下記の式Ｌ＝Ｍｐ｛〔−
    （ＣＨ２）ｗ−（Ｇ１）ｘ−（Ｇ２）〕ｖ−（ＣＨ２）
    ｙ−（Ｇ３）ｚ−（Ｇ４）ｐ＋１｝Ｍｐ〔式中、ｐ、ｘ
    およびｚは互いに独立して０または１であり、ｖ、ｗお
    よびｙは互いに独立して０〜４でありそしてｖ＋ｗ＋ｙ
    ＋ｚ＝０〜１０であり、Ｍは−ＣＲ１０＝、−Ｎ＝また
    は−ＰＯ−であり、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は互い
    に独立して−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１０−、−ＣＯ−、
    −ＣＨＯＲ１０−または−ＣＨ（ＣＨ２−ＯＲ１０）−
    ｛ここでＲ１０は前述の意味（＝Ｈ、低級アルキル基ま
    たはＱ）を有し、そして基−Ｏ−、−Ｓ−および／また
    は−ＮＲ１０のうちの２つは少なくとも１個の炭素原子
    によって互いに分離されている｝である〕を有する請求
    項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  7. 【請求項７】　　架橋員子Ｌが下記の基Ｌ２８： 【化１２】 ｛ここでＴ＝ＯまたはＳ ｘ＝０または１ ａ＝１または２、そして ｑ＝１〜５、好ましくは３ ｒ＝１〜５、好ましくは２ ｓ＝１〜５、好ましくは１、 そしてＲ１０は前述の意味（＝Ｈ、低級アルキル基また
    はＱ）を有する｝からなる群から選択される基である請
    求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
  8. 【請求項８】　　脂質親和性成分Ｘが下記の群：Ｘ１．
    １　　コレステロール Ｘ１．２　　コレスタノール Ｘ１．３　　コール酸 Ｘ１．４　　デスオキシコール酸 Ｘ１．５　　ウルソデスオキシコール酸Ｘ１．６　　ケ
    ノデスオキシコール酸 から選択されるラジカルである請求項１〜７のいずれか
    １項に記載の式Ｉの化合物。
  9. 【請求項９】　　脂質親和性成分Ｘが下記の群：Ｘ２．
    １　　ＣＨ３−（ＣＨ２）ｔ−Ｑ（ここでｔ＝３〜２４
    好ましくは６〜１８） Ｘ２．２　　Ｑ−Ｃ（ＣＨ３）３ 　　Ｘ２．３　　Ｑ−ＣＨ（ＣＨ２）ｄ（ここでｄ＝４
    〜６） Ｘ２．４　　Ｑ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）５−ＣＨ３Ｘ２．
    ５　　Ｒ１０−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｚ−Ｑ（ここでｚ＝
    ０または１） から選択されるラジカルである請求項１〜８のいずれか
    １項に記載の式Ｉ化合物。
  10. 【請求項１０】　　遊離または保護された形態での、あ
    るいは反応性誘導体形態での個々の成分ＡおよびＸをＬ
    の反応性誘導体と反応させ次に存在することのある保護
    基を除去することからなる、請求項１〜９のいずれか１
    項の定義中に記載の式Ｉの化合物の製造方法。
  11. 【請求項１１】　　抗酸化剤としての請求項１〜９のい
    ずれか１項の定義中に記載の式Ｉの化合物の使用。
  12. 【請求項１２】　　化合物が食品および化粧品工業で抗
    酸化剤として使用される請求項１１記載の態様。
  13. 【請求項１３】　　好ましくはバイオラジカルが包含さ
    れる疾患に対する医薬としての、請求項１〜９のいずれ
    か１項の定義中に記載の式Ｉの化合物の使用。
  14. 【請求項１４】　　化合物が心臓系、循環系および血管
    系疾患用の医薬として使用される請求項１３記載の態様
    。
  15. 【請求項１５】　　請求項１〜９のいずれか１項の定義
    中に記載の式Ｉの化合物の有効量を慣用の薬理学的に許
    容し得る賦形剤および／または添加剤とともに含有する
    製剤。
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