DE4312034A1 - Neuartige Androgene und Anabolika - Google Patents

Neuartige Androgene und Anabolika

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Description

Die Erfindung betrifft neuartige Androgene sowie Derivate und Analoga derselben, wie z. B. Anabolika, sowie deren Verwendung.
Männliche Hormone, d. h. Androgene, wie z. B. Testosteron und Dihydrotestosteron sowie verschiedene Ester des Testo­ sterons wie Testosteronproprionat, Testosteronenanthat, Testosteronundecanoat oder Testosteronbucyclat, oder De­ rivate und Analoga, wie z. B. Anabolika wie Mesterolon, werden beim Mann zur Substitution eines Androgenmangels eingesetzt. Dabei kann es sich um einen primären Androgen­ mangel (Hodeninsuffizienz) einen sekundären Androgenman­ gel (Hypothalamo-hypophysäre Insuffizienz) oder einen "komplexen Androgenmangel (Hypothalamo-hypophysär­ testikulär) beim alternden Mann handeln. Letzteres wird auch mit "Climacterium virile" oder neuerdings "Andropau­ se" bezeichnet.
Der "komplexe Androgenmangel" des Mannes führt zu einer Daseinsstörung, in deren Folge, zeitlich unbestimmt, vor­ zugsweise ab einem Alter von 45 Jahren aufwärts mit flie­ ßenden Symptomübergängen, Zeichen des männlichen Hormon­ mangels auftreten können. Diese bestehen vorzugsweise aus Stimmungsschwankungen, verbunden mit dem Gefühl der psy­ chosomatischen Leistungsüberforderung. Häufig sind diese Störungen begleitet von einer zunehmenden Impotentia co­ eundi, in deren Folge oft Zeichen der Depression und Ver­ lust des Selbstwertgefühles auftreten; auch die intellek­ tuelle Vigilanz kann eingeschränkt werden. Weniger stark ist die Spermatogenese betroffen. Das Nachlassen der ana­ bolen Wirksamkeit der Androgene führt, oft in Verbindung mit mangelndem Training, zu einer zunehmenden Atrophie der Muskulatur. Die Knochenmasse wird hierdurch ebenfalls im Sinne der Osteoporose reduziert. Auch die Blutbildung kann vermindert werden.
Es ist bemerkenswert, daß das Auftreten der benignen Pro­ statahypertrophie parallel zu diesen Veränderungen läuft, obwohl man bei dieser Erkrankung eine vermehrte enzymati­ sche Conversion von Testosteron zu Dihydrotestosteron in der Prostata vermutet. Eine Analogie zum Jodmangel der Schilddrüse kann vermutet werden, bei welchem unter Aus­ bildung einer Gewebshyperplasie, der Struma, enzymatisch aus dem verminderten Substrat Thyroxin in der Schilddrüse vermehrt Trÿodthyronin entsteht. Ebenso kann aus einem Mangel von Testosteron in der Prostata unter Ausbildung von Gewebshyperplasie, der benignen Prostatahypertrophie, durch vermehrte enzymatische Conversion vorzugsweise ver­ mehrt Dihydrotestosteron gebildet werden, welches in der Prostata einen gewebshyperplastischen Stimulus darstellt. Nach diesem Konzept könnte die benigne Prostatahypertro­ phie in erster Linie das Ergebnis eines Testosteronmangels sein.
Die Kausalität von Androgenen, speziell der Metabolismus von Testosteron zu Dihydrotestosteron, im Zusammenhang mit der Entstehung von Arteriosklerose ist noch nicht in allen Details geklärt. Gerade diese Kausalität bedarf aber bei den Überlegungen zu einer Hormonsubstitution mit männli­ chen Hormonen der besonderen Beachtung.
Insgesamt besteht Bedarf nach einer genaueren Kenntnis hinsichtlich der Wirkung von Androgenen beim älterwerden­ den Manne, aber auch Bedarf an Androgenderivaten, die kei­ ne ungünstigen Wirkungen an essentiellen männlichen Erfolgsorganen, wie Prostata und Gefäßsystem, entfalten.
Aus der Unklarheit der Sicherheit von Wirkungen und Neben­ wirkungen von Testosteron und seinen Derivaten bis hin zu den Anabolika gibt es bis jetzt nur ungenügend abgesicher­ te und vom Bundesgesundheitsamt zugelassene Indika­ tionsgebiete für eine Therapie oder eine Substitution (Hormonersatz) mit männlichen Hormonen und deren Analoga.
Ein Einsatz von Androgenen zur Substitution beim Mann er­ folgt nur bei gesichertem primären oder sekundären Andro­ genmangel, vorzugsweise in der Form von monatlichen De­ potinjektionen. Andere Präparate, z. B. zur transdermalen Applikation, befinden sich in der Entwicklung. Auch eine orale Substitution mit männlichen Hormonen wird angewen­ det. Dabei ist insbesondere der sogenannte "first-pass"- Effekt der Wirkung der Hormone auf den Stoffwechsel der Leber und die Proteinsynthese (z. B. Lipoproteinsynthese mit Änderung des Lipidstoffwechsels) zu beachten. Insge­ samt gelingt eine befriedigende Substitution aber auch bei dieser Indikation nur bei einem kleineren Anteil von Be­ troffenen. So wird z. B. die Osteoporose nicht in allen Fällen bei den so substituierten Männern verhindert, Po­ tenzstörungen bleiben oft bestehen.
Eine Substitution beim "komplexen Hormonmangelsyndrom" des Mannes ist bis jetzt noch nicht möglich, besonders im Hin­ blick auf ungesicherte Wirkungen und unwägbare Nebenwir­ kungen.
Eine Androgentherapie mit Anabolika zur Therapie der post­ menopausalen Osteoporose der Frau (Hassager et al. Maturitas 1 : 305-317, 1989) ist in Deutschland vom Bundes­ gesundheitsamt wegen der ungenügenden Wirksamkeit und mög­ licher Nebenwirkungen nicht mehr zugelassen.
Bei der Langzeitanwendung von Androgenen beim Mann ist zwischen Therapie und Substitution zu unterscheiden. The­ rapie erfordert üblicherweise in höheren Dosierungen. Sub­ stitution erfolgt vorzugsweise mit Dosierungen, die nahe an der Produktionsrate des natürlichen Hormons liegen. Ferner ist die Art der Applikation zu berücksichtigen, da die Steroidwirkung von Injektionspräparaten zur Therapie und Substitution, auch die der Anabolika (androgenwirksame Steroidhormone), unterschiedlich ist zu der von transder­ mal oder oral applizierten. Dies betrifft vorzugsweise den Leberstoffwechsel, aber auch die direkte rezeptorvermit­ telte Wirkung an androgenabhängigen Geweben, wie Prostata, Gefäßsystem und Knochen.
Mit Beginn der Pubertät fallen beim Mann die Blutserumkon­ zentrationen an high-density-Lipoproteinen (HDL-Choleste­ rol) und es besteht eine negative Korrelation mit der an­ steigenden Testosteronsekretion (Godsland et al. A. Heart J. 114 : 1467-1503, 1987).
Exogene Zufuhr von Androgenen und Anabolika bewirkt fol­ gende Veränderungen in den Lipid- bzw. Lipoprotein-Blut­ konzentrationen: Abfall der Triglyceride durch Alteration der VLDL-Sekretion bzw. -Verstoffwechselung, Abfall der HDL-, speziell der HDL2-Werte; Beeinflussung der Apopro­ tein A1-Synthese mit Abfall der Lipoprotein-Werte und schließlich Anstieg der LDL-Cholesterin-Konzentrationen (Crook D, Seed M Baillieres Clin.Endocrinol.Metab. 4 : 851-875, 1990; Gillmer MD Int. J. Fert. 37 : Suppl. 2, 83-92, 1992; Alen M et al. Int. J. Sports Med. 6 : 139-144, 1985; Christ DM et al. Clin. Exptl. Pharmacol. Physiol. 13 513-518, 1986). Parallel zum Abfall von HDL-Choleste­ rin und zum Anstieg von LDL-Cholesterin erhöht die exogene Zufuhr von Testosteron die Plasmakonzentrationen an Throm­ boxan B2 (Weyrich AS et al. Med. Sci. Sports Exercise 24 333-338, 1992).
Andererseits führt ein durch Gonadotropin-Releasinghormon- Antagonisten induzierter Hypogonadismus zu einem signifi­ kanten Anstieg von HDL-Cholesterin einschließlich HDL2 und HDL3 sowie von Apoprotein A1 (Bagatell CJ et al. Ann. Int. Med. 116 : 967-973, 1992).
Der Anstieg von low-density-Lipoproteinen (LDL-Choleste­ rin) unter Testosteroneinfluß korreliert deutlich mit dem Auftreten und der Progredienz arteriosklerotischer Verän­ derungen. Oxidiertes LDL greift direkt am Gefäßmuskel an und fördert die Plaque-Bildung (Carpenter KLH et al. Klin. Wochenschr. 69 : 1039-1045, 1991; Hoff HF, O′Neil JA Klin. Wochenschr. 69 : 1032 -1038, 1991; Weisser B et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 19 : Suppl. 2 S4-S7, 1992; Chatterjes S Mol. Cell. Biochem. 11 : 143-147, 1992). Die Oxidation von LDL wird durch freie Sauerstoff-Radikale und Wasserstoffperoxide bewirkt (Sies H Klin. Wochenschr. 69 : 965-968, 1991).
Der bisherige wissenschaftliche Kenntnisstand zeigt, daß Androgene schon physiologischerweise per se einen ungün­ stigen Einfluß auf die Entwicklung der Arteriosklerose beim Mann ausüben. Dieser Umstand wird für die kürzere Gesamtlebensdauer des Mannes gegenüber der Frau mitverant­ wortlich gemacht. Diese physiologische Wirkung wird bei der bisher angewendeten Androgensubstitution und -therapie sowie Anabolikatherapie beim Mann verstärkt. Angesichts der gesundheitlichen und sozialen Bedeutung von cardiovas­ kulären Erkrankungen im westlichen Kulturkreis war daher eine breite Androgensubstitution beim Manne bisher nicht möglich. Eine Anabolikatherapie bei verschiedenen Indika­ tionen wurde als gefährlich angesehen.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Androgene oder Anabolika zur Verfügung zu stellen, die die oben be­ schriebenen negativen Auswirkungen in zumindest nur noch stark verringertem Maße zeigen, um diese damit zur Behand­ lung verschiedener Erkrankungen ohne die oben beschriebe­ nen ungünstigen Effekte auf die Entstehung oder Verschlim­ merung einer Arteriosklerose geeignet zu machen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Bereitstel­ lung neuartiger Androgen- bzw. Anabolika-Typen gelöst, die sich durch mindestens einen Substituenten oder eine Sub­ stituentengruppierung auszeichnen, der (die) Radikalfän­ gereigenschaften zeigt. Unter Beibehaltung der androge­ nen/anabolen Grundwirkungsrichtung wird dadurch eine un­ erwartet hohe Hemmwirkung auf die Lipidperoxidation er­ zielt. Dieses spezielle Wirkungsspektrum ist völlig uner­ wartet und untypisch für Androgene.
Ohne Beschränkung hierauf soll die Erfindung im folgenden am Beispiel eines der wichtigsten Androgene, nämlich des Testosteron, näher erläutert werden. Die allgemeine Struk­ turformel von Testosteron stellt sich wie folgt dar:
Obgleich prinzipiell die Einführung eines Substituenten an jeder beliebigen Position des Moleküls möglich und sinn­ voll erscheint, hat es sich herausgestellt, daß besonders vorteilhafte Wirkungen mit Substituenten an den Ringposi­ tionen 6, 11 oder 17 des Steroidgerüsts zu erreichen sind.
Besonders bevorzugte Substituenten und Substituentengrup­ pierungen sind:
substituierte oder unsubstituierte Phenole; substituierte oder unsubstituierte aromatische Amine, Sulfide, Disulfide und Thiole; Croman-6-ole, insbesondere α-Tocopherol und Trolox, einschließlich deren Derivate und Ester; Ascorbin­ säure, einschließlich deren Ester; 2,4-Dipyrrolidino-6-N- piperidinopyrimidin, einschließlich deren N′-Alkyl- und N′-Acylderivate; Cystein; Cysteamin; Melanine; und vicina­ le Hydroxygruppen.
Beispielhaft sind im folgenden einige Verbindungen aufge­ führt, in denen ein aromatisches Sulfid als Radikalfänger fungiert:
Weitere Beispiele mit anderen oder obengenannten Substitu­ enten am Testosteron-Grundgerüst sind:
Es sei aber darauf hingewiesen, daß vergleichbare Ergeb­ nisse auch mit anderen Substituenten und Substituenten­ gruppierungen und durch Substituenten an anderen Positio­ nen erreichbar sind, sofern die prinzipielle Radikalfän­ gereigenschaft des (der) Substituenten gewährleistet ist. Dies bedeutet implizit natürlich auch, daß noch weitere Substituenten in Frage kommen als die oben genannten, sei es, daß es sich dabei um bereits bekannte Verbindungen mit Radikalfängereigenschaften handelt, oder um zukünftig neue Verbindungen, bei denen diese Eigenschaft festgestellt wird.
Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach per se in der organischen Chemie bekannten Verfahren erfolgen. Dabei ist ein breiter Bereich von Reaktionswegen und Reaktionsbedingungen möglich, die innerhalb des Kön­ nens und Wissens des Durchschnittsfachmannes liegen.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfin­ dungsgemäßen Verbindungen zur Androgen- oder Anabolikasub­ stitution oder -therapie zur Behandlung eines Androgenman­ gels sowie weitere Verwendungen gemäß den Unteransprüchen 5 bis 13.
Aus der Reihe der oben beispielhaft angegebenen Verbindun­ gen wurden jeweils einige im Vergleich zu α-Tocopherol im Hinblick auf ihre Wirkung auf die Lipidperoxidation unter­ sucht. Dabei ergaben sich ID₅₀-Werte von 10,0 bis hinunter zu 0,1 µM.
Die Messung der Androgen-Rezeptor-Bindung erfolgte durch kompetitive Bindung des 3H-markierten synthetischen Andro­ gens RU1881 und der zu testenden Verbindung am Androgenre­ zeptor im Prostata-Cytosol der kastrierten männlichen Rat­ te bei 0°C. Dabei wurde festgestellt, daß in einem Dosis­ bereich von 0,1 pg bis 1000 pg der neuen Substanz in der Lage sind, 50% der eingesetzten radioaktiven Vergleichs­ substanzen am Rezeptor zu verdrängen.
Eine Testung auf Androgene und anabole Aktivität wurde wie folgt durchgeführt:
Männliche Wistar-Ratten mit einer Körpermasse zwischen 35 und 45 g erhielten die Steroid-Gesamtdosen auf 6 Tagesdo­ sen verteilt in einem Injektionsvolumen von jeweils 0,2 ml/Tier/Tag subkutan appliziert. 24 h nach der letzten Injektion wurden die Tiere in der Vollnarkose getötet, Testes (Indikator für antigonadotrope Wirkung), Musculus levator ani (Indikator für die anabole Wirkung), ventrale Prostata und Glandula vesiculosa (Indikator für androgene Wirkung) wurden herauspräpariert, sofort von anliegendem Bindegewebe und von Gefäßen freipräpariert und gewogen.
Dabei wurde festgestellt, daß in einem Dosisbereich von 0,1 bis 50 µg/g Tiergewicht eine deutliche Androgenwirkung feststellbar ist.
Daneben wurden die Hemmeffekte auf die Oxidation von LDL- Cholesterin untersucht und festgestellt, daß in einem Do­ sisbereich von 1 pmol bis 100 nmol eine bis zu 50%ige Hem­ mung der Oxidation von LDL-Cholesterin zu erzielen war.
Schließlich wurden Untersuchungen zur Hemmung der post­ ischämischen corticalen Neuronen-Nekrose beim Gerbil in der folgenden Art und Weise durchgeführt:
Männliche mongolische Gerbils (Meriones unguiculatus) im Gewicht von 55-65g wurden mit Methoxyfluran narkotisiert.
Nach medianem Mittelhalsschnitt wurden die rechte Carotis isoliert und mit einer Mikroaneurysma-Klammer verschlos­ sen. Danach erfolgte mit Wundklammern der Wundverschluß. Danach wurden die Tiere in Einzelkäfige verbracht. Folgen­ de Zeichen der cerebralen Ischämie wurden aufgezeichnet: Kreisbewegungen, Laufunfähigkeit, Ptosis, Rumpfrollen, Opisthotonus, Verlust des Aufstehreflexes, Krampfzustände. Tiere, die diese Symptome einer Stunde nach Carotis-Ver­ schluß nicht zeigten, wurden vom weiteren Versuch ausge­ schlossen. 3 h nach Carotisverschluß wurden die Tiere mit Methoxyfluran erneut narkotisiert, die Carotis-Klemme wur­ de entfernt und es wurde darauf geachtet, daß durch die bisher verschlossene Carotis die Reperfusion erfolgte. Die Tiere erhielten die Testsubstanzen 10 min vor Carotis-Ver­ schluß und unmittelbar nach Carotis-Öffnung intraperitone­ al. 24 h nach Reperfusion wurden die Gerbils wiederum nar­ kotisiert und es erfolgte eine intracardiale Infusion mit folgender Fixierlösung: 10% Formaldehyd, 10% Eisessig und 80% Methanol. Die fixierten Gehirne wurden entnommen und in Paraffin eingebettet. Histologische Schnitte (5 µm dick und 1,4 bis 3,0 ml hinter dem Bregma) wurden auf Glasträger verbracht und mit Kresylviolett gefärbt. Unver­ änderte Neuronen färben sich mit Kresylviolett an und kön­ nen mit einer 320fachen mikroskopischen Vergrößerung ge­ zählt werden. Dabei erfolgte immer der Direktvergleich zwischen der normalen und ischämischen Hemisphäre.
In einem Bereich von 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht wurde eine Schutzfunktion gegenüber einer Neuronendegeneration durch Carotisverschluß festgestellt.
Aus den vorstehenden Ergebnissen wird ersichtlich, daß es im Rahmen vorliegender Erfindung möglich wird, Androgene und Anabolika bei im wesentlichen erhaltener Grundwir­ kungsrichtung mit hoher Hemmwirkung auf die Lipidperoxida­ tion darzustellen.
Damit wird eine Androgen- oder Anabolikasubstitution oder -therapie zur Behandlung eines Androgenmangels, z. B. bei hypergonadalen Männern bzw. bei Männern im Climacteri­ um virile oder in einer sogenannten Andropause möglich, die ohne Erhöhung des Herz-Kreislaufrisikos erfolgen kann.
Sinngemäß gilt das auch für Frauen in der Menopause oder in der Postmenopause. Hier können die erfindungsgemäßen Androgene und Anabolika vor allem zur Aufhebung depressi­ ver Zustände und zur Prophylaxe und Therapie der Osteopo­ rose mit und ohne Kombination mit Oestrogen und/oder Ge­ stagenen eingesetzt werden, ohne eine Vergrößerung des Herz-Kreislauf-Risikos in Kauf nehmen zu müssen.
Verbindungen auf der Basis von Testosteron können insbe­ sondere zur Behandlung von benigner Prostatahypertrophie und Prostatakarzinom eingesetzt werden.
In diesem Zusammenhang wird darauf hingewiesen, daß freie Sauerstoffradikale unter anderem im Rahmen der durch Ge­ fäßleiden oder ischämisch induzierten Hirnödeme, subarach­ noidalen Blutungen, beim ischämischem Schock, bei cerebra­ lem Insult, bei bestimmten Asthma-Formen, bei Morbus Alz­ heimer, Morbus Parkinson, bei der Organtransplantation und bei androgen- oder nicht-androgenabhängigen malignen Neu­ bildungen eine wesentliche ätiopathogenetische Rolle spielen. Tatsächlich gibt es deutliche Hinweise, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in diesen Bereichen ein therapeutisches Potential besitzen.

Claims (13)

1. Androgene sowie Derivate und Analoga derselben, wie z. B. Anabolika, gekennzeichnet durch mindestens einen Substituenten oder eine Substituentengruppierung, der (die) Radikalfängereigenschaften zeigt.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch mindestens einen Substituenten oder eine Substituentengruppierung aus der Gruppe: substituierte oder unsubstituierte Phenole; substituierte oder unsubstituierte aromatische Amine, Sulfide, Disulfide und Thiole; Croman-6-ole, insbesondere α-Tocopherol und Trolox, einschließlich deren Derivate und Ester; Ascorbinsäure, einschließlich deren Ester; 2,4- Dipyrrolidino-6-N-piperidinopyrimidin, einschließlich deren N′-Alkyl- und N′-Acylderivate; Cystein; Cysteamin; Melanine; und vicinale Hydroxygruppen.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Substitution an mindestens einer der Positionen 6, 11 oder 17 des Steroidgerüsts erfolgt.
4. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Androgen- oder Anabolikasubstitution oder -therapie zur Behandlung eines Androgenmangels.
5. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, insbesondere einer Verbindung auf der Basis von Testosteron, zur Behandlung von benigner Prostatahypertrophie und Prostatakarzinom.
6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von Osteoporose, insbesondere postmenopausaler Osteoporose bei Frauen.
7. Verwendung nach Anspruch 6, in Kombination mit Östrogen und/oder Gestagenen.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, zur Behandlung von durch Gefässleiden oder ischämisch induzierten Hirnödemen, subarachnoidalen Blutungen, ischämischem Schock und cerebralem Insult.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von Asthma in seinen verschiedenen Formen.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von Morbus Alzheimer.
11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von Morbus Parkinson.
12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 bei Organtransplantationen.
13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von androgen- oder nicht­ androgenabhängigen malignen Neubildungen.
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