EP0694038A1 - Neuartige androgene und anabolika - Google Patents

Neuartige androgene und anabolika

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EP0694038A1
EP0694038A1 EP94910353A EP94910353A EP0694038A1 EP 0694038 A1 EP0694038 A1 EP 0694038A1 EP 94910353 A EP94910353 A EP 94910353A EP 94910353 A EP94910353 A EP 94910353A EP 0694038 A1 EP0694038 A1 EP 0694038A1
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EP
European Patent Office
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compound according
androgen
treatment
treating
substituent
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Withdrawn
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EP94910353A
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English (en)
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Inventor
Michael Oettel
Peter Droescher
Sigfrid Schwarz
Bernd Menzenbach
Wolfgang Römer
Jens SCHRÖDER
Günther Kaufmann
Rolf-Dieter Hesch
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Jenapharm GmbH and Co KG
Original Assignee
Jenapharm GmbH and Co KG
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Publication date
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    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Definitions

  • the "complex androgen deficiency" of the man leads to an existential disorder, as a result of which, indefinitely, preferably from the age of 45 years onwards, with flowing symptom transitions, signs of male hormone deficiency can occur. These preferably consist of mood swings combined with the feeling of overwhelming psychosomatic performance. These disorders are often accompanied by an increasing impotentia coeundi, in which Consequences of depression and loss of self-esteem often occur; intellectual vigilance can also be restricted. Spermatogenesis is less affected. The weakening of the anabolic effectiveness of androgens, often in conjunction with a lack of training, leads to increasing atrophy of the muscles. This also reduces bone mass in the sense of osteoporosis. Blood formation can also be reduced.
  • Maturitas 1: 305-317, 1989 is no longer approved in Germany by the Federal Health Office because of the insufficient effectiveness and possible side effects.
  • HDL cholesterol high-density lipoproteins
  • Exogenous supply of androgens and anabolic steroids causes the following changes in the lipid or lipoprotein blood concentrations: Decrease in triglycerides due to alteration of VLDL secretion or metabolism, Decrease in HDL, especially HDL2, effects on apoprotein A1 Synthesis with decrease in lipoprotein values and finally increase in LDL cholesterol concentrations (Crook D, Seed M Baillieres Clin.Endocrinol.Metab. 4: 851-875, 1990; Gillmer MD Int. J. Fert. 37: Suppl. 2 , 83-92, 1992; Alen M et al. Int. J. Sports Med. 6: 139-144, 1985; Christ DM et al. Clin. Exptl.
  • LDL cholesterol low-density lipoproteins
  • the invention is therefore based on the object of providing androgens or anabolics which show the above-described negative effects at least only to a greatly reduced extent, in order to treat them for various diseases without the above-described unfavorable effects on the development or exacerbation of one To make arteriosclerosis suitable.
  • this object is achieved by the provision of novel types of androgens or anabolic steroids, which are distinguished by at least one substituent or one substituent grouping which shows the radical scavenger properties. While maintaining the basic androgenic / anabolic direction of action, an unexpectedly high inhibitory effect on lipid peroxidation is achieved. This special spectrum of effects is completely unexpected and atypical for
  • substituents and substituent groups are: substituted or unsubstituted phenols; substituted or unsubstituted aromatic amines, sulfides, disulfides and thiols; Croman-6-ols, especially ⁇ -tocopherol and Trolox, including their derivatives and esters; Ascorbic acid, including its esters; 2,4-dipyrrolidino-6-N-piperidinopyrimidine, including their N'-alkyl and N'-acyl derivatives; Cysteine;
  • Fixing solution 10% formaldehyde, 10% glacial acetic acid and 80% methanol.
  • the fixed brains were removed and embedded in paraffin. Histological sections (5 ⁇ m thick and 1.4 to 3.0 ml behind the bregma) were placed on glass slides and stained with cresyl violet. Unchanged neurons stain with cresyl violet and can be counted with a 320x microscopic magnification. The direct comparison between the normal and ischemic hemisphere was always carried out.
  • a protective function against neuron degeneration by carotid occlusion was found in a range from 0.5 to 50 mg / kg body weight.
  • the androgens and anabolic agents according to the invention can be used above all for relieving depressive conditions and for the prophylaxis and therapy of osteoporosis with and without a combination with estrogen and / or gestagens, without having to accept an increase in the cardiovascular risk.
  • Compounds based on testosterone can be used especially used for the treatment of benign prostate hypertrophy and prostate cancer.
  • free oxygen radicals inter alia, in the context of vascular disorders or ischemically induced cerebral edema, subarachnoid hemorrhages, ischemic shock, cerebral insult, certain forms of asthma, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, organ transplantation and play an essential atiopathogenetic role in androgen- or non-androgen-dependent malignancies.
  • the compounds according to the invention also have therapeutic potential in these areas.

Abstract

Androgene sowie Derivate und Analoga derselben, wie z.B. Anabolika, gekennzeichnet durch mindestens einen Substituenten oder eine Substituentengruppierung, der (die) Radikalfängereigenschaften zeigt, sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Androgen- oder Anabolikasubstitution oder -therapie zur Behandlung eines Androgenmangels; zur Behandlung von benigner Prostatahypertrophie und Prostatakarzinom, insbesondere bei einer Verbindung auf der Basis von Testosteron; zur Behandlung von Osteoporose, insbesondere postmenopausaler Osteoporose bei Frauen vorzugsweise in Kombination mit Östrogen und/oder Gestagenen; zur Behandlung von durch Gefäßleiden oder ischämisch induzierten Hirnödemen, subarachnoidalen Blutungen, ischämischem Schock und cerebralem Insult; zur Behandlung von Asthma in seinen verschiedenen Formen; zur Behandlung von Morbus Alzheimer; zur Behandlung von Morbus Parkinson; bei Organtransplantationen; und zur Behandlung von androgen- oder nicht-androgenabhängigen malignen Neubildungen.

Description

Die Erfindung betrifft neuartige Androgene sowie Derivate und Analoga derselben, wie z.B. Anabolika, sowie deren Verwendung.
Männliche Hormone, d.h. Androgene, wie z.B. Testosteron und Dihydrotestosteron sowie verschiedene Ester des Testosterons, wie Testosteronproprionat, Testosteronenanthat, Testosteronundecanoat oder Testosteronbucyclat, oder Derivate und Analoga, wie z.B. Anabolika wie Mesterolon, werden beim Mann zur Substitution eines Androgenmangels eingesetzt. Dabei kann es sich um einen primären Androgenmangel (Hodeninsuffizienz), einen sekundären Androgenmangel (Hypothalamo-hypophysäure Insuffizienz) oder einen "komplexen Androgenmangel" (Hypothalamo-hypophysär-testikulär) beim alternden Mann handeln. Letzteres wird auch mit "Climacte- rium virile" oder neuerdings "Andropause" bezeichnet.
Der "komplexe Androgenmangel" des Mannes führt zu einer Daseinsstörung, in deren Folge, zeitlich unbestimmt, vorzugsweise ab einem Alter von 45 Jahren aufwärts mit fließenden Symptomübergängen, Zeichen des männlichen Hormonmangels auftreten können. Diese bestehen vorzugsweise aus StimmungsSchwankungen, verbunden mit dem Gefühl der psychosomatischen Leistungsüberforderung. Häufig sind diese Störungen begleitet von einer zunehmenden Impotentia coeundi, in deren Folge oft Zeichen der Depression und Verlust des Selbstwertgefühles auftreten; auch die intellektuelle Vigilanz kann eingeschränkt werden. Weniger stark ist die Spermatogenese betroffen. Das Nachlassen der anabolen Wirksamkeit der Androgene führt, oft in Verbindung mit mangelndem Training, zu einer zunehmenden Atrophie der Muskulatur. Die Knochenmasse wird hierdurch ebenfalls im Sinne der Osteoporose reduziert. Auch die Blutbildung kann vermindert werden.
Es ist bemerkenswert, daß das Auftreten der benignen Prostatahypertrophie parallel zu diesen Veränderungen läuft, obwohl man bei dieser Erkrankung eine vermehrte enzymatische Conversion von Testosteron zu Dihydrotestosteron in der Prostata vermutet. Eine Analogie zum Jodmangel der Schilddrüse kann vermutet werden, bei welchem unter Ausbildung einer Gewebshyperplasie, der Struma, enzymatisch aus dem verminderten Substrat Thyroxin in der Schilddrüse vermehrt Trijodthyronin entsteht. Ebenso kann aus einem Mangel von Testosteron in der Prostata unter Ausbildung von Gewebshyperplasie, der benignen Prostatahypertrophie, durch vermehrte enzymatische Conversion vorzugsweise vermehrt Dihydrotestosteron gebildet werden, welches in der Prostata einen gewebshyperplastischen Stimulus darstellt. Nach diesem Konzept könnte die benigne Prostatahypertrophie in erster Linie das Ergebnis eines Testosteronmangels sein.
Die Kausalität von Androgenen, speziell der Metabolismus von Testosteron zu Dihydrotestosteron, im Zusammenhang mit der Entstehung von Arteriosklerose ist noch nicht in allen Details geklärt. Gerade diese Kausalität bedarf aber bei den Überlegungen zu einer Hormonsubstitution mit männlichen Hormonen der besonderen Beachtung.
Insgesamt besteht Bedarf nach einer genaueren Kenntnis hinsichtlich der Wirkung von .Androgenen beim älterwerdenden Manne, aber auch Bedarf an Androgenderivaten, die keine ungünstigen Wirkungen an essentiellen männlichen Erfolgsorganen, wie Prostata und Gefäßsystem, entfalten.
Aus der Unklarheit der Sicherheit von Wirkungen und Nebenwirkungen von Testosteron und seinen Derivaten bis hin zu den Anabolika gibt es bis jetzt nur ungenügend abgesicherte und vom Bundesgesundheitsamt zugelassene Indikationsgebiete für eine Therapie oder eine Substitution (Hormonersatz) mit männlichen Hormonen und deren Analoga.
Ein Einsatz von Androgenen zur Substitution beim Mann erfolgt nur bei. gesichertem primären oder sekundären Androgenmangel, vorzugsweise in der Form von monatlichen Depotinjektionen. Andere Präparate, z.B. zur transdermalen Applikation, befinden sich in der Entwicklung. Auch eine orale Substitution mit männlichen Hormonen wird angewendet. Dabei ist insbesondere der sogenannte "first-pass" -Effekt der Wirkung der Hormone auf den Stoffwechsel der Leber und die Proteinsynthese (z.B. Lipoproteinsynthese mit Änderung des Lipidstoffwechsels) zu beachten. Insgesamt gelingt eine befriedigende Substitution aber auch bei dieser Indikation nur bei einem kleineren Anteil von Betroffenen. So wird z.B. die Osteoporose nicht in allen Fällen bei den so substituierten Männern verhindert, Potenzstörungen bleiben oft bestehen.
Eine Substitution beim "komplexen Hormonmangelsyndrom" des Mannes ist bis jetzt noch nicht möglich, besonders im Hinblick auf ungesicherte Wirkungen und unwägbare Nebenwirkungen.
Eine Androgentherapie mit Anabolika zur Therapie der postmenopausalen Osteoporose der Frau (Hassager et al.
Maturitas 1:305-317, 1989) ist in Deutschland vom Bundesgesundheitsamt wegen der ungenügenden Wirksamkeit und möglicher Nebenwirkungen nicht mehr zugelassen.
Bei der Langzeitanwendung von Androgenen beim Mann ist zwischen Therapie und Substitution zu unterscheiden. Therapie erfordert üblicherweise höhere Dosierungen. Substitution erfolgt vorzugsweise mit Dosierungen, die nahe an der Produktionsrate des natürlichen Hormons liegen. Ferner ist die Art der Applikation zu berücksichtigen, da die Steroidwirkung von Injektionspräparaten zur Therapie und Substitution, auch die der Anabolika (androgenwirksame Steroidhormone), unterschiedlich ist zu der von transdermal oder oral applizierten. Dies betrifft vorzugsweise den Leberstoffwechsel, aber auch die direkte rezeptorvermittelte Wirkung an androgenabhängigen Geweben, wie Prostata, Gefäßsystem und Knochen.
Mit Beginn der Pubertät fallen beim Mann die Blutserumkonzentrationen an high-density-Lipoproteinen (HDL-Cholesterol), und es besteht eine negative Korre lation mit der ansteigenden Testosteronsekretion
(Godsland et al. A. Heart J. 114:1467-1503, 1987).
Exogene Zufuhr von Androgenen und Anabolika bewirkt folgende Veränderungen in den Lipid- bzw. Lipoprotein-Blutkonzentrationen: Abfall der Triglyceride durch Alteration der VLDL-Sekretion bzw. -Verstoffwechselung, Abfall der HDL-, speziell der HDL2-Werte,- Beeinflussung der Apoprotein A1-Synthese mit Abfall der Lipoprotein-Werte und schließlich Anstieg der LDL-Cholesterin-Konzentrationen (Crook D, Seed M Baillieres Clin.Endocrinol.Metab. 4 : 851 - 875, 1990; Gillmer MD Int. J. Fert. 37 : Suppl . 2, 83 - 92, 1992; Alen M et al. Int. J. Sports Med. 6 : 139 - 144, 1985; Christ DM et al. Clin. Exptl. Pharmacol. Physiol. 13 : 513 - 518, 1986). Parallel zum Abfall von HDL-Cholesterin und zum Anstieg von LDL-Cholesterin erhöht die exogene Zufuhr von Testosteron die Plasmakonzentrationen an Thromboxan B2 (Weyrich AS et al. Med. Sei. Sports Exercise 24 : 333 - 338, 1992).
Andererseits führt ein durch Gonadotropin-Releasinghormon-Antagonisten induzierter Hypogonadismus zu einem signifikanten Anstieg von HDL-Cholesterin einschließlich HDL2 und HDL3 sowie von Apoprotein A1 (Bagatell CJ et al. Ann. Int. Med. 116 : 967 - 973, 1992).
Der Anstieg von low-density-Lipoproteinen (LDL-Cholesterin) unter Testosteroneinfluß korreliert deutlich mit dem Auftreten und der Progredienz arteriosklerotischer Veränderungen. Oxidiertes LDL greift direkt am Gefäßmuskel an und fördert die Plaque-Bildung (Car penter KLH et al . Klin. Wochenschr. 69 : 1039 - 1045, 1991; Hoff HF, O'Neil JA Klin. Wochenschr. 69 : 1032 - 1038, 1991; Weisser B et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 19 : Suppl. 2 S4 - S7, 1992; Chatterjes S Mol. Cell . Biochem. 11 : 143 - 147, 1992). Die Oxidation von LDL wird durch freie Sauerstoff-Radikale und Wasserstoff- peroxide bewirkt (Sies H Klin. Wochenschr. 69 : 965 - 968, 1991).
Der bisherige wissenschaftliche Kenntnisstand zeigt, daß Androgene schon physiologischerweise per se einen ungünstigen Einfluß auf die Entwicklung der Arteriosklerose beim Mann ausüben. Dieser Umstand wird für die kürzere Gesamtlebensdauer des Mannes gegenüber der Frau mitverantwortlich gemacht. Diese physiologische Wirkung wird bei der bisher angewendeten Androgensubstitution und -therapie sowie Anabolikatherapie beim Mann verstärkt. Angesichts der gesundheitlichen und sozialen Bedeutung von cardiovaskulären Erkrankungen im westlichen Kulturkreis war daher eine breite
Androgensubstitution beim Manne bisher nicht möglich. Eine Anabolikatherapie bei verschiedenen Indikationen wurde als gefährlich angesehen.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Androgene oder Anabolika zur Verfügung zu stellen, die die oben beschriebenen negativen Auswirkungen in zumindest nur noch stark verringertem Maße zeigen, um diese damit zur Behandlung verschiedener Erkrankungen ohne die oben beschriebenen ungünstigen Effekte auf die Entstehung oder Verschlimmerung einer Arteriosklerose geeignet zu machen. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch die Bereitstellung neuartiger Androgen- bzw. Anabolika-Typen gelöst, die sich durch mindestens einen Substituenten oder eine Substituentengruppierung auszeichnen, der (die) Radikalfängereigenschaften zeigt. Unter Beibehaltung der androgenen/anabolen Grundwirkungsrichtung wird dadurch eine unerwartet hohe Hemmwirkung auf die Lipidperoxidation erzielt. Dieses spezielle Wirkungsspektrum ist völlig unerwartet und untypisch für
Androgene.
Ohne Beschränkung hierauf soll die Erfindung im folgenden am Beispiel eines der wichtigsten Androgene, nämlich des Testosteron, näher erläutert werden. Die allgemeine Strukturformel von Testosteron stellt sich wie folgt dar:
Obgleich prinzipiell die Einführung eines Substituenten an jeder beliebigen Position des Moleküls möglich und sinnvoll erscheint, hat es sich herausgestellt, daß besonders vorteilhafte Wirkungen mit Substituenten an den Ringpositionen 6, 11 oder 17 des Steroidgerüsts zu erreichen sind.
Besonders bevorzugte Substituenten und Substituentengruppierungen sind: substituierte oder unsubstituierte Phenole; substituierte oder unsubstituierte aromatische Amine, Sulfide, Disulfide und Thiole; Croman-6-ole, insbesondere α- Tocopherol und Trolox, einschließlich deren Derivate und Ester; Ascorbinsäure, einschließlich deren Ester; 2,4-Dipyrrolidino-6-N-piperidinopyrimidin, einschließlich deren N'-Alkyl- und N'-Acylderivate; Cystein;
Cysteamin; Melanine; und vicinale Hydroxygruppen.
Beispielhaft sind im folgenden einige Verbindungen aufgeführt, in denen ein aromatisches Sulfid als Radikalfänger fungiert:
Weitere Beispiele mit anderen oder obengenannten Substituenten am Testosteron-Grundgerüst sind:
Es sei aber darauf hingewiesen, daß vergleichbare Ergebnisse auch mit anderen Substituenten und Substituentengruppierungen und durch Substituenten an anderen Positionen erreichbar sind, sofern die prinzipielle Radikalfängereigenschaft des (der) Substituenten gewährleistet ist. Dies bedeutet implizit natürlich auch, daß noch weitere Substituenten in Frage kommen als die oben genannten, sei es, daß es sich dabei um bereits bekannte Verbindungen mit Radikalfängereigenschaften handelt, oder um zukünftig neue Verbindungen, bei denen diese Eigenschaft festgestellt wird.
Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach per se in der organischen Chemie bekannten Verfahren erfolgen. Dabei ist ein breiter Bereich von Reaktionswegen und Reaktionsbedingungen möglich, die innerhalb des Könnens und Wissens des Durchschnittsfachmannes liegen.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Androgen- oder Anabolikasubstitution oder -therapie zur Behandlung eines Androgenmangels sowie weitere Verwendungen gemäß den Unteransprüchen 5 bis 13.
Aus der Reihe der oben beispielhaft angegebenen Verbindungen wurden jeweils einige im Vergleich zu α- Tocopherol im Hinblick auf ihre Wirkung auf die Lipidperoxidation untersucht. Dabei ergaben sich ID50-Werte von 10,0 bis hinunter zu 0,1 μM. Die Messung der Androgen-Rezeptor-Bindung erfolgte durch kompetitive Bindung des 3H-markierten synthetischen Androgens RU1881 und der zu testenden Verbindung am Androgenrezeptor im Prostata-Cytosol der kastrierten männlichen Ratte bei 0°C. Dabei wurde festgestellt, daß in einem Dosisbereich von 0,1 pg bis 1000 pg der neuen Substanz in der Lage sind, 50 % der eingesetzten radioaktiven Vergleichssubstanzen am Rezeptor zu verdrängen.
Eine Testung auf Androgene und anabole Aktivität wurde wie folgt durchgeführt:
Männliche Wistar-Ratten mit einer Körpermasse zwischen 35 und 45 g erhielten die Steroid-Gesamtdosen auf 6 Tagesdosen verteilt in einem Injektionsvolumen von jeweils 0,2 ml/Tier/Tag subkutan appliziert. 24 h nach der letzten Injektion wurden die Tiere in der Vollnarkose getötet, Testes (Indikator für antigonadotrope Wirkung), Musculus levator ani (Indikator für die anabole Wirkung), ventrale Prostata und Glandula vesiculosa (Indikator für androgene Wirkung) wurden herauspräpariert, sofort von anliegendem Bindegewebe und von Gefäßen freipräpariert und gewogen.
Dabei wurde festgestellt, daß in einem Dosisbereich von 0,1 bis 50 μg/g Tiergewicht eine deutliche Androgenwirkung feststellbar ist.
Daneben wurden die Hemmeffekte auf die Oxidation von LDL-Cholesterin untersucht und festgestellt, daß in einem Dosisbereich von 1 pmol bis 100 nmol eine bis zu 50%ige Hemmung der Oxidation von LDL-Cholesterin zu erzielen war .
Schließlich wurden Untersuchungen zur Hemmung der postischämischen corticalen Neuronen-Nekrose beim Gerbil in der folgenden Art und Weise durchgeführt:
Männliche mongolische Gerbils (Meriones unguiculatus) im Gewicht von 55-65g wurden mit Methoxyfluran narkotisiert. Nach medianem Mittelhalsschnitt wurden die rechte Carotis isoliert und mit einer Mikroaneurysma-Klammer verschlossen. Danach erfolgte mit Wundklammern der Wundverschluß. Danach wurden die Tiere in Einzel- käfige verbracht. Folgende Zeichen der cerebralen Ischämie wurden aufgezeichnet: Kreisbewegungen, Laufunfähigkeit, Ptosis, Rumpfrollen, Opisthotonus, Verlust des AufStehreflexes, Krampfzustände. Tiere, die diese Symptome einer Stunde nach Carotis-Verschluß nicht zeigten, wurden vom weiteren Versuch ausgeschlossen. 3 h nach Carotisverschluß wurden die Tiere mit Methoxyfluran erneut narkotisiert, die CarotisKlemme wurde entfernt und es wurde darauf geachtet, daß durch die bisher verschlossene Carotis die Reperfusion erfolgte. Die Tiere erhielten die Testsubstanzen 10 min vor Carotis-Verschluß und unmittelbar nach Carotis-Öffnung intraperitoneal. 24 h nach Reperfusion wurden die Gerbils wiederum narkotisiert und es erfolgte eine intracardiale Infusion mit folgender
Fixierlösung: 10 % Formaldehyd, 10 % Eisessig und 80 % Methanol. Die fixierten Gehirne wurden entnommen und in Paraffin eingebettet. Histologische Schnitte (5 μm dick und 1,4 bis 3,0 ml hinter dem Bregma) wurden auf Glasträger verbracht und mit Kresylviolett gefärbt. Unveränderte Neuronen färben sich mit Kresylviolett an und können mit einer 320fachen mikroskopischen Vergrößerung gezählt werden. Dabei erfolgte immer der Direktvergleich zwischen der normalen und ischämischen Hemisphäre.
In einem Bereich von 0,5 bis 50 mg/kg Körpergewicht wurde eine Schutzfunktion gegenüber einer Neuronendegeneration durch Carotisverschluß festgestellt.
Aus den vorstehenden Ergebnissen wird ersichtlich, daß es im Rahmen vorliegender Erfindung möglich wird, Androgene und Anabolika bei im wesentlichen erhaltener Grundwirkungsrichtung mit hoher Hemmwirkung auf die Lipidperoxidation darzustellen.
Damit wird eine Androgen- oder Anabolikasubstitution oder -therapie zur Behandlung eines Androgenmangels, z.B. bei hypergonadalen Männern bzw. bei Männern im Climacterium virile oder in einer sogenannten Andropause möglich, die ohne Erhöhung des Herz-Kreislaufrisikos erfolgen kann.
Sinngemäß gilt das auch für Frauen in der Menopause oder in der Postmenopause. Hier können die erfindungsgemäßen Androgene und Anabolika vor allem zur Aufhebung depressiver Zustände und zur Prophylaxe und Therapie der Osteoporose mit und ohne Kombination mit Oestrogen und/oder Gestagenen eingesetzt werden, ohne eine Vergrößerung des Herz-Kreislauf-Risikos in Kauf nehmen zu müssen.
Verbindungen auf der Basis von Testosteron können ins besondere zur Behandlung von benigner Prostatahypertrophie und Prostatakarzinom eingesetzt werden.
In diesem Zusammenhang wird darauf hingewiesen, daß freie Sauerstoffradikale unter anderem im Rahmen der durch Gefäßleiden oder ischämisch induzierten Hirnödeme, subarachnoidalen Blutungen, beim ischämischem Schock, bei cerebralem Insult, bei bestimmten Asthma-Formen, bei Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, bei der Organtransplantation und bei androgen- oder nichtandrogenabhängigen malignen Neubildungen eine wesentliche atiopathogenetische Rolle spielen. Tatsächlich gibt es deutliche Hinweise, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in diesen Bereichen ein therapeutisches Potential besitzen.

Claims

Ansprüche
1. Androgene sowie Derivate und Analoga derselben, wie z.B. Anabolika, gekennzeichnet durch mindestens einen Substituenten oder eine Substituentengruppierung, der (die) Radikalfängereigenschaften zeigt.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch mindestens einen Substituenten oder eine Substituentengruppierung aus der Gruppe: substituierte oder unsubstituierte Phenole; substituierte oder unsubstituierte aromatische Amine,
Sulfide, Disulfide und Thiole; Croman-6-ole, insbesondere α-Tocopherol und Trolox, einschließlich deren Derivate und Ester,- Ascorbinsäure, einschließlich deren Ester; 2,4-Dipyrrolidino-6-N-piperidinopyrimidin, einschließlich deren N'-Alkyl- und N'-Acylderivate; Cystein,- Cysteamin; Melanine; und vicinale Hydroxygruppen.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet, daß die Substitution an mindestens einer der Positionen 6, 11 oder 17 des Steroidgerüsts erfolgt.
4. Verwendung einer Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Androgen- oder Anabolikasubstitution oder -therapie zur Behandlung eines Androgenmangels.
5. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, insbesondere einer Verbindung auf der Basis von Testosteron, zur Behandlung von benigner Prostatahypertrophie und Prostatakarzinom.
6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche l bis 3 zur Behandlung von Osteoporose, insbesondere postmenopausaler Osteoporose bei Frauen.
7. Verwendung nach Anspruch 6, in Kombination mit Ostrogen und/oder Gestagenen.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, zur Behandlung von durch Gefassleiden oder ischämisch induzierten Hirnödemen, subarachnoidalen Blutungen, ischämischem Schock und cerebralem Insult.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von Asthma in seinen verschiedenen Formen.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von Morbus Alzheimer.
11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von Morbus Parkinson.
12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 bei Organtransplantationen.
13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von androgen- oder nicht- androgenabhängigen malignen Neubildungen.
EP94910353A 1993-04-13 1994-03-18 Neuartige androgene und anabolika Withdrawn EP0694038A1 (de)

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