DE1667958C

DE1667958C - Beständige ölige Lösungen von therapeutisch wirksamen Steroid-Enol-Äthern

Info

Publication number: DE1667958C
Authority: DE
Inventors: Alberto Mailand; Gardi Rinaldo Carate Brianza; Erocoli (Italien)
Original assignee: Warner-Lambert Pharmaceutical Co., Morris Plains, N.J. (V.StA.)
Publication date: 1971-10-21

Description

Die Erfindung betrifft beständige ölige Lösungen von solche von hormonwirksamen ^⁴-3-Ketosteroiden,

therapeutisch wirksamen Enoläthern von J⁴-3-Keto- insbesondere die therapeutisch wirksamen Enoläther,

steroiden. die in den USA.-Patentschriften 3 009 858, 3 115 440,

Bekanntlich haben neuerdings die Steroidenoläther 3 121042, 3 240 671, 3 342 682 und in der britischen besondere Bedeutung erlangt, da sie eine wertvolle 5 Patentschrift 974 719 beschrieben sind. Diese Verbinorale Wirksamkeit aufweisen. Einige von ihnen, ins- düngen sind die Enoläther der J⁴-3-Ketosteroidi:, besondere die Cyclopentylenoläther der anabol-, welche die Cortisonseitenkette ii '7-Stellungen tragen androgen-oder gestagenwirksamen J⁴-3-Ketosteroide, und ihrer 21-Ester, die Alkyl-, nd Cycloalkylenolwurden an Stelle der entsprechenden verwandten äther des 19-Nortestcrsterons und des 17«-(niedr. Hormone als Wirkstoffe zur Herstellung von oral zu io Alkyl)- und 17«-A|kinyl-19-nortestcsterons und ihrer verabreichenden Arzneimitteln vorgeschlagen. ." 17-Ester, z. B. des 17«-Äthinyl-19-nortestosterons und

Wegen der leichten Zersetzbarkeit der Enoläther ist dessen 17-Ester, die Alkyl- und Cycloalkylenoläther

jedoch die therapeutische Verwendbarkeit dieser des 17«-Methyltestosterons und d'v Alkyl- und

Produkte beschränkt. Im allgemeinen hydrolysieren sie Cycloalkylenoläther des Progesterons, des 17«-Acetdurch Einwirkung von Licht oder der Luftfeuchtigkeit 15 oxyprogesterons und deren 19-Nor-AbkömmIinge.

bzw. des Luftsauerstoffes unter Bildung der ver- Als ölige Träger eignen sich öle tierischer oder

wandten Ketone, oder sie unterliegen einem Oxyda- pflanzlicher Herkunft, wie Maisöl, Schweineschmalzöl,

tionsvorgang, der zu biologisch unwirksamen 6-Hy- Olivenöl, Leinöl, Sonnenblumenöl, Palmöl, Erdnußöl,

droxy-3-ketonen führt. Sesamöl, Sojaöl, Weizenkeimöl u. dgl., die alle bereits

Es wurden schon verschiedene Kunstgriffe vorge- ao zur Herstellung von öligen Lösungen von Steroidenol-

schlagen, um den Abbauvorgang zu verhindern oder äthern vorgeschlagen worden sind. Das bevorzugte

mindestens zu hemmen. So kann z. B. Quingestronum Pflanzenöl ist Sesamöl; andere ölige Lösungsmittel,

durch Kristallisation in Gegenwart von Pyridin und wie synthetische Mono-, Di oder Triglyzeridc oder

Λ-Tokopherol stabilisiert werden; man kann dann auch Ester von aliphatischen, 10 bis 22 Kohlenstoff-

diesen Enoläther lange Zeit in kristallinem Zustand 35 atome enthaltenden Carbonsäuren, können jedoch

lagern (USA.-Patentschrift 3 179 675). ebenfalls verwendet werden. Nötigenfalls können auch

Es wurde auch schon vorgeschlagen, zwecks Her- lösungsfördernde Mittel, wie Benzoesäurebenzylester stellung von pharmazeutischen Präparaten die thera- oder Cholesterinester, zugesetzt werden.
r«t;isch wirksamen Enoläther in Pflanzenölen zu Erfindungsgemäß wird die organische Base mit lösen. Dieser Kunstgriff erwies sich besonders insofern 30 pK_b <6 den öligen Lösungen der Enoläther in einer als nützlich, als durch Vergleichsversuche (European Menge von 0,01 bis 0,5, vorzugsweise von 0,025 bis Journal of Steroids, Bd. 1, 1966, S. 29) nachgewiesen 0,1 Volumprozent zugegeben, wodurch man sehr bewurde, daß die Aufnahme und deshalb auch die orale ständige Lösungen erhält, in denen der oxydative Wirksamkeit der Enoläther höher ist, wenn sie in Abbau der Enoläther und der daraus folgende Wirköliger Lösung anstatt in Tablettenform oder in wäßri- 35 samkeitsverlust überhaupt nicht oder in ganz unerhebger Suspension verabreicht werden. lichem Umfang eintritt. Es wurde festgestellt, daß die

Allerdings wird durch Verwendung von öligen so stabilisierten Lösungen ohne wesentlichen Wirk-

Lösungendie Aufgabe der Stabilisierung der Enoläther samkeitsverlust lange gelagert werden können und

nur teilweise gelöst. Während die Hydrolyse keine daß die darin enthaltenen Enoläther auch nicht ab-

oder nur eine ganz unerhebliche Rolle spielt, wird der 40 gebaut werden, wenn die Lösungen bei höheren Tem-

oxydative Abbau der in öl gelösten Eiwläther nicht peraturen (bis zu 6O⁰C) 10 bis 15 Tage stehengelassen

auf die Dauer verhindert und kann nach einiger Zeit werden. Ferner können die so stabilisierten Lösungen

einen beträchtlichen Wert erreichen. Es wurde fest- ohne besondere Vorsichtsmaßregeln auf pharmazeuti-

. gestellt, daß die Bildung der 6/f-Hydroxyverbindungen sehe Präparate verarbeitet werderi.

weder durch Verwendung von peroxydfreien ölen 45 Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders ge-

noch durch Zusatz von Antioxydantien, wie \-Toko- eignet zur Stabilisierung von öligen Lösungen von

pherol oder Butylhydroxyanisol, vermieden werden Quingestanolacetat (3-Cyclopentyloxy-17\-äthinyl-

kann. Das Ansteigen des Anteiles an der bei der n/f-acetoxy-^-hor-S.S-androstadien). Quingestanol-

Autoxydatinn entstehenden 6/i-Hydroxyverbindung acetat entsprechend der Formel

bedeutet gleichzeitig eine Verminderung der therapeu- 50 nmcu

tischen Wirkung des Präparates. OCOCH₃

Hs wurde nun gefunden, daß ölige Lösungen von }\₃£ _,.

therapeutisch wirksamen Fnnläthern von 1'-3-KeUi- '
steroiden durch Zugabe einer kleinen Menge einer
organischen Base mit pK» < 6 stabilisiert werden 55
können. Die erflndiingsgemäßen beständigen öligen

Lösungen von therapeutisch wirksamen Enoläthern \

V(Hi /l'-i-Ketüsteroiden sind daher gekennzeichnet, \__o —

durch einen öehult von 0,01 bis 0,5 Volumprozent / ^ **^^
einer organischen Base mit pKi, < 6 als Stabilisie- 60

rungMiiiilcl. ist ein synthetisches, oral wirksames Geschlechts*

/weckmüßig als Slahilisierungszusalz sind physiolo- hormon, das eine wertvolle gestagene Wirkung besitzt

gisch vertragliche organische Basen wie Morpholin, und meist allein oder zusammen mit anderen Hormo-

ÄthaiKiliimin, Triüthanolainiii. l'ipcra/in, Äthylen- neu in Form von öligen Lösungen, die in Kapseln zur

diamiii. n-Uiilyliimin. Triilthylamin. Diiitliylamiii, 65 oralen Verabreichung konfektioniert sind, eingenom-

Piperidin und Pyrrolidin. Die bevorzugte organische men wird.

hsc ist Piperidin (pKi, 2,K). bevorzugt sind Lösungen von Quingcslanolucetut

Die urfiiuluiiu^cmiift stabilisierten f.imlälher sind allein oder zustimmen mit einem Ostroßen (vorziiüs-

weise mit I7n.-Äthinylöstradiol oder einem 3-(niedr.-Alkyl)- bzw. einem 3-Cyclopentyläther davon) in einem öl, vorzugsweise Sesa'möl, die eine Konzentration von 0,02 bis 10 g/I aufweisen. Der Lösung wird zwecks Stabilisierung die organische Base, vorzugsweise Piperidin, in einem Volumenverhältnis von 0,01 bis 0,5%. vorzugsweise von 0,025 bis 0,1:100 zugegeben.

Die. so stabilisierten Lösungen können in Kapseln eingeschlossen werden, so daß man lagerbeständige Arzneimittel zur oralen Verabreichung erhält, die jeweils 0,02 bis 10 mg Quingestanolacetat enthalten.

Die Beispiele erläutern die Erfindung näher.

Beispiel 1

50 g Quinsestanolacetat wurden in 12 I Sesamöl gelöst und der lösung 6,2 ml Piperidin zugefügt, worauf mit Sesamöl auf ein Volumen von 12,4 1 aufgefüllt wurde.

Die so erhaltene klare und homogene Lösung wurde in Gelatinekapseln zu je 0,124 ml eingeschlossen, so daß man 100000 Kapseln mit je 0,5 mg Quingestanolacetat und 0,000062 mi Piperidin erhielt. Während der Aufarbeitung bildete sich das 6/?-Hydroxy-/!⁴-3-keton in einer Menge von ungefähr 0,1 bis 0,2%, jedoch s, blieb auch nach 8monatiger Lagerung der Anteil an 6//-Hydroxydi ivat unverändert.

Beispiel 2

50 g Quingestanolacetat wu." ien'in 15 1 Sesamöl gelöst und der Lösung 7,7 ml Piperidin und dann weiteres Sesamöl bis zu einem Volumen von 15,4 I zugefügt.

Die klare und homogene Lösung wurde auf Gelatinekapseln zu je 0,308 ml verteilt, so daß man 50000 Kapseln mit je 1 mg Quingestanolacetat und 0,000154 ml Piperidin erhielt. Die Kapseln waren sehr beständig. Noch nach ljähriger Lagerung war keinerlei Abbau des Wirkstoffes zu beobachten.

Eine analoge Zubereitung, die mit 0,1 °/o >-Tokopherol anstatt mit Piperidin versetzt worden war, enthielt dagegen nach ljähriger Lagerung4°/„ 6/7-Hydroxy-17\-äthinyl-19-nortestosteronacetat.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 20 g Quingestanolacetat in 12 1 Sesamöl fügte man 6,2 ml Piperidin und füllt dann mit Sesamöl auf ein Volumen von 12,4 1 auf.

Die Lösung wurde auf Gelatinekapseln zu je 0.124 ml verteilt, so daß man 100000 Kapseln mit je 0,2 mg Quingestanolacetat und 0,000062 ml Piperidin erhielt.

Auf gleiche Weise wurden unter Verwendung von 10 g Quingestanolacetat 100 000 Kapseln /u je 0,124 ml hergestellt, von denen jede 0,1 mg Wirkstoff und 0,000062 ml Piperidin enthielten.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 25 g Quingestanolacetat in 4,5 1 Sesamöl fügte man 2,46 ml Piperidin und füllte mit Sesamöl auf 4,921 auf.

Die Lösung wurde auf Gelatinekapseln zu je 0,492 ml verteilt, so daß man 10000 Kapseln mit je 2,5 mg Quingestanolacetat und 0.000246 ml Piperidin erhielt. Die Kapseln enthielten von Anfang an etwa 0,3°/₀ hfl- Hydroxy-17\-äthinyl-19- noftestosteronacetiit; nach 9monatiger Lagerimg betrug jedoch der O'halt an 6//-Hydroxyderivat erst 0.5"/„.

Beispiel 5

50 g Quingestanolacetat und 2,5 g 17-v-Äthinylöstradiol wurden in 9 I Sesamöl gelöst; der so erhaltenen klaren Lösung fügte man 4,6 ml Piperidin und füllte mit Sesamöl auf 9,2 I auf.

Die Lösung wurde auf Gelatmekapseln zu je 0,184 ml verteilt, so daß man 50000 Kapseln mit je 1mg Quingestanolacetat und 0,05 mg 17\-Äthinyljo östradiol sowie mit 0,00046 ml Piperidin erhielt.

• Beispiel 6

50 g Quingestanolacetat und 5 g 17\-Äthinyl-östradiol wurden in 12 1 Sesamöl gelöst, der Lösung 6,2 ml Piperidin zugegeben und mit Sesamöl auf 12,4 1 aufgefüllt. Die klare Lösung wurde auf Kapseln zu je 0,124 ml verteilt, so daß man 100000 Kapseln, mit je 0,5 mg Quingestanolacetat und 0,05 mg 17\-Äthinylöstradioi stabilisiert mit Piperidin, erhielt. Nach ljähriger Lagerung bei Raumtemperatur betrug der Gehalt dieser Kapseln an 6/?-H;>droxy-17\-äthinyl-19-nortestosteronacetat nur 0,5¹V₀.

Beispiel 7

125 g Quingestronum wurden in 2,81 Sesamöl gelöst, der Lösung 15,4 ecm Piperidin zugefügt unu mit Sesamöl auf 3,08 I aufgefüllt.

Die klare Lösung wurde auf Gelatinekapseln zu je ü,616ml verteilt, so daß man 5000 Kapseln mit je 25 mg Quingestronum erhielt.

Auf gleiche Weise wurden Kapseln zu je 0,616 ml hergestellt, die je 25 mg 3-Cyclopentyl-enoläther des 19-Norprogesterons enthie'.en.

Beispiele

Zu einer Lösung von 100 g Pentagestroniacetas in 4,5 I Sesamöl fügte man 23,1 ml Piperidin und füllte dann mit Sesamöl auf 4,62 I auf.

Die Lösung wurde auf Gelaunekapselii zu je 0.462 ml verteilt, so daß man 10000 Kapseln mit je 10 mg Pentagestroniacetas erhielt.

Durch Lösen dergleichen MengePi:ntagestroniacetas in 3,08 1 Sesamöl in Gegenwart von 15,4 ml Piperidin erhielt man eine Lösung, mit der man 5000 Kapseln zu je 0,616 ml mit je 20 mg WirkstulT füllte.

Beispiel 9

Zu einer Lösung von H)Og n-Hexylenoläther des 17\-Methyltestosterons in 3,5 I Sesamöl fügte man So 18,45 ml Piperidin und füllte mit Sesamöl auf 3,69 1 auf.

Die Lösung wurde auf Gelatinekapscln /ti je 0,369 ml verteilt, so daß man 10000 Kapseln mit je 10 mg n-Hcxylenoläther des 17\-Methyltestosterons erhielt.

Auf gleiche Weise erhielt man aus einer Lösung von 250 g des Äthers und 23,1ml Piperidin in 4.62 1 Sesamöl 10000 Kapseln mit je 25 mg n-Hexylenoläther des 17\-Methyltestosterons.

Beispiel 10

100 g 3-Cyc'opentyloxy-l7\-aceloxy-16-methylen-4«,e.pregnadien>20-on (i-Cyclopentyl-enoläther des lö-Methylen-na-acetoxyprogesterons) wurden in 91 Sesamöl gelöst, 4,92 ml Piperidin zugegeben und mit Sesamöl auf 9.8 1 aufgefüllt.

Die klare Lösung wurde auf Geliitinekapscln zu je 0,492 ml verteilt, so daß man 20000 Kanseln mit ic

Claims

5 mg 3-Cyclopentylenoläther 17\-acetoxyprogesterons erhielt.

des 16-Methylen-

Beispiel 11

Zwecks Ermittlung an Lagerbeständigkeit wurden ölige Lösungen von Quingestanolacetat (5 mg/ml), die erlindungsgemäß durch Zugabe einer organischen Base mit pKn <6 stabilisiert worden waren, mit Lösungen, die die gleiche Menge von Quingestanolacetat und eine organische Base mit pKb >6 und/oder ein bekanntes Antioxydans enthielten, verglichen,

Die Proben wurden eine gewisse Zeitspanne bei 60⁰C stehengelassen und dann analysiert, um den Oxydationsgrad des Wirkstoffes zu bestimmen. In der Tabelle sind die Mengen an 6/9-Hydroxy-17a-äthinyl-19-nortestosteronacetat, die in den Proben am 11. Lagerungstage gefunden wurden, aufgeführt.

Zusatzstoff

Piperidin

Äthylendiamin

Äthanolamin

Morpholin

Collidin

Anilin

Pyridin -+- «-Tokopherol

λ -Tokopherol

Butyl-hydroxy-anisol

2,8

4,6

5,6

6,7

9,4

8,8

Aus der Tabelle geht hervor, daß die übl-chen Antioxydantien und die organischen Basen mit pKb >6 Quingestanolacetat den Wirkstoff nicht vor dem oxydativen Abbau schützen, so daß der Gehalt an 6/3-Hydroxyderivat 7 % erreicht, während in den erfindungsg^mäß stabilisierten Proben der Gehalt an 6/?-Hydroxyderivat höchstens 2°/₀ beträgt.

• 6/3-Hydroxy- 17«-äthinyl- 19-nortesto- steronacetat Prozent nach 11 Tagen 0,05 i 0,05 1 0,05 1 0,05 2 0,05 7 0,05 7 0,05+ 7 0,1 0,1 7 0,1 7 Patentanspruch:

Beständige ölige Lösungen von therapeutisch wirksamen Enoläthern von zI*-3-Ketosteroiden, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 0,01 bis 0,5 Volumprozent einer organischen Base mit pKt) <6 als Stabilisierungsmittel.