DE2010758C3

DE2010758C3 - Arzneipräparat mit einem Gehalt an Steroidhormon nut myotropen und anabolen Aktivitäten

Info

Publication number: DE2010758C3
Application number: DE19702010758
Authority: DE
Inventors: Masaharu Suita Osaka Hirata (Japan)
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1969-03-06
Filing date: 1970-03-06
Publication date: 1977-07-07

Description

RO

(D

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet, und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 4 bis 6 ist, und/oder einem 2a,3a-Epithio-

androstan	der allgemeinen	λ	/ O Λ	Formel Il
				R
	/ C		Λ (CH₂),,.,
		'CH-^
■Π

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet und η die vorstehende Bedeutung hat, eine organische, basisch reagierende Verbindung aus der Reihe Aikylamine, Hydroxyalkylamine, aliphatische oder aromatische heterocyclische A.mine, aromatische Amine, Aminosäuren, oder der Amide Nicotinamid, Lidocain oder Pyrazinamid als Stabilisator in einer Menge von 0,01 bis 20 Gewichtsprozent enthalten.

Stabile Arzneipräparate mit einem Gehalt an Steroidhormon mit myotropen und anabolen Aktivitäten sind beispielsweise aus R. H e 1 w i g, Moderne Arzneimittel, 3. Aufl. (1967), S. 1144 bekannt.

Aus Tetrahedron, 21, 329 (1965) ist es bekannt, daß 2a,3a-Epith.Oandrostan-17/?-öle starke anabole, antiöstrogene und konzeptionshemmende Wirkung besitzen. Bei oraler Verabreichung haben diese Steroide jedoch keine ausreichende Wirkung. Es ist ferner bekannt, daß 17/3-Ketale oder 17/9-Cycloalkenylderivate von 2a,3a-Epithioar.drostan bei oraler Verabreichung eine starke myotrope und anabole Aktivität aufweisen; vgl. iapanische Patentanmeldungen 5718/1967 und 53 254/1968. Diese Verbindungen haben jedoch den beträchtlichen Nachteil, daß die nicht längere Zeit gelagert werden können. Aus der BE-PS 7 09 957 geht hervor, daß die Epithiogruppen in der 2- und 3-Stellung von 2u,3«-Epithioandrostanen mit 17/S-K.etalsubstituenten gegenüber Säure- und Wärmeeinwirkung während der Synthese empfindlich sind. Bei der Herstellung von Arzneipräparaten wurde jedoch festgestellt, daß der Abbau von 2u,3u-Epithioandrostanen mit 17/i-Substituenten, wie Ketal- oder Cycloalkenylgruppen mehr oder weniger durch Spuren von Feuchtigkeit, Kohlendioxid, Säuren, Sauerstoff oder Peroxide, deren Anwesenheit in den Trägerstoffen oder in der Luft unvermeidlich ist, oder durch Wärme oder Druck von außen verursacht wird.

Aufgabe der Erfindung war es daher, Mittel und Wege zu finden, 2u,3u-Epithioandrostane so zu stabilisieren, daß sie auch über einen längeren Zeilraum gelagert werden können, ohne eine wesentliche Aktivitätseinbuße zu erleiden.
Es wurde nun erfindungsgemäß festgestellt, daß sich die Stabilität dieser Steroide durch Zusatz von basisch reagierenden Verbindungen verbessern läßt.

Der Mechanismus für den Abbau dieser Steroide sowie für ihre Stabilisierung ist noch unklar.

Gegenstand der Erfindung sind somit stabile Arznei-

präparate mit einem Gehalt an Steroidhormon mit myotropen und anabolen Aktivitäten, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie neben einem 2u,3u-Epithioandrostan der allgemeinen Formel I

RO

(CH₂),,

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet, und i! eine ganze Zahl mit einem Wert von 4 bis 6 ist.

und/oder einem 2u,3fi-Epithioandrostan der allgemeinen Forme! Il

2<i,3«-Epithio-17/<-(]-cyclohexenyloxy)-

5a-androstan,
2«,3«-Epithio-1 lß-( 1 -cycloheptenyloxy)-

5fi-androstan und
2u,3u-Epithio-17/J-(3-methyl-1 -cyclohexenyioxy)-5u-androstan.

Die 2a,3a-Epithioandrostane der allgemeinen Formel 1 können durch Umsetzung eines 2a,3«-Epilhio-17-hydroxyandrostans der Formel III

(H)

in der R ein Wasserstoffalom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet und η die vorstehende Bedeutung hat, eine organische, basisch reagierende Verbindung aus der Reihe Alkylamine, Hydroxy alkylamine, aliphatische oder aromatische heterocyclische Amine, aromatische Amine, Aminosäuren, oder der Amide Nicotinamid, Lidocain oder Pyrazinamid als Stabilisator in einer Menge von 0,01 bis Gewichtsprozent enthalten.

Die Arzneipräparate der Erfindung sind über einen langen Zeitraum überraschend stabil und verlieren nicht ihre Aktivität. Sie zeigen eine stark anabole, myotrope, androgene Aktivität.

Typische Beispiele für 2a,3a-Epithioandrostane der allgemeinen Formeln 1 und II sind

(HI)

mit einem Derivat eines Cycloalkanols der allgemeinen Formel

RO-C (CH₂)„.,

V.

¹CH-

(IV)

oder

2«,3ü-Epithio-17/i-(l-

5a-androstan, 2a,3u-Epithio-17/f-(l-

5u-androstan, 2u,3«-Epithio-17/Ml-

5u-androstan, 2«,3u-Epithio-170-0-

5u-androstan, 2u,3u-Epithio-17/Hl·

oxy)-5fi-androstan 2u,3u-Epithio-17ß-(l·

5(x-androstan, 2«,3u-Epithio-17/J-(l-

5n-androstan, 2u,3u-Epithio-17/?-(l·

5«-androstan, 2a,3a-Epithio-17/9-( 1

5u-androstan, 2u,3<i-Epithio-17/Ml

5a-androstan, 2,i,3₍₁-Epithio-17/?-(l

5r<-androstan, 2,i,3₍₁-Epithio-17/i-(l

5d-androstan, 2(i,3«-Epithio-17/;-(l

5d-androstan, 2₍<,3a-Epithio-17/i-(l 5u-androstan,

5(.(-androstan, 2,/,3a-Epithio-17/}-(l 5d-androstan,

methoxycyclopentyloxy)-

äthoxycyclopentyloxy)-

propoxycyclopentyloxy)-

isopropoxycyclopentyloxy)·

■tert.-butoxycyclopentyl-

■pentyloxycyclopentyloxy)-

-methoxycyclohexyloxy)-

-äthoxycyclohexyloxy)-

-propoxycyclohexyloxy)-

-butoxycyclohexyloxy)-

-methoxycycloheptyloxy)-

-äthoxycyclohcptylüxy)-

-propoxycycloheptyloxy)-

-isobutoxycycloheptyloxy)-

-pentoxycyclohcptyloxy)-

-cyclopenlenyloxy)-

(CH₂)„

R'O

(V)

in der R und R' niedere Alkylreste bedeuten und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 4 bis 6 ist, in Gegenwart einer geringen Menge eines sauren Katalysators hergestellt werden; vgl. japanische Patentanmeldung 5 718/1967.

Die 2<i,3u-Epithioandrostane der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung des 2u,3u-Epithio-17-hydroxyandrostans der Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

RO

R"O

(CH₂),

oder

R'O-C

(VII)

(CH

•2 J_n-I

in der R ein Wasserstoflatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, η eine ganze Zahl mit einem Wert von 4 bis 6 ist, R' und R" jeweils einen niederen Alkylrest, eine Benzyl- oder Phenyltruppe oder R' und R" zusammen eine niedere Alkylengruppe bedeuten, in Gegenwart einer sauer reagierenden Verbindung oder durch Erhitzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

R'O

(CH₂),,

(VIII)

25

in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R' einen niederen Alkylrest, die Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 4 bis 6 ist, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure oder einer organischen Base hergestellt werden; vgl. japanische Patentanmeldung 53 254/1968.

Beispiele für als Stabilisatoren einzuverleibende organische Basen sind aliphatische Amine, wie Diäthylamin, Diisopropylamin, Dipropylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Propyldiamin, Hydroxyalkylamine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, 2-Amino-2-methylpropanol, 2-Amino-2-methyl-l,3-dipropandiol, Tris-(hydroxymethyl)-aminoäthan, Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Ornithin, und Cystein, aliphatische heterocyclische Amine, wie Piperidin, Piperazin, Morpholin und Hexamethylentetramin, die Amide Lidocain, Nicotinamid und Pyrazinamid, aromatische heterocyclische Amine, wie O.S-Bisäthoxycarbonylthiamin, Pyridoxin, Imidazol, Pyridin und Picolin, sowie aromatische Amine, wie Diphenylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin und Procain, und Gemische dieser Verbindungen.

Beispiele für grenzflächenaktive Verbindungen, die für das bestehende Arzneipräparat verwendet werden können, sind Fettsäureglyceride, z. B. ölsäuremonoglycerid, ölsäurediacetylglycerid, Stearinsäuretriglycerid, Sorbitanfettsäureester, wie Sorbitstearat und Sorbitoleat, Polyglycerinester, wie Hexaglycerinmonooleat und Dekaglycerintetraoleat, Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester, wie Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, Polyalkylenglykole, wie Polyäthylenglykol und Polypropylenglykol, Polyoxyalkylenalkylamine, wie Polyoxyäthylenoleyl- (>o amin, Polyoxyalkylenalkyläther, wie Polyoxyäthylcncetyläther. Polyvinylpyrrolidon und deren Gemische.

Zur Herstellung des Arzneipräparates wird der Stabilisator bzw. das Stabilisatorgemisch mil einem geeigneten Trägerstoff vermischt, worauf dieses Ge- <>5 misch mit dem 2«,3ii-Epithioandrostan versetzt wird. Bei der Herstellung eines öligen Arzneipräparates wird der Stabilisator bzw. das Stabilisatorgemisch vorher in einer geeigneten olartigen Substanz gelöst und anschließend wird der Arzneistoff zur Lösung Begeben Bei Verwendung fester Stabilisatoren ist es 7ur Herstellung eines öligen Arzneipräparates vorteilhaft einen überstand zu verwenden, der durch Schütteln und Sättigung des Lösungsmittels mit dem Arzneistoff und dem Stabilisator oder Stabilisaiorsemisch erhalten wurde.

Ein stabiles öliges Arzneipraparat kann z. B. folgendermaßen hergestellt werden: Zunächst wird der Stabilisator oder das Stabilisalorgemisch 111 einer ölartigf-n Trägersubstanz gelöst. Anschließend wird die Lösung mit Mikrokristallen des 2«,3«-Epithioandrostans versetzt. Gegebenenfalls wird der Stabilisator in einer ölartmen Substanz unter gelindem Wärmen und unter Rühren gelöst, oder eine Lösung des Oa 3ü-Epithioandrostans in einem niedrig siedenden Lösungsmittel, wie Aceton oder Diäthyläther, wird zu einer olartigen Substanz gegeben, die den Stabilisator enthält. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Einleiten eines inerten Gases, wie Stickstoff oder Helium, oder unter vermindertem Druck abgetrennt. Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird die Auflösung des 2u,3u-Epithioandrostans vorzugsweise unter einer inerten Schutzgasatmosphäre, wie Stickstoffoder Helium, durchgeführt, um Feuchtigkeit oder Sauerstoff auszuschließen. Ferner soll das Verfahren nicht in direktem Sonnenlicht durchgeführt werden. Die erhaltene ölartige Lösung wird z. B. in Ampullen, Gläschen, Hartgelatinekapseln oder Weichgelatinekapseln in üblicher Weise abgefüllt. Man erhält ein stabilisiertes Arzneipräparat des 2u,3u-Epithioandrostans, das parenteral oder oral verabreicht weiden

Beispiele für ölartige Trägerstoffe, die zur Herstellung des Arzneipräparates verwendet werden können, sind höhere Fettalkohole, wie Decylalkohol, Laurylalkohol, Myristylalkohol. Cetylalkohol und Stearylalkohol, höhere Fettsäureester, wie Laurinsäuremethylcster, Laurinsäureisopropylester, Laurinsäurebutylester, Myristinsäureisopropylester. Palmitinsäurebutylester, Stearinsäuremethylester, Slearinsäureisopropylester, Stearinsäurecetylester. Stearylsäuremyristylester, ölsäuredecylester und Adipinsäurediisopropylester, oder pflanzliche öle, wie Sesamöl, Olivenöl, Reiskleienöl, Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl oder Castoröl. Es können auch Gemische der olartigen Substanzen verwendet werden. Die bevorzugten öle enthalten möglichst wenig Wasser, gelösten Sauerstoff und andere Verunreinigungen, wie freie Säuren.

Stabile feste Arzneipräparate aus den 2«,3«-Epithioandrostanen können folendermaßen hergestellt werden: Zur Herstellung von Tabletten wird ein Trägerstoff mit dem Stabilisator oder Stabilisatorgemisch »rundlich vermischt. Das Gemisch wird mit einer Lösung des 2u,3</-Epithioandrostans in einem niedrigsiedenden Lösungsmittel, wie Aceton oder Diäthyläther. versetzt. Danach wird das Lösungsmittel durch sielindes Erwärmen oder unter vermindertem Druck abdestillicrt. Anschließend wird das erhaltene Gemisch mil einem Excipiens und gegebenenfalls einem Gleitmittel versetzt. Die Masse wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt. Man kann das Gemisch auch zunächst granulieren und anschließend tablettieren.

Beispiele für verwendbare Excipientien sind Lactose, Maltose, Glucose. Galactose. Mannit, Inosit. Stärke

und mikrokristalline Cellulose. Bei Verwendung von Lactose oder Maltose erfolgt eine Zersetzung der 2u,3«-Epithioandrostane, wenn das pulverförmige Gemisch, das den Wirkstoff enthält, zu Tabletten verpreßt wird. Diese Zersetzung kann durch Beschichtung dieser Exipientien durch vorherigen Zusatz des obenstehend beschriebenen Stabilisators zu den Excipientien vor der Tablettierung sicher vermieden werden.

Beispiele für Gleitmittel sind Natriumalginat, gereinigtes Talcum, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglykol und Paraffin.

Das Arzneipräparat kann auch in anderen üblichen Verabreichungsformen hergestellt werden, z. B. als Suspension, Emulsion, Sirup, Suppositorium oder Lösung. Ferner kann das Arzneipräparat mit Geschmackskorrigentien oder Farbstoffen versehen werden. Feste Arzneipräparate können auch dragiert werden.

Das Arzneiprä parat kann nicht nur in der Humanmedizin, sondern auch in der Veterinärmedizin, z. B. an Hühner, verabfolgt werden. Bei der oralen oder parenteralen Verabfolgung kann der Wirkstoff in Tagesdosen von 1 γ bis 500 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. In diesen Beispielen werden Arzneipräparate der Erfindung mit Kontrollproben verglichen, die keinen Stabilisator enthalten, Nach der Lagerung verbleibende Menge an 2u,3a-Epithioandrostan wurde gaschromatographisch bestimmt. Im Falle von ölpräparaten wird die ölige Lösung mit Äthylendichlorid auf 1/10 Konzentration verdünnt, und die verdünnte Lösung wird mit einor Acetonlösung von 5a-Androstan-3,17-dion als Bezugsverbindung verglichen. 1,5 μΐ des Gemisches werden in einen Gaschromatograph eingespritzt, und die Menge des verbleibenden 2«,3a-Epithioandrostans wird durch Ausmessung der Fläche mit dem Maximum bestimmt. Die Menge an restlichen 2a,3< >-Epithioandrostan in einem festen Arzneipräparat wird in ähnlicher Weise bestimmt. Hier wird das 2-i,3a-Epithioandrostan mit Äthylendichlorid extrahiert.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 10 ml Myristinsäureisopropylcster und 0,03 ml Triüthylamin wird mit 100 mg 2<i,3a-lipithio-17/? -(I - methoxycyclopentyloxy)-5>i-androstan versetzt. Die erhaltene Lösung wird in eine Hartgelatinekapsel abgefüllt und 100Tage bei 45"C gelagert. Die verbleibende Menge an 2«,3(«-Epithioandrostan wird gaschromatographisch analysiert. Das Produkt enthält noch 100% des Ausgangssteroids. In Abwesenheit von Triäthylamin enthält das Präparat 0% des Ausgangsstcroids.

Bei Verwendung von Dipropylamin anstelle von Triäthylamin enthält das Arzneipräparat noch 99% des Ausgangssteroids, die KontroUprobcn 0%.

Beispiel 2

1 g Tri8"(hydroxymcthyl)-aminomethan wird in 100 ml Myristinsäureisopropylcster gegeben und 20 Minuten geschüttelt. Anschließend wird das Gemisch 15 Minuten zentrifugiert.

10 ml des erhaltenen Uberstandes werden mit 100 mg 2a,3(i-Epithlo-17/i-(l-methoxycyclopcntyloxy)-5ri-andro8tan versetzt. Die erhaltene Lösung wird in eine Hartgelatinekapsel abgefüllt und 100 Tage bei 45° C stehengelassen. Danach enthielt das Präparat noch 72% Ausgangssteroid. Die Kontrollprobe enthielt 0%.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 10 ml Sesamöl und 0,03 ml Triäthylamin wird mit 100 mg 2«,3a - Epithio-17/f - (1 - methoxycyclopentyloxy) - 5a - androstan versetz. Die erhaltene Lösung wird in eine Hartgelatinekapsel abgefüllt und 100 Tage bei 45° C gelagert. Danach enthält das Präparat noch 95% des Ausgangssteroids, eine Kontrollprobe 0%.

In ähnlicher Weise werden andere Basen zur Herstellung von Arzneipräparaten verwendet. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt:

Stabilisator	% Ausgangssteroid	Kontroll
	Präparat	probe ohne
	der	, Stabilisator
	Erfindung	0
25 Dipropylamin	96	0
Tris-(hydroxymethyl)-amino- äthan	74	0
2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol	33	0
,„ Arginin	98

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 10 ml Myristinsäureisopropylcster und 0,03 ml Triäthylamin wird mit 100 mg 2a,3n-Epithio - Π β - (1 - methoxycyclopentyloxy)- 5α - androstan versetzt. Die erhaltene Lösung wird in eine Hartgelatinckapsel abgefüllt und 260 Tage bei 45° C gelagert. Danach enthielt das Präparat noch 97% des Ausgangsstcroids. Die Kontrollprobc enthielt 0%.

Ähnliche Ergebnisse werden bei Verwendung von lOa-Epithio-n/f-U-äthoxycyclopentyloxyl-Su-androstan, 2«,3a - Epithio - 17/J - (Imethoxycyclohcxyloxy)-5a-androstan, 2α,3α-Epithio-17/1 -(I -äthoxycyclohexyloxy)-5a-androstan und anderen 2u,3«-Epi-

.)s thiostcroiden, die der allgemeinen Formel 1 oder Il entsprechen, erhalten.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 10 ml Sesamöl und 0,03 ml Triäthylamin wird mit 100mg2n,3n-Epithio-17/i-(l-methoxycyclopentyloxy)-5a-androstan versetzt. Die erhal· tcne Lösung wird in eine Hartgelatinekapscl abgefUll und 280 Tage bei 37⁰C gelagert. Danach enthält da: Präparat noch 95% des Ausgangssteroids. Eine Kon trollprobc enthält 0%.

Bei Verwendung anderer pflanzlicher öle, wi Olivenöl, Reisklcienöl und Sojabohncnöl anstcll von Sesamöl. erhält man ähnliche Ergebnisiie.

,„ Beispiel 6

Beispiel 5 wird wiederholt, anstelle von Triäthy amin wird jedoch der Überstand eines Gemisches vo Arginin und Sesamöl verwendet. Das Arzneipräpart enthält nach 280 Tagen noch 59% Ausgangssicroii die Kontrollprobe 0%,

Ähnliche Ergebnisse erhält man bei Vcrwendur von Lysin, Ornithin. Histidin oder Cystein anstcl von Arginin.

Beispiel 7 Beispiel 12

Beispiel 5 wird wiederholt, anstelle von Sesamöl wird jedoch Myristinsäureisopropylester verwendet. Das Arzneipräparat enthält nach 280 Tagen noch 96% Ausgangssteroid, die Kontrollprobe 0%.

Ähnliche Ergebnisse erhält man bei Verwendung von Myristinsäurebutylester, Adipinsäurediisopropylester, Laurinsäuremethylester, Palmitinsäurebutylester, Stearinsäureisopropylester oder anderen höheren Fettsäureestern anstelle von Myristinsäureisopropylester.

Beispiel 8

Eine Lösung von 0,03 ml Diäthylamin in 10 ml Myristinsäureisopropylester wird mit 100 mg 2(i,3« - Epithio - 17p' - (1 - methoxycyclopentyloxy)-5«-androstan versetzt. Die erhaltene Lösung wird in eine Hartgelatinekapsel abgefüllt und 280 Tage bei 37° C gelagert. Das Arzneipräparat enthält danach noch 94% Ausgangssteroid, die Kontrollprobe 0%.

Ähnliche Ergebnisse erhält man bei Verwendung aliphatischer Amine, wie Dipropylamin oder Dibutylamin anstelle von Diäthylamin.

Beispiel 9

1 g Tris-(hydroxymcthyl)-aminoäthan werden in 100 ml Myristinsäureisopropylester 20 Minuten geschüttelt. Anschließend wird das Gemisch 15 Minuten zentrifugiert. 10 ml des crhatcncn Überstandes werden mit 100 mg 2<i,3(i-Epithio-17/i-(l-methoxycyclopentyloxy)-5«-androstan versetzt. Die erhaltene Lösung wird in eine Hartgelatinekapsel abgefüllt und 280 Tage bei 37° C gelagert. Danach enthält das Arzneipräparat noch 94% Ausgangsstcroid. die Kontrollprobe 0%.

Ähnliche Ergebnisse erhält man bei Verwendung von Äthanolamin, 2-Amino-2-mcthyl-l,3-propandiol anstelle von Tris-(hydroxymethyl)-aminoäthan.

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 10 ml Sesamöl und 0,01 ml Triäthylamin wird mit 125 mg 2fi,3<i-Epithio-l7/i-(l-methoxyeyclopentyloxy)-5i!-androstan versetzt. Die erhaltene Lösung wird in eine weiche, elastische Gelatinekapsel abgefüllt und 90 Tage bei 45" C gelagert. Das Präparat enthält noch 98% des Ausgangssteroids, die KontroUprobc 62%.

Bei Verwendung des Überstände» eines Gemisches von O.S-Diäthoxycarbonyllhiumin und Scsamftl anstelle von Triäthylamin enthält das Präparat noch 79% des Ausgangssteroids und die Kontrollprobe 62%.

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 10 ml Myristinsäurcisopropylestcr und 0,02 ml Triäthylamin wird mit 125 mg 2u,.VEpithio-17/i-(l -mothoxycyclopentyloxy)-Sn-androstan versetzt. Die erhaltene Lösung wird in eine weiche, elastische Gclatinekapsel abgofUllt und 190 Tage bei 45"C stehengelassen. Danach enthält das Präparat noch 96% des Ausgangssteroids. die Konlrollprohc nur 68%.

Bei Verwendung vom 2-Amino-2-methy|.1.3-propandiol anstelle von Triäthylamin enthält dns Präparat noch 90% des Ausgangssteroids.

Ein Gemisch aus 10 ml Myristinsäureisopropylester

und 0,01 ml Triäthylamin wird mit 110 mg 2«,3a-Epithio -1 Iß - (1 - methoxycyclopentyloxy) - 5a ·· androstan versetzt. Die erhaltene Lösung wird in eine weiche,

elastische Gelatinekapsel abgefüllt und 70 Tage bei 45" C gelagert. Danach enthält das Präparat 99% des Ausgangssteroids, während die Kontrollprobe

ίο 88% enthält.

Bei Verwendung von 2-Amino-2-methyl-l,3-propandiol anstelle von Triäthylamin enthält das Präparat noch 98% Ausgangssteroid, die Kontrollprobe 88%.

Beispiel 13

Ein Gemisch aus 10 ml Myristinsäureisopropylester und 0,03 ml Dipropylamin wird mit 100 mg2a,3«-Epithio-17/ϊ-( 1 -cyclopentenyloxyJ-Sa-androstan versetzt.

Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff in eine Ampulle abgefüllt und 310 Tage bei 45⁰C verschlossen

stehengelassen. Danach enthält das Präparat noch

96% Ausgangssteroid, die Kontrollprobe 0%.

In gleicher Weise wird 2«,3u-Epithio-17/9-(l-cyclo-

J.s hexcnyloxy)-5a-androstan behandelt. Das Präparat enthält noch 93% Ausi>angssteroid, die Kontrollprobe 0%.

Beispiel 14

.ίο KX) mg 2(j,3f«-Epithio-17/i-(l-propoxycyclopentyloxy)-5u-androstan werden gemäß Beispiel 5 behandelt. Das Präparat enthält noch 93% Ausgangssteroid, die Kontrollprobe 0%.

Bei Verwendung von 2<i,3<i-Epithio-17/Ml-butoxyeyelohexyloxy)-5u-nndrosian enthält das Präparat noch 94% Ausgangsstcroid.

Beispiel 15

10 ml des Uberstandcs, der durch Schütteln von Hexamethylentetramin mit Sesamöl bis zur Sättigung und anschließendes Zentrifugieren erhalten wurde, wird gemäß Beispiel 5 behandelt. Das Präparat enthält noch 90% des Ausgangsslcroids, die Kontrollprobe

•15 0%.

Beispiel 16

10 ml des Ubcrslandcs, der durch Schütteln von I g Pyrazinamid mit 100 ml MyristinsUureisopropyl· so ester bis zur Sättigung und Zentrifugieren erhalten wurde, werden gomäß Beispiel 9 behandelt. Das Präparat enthält noch 94% Ausgangssleroid. die Kontrollprobe 0%.

Bei Verwendung von Pyrimidin wird ebenfalls eine ausgezeichnete Stabilisierung erhalten.

Beispiel 17

Heispiel I wird wiedcrholl, anstelle von TriUlhyl· fto amin wird jedoch Diphenylnmin verwendet. Dm Präparat enthält noch 96% Ausgugssteroid. die Kon· trollprohe 0%.

Beispiel 18

(-5 Beispiel 3 wird wiederholt, anstelle von Sesam« wird jedoch Uurylalkohol verwendet. Das Präpurai enthält noch 95% Ausgangssleroid. die Kontroll·

I'll· i»C IJ 'O,

Beispiel 19

9,7 g Lactose werden mit 0,3 g 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol gründlich vermischt. Das Gemisch wird mit 10 mleinerAcetonlösungvonO,l g2«,3u-Epithio -17/J-(I- methoxycyclopentyloxy) - 5a - androstan versetzt und gründlich vermischt. Man erhält ein Pulver, das zu Tabletten verpreßt wird. Der Gehalt an 2u,3a-Epithiosteroid in den Tabletten wird sofort gaschromatographisch bestimmt. Die Tabletten enthalten 100% des Ausgangssteroids. Tabletten ohne die basisch reagierende Verbindung enthalten unmittelbar nach der Herstellung 0% des Ausgangssteroids.

- Beispiel 20

2 g mikrokristalline Cellulose und 7,0 g Lactose werden mit 1 g 2-Amino-2-melhyl-l,3-propandiol gründlich vermischt. Danach wird das Gemisch mit 10 ml einer Acetonlösung von 0,1 g 2u,3a-Epithio-17/J-(I -methoxycyclopentyloxy)-5«-androstan versetzt und gründlich vermischt. Hierauf wird das Aceton abdestilliert. Das erhalene Pulver wird zu Tabletten verpreßt und 40 Tage bei 25° C und 45% relativer Feuchtigkeit gelagert. Hierauf werden die Tabletten gaschromatographisch auf ihren Gehalt an Ausgangssteroid untersucht. Die Tabletten enthalten noch 100% des Ausgangssteroids, die Kontrollprobc 70%.

Beispiel 21

0,6 g Tris-(hydroxymethyl)-aminoäthan werden mit 9,5 g mikrokristalliner Cellulose gründlich vermischt und anschließend mit 10 ml einer Acetonlösung von 0,1 g 2u,3f«-Epithio-17/J-(l-mcthoxycyc1opcntyloxy)· Sx-androstan versetzt. Nach gründlichem Mischen wird das Aceton abdcstillicrl. Das erhaltene Pulver wird zu Tabletten vcrprcßl und in einem Exsikkator über Calciumchlorid 21 Tage bei 45"C gelagert. Danach enthält das Präparat noch 92% des Ausgangssteroids, die Kontrollprobc 72%.

Beispie! 22

9,5 g mikrokristalline Cellulose, 0,25 g 2-Amino-2-methyl-l,3-propandiol sowie 0,25 g Polyvinylpyrrolidon werden gründlich miteinander vermischt und hierauf mit 10 ml einer Acetonlösung von 100 mg 2(i,3« - Epithio - 17/J-(I - methoxycyclopentyloxy)-5u-androstan versetzt. Nach gründlichem Mischen

ίο wird das Aceton abgedampft und das erhaltene Pulver zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten werden in einem Exsikkator, der ein Trockenmittel enthält, 21 Tage bei 45⁰C gelagert. Danach enthält das Präparat noch 90% Ausgangssteroid, die Kontrollprobe 72%.

Beispiel 23

9,5 g mikrokristalline Cellulose werden mit 0,5 g Tris-(hydroxymethyl)-aminoäthan gründlich vermischt und danach mit 10 ml einer Acetonlösung von 0,1 g 2u,3«-Epithio-17/i-(lmethoxycyclopentyloxy)-5«-androstan versetzt. Nach gründlichem Mischen wird das Aceton verdampft und das erhaltene Pulver in eine Hartgelatinekapsel abgefüllt und 120 Tage bei 45°C in einem Exsikkator über einem Trockenmittel gelagert. Das Präparat enthält noch 91% des Ausgangssteroids, die Kontrollprobe 62%.

Beispiel 24

9,5 g mikrokristalline Cellulose werden mit 0,5 g 2-Amino-2-methyl-l,3-propandiol gründlich vermischt und anschließend mit 10 ml einer Acetonlösung von 0,1 g 2«,3fi-Epithio-17/)^<-(l-methoxycyclopentyl-

is oxy)-5«-androstan versetzt. Nach gründlichem Mischen werden noch 0,5 g Magncsiumstcarat eingemischt und das Aceton verdampfen gehusscn. Das erhalten¹: Pulver wird zu Tabletten verpreßt und 20 Tage bei 45" C gelagert. Die Tabletten enthalten

•io noch 90% des Ausgangssteroids, die Kontrollprobe 57%.

Claims

Patentanspruch:

Stabile Arzneipräparate mit einem Gehalt an Steroidhormon mit myotropen und anabolen Aktivitäten, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben einem 2u,3a-Epithioandrostan der allgemeinen Formel I