DE2010758B2 - Arzneipraeparat mit einem gehalt an steroidhormon mit myotropen und anabolen aktivitaeten - Google Patents

Description

(CH₂).

(I)

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet, und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 4 bis 6 ist, und/oder einem 2«,3«-Epithioandrostan der allgemeinen Formel 11

C (CH₂)..

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit I bis 5 C-Atomen bedeutet und π die vorstehende Bedeutung hat, eine organische, basisch reagierende Verbindung aus der Reihe Alkylamine, Hydroxyalkyiamine, aliphatische oder aromatische heterocyclische Amine, aromatische Amine, Aminosäuren, oder der Amide Nicotinamid, Lidocain oder Pyrazinamid als Stabilisator in einer Menge von 0,01 bis 20 Gewichtsprozent enthalten.

Stabile Arzneipräparate mit einem Gehalt an Steroidhormon mit myotropen und anabolen Aktivitäten sind beispielsweise aus R. H e 1 w i g, Moderne Arzneimittel, 3. Aufl. (1967), S. 1144 bekannt.

Aus Tetrahedron, 21, 329 (1965) ist es bekannt, daß 2«,3fi-Epithioandrostan-17/i-ole starke anabole, antiöstrogene und konzeptionshemmende Wirkung besitzen. Bei oraler Verabreichung haben diese Steroide jedoch keine ausreichende Wirkung. Es ist ferner bekannt, daß 17/J-Ketale oder 17ß-Cycloalkenylderivatc von 2a,3«-Epithioandrostan bei oraler Verabreichung eine starke myotrope und anabole Aktivität aufweisen; vgl. japanische Patentanmeldungen 5718/1967 und 53 254/1968. Diese Verbindungen haben jedoch den beträchtlichen Nachteil, daß die nicht längere Zeit gelagert werden können. Aus der BE-PS 7 09 957 geht hervor, daß die Epithiogruppen in der 2- und 3-Stellung von 2r<,3(i-Epithioandrostanen mit 17/i-Ketalsubstiluenlen gegenüber Säure- und Wärmeeinwirkung während der Synthese empfindlich sind. Bei der Herstellung von Arzneipräparaten wurde jedoch festgestellt, daß der Abbau von 2ii,3(/-Epithioandrostanen mit I7//-Siibstituentcn, wie Ketal- oder Cycloalkenylgnippcn mehr oder weniger durch Spuren von Fen,-htigkeii. Kohlendioxid. Säuren. Sauerstoff (Hler Peroxide, deren Anwesenheit in ilen Trägerstoffen oder in der Luft unvermeidlich ist. oder durch Wärme oder Druck von außen verursacht wird.

Aufgabe der Erfindung war es daher, Mittel und Wege /u linden, 2u,3<i-Epilhioandrostane so /u stabilisieren, daß sic Much über einen längeren Zeitraum gelagert werden können, ohne eine wesentliche Aktivitätseinbuße zu erleiden.
Es wurde nun erfindungsgemäß festgestellt, daß sich die Stabilität dieser Steroide durch Zusatz von basisch reagierenden Verbindungen verbessern läßt.

Der Mechanismus für den Abbau dieser Steroide sowie fur ihre Stabilisierung ist noch unklar.

Gegenstand der Erfindung sind somit stabile Arzneipräparate mit einem Gehalt an Steroidhormon mit myotropen und anabolen Aktivitäten, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie neben einem 2u,3«-Epithioandrostan der allgemeinen Formel I

(CH₂),,

('S in der R einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet, und /1 eine ganze Zahl mit einem Wert von 4 bis 6 ist.

und/oder einem 2«,3a-Epithioandrostan der allgemeinen Formel Il

2(z,3u-Epithio-17/Ml-cyclohexenyloxy)-

5a-androstan,
2a,3fi-Epithio-17/i-(I-cycIoheptenyloxy)-

5a-androstan und
2u,3a-Epithio-17/}-(3-methyl-l-cyclohexenyloxy)-5a-androstan.

Die 2a,3«-Epithioandrostane der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung eines 2d,3a-Epithio-17-hydroxyandrostans der Formel III

OH

(III)

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet und η die vorstehende Bedeutung hat, eine organische, basisch reagierende Verbindung aus der Reihe Alkylamine, Hydroxyalkylamine, aliphatische oder aromatische heterocyclische Amine, aromatische Amine, Aminosäuren, oder der Amide Nicotinamid, Lidocain oder Pyrazinamid als Stabilisator in einer Menge von 0,01 bis Gewichtsprozent enthalten.

Die Arzneipräparate der Erfindung sind über einen langen Zeitraum überraschend stabil und verlieren nicht ihre Aktivität. Sie zeigen eine stark anabole, myotrope, androgene Aktivität.

Typische Beispiele für 2d,3«-Epithioandrostane der allgemeinen Formeln I und II sind

mit einem Derivat eines Cycloalkanols dor allgemeinen Formel

RO-C (CH₂),.,

V.

TH-

(IV)

2«,3a-Epithio-17/Hl-

5ii-androstan, 2,<,3«-Epithio-170-(l-

5«-androstan, 2a,3n-Epithio-17/»'-{ 1 -

5«-androstan, 2<i,3«-Epithio-17/M1-

Sii-androstan, 2«,3«-Epithio-17/i-(l-

oxy)-5u-androstan 2«,3«-Epithio-17/i-(l-

5«-androstan, 2a.3a-Epithio-17/i-(l·

5ii-androstan, 2«,3a-Epilhio-17//-(l·

5«-androslan, 2«,3u-Epithio-17//-(l-

."»«-androstan, 2a,3n-Epithio-l7/MI

5«-androstan, 2a.3_i(-Epilhio-17/i-(l·

5u-androstan. 2.<.3.<-Epithio-17/Mlin-androslan.

in-androstan. 2-i.3.i-Epithio-17/MI

5«-androstan, 2«.3n-Epilhio-l7/Ml

5i/-androstan. 2.;,.VEpithio-l7/MI .Sii-androstan.

mcthoxycyclopcntyloxy)-

äthoxycyclopcntyloxy)-

propoxycyclopentyloxy)-

isopropoxycyclopentyloxy)-

■tcrt.-butoxycyclopentyl-

■pentyloxycyclopentyloxy)-

•methoxycyclohcxyloxy)-

■äthoxycyclohexyloxy)-

•propoxycyclohexyloxy)-

butoxycyclohcxyloxy)-

•mcthoxycyclohcptyloxy)-

•äthoxycyclohcplyloxy)-

■propoxycycloheptyloxy)-

-isi>bul(»xycyclohcptyloxi l·

■pcntdxycycIoheptyUixy)-

■cyclopentenyloxy)-

C (CH₂J_n

RO

RO

(V)

in der R und R' niedere Alkylreste bedeuten und η eine gaiue Zahl mit einem Wert von 4 bis 6 ist, in Gegenwart einer geringen Menge eines sauren Katalysators hergestellt werden; vgl. japanische Patentanmeldung 5 718/1967.

Die 2a,3«-Epithioandrostane der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung des 2«,3'/-Epithio-17-hydroxyandrostans der Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

RO

R"O

(CH₂),,

ROC ICH₂),,

Vh ^

(VII)

in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, η eine ganze Zahl mit einem Wert von 4 bis 6 ist, R' und R" jeweils einen niederen Alkylrest, eine Benzyl- oder Phenylgruppe oder R' und R" zusammen eine niedere Alkylengruppe bedeuten, in Gegenwart einer sauer reagierenden Verbindung oder durch Erhitzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

RO

(CH₂)_n

(VIII)

in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und R' einen niederen Alkylrest, die Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 4 bis 6 ist, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure oder einer organischen Base hergestellt werden; vcl. japanische Patentanmeldung 53 254/1968.

Beispiele für als Stabilisatoren einzuverleibende organische Basen sind aliphatische Amine, wie Diäthvlamin. Di'sopropylamin, Dipropylamin, Triäthylamin. Tributylamin, Propyldiamin, Hydroxyalkylamine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin. 2-Amino-2-methylpropanol, 2-Amino-2-methvl-l,3-dipropandiol, Tris-(hydroxymethyl)-aminoäthan. Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Ornithin, und Cystein, aliphatische heterocyclische Amine, wie Piperidin, Piperazin, Morpholin und Hexamethylentetramin, die Amide Lidocain, Nicotinamid und Pyrazinamid, aromatische heterocyclische Amine, wie O.S-Risäthoxyjarbonylthiamin, Pyridoxin, Imidazol, Pvridin und Picolin, sowie aromatische Amine, wie Diphenylamine Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin und Procain, und Gemische dieser Verbindungen.

Beispiele für grenzflächenaktive Verbindungen, die für das bestehende Arznei präparat verwendet werden können, sind Fettsäureglyceride, z. B. ölsäurcmonojilyeerid. ölsäurcdiacetylglycerid, Stearinsäuretriglycerid, Sorbitanfcttsäureester, wie Sorbitstcaral und Sorbitoleat. Polyglycerincster, wie Hexi'glycerinmonooleat und Dekaglycerintetraoleat, PolyoxyäthylensorbitanfcttsäLircestcr, wie Polyoxyäthylensorbitanmonoluurat. Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat und Polyoxyälhylensorbitanmonooleat, Polyalkylcnglykolc, wie Polyälhylenglykol und Polypropylcnglykol, Polyoxyalkylenalkylamine, wie Polyoxyäthylenolcylamin. Polyoxyalkylenalkylälher, wie Polyoxyälhylencctyläthcr. Polyvinylpyrrolidon und deren Gemische.

Zur Herstellung des Arzncipräparales wird der Stabilisator bzw. das Stabilisatorgemisch mit einem geeigneten Trägerstoff vermischt, worauf dieses Gcmisch mit dem 2«,3«-Epithioandrostan versetzt wird. Bei der Herstellung eines öligen Arzneipräparates wird der Stabilisator bzw. das Slabilisatorgemisch vorher in einer geeigneten ölarligen Substanz gelöst und anschließend wird der Arzneistoff zur Lösung gegeben. Bei Verwendung fester Stabilisatoren ist es zur Herstellung eines öligen Arzneipräparales vor- -S teilhafl, einen überstand zu verwenden, der durch Schütteln und Sättigung des Lösungsmittels mit dem Arzneistoff und dem Stabilisator oder Stabilisatorgemisch erhallen wurde.

Ein stabiles öliges Arzneipräparat kann z. B. folgendermaßen hergestellt werden: Zunächst wird der Stabilisator oder das Stabilisatorgemisch in einer ölartigen Trägersubstanz gelöst. Anschließend wird die Lösung mit Mikrokristallen des 2<i,3«-Epithioandrostans versetzt. Gegebenenfalls wird der Stabilisator

is in einer ölartigen Substanz unter gelindem Wärmen und unter Rühren gelöst, oder eine Lösung des 2a,3«-Epithioandrostans in einem niedrig siedenden Lösungsmittel, wie Aceton oder Diälhyläther. wird zu einer ölartigen Substanz gegeben, die den Stabili-

sator enthält. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Einleiten eines inerten Gases, wie Stickstoff oder Helium, oder unter vermindertem Druck abgetrennt. Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren wird die Auflösung des 2«,3«-Epithioandrostans vorzugsweise

•^ unter einer inerten Schutzgasatmosphäre, wie Stickstoff oder Helium, durchgeführt, um Feuchtigkeit oder Sauerstoff auszuschließen. Ferner soll das Verfahren nicht in direktem Sonnenlicht durchgeführt werden. Die erhaltene ölartigc Lösung wird z. B. in Ampullen,

.10 Gläschen, Hartgelatinekapscln oder Wcichgclatinekapseln in üblicher Weise abgefüllt. Man erhält ein stabilisiertes Arzneipräparat des 2n,3«-Epithioandrostans, das parenteral oder oral verabreicht werden kann.

.15 Beispiele für ölarlige Trägerstoffe, die zur Herstellung des Arzneipräparates verwendet weiden können, sind höhere Fettalkoholc, wie Dccvlalkohol, Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol und Stcarylalkohol, höhere Fettsäureester, wie Laurinsäuremcthylestcr, Laurinsäureisopropylester. Laurinsäurcbutylester, Myristinsäurcisopropylestcr. Palmitinsäurebutylestcr, Stearinsäuremethylestcr. Stearinsäurcisopropylester, Stearinsäurecetylesler, Stearylsäurcmyristyiesler, ölsäuredecylester und Adipinsäurediisopropylester, oder pflanzliche öle. w ic Sesamöl, Olivenöl, Reiskleienöl, Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl oder Castoröl. Es können auch Gemische der ölartigen Substanzen verwendet vverder. Die bevorzugten öle enthalten möglichst wenig Was-

.so ser, gelösten Sauerstoff und andere Verunreinigungen, wie freie Säuren.

Stabile feste Arzneipräparate aus den 2«,3«-Epilhioandrostanen können folendermaßen hergestellt werden: Zur Herstellung von Tabletten wird ein Trägerstoff mit dem Stabilisator oder Stabilisatorgemisch gründlich vermischt. Das Gemisch wird mit einer Lösung des 2<i,3«-Epithioandrostans in einem niedrigsiedenden Lösungsmittel, wie Aceton oder Diethylether, versetzt. Danach wird das Lösungsmittel durch

f"> gelindes Erwärmen oder unter vermindertem Druck abdcstillicrt. Anschließend wird das erhaltene Gemisch mit einem Excipicns und gegebenenfalls einem Gleitmittel versetzt. Die Masse wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt. Man kann das Gemisch

^fl5 auch zunächst granulieren und anschließend tablettieren.

Beispiele für verwendbare Excipicnlien sind Lactose, Maltose, Glucose, Galactose, Mannit. Inosit, Stärke

VsI
ULI
CS

lieh
ill

und mikmkrisUillitic Cellulose. Bei Verwendung von I aetose oder Mallose erfolgt eine Zersetzung der 2ι(..'ί-Ι pilhioaudrostanc. wenn das pulvcrförmige Gemis.li. das den Wirkstoff enthält, zu Tabletten verprel.il wird. Diese Zersetzung kann durch Beschichtung dieser Exipicnlicn durch vorherigen Zusatz des obensteliend beschriebenen Stabilisators zu den l^;\cipieniien vor der Tablettierung sicher vermieden werden.

Beispiele für (üeilniitlel sind Natriumalginat. gereinigtes 'Talcum. Magiifsiumsiearat. Caleiumslearal. l'ohatlivlcnghkol und Paraffin.

I )as Arzneipräparat kann auch in anderen üblichen Verahreichuiigsfonnen hergestellt werden, z. B. als Suspension. Emulsion. Sirup. Suppositorium oder I ösiiug I einer kann das Arzneipräparat mit Geschmaekskorrigenlien oder Farbstoffen versehen werden. Teste Arzneipräparate können auch dragiert weiden.

Has Ai/neipräparal kann nicht nur in der Humanmedizin, sondern auch in der Veterinärmedizin, z. B. au Hühner, verabfolgt werden. Bei der oralen oder parenieralen Verabfolgung kann der Wirkstoff in Tagesdosen von 1 y bis 5(K) mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. In diesen Beispielen werden Arzneipräparate der Erfindung mit Konlrollproben verglichen, die keinen Stabilisator nihalten. Nach der Lagerung verbleibende Menge an 2n.3'i-Epithioandrostan wurde gasehromatographiscli bestimmt. Im Falle von ölpräparaten wird die ölige Lösung mit Äthylendichlorid auf 1/10 Konzentration verdünnt, und die verdünnte Lösung wird mit einer Acetonlösung von 5<«-Androstan-3.17-dion als Bezugsverbindung verglichen. 1,5 μΐ des Gemisches werden in einen Gaschromatograph eingespritzt, und die Menge des verbleibenden 2«.3«-Epithioandrostans wird durch Ausmessung der Fläche mit dem Maximum bestimmt. Die Menge an restlichen 2«.3<i-Epiihioandrostan in einem festen Arznei präparat wird in ähnlicher Weise bestimmt. Hier wird das 2n.3u-Epithioandrostan mit Äthylendichlorid extrahiert.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 10 ml Myristinsäureisopropylester und 0.03 ml Triäthylamin wird mit 100 mg 2«,3a-Epi-Ihio- \lfi-(I -methoxycycIopentyloxyl-Sfj-androstan versetzt. Die erhaltene Lösung wird in eine Hartgelatinekapsel abgefüllt und 100 Tage bei 45 C gelagert. Die verbleibende Menge an 2a,3a-Epithioandrostan wird gaschromatographisch analysiert. Das Produkt enthält noch 100% des Ausgangssteroids. In Abwesenheit von Triäthylamin enthält das Präparat 0% des Ausgangsstoroids.

Bei Verwendung von Dipropylamin anstelle vor Triäthylamin enthält das Arzneipräparat noch 99% des Ausgangssteroids, die Kontrollproben 0%.

Beispiel 2

1 g Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan wird in 100 ml Myristinsäureisopropylester gegeben und 20 Minuten geschüttelt Anschließend wird das Gemisch 15 Minuten zentrirogiert

10 ml des erhaltenen Überstandes werden mit 100 mg 2o3a-Epithio-17^-{l-methoxycyclopentyloxy)-5a-androstan versetzt Die erhaltene Lösung wird in eine Hartgelatinekapsel abgefüllt und 100 Tage bei 45" C stehengelassen. Danach enthielt das Präparat noch 72% Ausgangssteroid. Die Kontrollprobe enthielt 0%.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 10 ml Sesamöl und 0,03 ml Triäthylamin wird mit 100 mg 2<i,3« - Epithio-17/i - (I - methoxycyclopcntyloxy) - 5u - androstan versetz. Die erhaltene Lösung wird in eine Hartgelatinckapsel abgefüllt und 100 Tage bei 45°C gelagert. Danach enthält das Präparat noch 95% des Ausgangssteroids, eine Kontrollprobe 0%.

In ähnlicher Weise werden andere Basen zur Herstellung von Arzneipräparaten verwendet. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt:

Stabilisator 20	% Ausgangssteroid	Kontroll
	Präparat	probe ohne
	der	Stabilisator
	Hrfindung	0
2s Dipropylamin	96	0
Tris-(hydroxymethyl)-amino-	74
äthan		0
2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol	33	0
.„ Arginin	98

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 10 ml Myristinsäureisopropylester und 0,03 ml Triäthylamin wird mit 100 mg 2n.3u-Epi-

3; thio- 17/<-(l -methoxycyclopentyloxy)-5h-androstan versetzt. Die erhaltene Lösung wird in eine Harlgelatinekapsel abgefüllt und 260 Tage bei 45 C gelagert. Danach enthielt das Präparat noch 97% des Ausgangssteroids. Die Kontrollprobe enthielt 0%.

Ähnliche Ergebnisse werden bei Verwendung von 2«,3«-Epithio-17/ί -(I -äthoxycyclopentyloxyJ-Sn-androstan, 2«,3u - Epithio - \lß - (lmethoxycyclohexyloxy) - 5(i - androstan, 2«,3n - Epithio -1 Tfi - (1 - äthoxycyclohexyloxy)-5a-androstan und anderen 2a,3«-Epi-

thiosteroiden, die der allgemeinen Formel 1 oder II entsprechen, erhalten.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 10 ml Sesamöl und 0,03 ml Triäthylamin wird mit 100 mg 2«,3a-Epithio-l 7/Hl-methoxycyclopentyloxy)-5a-androstan versetzt Die erhaltene Lösung wird in eine Hartgelatinekapsel abgefüllt und 280 Tage bei 37° C gelagert. Danach enthält das Präparat noch 95% des Ausgangssteroids. Eine Kontrollprobe enthält 0%.

Bei Verwendung anderer pflanzlicher öle, wie Olivenöl, Reiskleienöl und Sojabohnenöl anstelle von Sesamöl, erhält man ähnliche Ergebnisse.

Beispiel 6

Beispiel 5 wird wiederholt anstelle von Triäthylamin wird jedoch der überstand eines Gemisches von Arginin und Sesamöl verwendet Das Arzmeipräparat enthält nach 280 Tagen noch 59% Ausgangssteroid, die Kontrollprobe 0%.

Ahnliche Ergebnisse erhält man bei Verwendung von Lysin, Ornithin, Histidin oder Cystein anstelle von Arginin.

Beispiel 7

Beispiel 5 wird wiederholt, anstelle von Sesam öl wird jedoch Myristinsäureisopropylester verwendet. Das Arzneipräparat enthält nach 280 Tagen noch 96% Ausgangsstcroid, die Kontrollprobe 0%.

Ähnliche Ergebnisse erhalt man bei Verwendung von Myristinsäurebutylcster, Adipinsäurediisopropylestei, Laurinsiiuremethylestcr, Palmitinsäurcbulylesler, Stearinsäureisopropylestcr oder anderen höheren Fettsäureestern anstelle von Myristinsaurcisopropylester.

Beispiel 8

Eine lösung von 0,03 ml Diäthylamin in IO ml Myristinsäureisopropylester wird mit 100 mg 2«.3i( - Epilhio - IT₁I-(I - methoxycyclopentyloxy)-5ii-androsian versetzt. Die erhaltene Lösung wird in eine Harigelatinekapsel abgefüllt und 280 Tage bei 37 C gelagert. Das Arzneipräparat enthält danach noch 94% Ausgangssteroid, die Kontrollprobe 0%.

Ähnliche Ergebnisse erhält man bei Verwendung aliphatischen Amine, wie Dipropylamin oder Dibutylamin anstelle von Diäthylamin.

Beispiel 9

I g Tris-(hydroxymethyl)-aminoäthan werden in H)OmI Myristinsäureisopropylester 20 Minuten geschüttelt. Anschließend wird das Gemisch 15 Minuten zentrifugiert. 10 ml des erhatenen Uberslandes werden mit 100 mg 2u,3«-Epithio-17//-(l-methoxycyclopentyloxy)-5(i-androstan versetzt Die erhaltene Lösung wird in eine Hartgelatinekapsel abgefüllt und 2K0 Tage bei 37 C gelagert. Danach enthält das Arzneipräparat noch 94% Ausgangssteroid. die Kontrollprobe 0%.

Ähnliche Ergebnisse erhält man bei Verwendung von Äthanolamin. 2-Amino-2-methyl-1.3-propandioI anstelle von Tris-(hydroxymethyl)-aminoäthan.

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 10 ml Sesamöl und 0,01ml Triäthylamin wird mit 125 mg 2<i,3.<-Epithio-17/>(l-methoxycyclopentyloxy)-5 </-androstan versetzt. Die erhaltene Lösung wird in eine weiche, elastische Gelatinckapsel abgefüllt und 90 Tage bei 45 C gelagert. Das Präparat enthält noch 98% des Ausgangsstcroids. die Kontrollprobe 62%.

Bei Verwendung des Uberstandes eines Gemisches von (XS-Diäthoxycarbonylthiamin und Sesamöl anstelle von Triäthylamin enthält das Präparat noch 79% des Ausgangssteroids und die Kontrollprobe 62%.

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 10 ml Myristinsäureisopropylester und 0,02 ml Triäthylamin wird mit 125 mg 2<z,3a-Epi-Ihio-17/?-(l -methoxycyclopentyloxy)-5«-androstan versetzt. Die erhaltene Lösung wird in eine weiche, :!astische Gelatinekapsel abgefüllt und 190 Tage bei l5^rjC stehengelassen. Danach enthält das Präparat loch 96% des Ausgangssteroids, die Kontrollprobe lur 68%.

Bei Verwendung vom 2-Amino-2-methyl-l,3-pro- >andiol anstelle von Triäthylamin enthält das Präarat noch 90% des Ausgangssteroids.

Beispiel 12

Ein Gemisch aus K) ml Myristinsäureisopropylester

und 0,01 ml Triäthylamin wird mit 110 mg 2«,3n-Epi-Ihio-17//-(I -methoxycyclopentyloxy)-5«-androstan versetzt. Die erhaltene Lösung wird in eine weiche, elastische Gelatinekapsel abgefüllt und 70 Tage bei 45 C gelagert. Danach enthält das Präparat 99% des Ausgangssteroids. während die Kontrollprobe

ίο 88% enthält.

Bei Verwendung von 2-Amino-2-methyl-l,3-propandiol anstelle von Triäthylamin enthält das Präparat noch 98% Ausgangssteroid, die Kontrollprobe 88%.

Beispiel 13

Ein Gemisch aus K) ml Myristinsäureisopropylester und 0,03 ml Dipropylamin wird mit 100 mg2r/,3«-Epithio-l7/i-(l-cyclopentenyloxy)-5u-androstan versetzt.

.-•.ο Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff in eine Ampulle abgefüllt und 310 Tage bei 45°C verschlossen stehengelassen. Danach enthält das Präparat noch 96% Ausgangssteroid, die Kontrollprobe 0%.

In gleicher Weise wird 2u,3u-Epithio-17/?-(l-cyclo-

2s hcxenyloxy)-5u-androstan behandelt. Das Präparat enthält noch 93% Ausgangssteroid, die Kontrollprobe 0%.

Beispiel 14

\o HX) mg 2M,3,<-Epithio-17/Hl-propoxycyclopentyloxy)-5«-androstan werden gemäß Beispiel 5 behandelt.

Das Präparat enthält noch 93% Ausgangssteroid,

die Kontrollprobe 0%.

Bei Verwendung von 2a.3«-Epithio-17/i-(l-butoxycyclohexyloxy)-5'/-androstan enthält das Präparat

noch 94% Ausgangssteroid.

Beispiel 15

ao 10 ml des Uberstandes, der durch Schütteln von Hexamethylentetramin mit Sesamöl bis zur Sättigung und anschließendes Zentrifugieren erhalten wurde, wird gemäß Beispiel 5 behandelt. Das Präparat enthält noch 90% des Ausgangssteroids, die Kontrollprobe

0%.

Beispiel 16

10 ml des Uberstandes. der durch Schütteln von 1 g Pyrazinamid mit 100 ml Myristinsäureisopropylester bis zur Sättigung und Zentrifugieren erhalten wurde, werden gemäß Beispiel 9 behandelt. Das Präparat enthält noch 94% Ausgangssteroid, die Kontrollprobe 0%.

Bei Verwendung von Pyrimidin wird ebenfalls eine ausgezeichnete Stabilisierung erhalten.

Beispiel 17

Beispiel 1 wird wiederholt, anstelle von Triäthylamin wird jedoch Diphenylamin verwendet. Das Präparat enthält noch 96% Ausgagssteroid, die Kontrollprobe 0%.

Beispiel 18

Beispiel 3 wird wiederholt, anstelle von Sesamöl wird jedoch Laurylalkohol verwendet. Das Präparat enthält noch 95% Ausgangssteroid, die Kontrollprobe 0%.

Beispiel 19

9.7 g Lactose werden mil 0.3 g 2-Amino-2-mcthyl-1.3-piopandiol gründlich vermischt. Das Gemisch wird mit 10 ml einer Acetonlösung von 0,1 g2«,3«-Epi-Ihio-Ι7/ί-(Ι -methoxycyclopcntyloxy)-5«-androstan versetzt und gründlich vermischt. Man erhält ein Pulver, das zu Tabletten verpreßt wird. Der Gehall an 2(z,3i<-Epilhiosicroid in den Tabletten wird sofort gaschromatographiseh bestimmt. Die Tabletten enthalten 100% des Ausgangsstcroids. Tabletten ohne die basisch reagierende Verbindung enthalten unmittelbar nach der Herstellung 0% des Ausgangsstermds.

Beispiel 20

2 g mikrokristalline Cellulose und 7,0 g Lactose werden mit I g 2-Amino-2-methyl-l,3-propandic! gründlich vermischt. Danach wird das Gemisch mit IO ml einer Acetonlösung von OJg 2«,3«-Epithio-17/H I -mcthoxycyclopentyloxy)-5«-androstan versetzt und gründlich vermischt. Hierauf wird das Aceton abdestilliert. Das crhalenc Pulver wird zu Tabletten verpreßt und 40 Tage bei 25"C und 45% le'.ilivcr Feuchtigkeit gelagert. Hierauf werden die Tabletten gaschromatographisch auf ihren Gehalt an Ausgangssteroid untersucht. Die Tabletten enthalten noch 100% des Ausgangssteroids, die Kontrollprobc 70%.

Beispiel 21

0.6 g Tris-(hydroxymethyl)-aminoälhan werden mit 9.5 g mikrokristalliner Cellulose gründlich vermischt und anschließend mit 10 ml einer Acetonlösung von 0.1 g 2a,3u-Epithio-17/Ml-methoxycycIopentyIoxy)-5«-androstan versetzt. Nach gründlichem Mischen wird das Aceton abdcstilliert. Das erhaltene Pulver wird zu Tabletten verpreßt und in einem Exsikkator über Calciumchlorid 21 Tage bei 45°C gelagert. Danach enthält das Präparat noch 92% des Ausgangssteroids, die Kontrollprobe 72%.

Beispiel 22

9,5 g mikrokristalline Cellulose, 0,25 g 2-Amino-2-mcthyl-l,3-propandiol sowie 0,25 g Polyvinylpyrrolidon werden gründlich miteinander vermischt und hierauf mit 10 ml einer Acelonlösung von 100 mg 2«,3« - Epithio - 17/i - (1 - methoxycyclopenlyloxy)-5(/-androslan versetzt. Nach gründlichem Mischen ro wird das Aceton abgedampft und das erhaltene Pulver zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten werden in einem Exsikkator, der ein Trockenmittel enthält, 21 Tage bei 45" C gelagert. Danach enthält das Präparat noch 90% Ausgangssteroid, die Kontrollprobc 72%.

Beispiel 23

9,5 g mikrokristalline Cellulose werden mit 0,5 g Tris-(hydroxymethyl)-aminoäthan gründlich vermischt und danach mit 10 ml einer Acetonlösung von 0,1 g 2«,3u-Epithio-17/i-(lmethoxycyclopentyloxy)-5n-androstan versetzt. Nach gründlichem Mischen wird das Aceton verdampft und das erhaltene Pulver in eine Hartgelatinekapsel abgefüllt und 120 Tage

2s bei 45"C in einem Exsikkator über einem Trockenmittel gelagert. Das Präparat enthält noch 91% des Ausgangssteroids, die Kontrollprobe 62%.

Beispiel 24

9,5 g mikrokristalline Cellulose werden mit 0,5 g 2-Amino-2-methyl-l,3-propandiol gründlich vermischt und anschließend mit 10 ml einer Acetonlösung von 0,1 g 2a,3'<-Epithio-17/j-(l-methoxycyclopentyloxy)-5u-androstan versetzt. Nach gründlichem Mischen werden noch 0,5 g Magnesiumstearat eingemischt und das Aceton verdampfen gelassen. Das erhaltene Pulver wird zu Tabletten verpreßt und 20 Tage bei 45° C gelagert. Die Tabletten enthalten noch 90% des Ausgangssteroids, die Kontrollprobe 57%.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Stabile Arzneipräparate mit einem Gehalt an Steroidhormon mit myotropen und anabolen Aktivitäten, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben einem 2u,3u-£pithioandrostan der allgemeinen Formel I