SE447243B - 3,7,11,15-tetrametyl-2,4,6,10,14-hexadekapentaensyra samt farmaceutisk komposition innehallande denna - Google Patents
3,7,11,15-tetrametyl-2,4,6,10,14-hexadekapentaensyra samt farmaceutisk komposition innehallande dennaInfo
- Publication number
- SE447243B SE447243B SE8102161A SE8102161A SE447243B SE 447243 B SE447243 B SE 447243B SE 8102161 A SE8102161 A SE 8102161A SE 8102161 A SE8102161 A SE 8102161A SE 447243 B SE447243 B SE 447243B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound
- tetramethyl
- acid
- formula
- solution
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 58
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 4
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 201000006122 hypervitaminosis A Diseases 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- -1 2,3,6 -trimethyl-4-methoxyphenyl Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005775 Parakeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- OQKGPUSERILONW-CSKARUKUSA-N ethyl (e)-4-diethoxyphosphoryl-3-methylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)CP(=O)(OCC)OCC OQKGPUSERILONW-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- YHRUHBBTQZKMEX-UHFFFAOYSA-N farnesal Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CC=O YHRUHBBTQZKMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010035116 pityriasis rubra pilaris Diseases 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
- A61K8/361—Carboxylic acids having more than seven carbon atoms in an unbroken chain; Salts or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/03—Monocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
- C07C69/587—Monocarboxylic acid esters having at least two carbon-to-carbon double bonds
Description
u i 447 243 2 ' Såsom exempel på Wittig~reagens, vilka kan användas i det ovan _angivna steg (1) och härrör från en förening med formel III, kan man nämna fosforföreningar framställda genom reaktion mellan föreningen med formel III och trifenylfosfin, fenyldialkoxifosfin, trialkylfos- fit eller liknande. Framställning av detta reagens och dess använd- ningi.Wittig-reaktionen genomföres enligt konventionella metoder, så- som de metoder som har beskrivits av Wadworth et al., J. Am. Chem.
Soc., vol. 83, p. 1733 (1961), Greenwald et al., J. Org. Chem., vol. 28, p. 1128 (1962), och Horner et al., Ber. vol. 95, P. 581 (1962).
I steg (2) ovan genomföres hydrolysen i närvaro av en sådan bas som vanligen användes för hydrolys av karboxylsyraestrar, t.ex. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid.
Metod B. Denna metod omfattar följande steg. (1) En förening med formeln /[\/\ I Å/CHO \ /\/\ \ omsättes med ett Wittig-reagens härrörande från en förening med den X W CO2R1 där X betecknar en halogenatom och R1 betecknar en lågalkylgrupp, till bildning av en förening med formeln IV. _ (2) Den erhållna föreningen med formel IV hydrolyseras i när- varo av en bas till bildning av föreningen med formel I.
Reaktionsstegen (1) och (2) ovan kan genomföras på samma sätt (V) allmänna formeln (VI) fsom har angivits för metod A.
Metod C. ,Denna metod omfattar följande steg. (1) En förening med den allmänna formeln 2 (VII) där Y betecknar en lågalkylgrupp eller en arylgrupp, omsättes med en förening med den allmänna formeln VI till bildning av en förening med den allmänna formeln so I 'Å/\Ä\/\Å\@KJ\/CO2R1 (nu) 447 243 3 där Y och R1 har de ovan angivna betydelserna. (2) Den erhållna föreningen med formel VIII underkastas desul- fineríng och esterhydrolys i närvaro av en bas till bildning av före- nU@m1mfl fimmfl'L Reaktionssteg (1) genomföres i närvaro av en bas. Såsom exem- pel på användbara baser kan man nämna n-butyllitium och fenyllitium.
Såsom exempel på reaktionslösningsmedel kan man nämna tetrahydrofuran, dietyleter och 1,2-dimctoxietan. Reakticnen genomföres vanligen vid en temperatur lägre än rumstemperatur.
Steg (2) kan genomföras på samma sätt som steg (2) i den ovan beskrivna metod A. I Nedan anges exempel på substituenter i föreningarna med de all- männa formlerna III, IV, VI, VII och VIII. Symbolen X betecknar en halogenatom, såsom klor, brom eller jod. Symbolen H1 betecknar en lågalkylgrupp, såsom metyl, etyl eller propyl. Symbolen Y betecknar en lågalkylgrupp, såsom metyl, etyl eller propyl, eller en arylgrupp, såsom fenyl eller p-tolyl.
Såsom exempel på farmaceutiskt godtagbara salter av föreningen med formel I kan man nämna natriumsaltet och kaliumsaltet.
Föreningen med formel I enligt föreliggande uppfinning är också terapeutiskt verksam vid behandling av hudsjukdomar med keratinisering.
Såsom exempel på hudsjukdomar med keratinisering som kan be- handlas med föreningen med formel I kan man nämna hudsjukdomar uppvi- sande sådana symptom som hyperkeratos, parakeratos och dyskeratos.
Såsom konkreta exempel på dylika hudsjukdomar kan man nämna psoriasis, akne, akne vulgaris, Daríers sjukdom, palmoplantar pustulos, lichen planus, iktyos, erytrodermi, pityriasis rubra pilaris och keratosis senilis.
För behandling av hudsjukdomar med keratinisering användes vanligen föreningar av steroidtyp avsedda för lokal administrering.
Dessa föreningar"har emellertid kraftiga biverkningar, varför de icke kan användas för upprepad administrering under lång tidsperiod eller administreras i stora mängder.
I motsats därtill har föreningen 3,7,1],15-tetrametyl-2,U,6,10,1ü- hexadekapentaensyra enligt föreliggande uppfinning förmåga att hämma hudkeratinisering samtidigt som den uppvisar en låg giftighet.
Nedan anges resultat av farmakologiska försök och toxicitets- försök genomförda med föreningen enligt föreliggande uppfinning.
(A) Verkan mot kancer.
Såsom försöksdjur användes honmöss ICR med en ålder av 60 dygn. 447 243 H Mössen rakudvs I nacken på en yta av 5 cm?. Y,LP-dímety1bnnso-/É/- antracen löstes i aceton till en lösning innehållande 75 mg per 100 ml lösning. Den sålunda framställda lösningen anbragtes på den raka- de ytan hos mössen i en mängd av 0,2 ml per mus, en första gång när mössen var 60 dygn gamla och en andra gång när mössen var 75 dygn gamla.
Krotonolja löstes i aceton till en lösning innehållande 250 mg per 100 ml lösning. Den sålunda framställda lösningen anbragtes på den rakade ytan hos mössen i en mängd av 0,2 ml per mus, två gång- er per vecka fram till begynnande behandling med provföreningen. Be- handling med provförening startades när varje mus uppvisade 3-7 papil- lom (diameter 5-8 mm för varje papillom; total diameter 30-60 mm).
Provföreningen löstes i jordnötsolja till en lösning innehål- lande 20 mg provförening per ml lösning. Den framställda lösningen administrerades oralt till mössen. Lösningen administrerades tio gånger under 1U dygn (en gång per dygn), och papillomens diameter mättes efter lä dygn för bestämning av den totala diametern för varje mus.
Såsom provföreningar användes dels föreningen 5,7,11,15-tetra- metyl-2,U,6,10,lä-hexadekapentaensyra enligt föreliggande uppfinning och dels, såsom jämförelseförening, den kända föreningen etyl-9- (2,3,6-trimetyl-4-metoxifenyl)-3,7-dimetyl-2,U,6,8,-nonatetraenoat.
De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående tabell 1.
' Tabell 1 Antal Papillom (total diameter/mus) Provforenlng moss Medelvärde Medelvärde ökning eller (dygn 0) . (dygn lä) minskning Enbart jordnötsolja 3 35,9 mm 39,? mm + 17,1% Föreningen enl. uppf. (200 mg/kg/dygn) 5 51,5 mm 21,5 mm - U5,2% Jämförelseföreningen 3 58,1 mm 32,7 mm - U5,7% (H0 mg/kg/dygn) Av försöksresultaten i tabell 1 framgår, att föreningen enligt uppfinningen är verksam mot papillom.
(B) Hämning av keratinisering I en Petri-skål med diametern 6 cm placerades 8 täckglas med en diameter av vardera 15 mm. I skålen hälldes 5 ml av en suspension av den variant av epitelialceller från urinblåsa hos råtta som be- 447 243 5 nämnes EES 20B (ca 2 x 105celLn~ per ml). lnkubering genomfördes vid 3700 under 2H timmar vid en koldioxidkoncentration av 5%. Vart och ett av de sålunda behandlade täckglasen placerades i 2 ml av Eagles MEM-medium innehållande provförening i varierande koncentration.
En andra inkubering genomfördes därefter vid 3700 och vid en koldioxid- koncentration av 5%. Mediet förnyades med intervall om 2-3 dygn.
Under det 2:dra, 5:te, 8:de och iüzde dygnet från begynnande inkube- ring uttogs täckglaset ur mediet och underkastades en Papanicolaou- färgning för bestämning av keratiniseringsgraden. Man mätte härvid absorptionsspektrumet inom våglängdsområdet Ä00~750 nm, och KI (dvs. keratiniseringsindex) beräknades med hjälp av följande formel: Absorptionstopp i närheten av H90 nm som kan tillskrivas keratiniserade celler KI = Absorptionstopp i närheten av 6U0 nm som kan tillskrivas icke-keratiniserade celler Ett KI-värde av 1,0 eller högre indikerar kraftig keratinise- ring, under det att ett KI-värde av 0,5 eller mindre tyder på i huvud~ sak ingen keratinisering.
För jämförelse inkuberades cellerna BES 20B i ett medium fritt från provförening.
Provföreningen utgjordes av föreningen 5,7,l1,15-tetrametyl- 2,ü,6,10,14-hexadekapentaensyra enligt föreliggande uppfinning.
De erhållna resultaten är sammanställda i nedanstående ta- bell 2. Éabell 2 KI-varse Inkubationsperiod 2 dygn '5 dygn 8 dygn lü dygn Kontroll - o,h5 1,10 5,27 3,08 Föreningen enl.“uppf.: 0,1 pg/ml 0,US 0,67 0,55 0,52 1,0 pg/ml 0,ü2 0,U6 0,58 0,39 5,0 pg/ml 0,U8 0,50 ~ 0,22 Vid kontrollförsöket översteg KI-värdet 1,0 när 5 dygn hade förflutit från begynnande inkubering, vilket tyder på kraftig kerati- nisering. Vid användning av olika koncentrationer av föreningen en- ligt uppfinningen erhölls däremot KI-värden lägre än 1,0 i samtliga fall, vilket visade att föreningen hade en hämmande verkan på kerati- niseringen. 447 243 (C) Toxicitet Provföreningen administrerades en gång per dygn under ífl dygn till en grupp om 6 honmöss av ICR~stam. Den admínistrerade mängden av föreningen enligt föreliggande uppfinning var antingen UG eller 200 eller H00 mg/kg per dygn, och den admínistrerade mängden av jäm- förelseföreningen var antingen H0 eller 200 mg/kg per dygn. Under administreringsperíoden observerades viktökning eller viktminskning, inträffade dödsfall, etc.
De använda provföreningarna var dels föreningen enligt uppfin- ningen och dels den jämförelseförening som också användes i försöket för påvisande av verkan mot kancer.
Försöksresultaten sammanfattas nedan. (a) Mössens viktökning eller viktminskning under administre- ríngsperioden visas í nedanstående tabell 3. 447 243 _ _ _ _ M N Tvßë 253 _” :N23 w M I M I M I mi: NNNN OWÄ ma." NaN “_ NON _ u .N m . 1 _. Na N .Nw N Na N NaN _ Na N Na N _. N; N NJ N % N N. -MMWMMWWMN _ _ .N - M _ m M W m. _ . _ W _ .EN _" NaN NaN NaN NaN . ONNN NaN ÄN of.
M _ ._ __ .m _ ._ N _ _ N . W W ä: .N_NN_ N_NN m QNN NTNN CNN M NÅN ÉN W OON _ F @ @ N W cmwcflncflmmms 0.4.. N. .u NN N 0:6, N im N W QN N N_N N NN N Na N M o N. Nmwhwwwwww M m ._ w w _ .r m W m. w N _ _ M m W _ N M . M W mnflnm >wNr. _ NNNN w QNN N_NN QNNN .N ñNN .ïNN QNN NaN _ .r N m _ U N N nas» . N v.. . _ 3 __ NN i _ N N .v N o _ u M ucflnmhpmflcfiëwm vmwnwnwø cmæm :www HNQQQ ^umM _ øääë _ H . : W ,m.o , Awv NNÉNNNNNN Lfluvfiwmflwum ä: Naflotfl m flfimnmä 447 243 8 ' (b) Alla möss behandlade med jämförelseföreningen i en mängd av 200 mg/kg/dygn dog senast under det 8:de dygnet, under det att inget dödsfall observerades för de möss som behandlades med förening- en enligt uppfinningen. (c) Håravfall observerades senast under det 6:te dygnet på varje mus som behandlades med jämförelseföreningen i en mängd av 200 mg/kg/dygn, under det att inget håravfall observerades på de möss som behandlades med föreningen enligt uppfinningen. (d) Cyanos observerades senast under det 7:de dygnet på var- je mus som behandlades med jämförelseföreningen i en mängd av 200 mg/kg/dygn, under det att ingen cyanos observerades på de möss som behandlades med föreningen enligtfföreiggande uppfinning.
Vid toxicitetsförsök är det känt att håravfall och viktminsk- ning tyder på vitamin A hypervitaminos. Eftersom håravfall och vikt- minskning inträffade i påfallande hög grad hos de möss som behandla- des med jämförelseföreningen, antages det att vitamin A hypervitami- nos uppträdde. I motsats därtill iakttogs inga sådana problem hos de möss som behandlades med föreningen enligt uppfinningen.
På grund av de ovan angivna resultaten av farmakologiska för- sök och toxicitetsförsök anses föreningen enligt uppfinningen ha en hög säkerhet och vara av värde såsom medel mot kancer och såsom medel för behandling av hudsjukdomar med keratinisering.
Föreningen enligt uppfinningen kan därför användas för att förhindra eller behandla kancer och prekancerösa tillstånd, och den kan även användas för behandling av hudsjukdomar med keratinisering, såsom akne och psoriasis vulgaris, och behandling av allergiska och inflammatoriska hudsjukdomar. Vidare kan föreningen enligt uppfin- ningen användas för behandling av muskelsjukdomar förorsakade av inflammation, degenerering och dysplastiska förändringar.
Vid användning såsom medel mot kancer och såsom medel för be- handling av hudsfiukdomar med keratinisering administreras föreningen enligt uppfinningen oralt i form av pulver, granuler, pelletar, hårda kapslar etc., eller parenteralt i form av salva, suppositorier injektionslösning, etc. För vuxna människor är dygnsdosen vanligen från HO mg till H g. Om föreningen enligt uppfinningen användes i form av ett preparat för yttre administrering, kan dosen varieras i beroende av sjukdomstillståndet. Farmaceutiska kompositioner kan framställas genom att föreningen enligt uppfinningenipå.konventionellt sätt kombineras med sådana bärare som vanligen användes för medicinska ändamål. 447 243 9 - Förfarandena för framställning av föreningen enligt uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exempel.
Ešempel 1. Till en suspension av 5,0 g 55%~ig natriumhydrid (oljesuspension) i 60 ml n-hexan sattes 28,6 g trietylfosfonoacetat.
Den resulterande blandningen kokades under återflöde, och 20 g 6,10,1ü-trimetyl-3,5,9,l5~pentadekatetraen-2-on sattes droppvis till blandningen under omrörning. Efter 30 minuter hälldes reaktionsbland- ningen i 200 ml vatten, varefter 500 ml n-hexan tillsattes för extrak- tion. n-hexanfasen avskildes, tvättades med två portioner om vardera 100 ml av en blandning av metanol och vatten i volymförhâllandet 2:1, och koncentrerades. Det härvid erhållna koncentratet renades genom kolonnkromatografi på silikagel, varvid man erhöll 18 g etyl~5,7,11,15- tutrametyl-2,H,o,10,lH~hwxadekapentuenoat.
Till 10 g av det ovan erhållna etyl-3,7,11,15-tetrametyl- 2,ü,6,10,1H-hexadekapentaenoatet sattes en lösning av 5,9 g kalium~ hydroxid i 30 ml isopropylalkohol, och den resulterande blandningen omrördes vid 5000 under 1 timme. Reaktíonsblandningen hälldes däref- ter i isvatten, surgjordes genom tillsättning av saltsyra och extra- herades med 100 ml etyleter. Eterfasen tvättades med vatten, torka- des över magnesiumsulfat, och koncentrerades till en olja (9,0 g).
Denna olja löstes i 50 ml n-hexan och kristalliserades vid -20°C.
Härvid erhölls 4,0 g 3,7,11,15~tetrametyl~2,ü,6,10,1H-hexadekapenta- ensyra i form av ljusgula nålar.
Smp: 78,400 Mass-spektrum (m/e): 302 (M+).
Ira-spektrum (Cm-l, Klar-tablett» 5450, 2900, 1680, 1595.
Niin-spektrum ( g ,cDc13)= 1,61 (GH, s), 1,68 (BH, s), 1,86 (za, s), 1,92-2,2u (8H, b), 2,35 (BH, S), 5,10 (an, b), 5,76 (m, be), 5,98 (1H, d, J = ll Hz), 6,20 (1H, d, J = 15 Hz), 6,90 (IH, dd, J = 11 Hz, 15 Hz), 11,63 (1H, b).
UV-spektrum: Å max (metanol) 304 nm.
Exempel 2. Till en suspension av ü,8 g natriumetoxid i 100 ml n-hexan sattes 18 g dietyl-3-etoxikarbonyl-2-metyl-2-propenylfosfonat.
Till blandningen sattes 10 g 3,7,11-trimetyl-2,6,10-dodekatrien-1-al under omrörning vid rumstemperatur. Efter 1 timme hälldes reaktions- blandningen i 50 ml vatten, och n-hexanfasen avskildes. Denna fas tvättades med tvâ portioner om vardera 50 ml av en blandning av meta- nol och vatten i volymförhållandet 2:1 och koncentrerades därefter.
Det härvid erhållna koncentratet renades genom kolonnkromatografi på 447 243 10 silikagel, varvid man erhöll 1ü,5 g etyl-3,7,11,15-tetrametyl-2,ü,6,10, :lä-hexadekapcntacnoat. 10 g av den ovan erhållna etylestern hydrolyserades på samma sätt som i exempel 1, varvid man erhöll 3,5 g 5,7,11,15-tetrametyl- 2,H,6,10,1U-hexadekapentaensyra i form av gula nålar.
Den erhållna produkten identifierades på samma sätt som i exem- pel 1, dvs. med hjälp av smältpunkt, mass-spektrum, NMR-spektrum, IR-spektrum och UV-spektrum.
Exempel 3. I 100 ml tetrahydrofuran löstes 10 g 1-p-tolylsul- fonyl-3,7,11-trimetyl-2,6,10,dodekatrien, och den resulterande lös- ningen kyldes till -5000. Till den kylda lösningen sattes droppvis 18,5 ml av en 15%-ig lösning av n-butyllitium i n-hexan, varvid till- sättningen genomfördes under omrörning och i en ström av kvävgas sam- tidigt som lösningens temperatur hölls vid -5000. Till den resulte- rande lösningen sattes därefter droppvis 300 ml av en tetrahydrofuran- lösning innehållande 5,7 g etyl-ü-brom-3-metyl-2-butenat. Efter 30 minuter tillsattes 100 ml av en 10%-ig vattenlösning av ammoniumklo- rid, varefter blandningens temperatur fick stiga till rumstemperatur.
Blandningen extraherades därefter med tvâ portioner om vardera 200 ml n~hexan. n~hexanfasen tvättades med tre portioner om vardera 100 ml vatten, torkades över magneisumsulfat och koncentrerades. Härvid erhölls 13 g etyl-3,7,11,15-tetrametyl-5-p-tolylsulfonyl-2,6,10,1Ä- hexadekatetraenoat.
Till 10 g av den ovan erhållna etylestern sattes en lösning av H,6 g kaliumhydroxid i 50 ml isopropylalkohol, och den resulterande blandningen omrördes vid 5000 under 3 timmar. Reaktionsblandningen hälldes sedan i isvatten, surgjordes genom tillsättning av saltsyra och extraherades med 100 ml etyleter. Etyleterfasen tvättades med vatten, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till en olja (6 g). Denna-olja löstes i 30 ml n-hexan och kristalliserades vid -2o°c. Härvid erhölls 1,8 g 3,7,11,15-tetramety1-2,1a,6,1o,1u-hexa- dekapentaensyra i form av ljusgula nålar.
Den erhållna prcdukten identifierades på samma sätt som i exem- pel 1, dvs. med hjälp av smältpunkt, mass-spektrum, NMR-spektrum, LR-spektrum och UV-spektrum.
Exempel U. Man framställdes på vanligt sätt pelletar med en vikt av 180 mg. Varje pellet hade följande sammansättning:
Claims (2)
1. 3,7,11,15-tetrametyl-2,H,6,10,lü-hexadekapentaensyra med formeln /|\/\) \/C00H (I) samt farmaceutískt gödtagbara salter därav.
2. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar 3,7,11,15-tetrametyl-2,U,6,10,1U-hexadekapentaensyra med fürmeln (I) \\ \\ \\ \\ COOH eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, samt en farmakologisk bärare.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4455880A JPS56140949A (en) | 1980-04-07 | 1980-04-07 | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenic acid |
| JP10442080A JPS5731615A (en) | 1980-07-31 | 1980-07-31 | Remedy for skin disease with keratinization |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8102161L SE8102161L (sv) | 1981-10-08 |
| SE447243B true SE447243B (sv) | 1986-11-03 |
Family
ID=26384501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8102161A SE447243B (sv) | 1980-04-07 | 1981-04-03 | 3,7,11,15-tetrametyl-2,4,6,10,14-hexadekapentaensyra samt farmaceutisk komposition innehallande denna |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU537402B2 (sv) |
| CA (1) | CA1179370A (sv) |
| CH (1) | CH646682A5 (sv) |
| DE (1) | DE3113149A1 (sv) |
| DK (1) | DK158457C (sv) |
| ES (2) | ES8205190A1 (sv) |
| FR (1) | FR2479807A1 (sv) |
| GB (1) | GB2073750B (sv) |
| IT (1) | IT1194141B (sv) |
| NL (1) | NL191744C (sv) |
| SE (1) | SE447243B (sv) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56140949A (en) * | 1980-04-07 | 1981-11-04 | Eisai Co Ltd | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenic acid |
| DE3163920D1 (en) * | 1980-12-24 | 1984-07-05 | Eisai Co Ltd | Pharmaceutical preparations comprising polyprenyl compounds, especially as anti-cancer agents, and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of cancer and skin diseases |
| JPS57106638A (en) * | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Eisai Co Ltd | Conjugated polyprenylcarboxylic acid and its derivative |
| JPS58164508A (ja) * | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Eisai Co Ltd | イソプレニルカルボン酸含有外用組成物 |
| JPS5973516A (ja) * | 1982-10-21 | 1984-04-25 | Eisai Co Ltd | 抗炎症剤 |
| JPS6160612A (ja) * | 1984-08-31 | 1986-03-28 | Eisai Co Ltd | 制癌効果増強剤 |
| IL107587A (en) * | 1993-11-12 | 1998-08-16 | Univ Ramot | Farnesyl geranyl or geranyl-geranyl derivatives pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation |
| US20050250671A1 (en) | 2000-04-24 | 2005-11-10 | Yoshihiro Shidoji | Activators of peroxisome proliferator-activated receptor |
| CN116041172A (zh) * | 2023-02-01 | 2023-05-02 | 宝鸡文理学院 | 一种神经酸的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2171497A5 (en) * | 1972-02-02 | 1973-09-21 | Rhone Poulenc Sa | 1,5-dimethyl-1,5-hexadienylidene sulphone derivs - - intermediates for terpenes |
| JPS52131507A (en) * | 1976-04-24 | 1977-11-04 | Sankyo Co Ltd | Polyprenyl derivatives |
-
1981
- 1981-04-01 DE DE19813113149 patent/DE3113149A1/de active Granted
- 1981-04-01 NL NL8101630A patent/NL191744C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-04-01 GB GB8110160A patent/GB2073750B/en not_active Expired
- 1981-04-03 SE SE8102161A patent/SE447243B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-04-06 CH CH231781A patent/CH646682A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-04-06 ES ES501124A patent/ES8205190A1/es not_active Expired
- 1981-04-06 DK DK155081A patent/DK158457C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-04-06 FR FR8106874A patent/FR2479807A1/fr active Granted
- 1981-04-06 CA CA000374715A patent/CA1179370A/en not_active Expired
- 1981-04-07 AU AU69159/81A patent/AU537402B2/en not_active Ceased
- 1981-04-07 IT IT20967/81A patent/IT1194141B/it active
-
1982
- 1982-02-25 ES ES509913A patent/ES8304058A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK158457B (da) | 1990-05-21 |
| FR2479807B1 (sv) | 1984-07-20 |
| NL191744C (nl) | 1996-06-04 |
| DK155081A (da) | 1981-10-08 |
| DK158457C (da) | 1990-10-08 |
| GB2073750B (en) | 1984-02-22 |
| NL8101630A (nl) | 1981-11-02 |
| ES501124A0 (es) | 1982-06-01 |
| ES509913A0 (es) | 1983-02-16 |
| ES8304058A1 (es) | 1983-02-16 |
| SE8102161L (sv) | 1981-10-08 |
| GB2073750A (en) | 1981-10-21 |
| IT8120967A0 (it) | 1981-04-07 |
| FR2479807A1 (fr) | 1981-10-09 |
| DE3113149A1 (de) | 1982-01-28 |
| CA1179370A (en) | 1984-12-11 |
| ES8205190A1 (es) | 1982-06-01 |
| AU6915981A (en) | 1981-10-15 |
| DE3113149C2 (sv) | 1988-11-10 |
| AU537402B2 (en) | 1984-06-21 |
| IT1194141B (it) | 1988-09-14 |
| CH646682A5 (fr) | 1984-12-14 |
| NL191744B (nl) | 1996-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5470999A (en) | Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity | |
| DE2202021C3 (de) | Aliphatische, zweifach ungesättigte Ester bzw. Säuren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel | |
| EP0405028A1 (en) | Thiochroman esters of phenols and terephthalates having retinoid-like activity | |
| DE2814556A1 (de) | Substituierte phenylessigsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DD146179A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen(dl)-16-phenoxy-9-keto-prostatriensaeuren und deren derivaten | |
| SE447243B (sv) | 3,7,11,15-tetrametyl-2,4,6,10,14-hexadekapentaensyra samt farmaceutisk komposition innehallande denna | |
| US4988732A (en) | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoic acid composition and use for treating papillomata | |
| KR840001518B1 (ko) | 3,7,11,15-테트라메틸-2,4,6,10,14-헥사데카펜타엔산(酸)의 제조방법 | |
| US3707549A (en) | Alpha-substituted hydrocinnamic acids and derivatives thereof | |
| EP0054732B1 (en) | Conjugated polyprenylcarboxylic acids and their derivatives as well as pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| CA1214784A (en) | P-oxybenzoic acid derivatives, processes for their production and their use as drugs | |
| HU185463B (en) | Process for producing cinnamoyl-cinnamic acid derivatives | |
| CA1204773A (en) | Therapeutically useful benzylidene derivatives | |
| JPS60104084A (ja) | ４Ｈ‐ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２‐ｂ〕チオフエン誘導体 | |
| DE2611788C2 (de) | Fluorprostaglandine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| HU176542B (en) | Process for preparing 1-naphtyl-acetic acid nerivatives | |
| DE2251556C3 (de) | Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0034875B1 (en) | Method for the purification of pyrethroid intermediate compounds by selective partial saponification | |
| KR870000766B1 (ko) | 폴리푸레닐계화합물의제조방법 | |
| DE2934398A1 (de) | Hydroxyalkansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| CH630887A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-hydroxy-4-(2-naphthyl)-butan- oder -but-3-en-derivaten. | |
| US4355166A (en) | Quinuclidinic ester and derivatives of phenoxycarboxylic acids | |
| CH651007A5 (de) | Polyenverbindungen. | |
| DE2328973A1 (de) | Neue biphenyl-derivate | |
| IL23268A (en) | Anti-inflammatory preparations containing the 4-phenyl-alpha-methyl acid acetic phenyl acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8102161-0 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8102161-0 Format of ref document f/p: F |