DE2934398A1 - Hydroxyalkansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Hydroxyalkansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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Description
PATENTANWALT _
DR. ROHARD KNE1SSL 2 h. AWL1979
Widanmayerstr. 46 ^go^
D-8000 MÜNCHEN 22
Tel. 089/295125
Tel. 089/295125
Mappe 24570
ICI Case PH.3O424A/DT
IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.
London, Großbritannien
London, Großbritannien
Hydroxyalkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Priorität: 8. September 78 - Großbritannien
030024/0582
Die Erfindung bezieht sich auf neue Hydroxyalkansäurederivate und insbesondere auf Hydroxyalkansäurederivate, die
wertvolle antiarthritische Eigenschaften besitzen, auf pharmazeutische
Zusammensetzungen für die Verwendung bei der Behandlung von arthritischen Gelenkerkrankungen und auf Verfahren
zur Herstellung der erwähnten Derivate.
Aus früheren Arbeiten der Anmelderin ist es bekannt, daß
verschiedene Phenylalkoxyessigsäuren die Eigenschaften besitzen, den Spiegel mindestens eines Faktors zu senken, der
vermutlich bei atherosklerotischen Erkrankungen eine Rolle spielt, wie z.B. der Serumcholesterin-, Serumtriglycerid-
oder Plasmafibrinogenspiegel, und daß sie auch antiinflammatorische
Eigenschaften aufweisen (GB-PS 1 121 027). Es wurde nunmehr gefunden, und hierin liegt die Erfindung, daß
die Einführung eines 4-Chlorophenylsubstituenten in p-Stellung
des Phenylradikals dieser Verbindungen neue Verbindungen entstehen läßt, die unerwartete antiarthritische Eigenschaften
besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind also Hydroxyalkansäurederivate der Formel:
R1 A.O.C.CC^R3 ' I
worin A für ein geradkettiges oder verzweigtkettiges (2-6C)-
1 2
Alkylendiradikal steht, R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (1-6C)Alkylradikale stehen und R3 für Wasserstoff oder ein (1-6C)Alkylradikal steht, wobei, wenn R3 für Wasserstoff steht, auch die pharmazeutisch zulässi-
Alkylendiradikal steht, R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (1-6C)Alkylradikale stehen und R3 für Wasserstoff oder ein (1-6C)Alkylradikal steht, wobei, wenn R3 für Wasserstoff steht, auch die pharmazeutisch zulässi-
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gen Basenadditionssalze eingeschlossen sind.
Es ist zu beobachten, daß diejenigen Verbindungen der Formel If worin R^ und R^ verschieden sind oder worin A für ein
asymmetrisch verzweigtes Alkylendiradikal steht, mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen und daß sie deshalb
in einer racemischen Form und in zwei optisch aktiven Formen isoliert werden können. Die Erfindung bezieht sich
auf die racemische Form von ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltenden Verbindungen der Formel I und auch auf
jede optisch aktive Form, welche die obigen nützlichen Eigenschaften besitzt. Es ist allgemein bekannt, wie eine racemische
Form getrennt werden kann oder wie ein optisches Isomer aus einem optisch aktiven Ausgangsmaterial synthetisiert
werden kann und wie die biologischen Eigenschaften der optischen Isomeren bestimmt werden können.
1 2
Ein besonderer Wert für R oder R , wenn es sich um ein (1-6C)Alkylradikal handelt, ist beispielsweise ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylradikal.
Ein besonderer Wert für R oder R , wenn es sich um ein (1-6C)Alkylradikal handelt, ist beispielsweise ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylradikal.
Ein besonderer Wert für R ist beispielsweise Wasserstoff
oder ein Methyl- oder Ethylradikal.
Ein besonderer Wert für A, wenn es sich um ein geradkettiges (2-6C)Alkylendiradikal handelt, ist beispielsweise ein
Ethylen- oder Trimethylendiradikal, und wenn es sich um ein verzweigtkettiges (2-6C)Alkylendiradikal handelt, ist ·
beispielsweise ein Ethyliden-, Propyliden-, 2-Methylpropyliden-
oder Butylidendiradikal.
Ein besonderes Basenadditionssalz von Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, ist beispielsweise ein
Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz, wie z.B. ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Aluminiumsalz, wie
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- jr -
-ι-
z.B. ein Aluminiumhydroxiddisalζ, ein Ammoniumsalz oder ein
Salz einer organischen Base, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert, wie z.B. Triethanolamin oder Tris{hydroxymethyl)methylamin.
Ein bevorzugter Wert für R ist Wasserstoff.
Eine besondere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen
umfaßt diejenigen der Formel I, worin A für ein verzweigtkettiges (2-6C)Alkylendiradikal steht, R2 für Wasserstoff
steht und R3 für Wasserstoff oder ein (1-4C)Alkylradikal,
wie z.B. ein Methyl- oder Ethylradikal, steht, wobei, wenn R für Wasserstoff steht, auch die pharmazeutisch zulässigen
Basenadditionssalze eingeschlossen sind.
Eine weitere besondere Gruppe von erfindüngsgemäßen Verbindungen
umfaßt diejenigen der Formel I, worin A für ein geradkettiges (2-6C)Alkylendiradikal, insbesondere ein Ethy-
2 "i
lendiradikal, steht, R für Wasserstoff steht und RJ für
Wasserstoff oder ein (1-4C)Alkylradikal, beispielsweise ein
Methyl- oder Ethylradikal steht, wobei, wenn R für Wasserstoff steht, auch die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze
eingeschlossen sind.
Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen sind weiter unten
beschrieben. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind
2- [2-/"4- (4-Chlorophenyl) phenyl/ethoxyjpropionsäure sowie
die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon.
Die Verbindungen der Formel I können durch jedes chemische Verfahren hergestellt werden, von dem bekannt ist, daß es
sich zur Synthese von chemisch analogen Verbindungen eignet. Diese Verfahren stellen eine weitere Erscheinungsform der
Erfindung dar und werden durch die folgenden exemplifiziert,
1 2 "ί
wobei R , R , R- und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
sofern nichts anderes angegeben ist:
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-a-
(a) Ein Basenadditionssalz einer Verbindung der Formel:
A.OH II
kann mit einer halogenierten Verbindung der Formel:
R1
HaLCCO0R3
'2 2
worin Hai. für ein Chloro-f Bromo- oder Jodoradikal steht,
umgesetzt werden.
Ein besonders geeignetes Basenadditionssalz einer Verbindung der Formel II ist beispielsweise ein Alkalimetallsalz,
wie z.B. ein Natrium- oder Kaliumsalz. Das gewünschte Salz einer Verbindung der Formel II wird vorzugsweise durch Reaktion
einer Verbindung der Formel II mit einer geeigneten Base, wie z.B. einem Alkalimetallhydrid oder -(1-6C)alkoxid,
wie z.B. Natriumhydrid oder -ethoxid, hergestellt, und zwar zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, welches
auch als Lösungsmittel für die Reaktion mit der halogenierten Verbindung der Formel III wirken kann. Ein besonders geeignetes
Lösungsmittel, wenn ein Alkalimetallhydrid als Base verwendet wird, ist beispielsweise Dimethylformamid, und wenn
ein Alkalimetall(1-6C)alkoxid verwendet wird, ist beispielsweise
das entsprechende (1-6C)Alkanol.
Alternativ kann das Basenadditionssalz einer Verbindung der Formel II während der Reaktion dadurch gebildet werden, daß
man eine Verbindung der Formel II als Ausgangsmaterial anstelle ihres Salzes verwendet und daß man die Reaktion mit
der halogenierten Verbindung der Formel II in Gegenwart einer
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-40-
geeigneten Base und eines geeigneten Lösungsmittels, wie oben definiert, ausführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise bei 0 bis 1OO°C und besonders zweckmäßig bei 15 bis 30°C ausgeführt
werden. Es wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
oder Hexamethylphosphoramid, ggf. zusammen mit beispielsweise Tetrahydrofuran, ausgeführt. Alternativ kann
ein (1-6C)Alkanol, wie z.B. Ethanol, als Lösungsmittel verwendet werden. Es wird darauf hingewiesen, daß, wenn R für
ein (1-6C)Alkylradikal steht, das nicht dem (1-6C)Alkanol entspricht, welches als Lösungsmittel verwendet wird, ein
gewisser Esteraustausch eintritt.
Es ist hervorzuheben, daß, wenn R für Wasserstoff steht, es nötig ist, mindestens zwei molekulare Äquivalente des
Basenadditionssalzes der Verbindung der Formel II zu verwenden .
(b) Eine Verbindung der Formel:
^- A.Hal. IV
worin Hai. für ein Chloro-, Bromo- oder Jodoradikal steht,
kann mit einem Basenadditionssalz einer Verbindung der Formel:
R1
HO-.CCO9R3 v
HO-.CCO9R3 v
R^
umgesetzt werden.
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Dieses Verfahren eignet sich besonders für Verbindungen der Formel I, worin A für ein geradkettiges (3-6C)Alkylendiradikal
steht.
Ein besonders geeignetes Basenadditionssalz einer Verbindung der Formel V ist beispielsweise ein Alkalimetallsalz, wie
z.B. ein Natrium- oder Kaliumsalz, oder, wenn R für Wasserstoff steht, beispielsweise ein Dialkalimetallsalz, wie z.B.
ein Dinatrium- oder Dikaliumsalz.
Das erforderliche Salz einer Verbindung der Formel V kann entweder durch Reaktion mit einer geeigneten Base in einem
geeigneten Lösungsmittel, wie oben für das Verfahren (a) definiert, vorher hergestellt werden, oder es kann während
der Reaktion unter Verwendung ähnlicher Bedingungen hergestellt werden, wie sie oben beschrieben wurden.
(c) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R3
für Wasserstoff steht, kann eine Verbindung der Formel:
J~\J~\
R1
Cl K
V-C )— A.O.O.Q Vl
R2
worin Q für ein (1-6C)Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbony1-,
Phenoxycarbonyl- oder Cyanoradikal steht, hydrolysiert werden.
Ein besonders geeigneter Wert für Q, wenn es sich um ein (1-6C)-Alkoxycarbonylradikal handelt, ist beispielsweise
ein Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylradikal.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise beispielsweise durch Reaktion der Verbindung der Formel VI mit einer geeigneten
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Base, wie z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem
organischen Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Ethanol, ggf. in Mischung mit Wasser, ausgeführt. Die Hydrolyse kann
beispielsweise bei 15 bis 100°C ausgeführt werden, wird aber zweckmäßigerweise bei 60 bis 80°C ausgeführt.
Die nötigen Ausgangsmaterialien der Formel VI, worin Q für etwas anderes als ein Cyanoradikal steht, können zweckmäßigerweise
dadurch erhalten werden, daß man das Verfahren und die allgemeinen Reaktionsbedingungen des Verfahrens (a) anwendet,
wobei man jedoch das Natriumsalz einer Verbindung der Formel II und ein Bromoderivat der Formel:
R1
Br.C.CO5R4 VII
R^
worin R4 ein (1-6C)Alkyl-, Benzyl- oder Phenylradikal ist,
als Reaktionsteilnehmer verwendet.
Die entsprechenden Cyanoverbindungen der Formel VI können in ähnlicher Weise erhalten werden, wobei man jedoch die
Verbindung der Formel VII durch eine Bromoverbindung der
Formel:
Br.C.CN VIII
'2
ersetzt.
(d) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R
für ein (1-6C)Alkylradikal steht, kann eine Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht (in der Folge als
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Säure der Formel I bezeichnet) verestert werden.
Die Veresterung kann durch jedes allgemein bekannte Verfahren für die Herstellung von analogen Verbindungen ausgeführt
werden.
So kann eine Säure der Formel I oder ein reaktives Derivat davon mit einem (1-6C)Alkanol, wie z.B. Methanol oder Ethanol,
umgesetzt werden.
Wenn ein reaktives Derivat verwendet wird, dann wird das Verfahren vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base,
wie z.B. Pyridin oder Triethylamin, und zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid,
Diethylether oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur von beispielsweise 0 bis 1OO°C, vorzugsweise 15
bis 30 C, ausgeführt. Ein besonders geeignetes reaktives Derivat einer Säure der Formel I ist beispielsweise ein Säurehalogenid,
wie z.B. ein Säurechlorid oder -bromid, ein Säureazid, ein Säureanhydrid oder ein gemischtes Anhydrid,
das sich von einer Säure der Formel I und einer (1-4C)Alkansäure, wie z.B. Essigsäure, ableitet.
Wenn eine Säure der Formel I als Ausgangsmaterial verwendet wird, dann kann die Veresterung wie folgt ausgeführt werden:
(1) in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid,
vorzugsweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen und bei einer Temperatur von beispielsweise
15 bis 30°C, während einer längeren Zeit und in einem inerten Lösungsmittel, wie oben definiert; oder
(2) in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, wie z.B. Schwefel-, Salz- oder Toluol-p-sulfonsäure, in welchem Fall
das (1-6C)Alkanol zweckmäßigerweise im Überschuß verwendet wird und das Verfahren zweckmäßigerweise beim Siedepunkt des
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Reaktionsgemischs, beispielsweise bei 40 bis 1(X)0C, ausgeführt
wird.
Wenn dann ein pharmazeutisch zulässiges Basenadditionssalz einer Säure der Formel I gewünscht wird, dann wird diese
Säure unter Verwendung herkömmlicher Verfahren mit der gewünschten
Base, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert, umgesetzt. So kann beispielsweise eine Säure der Formel
I durch Reaktion mit einer stöchiometrischen Menge der entsprechenden Base in Wasser neutralisiert und dann eingedampft
werden, wobei das gewünschte Basenadditionssalz entsteht. Alternativ kann eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen
Basenadditionssalzes einer Säure der Formel I, wie z.B. eines Ammoniumsalzes, mit einer wäßrigen Lösung eines Salzes
einer anderen Base, die ein wasserunlösliches Basenadditionssalz mit der Säure der Formel I bildet, beispielsweise mit
Calciumchlorid, umgesetzt werden. Das unlösliche Salz kann dann durch Filtration abgetrennt werden.
Wenn ein optisches Isomer gewünscht wird, dann kann die racemische
Form einer Säure der Formel I durch Reaktion mit einer optisch aktiven Base, wie z.B. ( + )- oder (-)-<X-Methylbenzylamin,
getrennt und gewünschtenfalls anschließend durch das obige Verfahren (d) verestert werden. Es kann aber auch eines
der Verfahren (a) - (c) unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials durchgeführt werden.
Die für die obigen Verfahren erforderlichen Ausgangsmaterialien
können durch Standardverfahren der organischen Chemie und solchermaßen, wie es in den beigefügten Beispielen beschrieben
ist, hergestellt werden.
Wie oben bereits festgestellt, besitzen die Verbindungen der Formel I wertvolle antiarthritische Eigenschaften, die durch
das folgende Standardlaborverfahren demonstriert werden Jcön-
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-45'
nen, welches auf dem Verfahren von Newbould (Brit. J. Pharmacol. 1963, 2J[, 127-136) basiert. Bei diesem Verfahren wird
bei Ratten durch intradermale Injektion einer Suspension
von durch Wärme getöteten Tuberkelbazillen in Paraffinöl in eine hintere Pfote einer jeden Ratte eine Arthritis induziert,
und dann werden die Wirkungen einer täglichen oralen Dosis einer Testverbindung auf die Zunahme der Dicke der injizierten
Pfote und auf die Inhibierung des Anstiegs von <x..-Säureglykoproteinen
im Blutserum gemessen, und zwar in beiden Fällen nach mindestens 21 Tagen. Bei Verwendung dieses Testverfahrens
zeigen die Verbindungen der Formel I eine beträchtliche Aktivität bei einer täglichen Dosis von 100 mg/kg oder
viel weniger, und zwar ohne offensichtliche giftige Effekte. So ergab beispielsweise die neue Verbindung 2- [2-/4-(4-Chlorophenyl)phenyl/ethoxyjpropionsäure
eine beträchtliche Verringerung der Zunahme der Dicke der injizierten Pfote nach 21 Tagen
oraler Dosierung mit 5 mg/kg, wobei keine offensichtlichen giftigen oder anderen unerwarteten Effekte beobachtet wurden.
Ohne Festlegung auf irgendeine spezielle Theorie über die Wirkungsweise
der Verbindungen der Formel I wird angenommen, daß deren Aktivität auf einer grundlegenden Einwirkung der zu Gewebsschäden
führenden Prozesse von arthritischen Erkrankungen und weniger auf einem bloßen palliativen Effekt auf die durch
die Arthritis hervorgerufene Entzündung beruht.
Es kann deshalb gesagt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
auch bei der Behandlung von anderen Erkrankungen des Bindegewebes, wie z.B. Atherosklerose, und nicht nur bei
der Behandlung von arthritischen Gelenkerkrankungen, wie z.B. rheumatoider Arthritis, psoriatischer Arthritis und gelenkversteifender
Spondilitis, von Wert sind.
Wenn die Verbindungen der Formel I zur Erzielung von antiarthritischen
Effekten bei Warmblütern verwendet werden,
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dann werden sie im allgemeinen in einer, täglichen oralen
Dosis im Bereich von beispielsweise 1 bis 50 mg/kg verabfolgt. Bei Menschen ergibt dies etwa eine totale tägliche
Dosis von 50 bis 2500 mg, welche nötigenfalls in unterteilten Dosen verabreicht wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen
Zusammensetzungen verabfolgt werden, weshalb sich die Erfindung weiterhin auf pharmazeutische Zusammensetzungen
bezieht, die eine Verbindung der Formel I in pharmazeutisch zulässiger Form enthalten.
Mit dem Ausdruck "pharmazeutisch zulässige Form" ist entweder ein.pharmazeutisches Präparat gemeint, in welchem
die Verbindung mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel vorliegt, oder ein pharmazeutisches Präparat,
wie z.B. eine Kapsel, in welcher die Verbindung in einer Einheitsdosierungsform eingeschlossen ist, ohne daß sie
zwangsläufig mit einem Verdünnungsmittel assoziiert ist.
Bevorzugte pharmazeutisch zulässige Formen sind solche, die
sich für orale Verabreichung eignen, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Sirupe oder Elixiere. Es
können aber auch Formen verwendet werden, die sich für parenterale Verabreichung eignen, wie z.B. sterile wäßrige
Injektionsmittel oder Suppositorien. Die Zusammensetzungen
können durch herkömmliche Verfahren erhalten werden, wobei ggf. übliche Verdünnungsmittel oder Exzipienzien herangezogen
werden. Die Dosierungsformen sollten vorzugsweise 5O
bis 500 mg einer Verbindung der Formel I je Dosierungseinheit enthalten.
Wenn sie zur Behandlung von inflammatorischen Gelenkerkrankungen verwendet werden, dann können die erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen auch ein oder mehrere zusätzliche Mittel enthalten, die eine günstige Wirkung auf die Erkrankung oder
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die damit verbundenen Bedingungen ausüben. Beispielsweise
kann ein solches Mittel aus den folgenden ausgewählt werden:
antiinflammatorischen oder analgesischen Mitteln, wie z.B.
Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Dextropropoxyphen, Kodein, Phenylbutazon, Indomethacin, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen
oder Sulindac;
antiinflammatorischen Steroiden, wie z.B. Prednisolon; Organogoldderivaten;
uricosurischen Mitteln, wie z.B. Probeneeid; Chlorochin; und
D-Pencillamin.
D-Pencillamin.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, worin:
(1) alle Verdampfungen, soweit nicht anders angegeben, durch Rotationsverdampfung in Vakuum ausgeführt wurden;
(2) Reaktionen, von denen gesagt wird, daß sie bei Raumtemperatur ausgeführt wurden, bei einer Temperatur von 18-25°C
erfolgten;
(3) Petrolether mit einem Kp von 4O-6O°C als "Petrol (40-60)"
und andere Petroletherfraktionen entsprechend bezeichnet sind; und
(4) Ausbeuten (sofern angegeben) lediglich illustrativ sind und nicht als die maximal erreichbaren angesehen werden sollen.
5,5 g Kaliumhydroxid wurden zu einer Lösung von 7,0 g
2- f2-/"4- (4-Chlorophenyl) phenyl7ethoxy}propionsäure-ethyl-
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ester in 50 ml Methanol zugegeben, und die resultierende Lösung wurde 2 st auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde
abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser gemischt, und
die erhaltene Lösung wurde 2mal mit je 50 ml Ether extrahiert, um nicht-saures Material zu entfernen. Die wäßrige Phase
wurde mit 4 η Salzsäure auf einen pH von 2-3 angesäuert und 3mal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte
wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO- getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene öl verfestigte sich beim Reiben mit Hexan, wobei 2-{2-/4-(4-Chlorophenyl)phenyl/ethoxyjpropionsäure
(3,9 g, 57 %), Fp 9O-92°C (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Hexan und Toluol), Molekularion: M
304, erhalten wurde.
Das oben erwähnte substituierte Propionat wurde wie folgt erhalten:
0,8 g einer 80%igen (G/G) Dispersion von Natriumhydrid in
Mineralöl wurden zu einer gerührten Lösung von 5,0 g 2-/"4-(4-Chlorophenyl)phenyl/ethanol
in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde 5 st bei Raumtemperatur unter
Stickstoff gerührt. 3 ml 2-Bromopropionsäure-ethylester wurden dann zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur
gerührt. Nach 18 st wurde das Gemisch zwischen 100 ml Ethylacetat und 100 ml 4 η Salzsäure verteilt. Die organische
Phase wurde abgetrennt, mit 30 ml Wasser gewaschen und eingedampft, wobei 2-f2-/"4-(4-Chlorophenyl)phenyl/ethoxyVpropionsäure-ethylester
als öl (7,0 g) erhalten wurde.
Das substituierte Ethanol wurde wie folgt erhalten:
12 ml Boran/Methylsulfid-Komplex wurden in einer Lösung
von 24,7 g 2-/4-(4-Chlorophenyl)phenyl/essigsäure in 100 ml
Tetrahydrofuran, die auf 4°C gehalten wurde, unter einer
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Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 1 st bei 4°C wurde das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann weitere 20 st gerührt. Das überschüssige Boran wurde
dann durch sorgfältige Zugabe von 50 ml Wasser zum gerührten Reaktionsgemisch zersetzt. 200 ml Ethylacetat und 200 ml
einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung wurden dann dem Gemisch zugegeben. Nach Abtrennung wurde
die organische Phase mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch
von Hexan und Toluol umkristallisiert, wobei 2-/~4-(4-Chlorophenyl)phenyl/ethanol
(21,5 g), Fp 113-115°Cf erhalten
wurde.
Beispiele 2-4
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Säuren der Formel I durch Isolation ihrer entsprechenden
Ester erhalten.
(Beispiel 2); 2(2-/4-(4-Chlorophenyl)phenyl/ethoxy)buttersäure
wurde in einer 35%igen Gesamtausbeute als Feststoff, Fp 90-92°C (Molekularion: M+ 318) unter Verwendung einer
äquivalenten Menge 2-Bromobuttersäure-ethylester anstelle von 2-Bromopropionsäure-ethylester unter Zwischenisolierung
des Esters, 2-£2-/4-(4-Chlorophenyl)phenyl7ethoxy3buttersäure-ethylester,
erhalten.
(Beispiel 3) ; 2-{2-/"4- (4-Chlorophenyl) phenyl/ethoxyjvaleriansäure
wurde in einer Gesamtausbeute von 25 % als Feststoff, Fp 89-9O°C (Molekularion: M 332) unter Verwendung einer
äquivalenten Menge 2-Bromovaleriansäure-ethylester anstelle
von 2-Bromopropionsäure-ethylester unter Zwischenisolierung des Esters, 2-{2-/"4- (4-Chlorophenyl)phenyl/ethoxy3valeriansäure-ethylester,
erhalten.
(Beispiel 4): 2-(2-/4-(4-Chlorophenyl)phenyl7ethoxy}-3-methylbuttersäure
wurde in einer Gesamtausbeute von 7 % als Feststoff, Fp 91-92°C (Molekularion: M+ 332) unter Verwendung einer äquivalenten
Menge 2-Bromo-3-methylbuttersäure-ethylester anstelle von 2-Bromopropionsäure-ethylester und nach chromatografischer
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Reinigung des Zwischenproduktesters, 2-[2-/4-(4-Chlorophenyl)phenyl/ethoxy}-3-methylbuttersäure-ethylester,
auf einer Kolonne von Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel erhalten.
Eine Lösung von 3,0 g 2-{i-/4-(4-Chlorophenyl)phenyl/ethoxyjpropionsäure-ethylester
in einer Mischung aus 150 ml Ethanol und 5 ml Wasser, welche 5,0 g Natriumhydroxid enthielt,
wurde 5 st auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann eingedampft, und der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser
verdünnt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde verworfen, und die wäßrige alkalische Phase wurde durch
Zusatz von konzentrierter Salzsäure auf pH 1-3 angesäuert. Das Gemisch wurde sorgfältig mit Ether extrahiert. Die vereinigten
Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petrol
(40-60) trituriert, und der gebildete Feststoff wurde durch Umkristallisation aus Toluol abgetrennt, wobei 2-{1-/4- (4-Chlorophenyl)phenyl/ethoxy}propionsäure,
Fp 144-146°C, in einer Ausbeute von 26 % erhalten wurde.
Das oben erwähnte substituierte Propionat wurde wie folgt erhalten:
0,7 g einer 80%igen (G/G) Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden allmählich zu einer gerührten Lösung von
4#7 g 1-/"4-(4-Chlorophenyl)phenyl/ethanol in 20 ml trockenem
Dimethylformamid zugegeben, wobei die Temperatur unter 4O°C gehalten wurde. Nach 30 min dauerndem Rühren wurden
2,6 ml 2-Bromopropionsäure-ethylester zugegeben, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wurde. Nach einem 16 st dauernden
Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in 150 ml Wasser geschüttet, und das erhaltene Gemisch wurde mit Ether
030024/0582
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingedampft, wobei 2-{i-/~4-(4-Chlorophenyl)phenyl7ethoxyJpropionsäure-ethylester
als Öl (3,0 g) erhalten wurde.
Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, wobei eine äquivalente Menge von Bromoessigsäure-ethylester anstelle
von 2-Bromopropionsäure-ethylester verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 2-{i-/"4- (4-Chlorophenyl)phenyl7ethoxy]essigsäure^
Fp 147-149°C (nach Umkristallisation aus Toluol) in einer Gesamtausbeute von 35 % und unter Zwischenisolierung
des Esters, 2-fi-/"4-(4-Chlorophenyl)phenyl7ethoxy}essigsäure-ethylester,
erhalten.
Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, wobei eine äquivalente Menge an 2-Bromobuttersäure-ethylester anstelle
von 2-Bromopropionsäure-ethylester erhalten wurde. Auf diese Weise wurde 2-{1-/"4-(4-Chlorophenyl)phenyl/ethoxy} buttersäure,
Fp 128-130°C /nach Umkristallisation aus Toluol/
Petrol (100-120)7 in einer Gesamtausbeute von 11 % und unter Zwischenisolierung des Esters, 2-(i-/*4-(4-Chlorophenyl)-phenyl7ethoxy}buttersäure-ethylester,
erhalten.
1 g einer 50%igen (G/G) Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurde allmählich zu einer gerührten Lösung von 4,9 g
1-/"4- (4-Chlorophenyl)phenyl7propanol in 20 ml trockenem Dimethylformamid
zugegeben, wobei die Temperatur unter 40°C gehalten wurde. Nach einem 2 st dauernden Rühren wurden 2,3 ml
Bromoessigsäure-ethylester zugegeben, wobei die Temperatur
030024/0 5 82
-as-
unter 30°C gehalten wurde. Nach einem 16 st dauernden Rühren
bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in 150 ml Wasser geschüttet, worauf das erhaltene Gemisch mit Ether extrahiert
wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei 2-£i-/4-(4-Chlorophenyl)
phenyl/propoxyjessigsäure-ethylester als
öl (5g) erhalten wurde.
Dieses öl wurde in einem Gemisch aus 100 ml Ethanol und
1O ml Wasser, das 5 g Kaliumhydroxid enthielt, aufgelöst.und
2 st auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch Zusatz
von konzentrierter Salzsäure auf pH 1-3 angesäuert. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die vereinigten
Extrakte wurden mit verdünntem Ammoniumhydroxid geschüttelt. Der alkalische Extrakt wurde mit konzentrierter Salzsäure
angesäuert und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO. getrocknet und eingedampft, wobei 3,5 g
eines festen Rückstands erhalten wurden, der aus Toluol umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde 2-fi-/4-(4-Chlorophenyl
)phenyl/propoxy j essigsäure, Fp 170-172 C, in einer
Gesamtausbeute von 28 % erhalten.
Das als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete 1-/4- (4-Chlorophenyl)phenyl/propanol wurde wie folgt erhalten:
Ein Gemisch aus 20 g 4-(4-Chlorophenyl)propiophenon, 100 ml
Ethanol und 5 g Natriumborohydrid wurde bei Raumtemperatur
3 st lang gerührt und dann in 300 ml Wasser geschüttet. Das Gemisch wurde dann filtriert, wobei als fester Rückstand
20 g 1-/4- (4-Chlorophenyl)phenyl7propanol, Fp 114-116°C,
erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde in Vakuum bei 60°C getrocknet und ohne weitere Reinigung verwendet. Eine aus
Äthanol umkristallisierte Probe hatte einen Fp von 117-118°C.
030024/0582
4-(4-Chlorophenyl)propiophenon wurde wie folgt erhalten:
36 g wasserfreies Aluminiumchlorid wurden zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 47 g 4-Chlorobiphenyl in 200 ml
Chlorobenzol zugegeben, wobei die Temperatur auf 0-5°C gehalten wurde. Das Rühren wurde nach beendeter Zugabe 30 min
unterhalb 5°C fortgesetzt. Dann wurden 23 ml Propionylchlorid langsam dem gerührten Gemisch zugegeben, wobei die Temperatur
unter 10°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 16 st bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 400 g Eis und 130 ml
konzentrierte Salzsäure geschüttet. Das wäßrige Gemisch wurde dann auf 60°C erhitzt. Die organische Phase wurde abgetrennt,
und die wäßrige Phase wurde mit 200 ml Chlorobenzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden aufeinanderfolgend
mit 200 ml Wasser, 200 ml einer 10%igen (G/V) Natriumacetatlösung und 2mal je 200 ml Wasser gewaschen.
Das Chlorobenzol wurde durch Wasserdampfdestillation entfernt, und der feste Rückstand wurde abgetrennt und aus
Ethanol umkristallisiert, wobei 4- (4-Chlorophenyl)-n-propiophenon,
Fp 109-111°C, erhalten wurde.
Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei eine äquivalente Menge 2-Bromopropionsäure-ethylester
anstelle von Bromoessigsäure-ethylester verwendet wurde. Auf diese Weise wurde 2-£i-/4- (4-Chlorophenyl)phenyl/propoxy}-propionsäure,
Fp 139-143°C /nach ümkristallisation aus ToIuol/Petrol
(6O-8O)_/ in einer Gesamtausbeute von 19 % erhalten.
Das Verfahren von Beispiel 8 wurde wiederholt, wobei eine äquivalente Menge von 1-/"4~ (4-Chlorophenyl)phenyl7~2-methylpropan-1-ol
anstelle von 1-/4-(4-Chlorophenyl)phenyl/propanol
verwendet wurde. Auf _d±e&e, Weise, wurde 2-{i-/"4-(4-Chlo-
rophenyl)phenyl7-2-methylpropoxy}essigsäure, Fp 163-164°C
/nach Umkristallisation aus Ethylacetat/Petrol (60-8O)J,
in einer Gesamtausbeute von 20 % erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-/"4- (4-Chlorophenyl)-phenyl7-2-methylpropan-1-ol
wurde wie folgt erhalten:
Ein Gemisch aus 18 g 4-(4-Chlorophenyl)isobutyrophenon,
200 ml Ethanol und 5 g Natriumborohydrid wurde 2 st bei Raumtemperatur
gerührt und dann in 1 1 Wasser geschüttet und filtriert, wobei 1-/4-(4-Chlorophenyl)phenyl/-2-methylpropan-1-ol
als fester Rückstand (17 g) erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in Vakuum bei 60°C getrocknet und ohne weitere
Reinigung verwendet. Eine aus wäßrigem Ethanol umkristallisierte Probe hatte einen Fp von 71-72°C.
4-(4-Chlorophenyl)isobutyrophenon wurde durch ein ähnliches
Verfahren erhalten, wie es oben für die Herstellung von 4-(4-Chlorophenyl)propiophenon in Beispiel 8 beschrieben
ist, außer daß eine äquivalente Menge von Isobutyrylchlorid anstelle von Propionylchlorid verwendet wurde. Auf diese
Weise wurde 4-(4-Chlorophenyl)isobutyrophenon, Fp 76-77°C (nach Ümkristallisation aus Ethanol), erhalten.
Beispiel 11 (Alle Teile sind Gewichtsteile)
Ein Gemisch aus 200 Teilen fein pulverisierter 2-[2-/"4-(4-Chlorophenyl)phenyl/ethoxy]propionsäure
wurde sorgfältig mit 300 Teilen Lactose und 9 Teilen 10%iger (G/V) wäßriger
Gelatinelösung gemischt. Das Gemisch wurde dann granuliert, und die Granalien wurden mit 100 Teilen Maisstärke und dann
mit 5 Teilen Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wurde dann in Tabletten verpreßt, die sich für eine orale Verabreichung
für therapeutische Zwecke eigneten.
030024/0582
Die wäßrige Gelatinelösung kann ggf. durch eine ausreichende Menge an 5%igem (G/V) wäßrigem Polyvinylpyrrolidon ersetzt
werden, um die Granulierung zu bewirken.
Der aktive Bestandteil kann durch ein pharmazeutisch zulässiges Basenadditionssalz desselben oder durch eine andere
Verbindung der Formel I, die in den obigen Beispielen beschrieben ist, oder durch ein Salz derselben ersetzt werden.
03002a
Vorgeschlagen werden neue Hydroxyalkansäurederivate der Formel:
worin A für geradkettiges oder verzweigtkettiges (2-6C)Alky-
1 9
len steht, R und R^ unabhängig voneinander für Wasserstoff
oder (1-6C)Alkyl stehen und R3 für Wasserstoff oder (1-6C)-Alkyl
steht, wobei, wenn R für Wasserstoff steht, auch die Basenadditionssalze eingeschlossen sind. Weiterhin wird ein
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen vorgeschlagen.
Die Verbindungen besitzen wertvolle antiarthritische Eigenschaften,
weshalb die Erfindung sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche solche Verbindungen enthalten,
für die Verwendung bei der Behandlung von arthritischen Gelenkerkrankungen bezieht. Eine repräsentative erfindungsgemäße
Verbindung ist 2-{l-[A-(4-Chlorophenyl)phenyl/
ethoxyjpropionsäure.
030024/0582 ORIGINAL.
Claims (10)
- 2334398PATENTANSPRÜCHE:Hydroxyalkansäurederivate der FormelR1
Cl (f NW Λ_ A.O.C.CCLR3 ·worin A für ein geradkettiges oder verzweigtkettiges (2-6C)Alkylendiradikal steht, R und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (1-6C)Alkylradikale stehen und R für Wasserstoff oder ein (1-6C)Alkylradikal steht, wobei, wenn R für Wasserstoff steht, auch die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze eingeschlossen sind. - 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A für ein Ethylen-, Trimethylen-, Ethyliden-, Propyliden-, 2-Methylpropyli-1 2 den- oder Butylidendiradikal steht, R und R jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylradikale stehen und R für Wasserstoff oder ein Methyl- oder Ethylradikal steht.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A für ein verzweigt-kettiges (2-6C)Alkylendiradikal steht, R für Wasserstoff steht und R3 für Wasserstoff oder ein (1-4C)-Alkylradikal steht.
- 4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A für ein geradkettiges (2-6C)Alkylendiradikal steht, R2 für Wasserstoff steht und R für Wasserstoff oder ein (1-4C)Alkylradikal steht.030024/0582ORIGINAL JNSPECTED
- 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R für Wasserstoff steht.
- 6. 2-{2-/"4-(4-Chlorophenyl)phenyl_7ethoxyJpropionsäure sowie die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze davon.
- 7. Pharmazeutisch zulässige Basenadditionssalze von Verbin dungen der Formel I nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei welchen es sich um Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, Aluminiumsalze oder Salze von organischen Basen, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefern, handelt.
- 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder von pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalzen derselben, wie sie in Anspruch 1 definiert sind und wor12 3
in A, R , R und R eine der in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man:(a) ein Basenadditionssalz einer Verbindung der Formel:Cl-f Λ-/' NX A. OH IImit einer halogenierten Verbindung der Formel:R1
Hal*C.CCLR3 inworin Hai. für ein Chloro-, Bromo- oder Jodoradikal steht, umsetzt;030024/0582293439a(b) eine Verbindung der Formel:A.Hai.worin Hai. für ein Chloro-, Bromo- oder Jodoradikal
steht, mit einem Basenadditionssalz einer Verbindung
der Formel:R1HO. LoO5R3 R2umsetzt;(c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, eine Verbindung der Formel:Cl -^ ^ ^-A.O.C.Q VIworin Q für ein (1-6C)Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder Cyanoradikal steht, hydrolysiert; oder(d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 für ein (1-6C)Alkylradikal steht, eine Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, verestert; worauf man, wenn ein pharmazeutisch zulässiges Basenadditionssalz einer Verbindung der Formel I, worin R für
Wasserstoff steht, gewünscht wird, diese Verbindung unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens mit der erforderlichen Base, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert, umsetzt; und man, wenn ein optisches Isomer ge-030024/0582wünscht wird, entweder die racemische Form einer Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, durch Reaktion mit einer optisch aktiven Base trennt und dann ggf. durch das obige Verfahren (d) verestert oder eines der obigen Verfahren (a), (b) oder (c) unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials ausführt. - 9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch zulässiges Basenadditionssalz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in einer pharmazeutisch zulässigen Form enthalten.
- 10. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I oder ihr Salz gemeinsam mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger vorliegen.030024/0582
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Legal Events
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| 8141 | Disposal/no request for examination |