AT392784B - Verfahren zur herstellung von derivaten der 2-thiophenessigsaeure - Google Patents
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Description
AT 392 784 B
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 2-Thiophenessigsäure der allgemeinen Formel
,(0 worin R eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen und R^ R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen oder ein Halogenatom bedeuten.
Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte, die man zur Herstellung pharmazeutischer Produkte, insbesondere antientzündlich wirkender, verwenden kann.
Endverbindungen, die man aus erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen herstellen kann, sind insbesondere in der FR-PS 2 068 425 beschrieben.
Verschiedene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) sind bereits bekannt.
In der Veröffentlichung von M. BERCOT-VATTERONI und Mitarbeiter in Bull. Soc. Chim. France 1961, S. 1820 ist folgendes Verfahren beschrieben:
In der Veröffentlichung von F. CLEMENCE und Mitarbeiter Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 ist folgendes Verfahren beschrieben:
Mgl ln der FR-PS 2 398 068 (SAGAMI) ist folgendes Verfahren beschrieben: -2-
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Alkalimetall- 10 hycfroxid 15 R ^ = H oder niederes Alkyl Hai = Halogen R2 = H, Kohlenwasserstoffgruppe oder Halogen
R
CH^ c-co2hH 20 25 30
Diese Verfahren umfassen mindestens 4 Stufen, ausgehend von Thiophen oder einem substituierten Thiophen.
Nunmehr wurde ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel (I) in 3 Stufen gefunden, ausgehend von einem Ester der Thienyl-2-essigsäure, die gegebenenfalls am Thienylring substituiert ist. Die Thienylessigsäure wird insbesondere zur Synthese antibiotischer Produkte, insbesondere von Cephalosporinen, verwendet. Die Ester von Säurederivaten der Thienyl-2-essigsäure sind daher in großen Mengen und zu interessanten Preisen zugänglich.
Diese Ausgangsverbindungen können leicht hergestellt werden, wobei man von den entsprechenden Säuren ausgeht und die üblichen Veresterungsmethoden anwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart einer starken Base ein Alkylcarbonat der Formel (Alk1)2C03 ,(V) worin Alkj eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen bedeutet, mit einem Ester der Formel 35 40
.(Π) worin Alk2 eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen bedeutet, umsetzt, damit man eine Verbindung der Formel 45 50 55
^C02 Alk1 ^002 Alk2 ,(m) erhält, die man in Gegenwart einer starken Base mit einem (Cj · C4)-Alkylhalogenid oder Di(Cj - C4)-Alkylhalogenid oder Di(Cj · C4)-Alkylsulfat, wobei dem Alkyl das Symbol R zukommt, um setzt, damit man 60 eine Verbindung der Formel -3- 5
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10
erhält, welche Verbindung der Formel (IV) man einer Decarbalkoxylierungs- und Hydrolyseieaktion unterzieht, 15 damit man die Verbindung der Formel (Γ) erhälL
Unter den Bedeutungen für die Substituenten R, Rj, R2 und R3 kann man die niederen Alkylgruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl oder terL Butyl nennen. Die Substituenten Rj, R2 und R3 können auch ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod darstellen.
Die Bedeutungen von Alkj und Alk2 können so sein, wie sie für die Gruppen R bis R3 angegeben wurden. 20 Die Ausgangsverbindungen der Formel (Π) können nach üblichen Methoden aus den entsprechenden Säuren hergestellt werden, die insbesonders in FR-PS 2 377 398 beschrieben sind.
An diese Stelle sei auf die DE-OS 1919 381 verwiesen, die eine ähnliche Herstellung beschreibt, allerdings sind die gemäß den dortigen Beispielen konkret geoffenbarten, herzustellenden Verbindungen von den oben angeführten Verbindungen I verschieden, da sie am Thiophenkem ein substituiertes Phenyl auf weisen. Auch das 25 dort konkret geoffenbarte Herstellungsverfahren unterscheidet sich von der erfmdungsgemäßen Umsetzung. Im Beispiel 4 der DE-OS ist folgende Verfahrensstufe beschrieben:
CH2 CO2 Me NaH/Petrolather 30 35 40
'CH.; CO-, Me "co2Me 45 - Das dort eingesetzte Reaktionsmittel NaH in Petrolether stellt einen echten Unsicherheitsfaktor dar. Das erfindungsgemäß zum Einsatz gelangende Natriumethylat ist wesentlich weniger reaktiv als Natriumhydrid und das Toluol weist einen höheren Siedepunkt auf als Petrolether, wodurch bei der erfmdungsgemäßen Methode eine wesentlich bessere Herstellungs-Sicherheit gegeben ist.
Bei dem aus der GB-PS 2 003 570 bekanntgewordenen, ebenfalls ähnlichen Herstellungsverfahren ist keine 50 Addition in α-Stellung vorgesehen, das dort geoffenbarte Produkt der Formel V weist in α-Stellung keine Alkylierung auf und ergibt das Produkt der Formel VI, welches einen Methylenrest in -C^-CC^H aufweist.
Erfindungsgemäß wird ein umgekehrter Weg von Π nach m eingeschlagen und es wird dann erst in der a-Position alkyliert (ΙΠ —> IV), wodurch, wie gefunden wurde, Nebenreaktionen vermindert werden.
Die Umsetzung des Alkylcarbonates mit der Verbindung der Formel (Π) kann in Gegenwart einer starken 55 Base, wie einem Alkalimetallalkoholat, vorzugsweise Natriumäthylat, hergestellt in atu durch Zusatz von Natrium zu wasserfreiem Äthanol, erfolgen. Man kann aber auch mit Hilfe von Natrium- oder Kalium terL butylat arbeiten. Man kann aber auch eine andere starke Base wie Natriumhydrid oder ein anderes Alkalimetallhydrid verwenden. Diese Reaktion kann auch durch Phasentransfer nach üblichen Bedingungen durchgeführt werden. 60 Man kann in einem aus Alkohol gebildeten Milieu arbeiten, wenn man ein Alkalimetallalkoholat verwendet Man kann aber auch in Gegenwart eines anderen Lösungsmittels, z. B. Toluol, arbeiten, welches man ebenfalls -4-
AT 392 784 B verwenden kann, um im Milien vorhandenen überschüssigen Alkohol zu verjagen.
Man kann die Verhältnisse der verschiedenen Bestandteile gemäß dem Fachmann bekannten Methoden variieren. So kann z. B. die Natriummenge zwischen 1 und 1,5 Äquivalenten in Bezug auf den Ester der Formel Cd) variieren, wenn man als Base ein Natriumalkoholat verwendet 5 Die Temperatur und die Reaktionszeit können ebenfalls variieren. Die Reaktionszeit kann von 2 bis zu 8 Stunden variieren. Die Temperatur kann von 90 bis 135 °C (Rückfluß von Toluol oder Xylol) variieren.
Schließlich kann das Carbonat der Formel (Alkj^CO^ in variablen Mengen eingesetzt werden.
Die Verbindung der Formel (III), worin Rj, R2 und R3 je ein Wasserstoffatom darstellt und Alkj und Alk2 je eine Äthylgruppe bedeutet, ist zusammen mit ihrem Herstellungsverfahren in der Veröffentlichung J. A. C. S. 10 68,1934 (1946) beschrieben.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel (ΙΠ) in eine Verbindung der Formel (IV) erfolgt in Anwesenheit einer starken Base, die aus derselben Gruppe ausgewählt werden kann, wie sie zuvor beschrieben worden ist Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart von in situ hergestelltem Natriumäthylat Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines anderen Lösungsmittels wie Toluol. Man kann auch so arbeiten, daß man eine Phasentransfer· 15 Reaktion ausführt
Das Derivat RX kann z. B. ein Alkylhalogenid wie das Chlorid, Bromid oder Jodid sein. RX kann auch ein Alkylsulfat der Formel R2SO4 sein (X bedeutet sodann ein halbes Molekül von SO4).
Wie zuvor beschrieben, kann man auch hier die Temperatur, Reaktionsdauer oder die Mengen der Reaktionspartner variieren. 20 So kann man pro Mol der Verbindung der Formel (ΠΙ) 1 -1,5 Mole der Verbindung RX verwenden.
Die Reaktionsdauer kann von 30 min bis zu 3 h variiert werden und die Temperatur kann zwischen 50 -100 °C, insbesondere zwischen 50 - 80 °C, gewählt werden.
Gemäß ein» bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens arbeitet man in Gegenwart von Natriumäthylat, nachdem man Äthanol mit Hilfe eines Lösungsmittels wie Toluol vertrieben hat, in welchem die 25 Alkylierungsreaktion ausgeführt wurde.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel (IV) in eine Verbindung der Formel (I) erfolgt zuerst durch Behandlung mit einer Alkalibase, damit man ein Salz der erwarteten Säure erhält, welche Säure man sodann durch Zusatz einer Säure isoliert. Die erste Phase wird entweder in Wasser, oder in einer Mischung aus wassermischbarem Lösungsmittel vollzogen. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise einen niederen 30 Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Man verwendet vorzugsweise Natron· oder Kalilauge als Alkalibase. Man arbeitet vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20 °C und der Rückflußtemperatur, vorzugsweise zwischen 50 °C und der Rückflußtemperatur. Die Reaktionsdauer kann zwischen 2 -15 h betragen.
Die abschließende Ansäuerung erfolgt vorzugsweise mit konzentrierter Salzsäure. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Zugabe eines organischen Lösungsmittels wie Toluol; man arbeitet bei einer Temperatur, die 35 zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels variieren kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R die obige Bedeutung hat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das vorstehend beschriebene Verfahren ausführt, ausgehend von einem Ester der Thienylessigsäure
50 55
Insbesondere verwendet man eine Verbindung der Formel RX, worin R eine Methyl· oder Äthylgruppe bedeutet, und insbesondere eine Verbindung der Formel RX, worin R die Methylgruppe bedeutet
Es ist zu vermerken, daß, wenn wie zuvor angegeben, das erfindungsgemäße Verfahren eine Verfahren in drei Stufen ist, führend von Verbindungen der Formel (Π) zu Verbindungen der Formel (ΙΠ), dann zu Verbindungen der Formel (IV) und schließlich zu Verbindungen der Formel (I), das Verfahren in zwei Stufen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in Gegenwart einer starken Base eine Verbindung der Formel -5- 60
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Alk^ XC02 Alk2
(DD mit einem (Cj - C4)-Alkylhalogenid oder Di(Cj - C^-Alkylsulfat, wobei dem Alkyl das Symbol R zukommt, umsetzt, damit man eine Verbindung der Formel
f^COp Alk, C02 Alk1 (IV) erhält, welche Verbindung der Formel (IV) man einer Dekarbalkoxyiierungs- und Hydrolysereaktion unterzieht zwecks Erhalt der erwarteten Verbindung der Formel (I), eine besonders interessante Variante der Erfindung darstellt.
Es entspricht sicher gleichfalls dem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man von Verbindungen der Formel
Alk1Alk2 (ΠΓ) ausgeht, damit man nach dem zuvor angegebenen Verfahren die Verbindung der Formel
(IV) erhält und sodann die Verbindungen der obangeführten Formel (Γ).
Die vorliegende Erfindung betrifft ganz besonders das Verfahren in drei Stufen, wie es in den Absätzen beschrieben ist, welcheden obigen zwei Absätzen vorangehen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man bei diesem Verfahren von Äthylcarbonat und einer Verbindung der Formel (Π) ausgeht, worin Alkj die Äthylgruppe darstellt.
Bei (fern erfindungsgemäßen Verfahren ist die starke Base, die man vorzugsweise verwendet, NatriumäthylaL Weiters verwendet man vorzugsweise ein Alkylsulfat als Verbindung der Formel RX, insbesondere Methylsulfiat.
Schließlich fuhrt man das erfindungsgemäße Verfahren unter den folgenden bevorzugten Bedingungen zur Herstellung der a-Methyl 2-thiophenessigsäure aus: Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart von Natriumäthylat das Äthylcarbonat auf den Thienyl-2-essigsäureäthylester einwirken läßt, damit man den Thienyl-2-malonsäurediäthylester erhält, auf welchen man Methylsulfat ein wirken läßt, damit man den -6-
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Thienyl-2-methylmalonsäurediäthylester erhält, auf welchem man Natronlauge und sodann Salzsäure einwirken läßt, damit man die erwartete Verbindung erhält.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung neuer industrieller Produkte, die nötig zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie zuvor beschrieben sind, nämlich der Verbindungen der Fonnel
,0V)
Alk η Alk2 worin R, Rj, R2, Rj, Alkj und AUc^ die obige Bedeutung haben und insbesondere jener Verbindungen der Fonnel
Alk-j Alk2 ,(IV) worin R, Alkj und Alk2 die obige Bedeutung haben und unter diesen ganz besonders den Thienyl-2- methylmalonsäuieäthylester, der für die Herstellung der a-Methyl-2-thiophenessigsäure benötigt wird.
Die folgenden, nichteinschiänkenden Beispiele dienen der Erfindungserläuterung.
Beispiel 1; a-Methyl-2-thiophenessigsäure Stufe A: Thienyl-2-malonsäureäthylester
Man mischt unter Stickstoff 225 cm^ absolutes Äthanol und 16,5 g Natrium. Man läßt solange unter Rückfluß des Äthanols bis zur Auflösung, worauf man im Vakuum zur Trockne einengt, um Äthanol zu beseitigen. Man gibt zum 100 °C aufweisenden Natriumäthylat unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 90 bis 95 ®C 150 cm^ Äthylcarbonat und sodann in 10 min 100 g Thienyl-2-essigsäureäthylester sowie 100 cm^ Toluol. Man erwärmt auf 105 °C und destilliert innerhalb von 2 h 120 cm^ der Mischung Toluol - Äthanol · Äthylcarbonat ab. Man hält zusätzliche 2 h auf 105 °C, worauf man auf 20 °C abkühlt und in 600 cm^ Eiswasser, enthaltend 80 cm^ reine Salzsäure mit 22° Be, gießt.
Man dekantiert, reextrahiert die wässerige Phase mit Toluol, wäscht die vereinigten Toluolphasen mit Wasser. Man engt die Toluollösung im Vakuum ein. So erhält man das erwartete Rohprodukt, das man unter einem Druck von 2 mm Hg destilliert. So erhält man 134,4 g erwartete Verbindung. Kp2 = 118 -120 °C.
Stufe B: Thienyl-2-methylmalonsäurediäthylester.
Man fugt unter Stickstoff 10,45 g Natrium zu 160 cm^ absolutem Äthanol. Man beläßt 45 min am Rückfluß und destilliert dann 60 cm^ Äthanol ab. Man versetzt mit 300 cm^ Toluol. Man erhitzt am Rückfluß unter Rühren und destilliert bei konstantem Volumen Äthanol durch Zusatz von Toluol ab. So bringt man 250 cm^ Toluol ein und gewinnt etwa 250 cm^ der Äthanol-Toluol Mischung zurück.
Man kühlt auf 20 °C und setzt 100 g Thienyl-2-malonsäureäthylester und 200 cm^ Toluol zu. Man rührt 20 min lang. Man destilliert 150 cm^ der Mischung Toluol-Äthanol im Vakuum ab, worauf man unter Stickstoff 100 cm^ Toluol zusetzt Man erhitzt auf 70 °C und fugt innerhalb 30 min 60,9 g Dimethylsulfat zu. Man hält 45 min bei 80 °C, kühlt dann auf 20 - 25 °C und setzt 200 cnP entmineralisiertes Wasser zu. Man rührt 15 min, dekantiert wäscht die Toluolphase mit 100 cm^ Wasser, das 5 % Salzsäure von 22° Be enthält sowie viermal mit 100 cm^ entmineralisiertem Wasser. Man destilliert 450 cm^ Toluol im Vakuum ab und beläßt das Konzentrat bei 70 °C unter einem Druck von 15 - 20 mm Hg während 1 h und erhält so 105 g erwartete Verbindung. -7-
Claims (8)
- AT 392 784 B Stufe C: a-Methyl-2-thiophen-essigsäure. Man fügt 100 g Thienyl-2-methylmalonsäureäthylester und 200 cm^ Äthanol zu einer Lösung von 62,6 g Natriumhydroxid in 400 cnr* entmineralisiertem Wasser. Man erwärmt 4 Stunden lang auf 50 °C, worauf man im Vakuum bei Halten der Temperatur unter 50 °C 300 cm^ einer Mischung Äthanol-Wasser abdestillieit Man setzt unter Stickstoff und fügt nach und nach 200 cm^ Toluol und sodann 140 cm^ Salzsäure von 22° Be zu. Man erhitzt 11/2 h am Rückfluß und kühlt dann auf 20 °C. Man dekantiert, wäscht die Toluolphase in mehreren Aufnahmen mit 50 cm^ Wasser und engt im Vakuum ein, wobei man 180 cm^ Toluol abdestilliert. Das Konzentrat wird bei 70 °C während 1 h unter einem Druck von 15 · 22 mm Hg desolvatisierL So erhält man 58,8 g erwartete Verbindung. Beispiel 2: Thienyl-2-buttersäure. Stufe A: Thienyl-2-äthyImalonsäurcdiäthylester Man fugt unter Stickstoff 12,54 g Natrium zu 192 cm^ absolutem Äthanol. Man beläßt 45 min am Rückfluß, worauf man 72 cm^ Äthanol abdestilliert. Sodann setzt man 360 cm^ Toluol zu. Man erhitzt am Rückfluß zwecks Abdestillierung von Äthanol unter Konstanthaltung des Volumens durch Zugabe von Toluol. Man fugt so 300 cmJ Toluol zu und gewinnt das gleiche Volumen an der Mischung Toluol-Athanol zurück. Man kühlt auf 20 °C und versetzt mit 120 g Thienyl-2-malonsäurediäthylester und 240 cm^ Toluol zu. Man rührt 20 min und destilliert dann im Vakuum 180 cm^ Toluol-Äthanol Mischung ab, wonach man unter Stickstoff 120 cm^ Toluol zusetzt. Man erhitzt auf 75 °C und fügt dann in 30 min 99,3 g Diäthylsulfat zu. Man erhitzt 1 h am Rückfluß, kühlt auf 20 - 25 °C und fügt 240 cm^ entmineralisiertes Wasser zu. Man rührt 15 min, dekantiert und wäscht die Toluolphase mit 120 cm^ 5 % Salzsäure von 22° Be enthaltendem entmineralisiertem Wasser und dann viermal mit 120 cm^ Wasser. Nach Trocknung über Natriumsulfat konzentriert man die Toluolphase im Vakuum. Man desolvatisiert das Konzentrat bei 70 °C unter einem Druck von 15 - 20 mm Hg während 1 h. So erhält man 145,6 g erwartete Verbindung. Diese Verbindung reinigt man durch Destillation bei einem Druck von 0,5 mm Hg. Man gewinnt 113 g Verbindung, die bei 95 -120 °C destilliert. Stufe B: Thienyl-2-buttersäure: Man rührt unter Stickstoff bis zur völligen Lösung eine Mischung von 62,6 g Natriumhydroxid in 400 cm^ entmineralisiertem Wasser, worauf man 105,4 g Thienyl-2-äthylmalonsäureäthylester und 200 cm^ Äthanol zusetzL Man erwärmt 4 h auf 50 °C, worauf man bei 20 mm Hg bei 50 °C etwa 300 cm^ der Mischung Äthanol- Wasser abdestilliert. Sodann setzt man unter Stickstoff 200 cm^ Toluol zu und sodann 140 cnP Salzsäure von 22° Be. Man erwärmt 1 1/2 h am Rückfluß, kühlt auf 20 °C, dekantiert, extrahiert die wässerige Phase mit 50 cm^ Wasser. Man trocknet die Toluolphase über Natriumsulfat und dampft bei 70 °C bei einem Druck von 15 - 20 mm Hg ein. Man beläßt eine weitere Stunde unter diesen Bedingungen und erhält so 66,3 g der erwarteten Verbindung. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 2-lhiophenessigsäure der allgemeinen Formel-8- AT 392 784 B worin R eine Alkylgruppe mit I bis 4 C-Atomen und Rj, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart einer starken Base ein Alkylcarbonat der Formel 5 (Alk])2C03 ,(V) * worin Alk j eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, mit einem Ester der Formel 1020 worin Alk2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, umsetzt, damit man eine Verbindung der Formel 25 30CO2 Alk3 C02 Alk2 ,απ) 35 erhält, die man in Gegenwart einer starken Base mit einem (Cj · C4)-Alkylhalogenid oder Di(Cj - C4)-Alkylsulfat, wobei dem Alkyl das Symbol R zukommt, zu einer Verbindung der Formel 40C02 Alk-j f^COp Alk2 ,(IV) 45 umsetzt, welche Verbindung der Formel (IV) man einer Decarbalkoxylierungs- und Hydrolysereaktion unterzieht, damit man die Verbindung der Formel (0 erhält.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel60 worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man das vorstehend beschriebene Verfahren ausführt, ausgehend von einem Ester der Thienylesrigsäure -9- AT 392 784 B
- 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Γ) wie im Anspruch 2 beschrieben worin R eine Methyl· oder Äthyl-Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man bei dem im Anspruch 1 beschriebenen Verfahren als Alkylierungsmittel eine Verbindung der Formel R-X verwendet, worin R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Γ) wie im Anspruch 2 beschrieben, worin R die Methylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man bei dem im Anspruch 1 beschriebenen Verfahren als Alkylierungsmittel eine Verbindung der Formel R-X verwendet worin R die Methylgruppe darstellL
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das im Anspruch 1 beschriebene Verfahren ausführt, ausgehend von Äthylcarbonat und einer Verbindung der Formel (Π), worin All^ die Äthylgruppe darstellt
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als starke Base Natriumäthylat verwendet
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylierungsmittel ein Dialkylsulfat verwendet
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung der α-Methyl 2-thiophenessigsäure, dadurch gekennzeichnet daß man in Gegenwart von Natriumäthylat Äthylcarbonat auf Thienyl-2-essigsäureäthylester einwirken läßt damit man den Thienyl-2-malonsäurediäthylester erhält, auf welchen man Methyldisulfat einwirken läßt damit man den Thienyl-2-methylmalonsäurediäthylester erhält auf welchen man Natronlauge und dann Salzsäure einwirken läßt damit man die erwartete Verbindung erhält -10-
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