NL8301692A - Werkwijze voor het bereiden van 2-thiofeenazijnzuur derivaten en van daarbij benodigde tussenprodukten. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van 2-thiofeenazijnzuur derivaten en van daarbij benodigde tussenprodukten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8301692A NL8301692A NL8301692A NL8301692A NL8301692A NL 8301692 A NL8301692 A NL 8301692A NL 8301692 A NL8301692 A NL 8301692A NL 8301692 A NL8301692 A NL 8301692A NL 8301692 A NL8301692 A NL 8301692A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alk
- group
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
m m 4
Werkwijze voor het bereiden van 2-thiofeenazijnzuur derivaten en van daarbij benodigde tussenprodukten.
De uitvinding heeft betrekking op een werk-5 wijze voor het bereiden van 2-thiofeenazijnzuur derivaten met de formule 1 op het formuleblad waarin R een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt en Rj, en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een waterstofatoom, halogeen-atoom of alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen.
10 De verbindingen met de formule I kunnen worden gebruikt voor het bereiden van farmacologisch werkzame verbindingen, in het bijzonder verbindingen met ontstekings-genezende werking.
Eindprodukten kunnen uit de verbindingen met 15 de formule 1 worden bereid zoals in het bijzonder aangegeven in het Franse octrooischrift 2.068.425.
Voor het bereiden van de verbindingen met de formule 1 zijn verschillende methoden bekend.
Door M. Bergot-Vatteroni et al. is in Buil.
20 Soc. Chim. France, 1961, blz. 1820 een methode beschreven die is weergegeven in reaktieschema A op het formuleblad waarin R een alkylgroep voorstelt.
Door F. Clemence et al. is in Eur. J. Med. Chem. 1974 (9),blz. 390 een methode beschreven die is weergegeven 25 in reaktieschema B.
In de Franse octrooiaanvrage 2.398.068 ten name van Sagami is een methode beschreven die is weergegeven in reaktieschema C waarin Rj een waterstofatoom of lage alkylgroep voorstelt, R^ een waterstofatoom, halogeenatoom of 30 koolwaterstofgroep voorstelt en Hal een halogeenatoom voor stelt.
Deze methoden omvatten tenminste vier stappen uitgaande van thiofeen of gesubstitueerd thiofeen.
Gevonden is, dat de verbindingen met de for-35 8301692 • * ê 2 mule 1 in drie stappen kunnen worden bereid uitgaande van een al dan niet in de thienylring gesubstitueerde ester van thieny1-2-azij nzuur.
Thienylazijnzuur kan worden gebruikt voor de 5 bereiding van antibiotica, in het bijzonder cefalosporinen.
Esters van thieny1-2-azijnzuurderivaten zijn in grote hoeveelheden en tegen betrekkelijk lage prijs beschikbaar. Zij kunnen eenvoudig worden bereid uit de overeenkomstige zuren volgens gebruikelijke veresteringsmethoden.
10 De werkwijze volgens de uitvinding heeft het kenmerk dat, een alkylcarbonaat (Alkwaarin Alkj een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, bij aanwezigheid van een sterke base tot reaktie wordt gebracht met een ester met de formule 2 waarin Alk^ een alkylgroep met 1-4 koolstof-15 atomen voorstelt, onder vorming van een overeenkomstige ver binding met de formule 3, die bij aanwezigheid van een sterke base tot reaktie wordt gebracht met een alkyleringsmiddel R-X waarin R de boven aangegeven betekenis heeft en X een reaktieve groep voorstelt of met een equivalent alkylerings-20 middel voor wat de groep R betreft, onder vorming van een overeenkomstige verbinding met de formule 4 die aan een decarbalkoxyleringsreaktie wordt onderworpen onder vorming van een verbinding met de formule 1.
De werkwijze volgens de uitvinding leent zich 25 voor uitvoering op technische schaal.
Voorbeelden van alkylgroepen R, R}, R£ en R^ met 1-4 koolstofatomen zijn methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.butyl en tert.butyl. Voorbeelden van halogeenatomen R}, R^ en R^ zijn fluor, chloor, broom en 30 jood.
Voorbeelden van Alkj en Alk^ zijn die welke boven voor R, Rj, R^ en R^ zijn aangegeven.
De uitgangsverbindingen met de formule 2 kunnen volgens gebruikelijke methoden uit de overeenkomstige 35 zuren worden bereid, in het bijzonder zoals beschreven in 8301692 3 het Franse octrooischrift 2.377.398.
Als sterke base voor de reaktie van het alkyl-carbonaat met de verbinding met de formule 2 kan een alkali-metaalalkoholaat worden gebruikt, bij voorkeur natriumethylaat 5 dat in situ is bereid door natrium toe te voegen aan absolute ethanol. Andere sterke basen zoals natrium- of kalium-tert. butylaat en alkalimetaalhydriden zoals natriumhydride komen echter eveneens in aanmerking. De reaktie kan ook worden uitgevoerd volgens een zogenoemde faseoverdrachtreaktie.
10 Wanneer als sterke base een alkalimetaalalko- holaat wordt gebruikt, wordt de reaktie uitgevoerd in een alkohol, bij voorkeur een alkohol waarvan het alkalimetaal-alkoholaat is afgeleid. Maar andere oplosmiddelen komen ook in aanmerking bijvoorbeeld tolueen dat ook kan worden ge-15 bruikt om overmaat alkohol uit het reaktiemengsel te verwij deren.
De verhouding tussen de verschillende reaktan-ten kan worden gevarieerd. Wanneer als base natriumalkoholaat wordt gebruikt kan de hoeveelheid natrium variëren van 1 tot 20 1,5 equivalent ten opzichte van de ester met de formule 2.
De reaktietemperatuur en reaktietijd kunnen eveneens worden gevarieerd. De reaktietemperatuur bedraagt in het algemeen ongeveer 90-135° C (refluxtemperatuur van tolueen of xyleen) en de reaktietijd ongeveer 2-8 uren.
25 De hoeveelheid waarin het carbonaat (Alk^^O^ wordt gebruikt, kan eveneens variëren.
De verbinding met de formule 3 waarin Rj, en R^ elk een waterstofatoom voorstellen en Alkj en AB^ elk een ethylgroep voorstellen, is samen met een werkwijze 30 voor het bereiden daarvan beschreven in J. A. C. S., 68, 1934 (1946).
Als sterke basen voor de omzetting van de verbinding met de formule 3 tot de verbinding met de formule 4 kunnen de bovengenoemde worden gebruikt, en bij voorkeur 35 weer in situ bereid natriumethylaat. Bij voorkeur wordt bij 8301692 9 * 4 aanwezigheid van een ander oplosmiddel gewerkt zoals tolueen. Ook deze reaktie kan volgens een faseoverdrachtreaktie worden uitgevoerd.
Het alkyleringsmiddel R-X is bijvoorbeeld een 5 alkylhalogenide zoals een alkylchloride, alkylbromide of alkyljodide. R-X kan ook een alkylsulfaat ζ*·3η i-n welk geval X in de formule R-X een half mol SO^ is. Maar andere geschikte alkyleringsmiddelen komen eveneens in aanmerking.
De alkyleringsomstandigheden met betrekking 10 tot de hoeveelheden van de reaktanten, reaktietemperatuur en reaktietijd kunnen weer worden gevarieerd. Zo kan het alkyleringsmiddel R-X in een hoeveelheid van 1-1,5 mol per mol verbinding met de formule 3 worden gebruikt. De reaktietemperatuur bedraagt bij voorkeur 50-100° C en in het bij-15 zonder 50-80° C. De reaktietijd bedraagt in het algemeen 0,5-3 uren.
Wanneer als base in situ bereid natrium-ethylaat wordt gebruikt, wordt de alkylering bij voorkeur uitgevoerd in het oplosmiddel, bijvoorbeeld tolueen, 20 waarmee de ethanol tevoren is verwijderd.^
De omzetting van de verbinding met de formule 4 tot de verbinding met de formule 1 wordt uitgevoerd door eerst te behandelen met een hase onder vorming van een zout van het 2-thiofeenazijnzuur derivaat, en daarna met een 25 zuur onder vorming van het vrije 2-thiofeenazijnzuur deri vaat. De eerste behandeling wordt uitgevoerd in water of een mengsel van water en een daarmee mengbaar oplosmiddel bij voorkeur een lage alkohol zoals methanol, ethanol of isopropanol. Als base wordt bij voorkeur natrium- of kalium-30 hydroxyde of natrium- of kaliumcarbonaat gebruikt. De tempe ratuur waarbij wordt gewerkt ligt in het algemeen tussen ongeveer 20° C en de refluxtemperatuur en bij voorkeur tussen 50° C en de refluxtemperatuur. De behandelingsduur bedraagt in het algemeen ongeveer 2-15 uren.
35 De behandeling met het zuur wordt bij voorkeur t 8301692 * « 5 uitgevoerd met geconcentreerd zoutzuur en bij voorkeur is een organisch oplosmiddel zoals tolueen aanwezig. De temperatuur kan variëren tussen omgevingstemperatuur en de refluxtemperatuur van het oplosmiddel.
5 De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule I' waarin R de boven aangegeven betekenis heeft, uitgaande van een thienylazijnzuurester met de formule 2’ waarin Alk^ de boven aangegeven betekenis heeft, zoals boven 10 beschreven voor de bereiding van verbindingen met de formule I.
Daarbij wordt in het bijzonder een alkylerings-middel R-X waarin R een methylgroep of ethylgroep en bij voorkeur een methylgroep voorstelt, gebruikt.
15 Opgemerkt wordt, dat de werkwijze volgens de uitvinding zoals boven beschreven, in drie stappen leidt van de verbindingen met de formule 2 via de verbindingen met de formule 3 tot. de verbindingen met de formule 4 die tenslotte tot de verbindingen met de formule 1 worden omgezet.
20 De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen met de formule 1 in twee stappen door reaktie van een verbinding met de formule 3 met een alkyleringsmiddel R-X zoals boven omschreven onder vorming van een verbinding met de formule 4, en decar-25 balkoxylering van de verbinding met de formule 4 onder vorming van een verbinding met de formule 1.
Deze laatste uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen met de formule I' in twee stappen, door 30 omzetting van een verbinding met de formule 3' tot een ver binding met de formule 4' zoals boven beschreven, en omzetting van de verbinding met de formule 4' tot een verbinding met de formule 1’ zoals boven beschreven.
Voor wat de driestapswerkwijze volgens de 35 uitvinding zoals eerder beschreven betreft, daarbij wordt 8301692 t. *r 6 in het bijzonder uitgegaan van ethylcarbonaat en een verbinding met de formule 2 waarin Alk2 een ethylgroep voorstelt.
Bij de werkwijze volgens de uitvinding wordt 5 als base bij voorkeur natriumethylaat gebruikt en als alkyleringsmiddel R-X bij voorkeur een alkylsulfaat en in het bijzonder methylsulfaat.
Alle voorkeuren tezamen heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor het bereiden van -methyΙ- ΙΟ 2-thiofeenazijnzuur door reaktie van ethylthienyl-2-acetaat met ethylcarbonaat bij aanwezigheid van natriumethylaat, reaktie van het daarbij gevormde ethylthienyl-2-malonaat met methylsulfaat, en omzetting van het daarbij gevormde ethylthienyl-2-methylmalonaat met eerst natriumhydroxyde 15 en daarna chloorwaterstofzuur tot 6^’-methyl-2-thiofeenazijn- zuur.
De tussenprodukten met de formule 4 zijn niet eerder beschreven en vormen derhalve samen met de boven beschreven werkwijze voor het bereiden daarvan eveneens 20 onderwerp van de uitvinding.
Dit laatste aspekt van de uitvinding betreft in het bijzonder de voor de bereiding van de verbindingen met de formule 1 * benodigde nieuwe verbindingen met de formule 4', en zeer in het bijzonder het voor de bereiding van 25 ^-methyl-2-thiofeenazijnzuur benodigde nieuwe ethylthienyl- 2-methylmalonaat.
Voorbeeld I
O^-Methyl-2-thiofeenazijnzuur 30 1) Ethylthienyl-2-malonaat.
3
Aan 225 cm absolute ethanol wordt onder stikstof 16,5 g natrium toegevoegd en gemengd onder refluxen.
Als alles is opgelost wordt de ethanol onder verminderde 35 druk verwijderd. Aan het droge natriumethylaat van 100° C
8301692 m 4 7
worden onder handhaving van de temperatuur op 90-95° C
3 150 cm ethylcarbonaat en na 10 minuten 100 g ethylthienyl-3 2-acetaat en 100 cm tolueen toegevoegd. Het mengsel wordt verwarmd bij 105° C waarbij in 2 uren ongeveer 120 cm^ 5 mengsel van tolueen, ethanol en ethylcarbonaat overdestil leert. Na nog 2 uren verwarmen bij 105° C wordt het reaktie-mengsel afgekoeld tot 20° C en uitgeschonken in 600 cm ijs-water dat 80 cm zuiver zoutzuur van 22° Be bevat.
Na decanteren wordt de waterige fase ge-10 extraheerd met tolueen. De tolueenfasen worden gecombineerd en gewassen met water waarna de tolueen onder verminderde druk wordt verwijderd. Het ruwe produkt wordt onder een druk van 2 mm kwik gedestilleerd waarbij 134,4 g ethylthienyl- 2-malonaat met een kookpunt van 118-120° C wordt verkregen.
15 2) Ethylthienyl-2-methylmalonaat 3
Aan 160 cm absolute ethanol wordt onder stikstof 10,45 g natrium toegevoegd en 45 minuten gemengd 3 onder refluxen waarbij 60 cm ethanol overdestilleert. Na 3 20 toevoegen van 300 cm tolueen wordt opnieuw onder roeren verwarmd tot refluxtemperatuur. Ethanol wordt afgedestilleerd door toevoegen van tolueen, in een constant volume.
3
In totaal wordt 250 cm tolueen toegevoegd en destileert 3 ongeveer 250 cm mengsel van ethanol en tolueen over.
25 Na afkoelen tot 20° C worden 100 g ethyl- 3 thienyl-2-malonaat en 200 cm tolueen toegevoegd. Na 20 mmu- 3 ten roeren wordt 150 cm mengsel van tolueen en ethanol onder verminderde druk afgedestilleerd waarna 100 cm3 tolueen onder stikstof wordt toegevoegd. Het mengsel wordt 30 op 70° C gebracht en ongeveer 60,9 g dimethylsulfaat wordt in 30 minuten toegevoegd. Na 45 minuten verwarmen bij 80° C wordt afgekoeld tot 20-25° C en wordt 200 cnf* gedeminerali-seerd water toegevoegd. Het mengsel wordt 15 minuten geroerd en daarna afgeschonken. De tolueenfase wordt gewassen met 35 100 cm water dat 5 % zoutzuur van 22 Be bevat en daarna 8301692 3 8 vier keer met 100 cm gedemineraliseerd water. Hierna wordt 3 450 cm tolueen onder verminderde druk afgedestilleerd. Het residu wordt 1 uur verwarmd bij 70° C onder een druk van 15-20 mm kwik waarbij 105 g ethylthienyl-2-methylmalonaat 5 wordt verkregen.
3) -Methyl-2-thiofeenazijnzuur.
Aan een oplossing van 62,6 g natrium in 400 3 cm gedemineraliseerd water worden 100 g ethylthienyl-2- 3 10 methylmalonaat en 200 cm ethanol toegevoegd. Het mengsel wordt 4 uren bij 50° C verwarmd waarna de druk wordt verlaagd en onder handhaving van de temperatuur beneden 50° C 3 300 cm mengsel van water en ethanol wordt afgedestilleerd.
3
Vervolgens worden onder stikstof eerst 200 cm tolueen en 15 daarna 140 cm^ zoutzuur van 22° Be toegevoegd. Het mengsel wordt 90 minuten gerefluxed en daarna afgekoeld tot 20° C.
Na decanteren wordt de tolueenfase enkele keren gewassen 3 met 50 cm water en geconcentreerd onder verminderde druk 3
waarbij 180 cm tolueen overdestilleert. Het concentraat 20 wordt van oplosmiddel bevrijd door 1 uur verwarmen bij 70° C
onder een druk van 15-20 mm kwik waarbij 58,8 g ö^-methyl-2-thiofeenazijnzuur wordt verkregen.
25 Voorbeeld II
Thienyl-2-boterzuur 1) Ethylthienyl-2-ethylmalonaat 3
Aan 192 cm absolute ethanol wordt onder 30 stikstof 12,54 g natrium toegevoegd en 45 minuten gemengd 3 onder refluxen. Na afdestilleren van 72 cm ethanol wordt 3 360 cm tolueen toegevoegd. Het mengsel wordt verwarmd tot refluxtemperatuur onder afdestilleren van ethanol in een constant volume door toevoegen van tolueen. In totaal 3 35 wordt 300 cm tolueen toegevoegd en wordt hetzelfde volume t 8301692 «Η* 9 mengsel van tolueen en ethanol afgedestilleerd. Na afkoelen tot 20 C worden 120 g ethylthienyl-2-malonaat en 240 cm tolueen toegevoegd. Het mengsel wordt 20 minuten geroerd en daarna onder verminderde druk gedestilleerd waarbij 180 3 5 cm mengsel van tolueen en ethanol overdestilleert. Na 3 toevoegen van 120 cm tolueen onder stikstof en verwarmen tot 75° C wordt in 30 minuten 99,3 g diethylsulfaat toegevoegd. Het mengsel wordt 1 uur verwarmd onder refluxen en o 3 daarna afgekoeld tot 20-25 C. Na toevoegen van 240 cm 10 gedemineraliseerd water wordt 15 minuten geroerd en gedecan- 3 teerd. De tolueenfase wordt gewassen met 120 cm gedemineraliseerd water dat 5 % zoutzuur van 22° Be bevat en daarna 3 vier keer met 120 cm water. Na drogen boven natriumsulfaat wordt de tolueenoplossing onder verminderde druk geconcen-15 treerd. Het concentraat wordt van oplosmiddel bevrijd door I uur verwarmen bij 70° C onder een druk van 15-20 mm kwik waarbij 145,6 g ethylthienyl-2-ethylmalonaat wordt verkregen. Het produkt wordt gezuiverd door destillatie onder een druk van 0,5 mm kwik waarbij 113 g bij een temperatuur van 20 95-120° C overdestilleert en wordt verzameld.
2) Thienyl-2-boterzuur 3
Aan 400 cm gedemineraliseerd water wordt onder stikstof 62,6 g natrium toegevoegd en onder roeren 25 gemengd totdat alles is opgelost. Aan de oplossing worden 3 eerst 105,4 g ethylthienyl-2-ethylmalonaat en daarna 200 cm ethanol toegevoegd. Het mengsel wordt 4 uren verwarmd bij 50° C waarna de druk wordt verlaagd tot 20 mm kwik en onder handhaving van de temperatuur op 50° C ongeveer 300 cm 30 mengsel van water en ethanol overdestilleert. Onder stikstof 3 3 worden eerst 200 cm tolueen en daarna 140 cm zoutzuur van 22° Be toegevoegd. Het mengsel wordt 90 minuten verwarmd onder refluxen en daarna afgekoeld tot 20° C en gedecan- 3 teerd. De waterige fase wordt geëxtraheerd met 50 cm 35 tolueen en de extraktoplossing in tolueen wordt enkele keren 8301692 3 ίο gewassen met 50 cm water. Na drogen boven natriumsulfaat wordt de extraktoplossing in tolueen bij 70° C onder een druk van 15-20 mm kwik geconcentreerd tot droog. Na nog 1 uur onder deze omstandigheden wordt 66,3 g thienyl-2-boter-5 zuur verkregen.
10 8301692
Claims (12)
1. Werkwijze voor het bereiden van 2-thiofeen-azijnzuur derivaten met de formule I op het formuleblad waarin R een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt en Rj, R^ en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk 5 een waterstofatoom, halogeenatoom of alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, met het kenmerk dat, bij aanwezigheid van een sterke base een alkylcarbonaat (Alkj waarin Alkj een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, tot reaktie wordt gebracht met een ester met de formule 2 10 waarin Alk^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, onder vorming van een overeenkomstige verbinding met de formule 3, de verbinding met de formule 3 bij aanwezigheid van een sterke base wordt gealkyleerd met een alkylerings-middel R-X waarin R de boven aangegeven betekenis heeft en 15 X een reaktieve groep voorstelt of met een equivalent alkyleringsmiddel waarmee de groep R kan worden ingevoerd, onder vorming van een overeenkomstige verbinding met de formule 4, en dat de verbinding met de formule 4 wordt gede-carbalkoxyleerd tot een verbinding met de formule 1.
2. Werkwijze volgens conclusie 1 voor het bereiden van een verbinding met de formule 1’ waarin R de in conclusie 1 aangegeven betekenis heeft, met het kenmerk dat, de verbinding wordt bereid zoals aangegeven in conclusie I uitgaande van een thienylazijnzuurester met de formule 25 2'.
3. Werkwijze volgens conclusie 2 voor het bereiden van een verbinding met de formule 1' waarin R een methylgroep of ethylgroep voorstelt, met het kenmerk dat, de verbinding wordt bereid zoals aangegeven in conclusie 1 30 onder toepassing van een alkyleringsmiddel R-X waarin R een 8301692 r*> methylgroep of ethylgroep voorstelt.
4. Werkwijze volgens conclusie 3 voor het bereiden van een verbinding met de formule 1f waarin R een methylgroep voorstelt, met het kenmerk dat, de verbinding 5 wordt bereid zoals aangegeven in conclusie 1 onder toepas sing van een alkyleringsmiddel R-X waarin R een methylgroep voorstelt.
5. Werkwijze volgens conclusie 1-4, met het kenmerk dat, een verbinding met de formule 2 waarin
6. Werkwijze volgens conclusie 1-5, met het kenmerk dat, als sterke base natriumethylaat wordt gebruikt.
7. Werkwijze volgens conclusie 1-5, met het kenmerk dat, als alkyleringsmiddel R-X een alkyl-sulfaat wordt gebruikt.
8. Werkwijze volgens conclusie 1-7 voor het bereiden van o<-methyl-2-thiofeenazijnzuur, met het kenmerk 20 dat, ethylthienyl-2-acetaat tot reaktie wordt gebracht met ethylcarbonaat met aanwezigheid van natriumethylaat, het daarbij gevormde ethylthienyl-2-malonaat wordt gemethyleerd met dimethylsulfaat, en dat het daarbij gevormde ethyl-thienyl-2-methylmalonaat eerst wordt behandeld met natrium- 25 hydroxyde en daarna met chloorwaterstofzuur onder vorming van &<C-methyl-2-thiofeenazijnzuur.
9. Verbinding met de formule 4 waarin R, Rj, R£, R3, Alkj en Alk^ de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben.
10. Verbinding met de formule 4' waarin R, Alkj en Alk^ de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben.
10 Alk^ een ethylgroep voorstelt tot reaktie wordt gebracht met ethylcarbonaat.
11. Ethylthienyl-2-methylmalonaat.
12. Werkwijzen en daarbij toegepaste, verkrijgbare en verkregen verbindingen zoals beschreven in 35 de beschrijving en voorbeelden. 8301692 1¾. R3 f\ xX - 5 fH"COiH S r"COiH R^s^--C0^ r , R 1' 2 RiwR3 fX I V /CO, Alk, \s/ XH,— COiAlkt R, \/ C\ 2» i CO, Alk* , <><“ “l' ’ COa Alk, 1^-COjAlki 3* R 4 {A OO, Alk, W ^ V I XOjAlka R 4* . —A— ry HCHO.HCl <Q.ch4CI O-CHeCN-, s . s S C03Et 2 r C02Et {Λ-CH-COp ™ O^CH-CN^O· C-CN JL ζ\ <jH-CN xsx I 4 xs·^ I S I s I R R R C0,Et . I 8 3 ^1°11371110 dite: Roussel Uclaf' Romainville, (Seine-St-Denis), Frankrijk —B— O 0-t-C«.E.Ü^f>C-CW V ii Nsx 'I , 0 ° | CHj Mgl _ ACOH CHS <(”)>-CHC02H <^3-C-COiH S CH» S OH -c— , R r CH3 R'yf\- C- CHshÏ!Sü^iXy C-CH Hal, ~^ζ}~ ?-CHH^ C^i L* l * iH . alkalimetaal- hydroxyde r R, ,_, CH, X>è-CO,H R* S I ✓ Société Anonyme dite: Roussel üclaf, Romainville, (Seine-St-Denis), Frankrijk 8301692
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8220271A FR2537137B1 (fr) | 1982-12-03 | 1982-12-03 | Procede de preparation de derives de l'acide 2-thiophene acetique et produits intermediaires necessaires pour leur preparation |
| FR8220271 | 1982-12-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8301692A true NL8301692A (nl) | 1984-07-02 |
Family
ID=9279757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8301692A NL8301692A (nl) | 1982-12-03 | 1983-05-11 | Werkwijze voor het bereiden van 2-thiofeenazijnzuur derivaten en van daarbij benodigde tussenprodukten. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59106482A (nl) |
| KR (1) | KR900005681B1 (nl) |
| AT (1) | AT392784B (nl) |
| AU (1) | AU556803B2 (nl) |
| BE (1) | BE896439A (nl) |
| CA (1) | CA1201441A (nl) |
| CH (2) | CH659817A5 (nl) |
| DE (1) | DE3314029A1 (nl) |
| DK (2) | DK160427C (nl) |
| ES (1) | ES521230A0 (nl) |
| FI (1) | FI83646C (nl) |
| FR (1) | FR2537137B1 (nl) |
| GB (1) | GB2132607B (nl) |
| HU (1) | HU192136B (nl) |
| IE (1) | IE55075B1 (nl) |
| IT (1) | IT1174757B (nl) |
| LU (1) | LU84748A1 (nl) |
| NL (1) | NL8301692A (nl) |
| NZ (1) | NZ204509A (nl) |
| PT (1) | PT76534B (nl) |
| SE (2) | SE453992B (nl) |
| ZA (1) | ZA832698B (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE58909563D1 (de) * | 1988-04-22 | 1996-02-22 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 3-Anilino-2-hydroxycarbonyl-4-thiophenessigsäuren |
| IT1276738B1 (it) * | 1995-06-16 | 1997-11-03 | Erregierre Spa | Processo per la preparazione di derivati dell'acido -metil-2- tiofeneacetico |
| DE102004008807A1 (de) | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Bayer Cropscience Ag | Pyrazolopyrimidine |
| CN113896709B (zh) * | 2021-11-22 | 2023-02-28 | 南京一苇医药科技有限公司 | 一种苯并噻吩-3-乙酸的合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB683337A (en) * | 1949-10-01 | 1952-11-26 | Warner Hudnut Inc | Improvements in or relating to the preparation of antispasmodic compounds |
| IE33054B1 (en) * | 1968-04-16 | 1974-03-06 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| FR2260575A1 (en) * | 1974-02-11 | 1975-09-05 | Innothera Lab Sa | Cyclohexyl 3-thienyl acetic acid prodn - from methyl 3-thienylacetate through diethyl cyclohexyl 3-thienyl malonate as starting material for basic esters as drugs |
| GB2003570B (en) * | 1977-06-08 | 1982-01-20 | Imi Opella Ltd | Stop valve |
| FR2421897A1 (fr) * | 1978-04-04 | 1979-11-02 | Labaz | Nouveaux derives du thiophene, leur procede de preparation ainsi que les compositions therapeutiques les contenant |
-
1982
- 1982-12-03 FR FR8220271A patent/FR2537137B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-03-28 DK DK139983A patent/DK160427C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-30 SE SE8301785A patent/SE453992B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-03-31 FI FI831115A patent/FI83646C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-05 ES ES521230A patent/ES521230A0/es active Granted
- 1983-04-11 PT PT76534A patent/PT76534B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 CH CH4155/85A patent/CH659817A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 CH CH1967/83A patent/CH655722A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 BE BE0/210536A patent/BE896439A/fr unknown
- 1983-04-14 HU HU831308A patent/HU192136B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 LU LU84748A patent/LU84748A1/fr unknown
- 1983-04-15 AU AU13574/83A patent/AU556803B2/en not_active Ceased
- 1983-04-18 ZA ZA832698A patent/ZA832698B/xx unknown
- 1983-04-18 DE DE19833314029 patent/DE3314029A1/de active Granted
- 1983-04-23 KR KR1019830001729A patent/KR900005681B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-05-04 IT IT48215/83A patent/IT1174757B/it active
- 1983-05-09 GB GB08312701A patent/GB2132607B/en not_active Expired
- 1983-05-10 IE IE1075/83A patent/IE55075B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 NL NL8301692A patent/NL8301692A/nl active Search and Examination
- 1983-05-20 JP JP58087835A patent/JPS59106482A/ja active Granted
- 1983-06-09 NZ NZ204509A patent/NZ204509A/en unknown
- 1983-07-28 CA CA000433421A patent/CA1201441A/fr not_active Expired
- 1983-08-08 AT AT2866/83A patent/AT392784B/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-09 SE SE8703494A patent/SE457724B/sv not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-06 DK DK138490A patent/DK164550C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20020091286A1 (en) | Method for producing ortho-alkylated benzoic acid derivatives | |
| NL8301692A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van 2-thiofeenazijnzuur derivaten en van daarbij benodigde tussenprodukten. | |
| EP0760355B1 (en) | Process for the preparation of cyclopentadienyl derivatives | |
| Truce et al. | Rearrangement of Mesityl Naphthyl Sulfones via a Novel Nucleophilic Addition-β Elimination Sequence1 | |
| MXPA96003616A (en) | Cylopentadienile derivatives and processes to supreparate | |
| US4175205A (en) | Process for the preparation of vitamin A from sulphones | |
| CA2025208C (en) | Sulphinyl compounds and their preparation | |
| Krug et al. | Cyclic sulfoxides. I. dihydrothiophene 1‐oxides | |
| JPS6026154B2 (ja) | 塩基性オキサジン染料の製造法 | |
| Kryshtal et al. | Synthesis of derivatives of prenylacetic acids by reactions of alkyl malonate, cyanoacetate, and acetoacetate with alkylating reagents in ionic liquids | |
| JPS6031823B2 (ja) | カルバゾ−ル誘導体の製造方法 | |
| CA1054630A (en) | Substituted indanylpropionic acids | |
| GB1561153A (en) | Process for the preparation of thiochroman derivatives | |
| KR102221534B1 (ko) | 치환된 감마 락탐의 합성을 위한 공정 | |
| EP0002846B1 (en) | 3-thienylmalonic acids, the corresponding diesters and their preparation | |
| JP7298088B2 (ja) | ２－メチル－４－（２，６，６－トリメチル－１－シクロヘキセン－１－イル）－２－ブテナールを生成するためのプロセス | |
| EP0478390A1 (en) | Improved method for the preparation of 4-methylsulfonyl benzoic acid derivatives and intermediates | |
| US6225484B1 (en) | Process for the preparation of beta-methoxyacrylates | |
| JPH0321538B2 (nl) | ||
| US2555955A (en) | Phenyl amino benzoyl alkanoic acids | |
| JP2782089B2 (ja) | ビキノリル類の新規製造法 | |
| CZ413388A3 (en) | Process for preparing n-(-methoxyprop-2-yl)-2,4-dimethyl-3-animothiophene and starting compound for preparing thereof | |
| US2663728A (en) | Hydroxy and methoxy cyclohexyl-benzoylpropionic acids | |
| BRPI0614165A2 (pt) | processo para preparar ácidos alquil-5-halopent-4-enocarboxìlicos racêmicos, ou ésteres carboxìlicos | |
| JPH06298723A (ja) | Ｎ−アリールスルホニルカルバメートの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: HOECHST MARION ROUSSEL |
|
| BN | A decision not to publish the application has become irrevocable |