CH655722A5 - Procede de preparation de derives de l'acide 2-thiophene acetique. - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de l'acide 2-thiophénacétique de formule I:
(I)
(IV) 40
'CH-C0oH
I 2
(I')
dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de 45 carbone et Rj, R, et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène.
Ces produits sont des produits intermédiaires utilisables pour la préparation de produits pharmaceutiques, en particulier anti-inflam-50 matoires.
Des produits finals pouvant être préparés à partir des produits obtenus par le présent procédé sont en particulier décrits dans le brevet français N° 2068425.
On connaissait déjà plusieurs procédés de préparation des pro-55 duits de formule I.
Dans la référence M. Berçot-Vatteroni et al., «Bull. Soc. Chim. France» 1961 p. 1820 est décrit suivant:
NaCN
ch2cn
C05Et2
M
g"'
KOH n a KOH
.CH-C02H< CH-CN <
R R
C02Et ri(3-CH-CN
C02Et
3
Dans la référence F. Clemence et al., «Eur. J. Med. Chem.» 1974 (9) 390, on décrit le procédé suivant:
655 722
CICOCO-Et
3, ^ g-C02H
Q 0
acoh
M/ CH,
ch- Mgl
.chco2h |ïl£12^s; ç-co2h
CH-,
oh
Dans la demande de brevet français N° 2398068 de la firme Sagami est décrit le procédé suivant:
R £ u
0 ^"3 n Ro Ò]
Ri = H ou alkyle inférieur R2 = H, radical hydrocarboné ou halogène
R CH™
Vr^ 1
-CH Hal2 Hal2
'q fl j hydroxydede métal alcalin
Hai = halogène r.
Ces procédés comportent au moins 4 étapes à partir du thio-phène ou d'un thiophène substitué.
On a maintenant mis au point un nouveau procédé de préparation des dérivés de formule I en trois étapes à partir d'un ester de -l'acide thiényl-2-acétique éventuellement substitué sur le noyau thiényle. L'acide thiénylacétique est utilisé notamment pour la synthèse de produits antibiotiques, en particulier de céphalosporines. Les esters des acides dérivés de l'acide thiényl-2-acétique sont donc accessibles en grandes quantités et à des prix intéressants.
Ces produits de départ peuvent être préparés facilement à partir des acides correspondants par les méthodes usuelles d'estérification.
Le procédé objet de la présente demande est caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'une base forte, un carbone d'alkyle de formule: (Alkl)2C03
dans laquelle Alkj représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, avec un ester de formule II:
r2 ^
ch3
c-co2h h
(II)
CH2-C02 Alkg dans laquelle Alk2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule III :
(III)
C02
que l'on fait réagir, en présence d'une base forte, avec un produit de formule R —X. dans laquelle R a la signification précédente et X représente un dérivé fonctionnel ou un équivalent de dérivé fonctionnel du radical R, pour obtenir un produit de formule IV :
(IV)
C02 Alk1
que l'on soumet à une réaction de décarbalkoxylation pour obtenir le produit de formule I attendu.
Parmi les significations que peuvent avoir les substituants R, Rls R2 et R3, on peut citer les radicaux alkyles inférieurs, à savoir méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, .butyle secondaire ou tert.-butyle. Les substituants Rlt R2 et R3 peuvent égale-35 ment représenter un atome d'halogène, à savoir fluor, chlore, brome, iode.
Les symboles Alkj et Alk2 peuvent prendre l'une des significations indiquées ci-dessus pour les radicaux R à R3.
Les produits de départ de formule II peuvent être préparés selon 40 les méthodes usuelles à partir des acides correspondants qui sont notamment décrits dans le brevet français N° 2377398.
La réaction du carbonate d'alkyle sur le produit de formule II peut être effectuée en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin, de préférence l'éthylate de sodium préparé in situ 45 par addition de sodium dans l'éthanol anhydre. On peut cependant opérer à l'aide de tert.-butylate de sodium ou de potassium. On peut également utiliser une autre base forte telle que l'hydrure de sodium ou un autre hydrure de métal alcalin. Cette réaction peut également être effectuée par transfert de phase dans les conditions usuelles. 50 On peut opérer dans le milieu constitué par l'alcool lorsque l'on utilise un alcoolate de métal alcalin. On peut également opérer en présence d'un autre solvant, par exemple le toluène, qui peut également être utilisé pour chasser l'excès d'alcool présent dans le milieu.
On peut faire varier les proportions des différents constituants 55 selon les méthodes connues de l'homme de métier. C'est ainsi par exemple que la quantité de sodium peut varier entre 1 et 1,5 équivalent par rapport à l'ester de formule II lorsque l'on utilise un alcoolate de sodium comme base.
La température et le temps de réaction peuvent également être 60 variables. La durée de réaction peut varier de 2 à 8 h environ. La température peut varier de 90 à 135 C environ (reflux du toluène ou du xylène).
Enfin, le carbonate de formule (Alki)2C03 peut être utilisé en proportion variable.
65 Le produit de formule III, dans laquelle Rl5 R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène et Alkj et AÌk2 représentent chacun un radical éthyle, est décrit avec son procédé de préparation dans la référence «J. A. C. S.» 68, 1934 (1946).
655722
La transformation du produit de formule III en produit de formule IV est effectuée en présence d'une base forte qui peut être choisie dans le même groupe que celui cité précédemment. On opère comme précédemment, de préférence en présence d'éthylate de sodium préparé in situ. On opère de préférence en présence d'un autre solvant tel que le toluène. On peut également opérer en utilisant une réaction par transfert de phase.
Le dérivé RX peut représenter par exemple un halogénure d'alkyle tel que le chlorure, bromure ou iodure. RX peut également représenter un sulfate d'alkyle de formule R2S04 (X représente alors une demi-molécule de S04).
Le dérivé RX peut également représenter un autre dérivé d'alky-lation, le radical X représentant un dérivé fonctionnel ou un équivalent de dérivé fonctionnel connu en chimie organique.
Comme précédemment, on peut également opérer dans des conditions variées de température, durée de réaction ou quantités respectives de réactifs.
C'est ainsi que, par mole de produit de formule III, on peut utiliser de 1 à 1,5 mol de produit RX.
La durée de réaction peut varier de 30 min à 3 h, par exemple, la température étant comprise de préférence entre 50 et 100, plus préfé-rentiellement entre 50 et 80 C.
Dans un mode d'exécution préféré du procédé, on opère en présence d'éthylate de sodium après élimination de l'éthanol à l'aide d'un solvant tel que le toluène dans lequel est effectuée la réaction d'alkylation.
La transformation du produit de formule IV en produit de formule I est effectuée de manière avantageuse d'abord par traitement par une base alcaline pour obtenir un sel de l'acide attendu, acide qui est ensuite isolé par addition d'un acide. La première phase est réalisée soit dans l'eau, soit dans un mélange eau/solvant miscible à l'eau. Comme solvant, on utilise de préférence un alcool inférieur tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. On utilise de préférence la soude ou la potasse comme base alcaline. On opère de pré; férence à une température comprise entre 20° C et la température de reflux, plus préférentiellement entre 50° C et la température de reflux. La durée de réaction peut être comprise entre 2 et 15 h.
L'acidification finale est réalisée de préférence avec de l'acide chlorhydrique concentré. La réaction est de préférence effectuée avec adjonction d'un solvant organique tel que le toluène; on opère à une température qui peut varier entre la température ambiante et le reflux du solvant.
La présente invention a particulièrement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule I':
R
dans laquelle R a la signification indiquée précédemment, caractérisé en ce que l'on met en œuvre le procédé tel que décrit précédemment au départ d'un ester de l'acide thiénylacétique II':
Ov <in
Xs^ ^-CH2-C02 AUc2
Plus particulièrement, on utilise un produit de formule RX dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle, et notamment un produit de formule RX dans laquelle R représente un radical méthyle.
Il est à noter que, comme indiqué précédemment, l'objet du présent brevet est un procédé en trois étapes menant des produits de formule II aux produits de formule III, puis aux produits de formule IV et enfin aux produits de formule I.
La présente invention a plus particulièrement pour objet le procédé en trois étapes tel que décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en œuvre ce procédé au départ du carbonate d'éthyle et d'un produit de formule II dans laquelle Alk, représente un radical éthyle.
Dans le procédé objet du brevet, la base forte que l'on utilise est de préférence l'éthylate de sodium. De même, on utilise de préférence un sulfate de méthyle.
Enfin, on met en œuvre le procédé dans les conditions préférées suivantes pour préparer l'acide a-méthyl-2-thiophénaeétique: Le procédé est caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'éthylate de sodium, le carbonate d'éthyle sur le thiényl-2-acétate d'éthyle pour obtenir le thiényl-2-malonate d'éthyle, sur lequel on fait agir le sulfate de méthyle pour obtenir le thiényl-2-méthylmalonate d'éthyle, sur lequel on fait agir la soude, puis l'acide chlorhydrique pour obtenir le produit attendu.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple I:
Acide a-mêthyl-2-thiophénacétique.
Stade A : thiényl-2-malonate d'éthyle.
On mélange sous azote 225 cm3 d'éthanol absolu et 16,5 g de sodium. On maintient le reflux d'éthanol jusqu'à dissolution puis concentre à sec sous pression réduite pour éliminer l'éthanol. On introduit sur l'éthylate de sodium, à 100: C et en maintenant la température entre 90 et 95: C, 150 cm3 de carbonate d'éthyle puis, en 10 min, 100 g de thiényl-2-acétate d'éthyle et 100 cm3 de toluène. On porte à 105 C et distille en 2 h environ 120 cm3 de mélange toluène/ éthanol/carbonate d'éthyle. On maintient à 105C pendant 2 h supplémentaire puis refroidit à 20 C et verse dans 600 cm3 d'eau glacée contenant 80 cm3 d'acide chlorhydrique pur 22e B.
On décante, réextrait la phase aqueuse au toluène et lave les phases toluéniques réunies à l'eau. On concentre la solution toluéni-que sous pression réduite. On obtient le produit brut attendu que l'on distille sous une pression de 2 mm de mercure. On obtient 134,4 g de produit attendu.
Eb2 = 118-120 C.
Stade B: thiényl-2-méthylmalonate d'éthyle.
On introduit sous azote 10,45 g de sodium dans 160 cm3 d'éthanol absolu. On maintient le reflux pendant 45 min et distille 60 cm3 d'éthanol. On ajoute 300 cm3 de toluène. On chauffe au reflux tout en agitant et distille l'éthanol à volume constant par addition de toluène. On ajoute ainsi 250 cm3 de toluène et récupère environ 250 cm3 de mélange éthanol/toluène.
On refroidit à 20: C et ajoute 100 g de thiényl-2-malonate d'éthyle et 200 cm3 de toluène. On agite pendant 20 min. On distille 150 cm3 de mélange toluène'éthanol sous pression réduite puis introduit sous azote 100 cm3 de toluène. On chauffe à 70C et ajoute en 30 min environ 60,9 g de sulfate diméthylique. On maintient à 80 C pendant 45 min, refroidit à 20-25 C et ajoute 200 cm3 d'eau déminéralisée. On agite 15 min, décante, lave la phase toluénique avec 100 cm3 d'eau à 5% d'acide chlorhydrique 22: B puis 4 fois 100 cm3 d'eau déminéralisée. On distille 450 cm3 de toluène sous pression réduite et laisse le concentrât à 70; C sous une pression de 15-20 mm de mercure pendant 1 h et obtient 105 g de produit attendu.
Stade C: acide a-méthyl-2-thiophénacétique.
On ajoute 100 g de thiényl-2-méthylmalonate d'éthyle et 200 cm3 d'éthanol dans une solution de 62,6 g de soude dans 400 cm3 d'eau déminéralisée. On porte à 50 C pendant 4 h puis distille sous pression réduite, en maintenant la température en dessous de 50 C, 300 cm3 d'un mélange éthanol eau. On place sous azote et ajoute successivement 200 cm3 de toluène puis 140 cm3 d'acide chlorhydrique 22 B. On porte 1 12 h au reflux puis refroidit à 20 C. On décante, lave la phase toluénique à plusieurs reprises avec 50 cm3 d'eau et concentre à pression réduite en distillant 180 cm3 de toluène. Le concentrât est désolvaté à 70 C pendant 1 h sous une
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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pression de 15-20 mm de mercure. On obtient 58,8 g de produit attendu.
Exemple 2:
Acide thiényl-2-butyrique.
Stade A : thiényl-2-éthylmalonate d'éthyle.
On introduit sous azote 12,54 g de sodium dans 192 cm3 d'éthanol absolu. On maintient le reflux pendant 45 min puis distille 72 cm3 d'éthanol. On ajoute 360 cm3 de toluène. On chauffe au reflux pour distiller l'éthanol à volume constant par addition de toluène. On ajoute ainsi 300 cm3 de toluène et récupère le même volume de mélange toluène/éthanol. On refroidit à 20e C et ajoute 120 g de thiényl-2-malonate d'éthyle et 240 cm3 de toluène. On agite pendant 20 min puis distille sous pression réduite 180 cm3 de mélange toluène/éthanol, puis introduit sous azote 120 cm3 de toluène. On chauffe à 75"C puis ajoute en 30 min 99,3 g de sulfate diéthylique. On porte au reflux pendant 1 h, refroidit à 20-25: C et ajoute 240 cm3 d'eau déminéralisée. On agite 15 min, décante et lave la phase toluénique avec 120 cm3 d'eau déminéralisée à 5% d'acide chlorhydrique 22e B puis avec 4 fois 120 cm3 d'eau. On concentre la phase toluénique sous pression réduite après séchage sur sulfate de sodium. On désolvate le concentrât sous une pression de 15-20 mm de mercure à 70 C pendant 1 h. On obtient 145,6 g de produit attendu.
5 Ce produit est purifié par distillation sous une pression de 0,5 mm de mercure. On recueille 113 g de produit distillant à la température de 95-120 C.
Stade B: acide thiényl-2-butyrique.
io On agite sous azote jusqu'à dissolution totale un mélange de 62,6 g de soude dans 400 cm3 d'eau déminéralisée puis ajoute 105,4 g de thiényl-2-éthylmalonate d'éthyle puis 200 cm3 d'éthanol. On porte à 50° C pendant 4 h puis distille sous une pression de 20 mm de mercure, à une température de 50° C, environ 300 cm3 15 d'un mélange éthanol/eau. On introduit alors sous azote 22° B. On porte au reflux 1 Vi h, refroidit à 20 C, décante, extrait la phase aqueuse avec 50 cm3 de toluène et lave à plusieurs reprises la phase toluénique avec 50 cm3 d'eau. On sèche la phase toluénique sur sulfate de sodium et concentre à sec sous une pression de 15 à 20 20 mm de mercure à 70 C. On maintient dans ces conditions 1 h supplémentaire et obtient 66,3 g de produit attendu.
R
Claims (8)
- 6557222REVENDICATIONS1. Procédé de préparation de dérivés de l'acide 2-thiophénacéti-quede formule (I):(I):H-C02Kdans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et Ri, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène, caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'une base forte, un carbonate d'alkyle de formule:(Alk, >,C03dans laquelle Alk, représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, avec un ester de formule (II):20(II)CH2-C02 Alk225dans laquelle Alk2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (III):(III)30C02 Alk1que l'on fait réagir en présence d'une base forte avec un produit de formule R—X, dans laquelle R a la signification précédente et X représente un dérivé fonctionnel ou un équivalent de dérivé fonctionnel du radical R, pour obtenir un produit de formule (IV):C02 Alk^que l'on soumet à une réaction de décarbalkoxylation pour obtenir le produit de formule ( l ) attendu.
- 2. Procédé selon la revendication l de préparation d'un produit de formule (F):h-co2h dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication l, caractérisé en ce que l'on met en œuvre le procédé tel que décrit précédemment au départ d'un ester de l'acide thiénylacétique (II'):HCHO, HCl *CH^Cl(X(II')CH2-C02 Alk2
- 3. Procédé selon l'une des revendications l ou 2 de préparation d'un produit de formule (!') telle que décrite à la revendication 2, dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle, caractérisé en ce que l'on utilise, dans le procédé décrit à la revendication l, un produit de formule RX dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle.
- 4. Procédé selon l'une des revendications l à 3 de préparation d'un produit de formule (I') telle que décrite à la revendication 2 dans laquelle R représente un radical méthyle, caractérisé en ce que l'on utilise, dans le procédé décrit à la revendication l, un produit de formule RX dans laquelle R représente un radical méthyle.
- 5. Procédé selon l'une des revendications l à 4, caractérisé en ce que l'on met en œuvre le procédé décrit à la revendication l au départ du carbonate d'éthyle et d'un produit de formule (II) dans laquelle Alk2 représente un radical éthyle.
- 6. Procédé selon l'une des revendications l à 5, caractérisé en ce que la base forte que l'on utilise est l'éthylate de sodium.
- 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le produit de formule RX est le sulfate d'alkyle.
- 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 de préparation de l'acide a-méthyl-2-thiophénacétique, caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'éthylate de sodium, le carbonate d'éthyle sur le thiényl-2-acétate d'éthyle pour obtenir le thiényl-2-malonate d'éthyle sur lequel on fait agir le sulfate de méthyle pour obtenir le thiényl-2-méthylmalonate d'éthyle sur lequel on fait agir la soude'puis l'acide chlorhydrique pour obtenir le produit attendu.35
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