CA1201441A - Procede de preparation de derives de l'acide 2- thiophene acetique - Google Patents
Procede de preparation de derives de l'acide 2- thiophene acetiqueInfo
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- CA1201441A CA1201441A CA000433421A CA433421A CA1201441A CA 1201441 A CA1201441 A CA 1201441A CA 000433421 A CA000433421 A CA 000433421A CA 433421 A CA433421 A CA 433421A CA 1201441 A CA1201441 A CA 1201441A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
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Abstract
L'invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de l'acide 2-thiophène acétique de formule (I): < IMG > (I) dans laquelle R = alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, R1, R2, R3 = H, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou halogène, à partir de produits de formule (II): (II) < IMG > dans laquelle alk2 = alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. Ce procédé présente l'avantage de ne comporter que trois étapes réactionnelles pour la préparation de ces produits de formule I qui sont notamment utiles à titre d'intermédiaires pour la préparation de produits pharmaceutiques et en particulier de produits anti-inflammatoires.
Description
lZ~
La presente invention a pour objet un procede de preparation de derives de l'acide 2-thiophène acetique de formule (I) ~ (I) dans laquelle R represente un radical alkyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone et Rl, R2 et R3, identiques ou difEé-rents, representent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayan-t ~e 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halo-~ène.
Ces produits sont des produits intermédiaires utilisables pour la preparation de produit.s pharmaceutiques, en particulier anti-inflammatoires.
Des produits finals pouvan-t etre préparés à partir des produits obtenus par le présent procede sont en particu-lier décrits dans le brevet français n 2~068.425~
On connaissait déjà plusieurs procédes de prépara-tion des produits de formule (I).
Dans la reference M. BERÇOT-VATTERO~I et alO Bull.
Soc. Chim. France 1961 p 1820 est decrit le procede suivant:
HCHO, HCl ~ ~ NaCN ~
~ S~ -CH2Cl > ~S~ 2 1C3Et2 K H ~ f 2 RI ~
R = alkyle 2 Dans la reference F. CLEMENCE et al. Eur. J. Med.
Chem. 1974 (9) 390, on décrit le procede suivant:
~ ClCOCO2Et ~ OH 9 ~
~ S~ Cl-co2Et~S ll l_02H
O O
~ CH3 MgI
ACOH CH
CHC02H~ Sn C12 ~1-C02H
H~ H
Dans la demande de brevet francais publiée sous le n 2.398.068 de la firme SAGAMI est decrit le procede suivant:
halogenatRon C
R2 ~ 3 -- R~ ~ -C-CH Hal2~ -CH Hal2 Rl=H ou alkyl inferieur Hal = halogene hydroxyde R2=H, radical hydrocarbone alca]in ou halogene ~
Rl CIl
La presente invention a pour objet un procede de preparation de derives de l'acide 2-thiophène acetique de formule (I) ~ (I) dans laquelle R represente un radical alkyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone et Rl, R2 et R3, identiques ou difEé-rents, representent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayan-t ~e 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halo-~ène.
Ces produits sont des produits intermédiaires utilisables pour la preparation de produit.s pharmaceutiques, en particulier anti-inflammatoires.
Des produits finals pouvan-t etre préparés à partir des produits obtenus par le présent procede sont en particu-lier décrits dans le brevet français n 2~068.425~
On connaissait déjà plusieurs procédes de prépara-tion des produits de formule (I).
Dans la reference M. BERÇOT-VATTERO~I et alO Bull.
Soc. Chim. France 1961 p 1820 est decrit le procede suivant:
HCHO, HCl ~ ~ NaCN ~
~ S~ -CH2Cl > ~S~ 2 1C3Et2 K H ~ f 2 RI ~
R = alkyle 2 Dans la reference F. CLEMENCE et al. Eur. J. Med.
Chem. 1974 (9) 390, on décrit le procede suivant:
~ ClCOCO2Et ~ OH 9 ~
~ S~ Cl-co2Et~S ll l_02H
O O
~ CH3 MgI
ACOH CH
CHC02H~ Sn C12 ~1-C02H
H~ H
Dans la demande de brevet francais publiée sous le n 2.398.068 de la firme SAGAMI est decrit le procede suivant:
halogenatRon C
R2 ~ 3 -- R~ ~ -C-CH Hal2~ -CH Hal2 Rl=H ou alkyl inferieur Hal = halogene hydroxyde R2=H, radical hydrocarbone alca]in ou halogene ~
Rl CIl
2 Cl-CO2H
Ces procedes comportent au moins 4 etapes a partir du thiophene ou d"ln thiophene substitue.
On a maintenant mis au point un nouveau procede de preparation des derives de formula (I) en trois etapes a partir d'un ester de l'acide thienyl-2-acetique eventuelle-ment substitue sur le noyau thienyle. I,'acide thienyl acétique est utilisé notamment pour la synthese de produits antibiotiques, en particulier de cephalosporines. I,es esters des acides dérives de l'acide thienyl-2-acetique sont donc accessibles en grandes quantités et à des prix interessants.
Ces produits de départ peuvent être préparés facilement à partir des acides correspondants par les mé-thodes usuelles d'estérification.
Le procedé objet de la prësente demande est carac-térisé en ce que l'on fait agir en présence d'une base Eorte un carbonate d'alkyle de formule: -( kl)2C 3 dans laquelle Alkl représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, avec un ester de formule (II):
1 (II) CH2 CO2 Alk2 dans laquelle Alk2 représente un radical alkyle ayant de 1 à ~ atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (III): R2 R3 1 ~ / C2 Alkl (III) ,I co2 Alk2 que l'on Eait réagir en présence dlune base forte avec un produit de formule R-X dans laquelle R a la signification précédente et X represente un dérivé fonctionnel ou un e~ui-valent de derivé fonctionnel du radical R pour obtenir un produit de Eormule (IV~:
R2 \ /R3 R ~ ~ C ~ 2 1 (IV) 12~
produit de formule (IV) que l'on soumet à une reaction de decarbalkoxylation pour obtenir le produit de formule (I) attendu.
Parmi les valeurs que peuvent representer les substituants R, Rl, R2 et R3, on peut citer les radicau~
alkyles inférieurs à savoir méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tert-butyle. Les substituants Rl, R2 et R3 peuvent également représenter un atome d'halogène à savoir fluor, chlore, brome, iode.
Les valeurs Alkl et Alk2 peuvent prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour les radicaux R à R
Les produits de départ de formule (II) peuvent etre préparés selon les méthodes usuelles à partir des acides correspondants qui sont notamment decrits dans le brevet français n 2.377.398.
La réaction du carbonate d'alkyle sur le produit de Eormule (II) peut etre effectué en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin, de préférence l'éthylate de sodium préparé in situ par addition de sodium dans l'éthanol anhydre. On peut cependant opérer a l'aide de tert-butylate de sodium ou de potassium. On peut égale-ment utiliser une autre base forte telle que l'hydrure de sodium ou un autre hydrure de métal alcalin. Cette réac-tion peut également être effectuée par trans:Eert de phasedans les conditions usuelles.
On peut operer dans le milieu constitué par l'alcool lorsque l'on utilise un alcoolate de métal alcalin.
On peut également opérer en présence d'un autre solvant par exemple le toluène qui peut également ètre utilisé pour chasser l'excès d'alcool présent dans le milieu.
On peut faire varier les proportions des diffé-rents constituants selon les metnodes connues de l'homme de métier. C'est ainsi par exemple que la quantité de sodium lZ~
peut varier entre 1 et 1,5 équivalent par rapport a l'ester de formule (II~ lorsque l'on utilise un alcoolate de sodium com~e base.
La température et le temps de réaction peuvent également être variables. La durée de réaction peut varier de 2 a 8 heures environ. La température peut varier de 90 a 135 environ (reflux du toluene ou du xylane).
Enfin le carbonate de formule (Alkl)2CO3 peut être utilisé en proport.i.on variable.
Le produit de formula (III) dans la~uelle Rl, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogene et Alkl et Alk2 représentent chacun un radical éthyle, est décrit avec son procédé de préparation dans la référence J. A. C. S. 68, 193~ (1946).
La transformation du produit de formule (III) en produit de formule (IV) est effectuée en présence d'une base forte qui peut être choisie dans le même grOupe que celui cité précédemment. On opare comme précédemment de préférence en présence d'éthylate de sodium preparé in situ.
On opere de préférence en présence d'un autre solvant tel que le toluene. On peut également opérer en utilisant une réaction par transfert de phase.
Le dérivé RX peut représenter par exemple un halo-genure d'alkyle tel que le chlorure, bromure ou iodure. RX
peut également représenter un sulfate d'al]cyle de formul.e R2SO4 (X représente alors une demi molécule de So~).
Le dérivé RX peut également représenter un autre dérivé d'alkylation, le radical X représentant un dérivé
fonctionnel ou un équivalent de dérivé fonctionnel connu en chimie organique.
Comme précédemment, on peut également opérer dans des conditions variées de température, duree de réaction ou quantités respectives de réactifs.
C'es-t ainsi que, par mole de produit de formule (III), on peut utiliser de 1 à 1,5 moles de produit RX.
~ La durée de réac-tion peut varier de 30 minutes a
Ces procedes comportent au moins 4 etapes a partir du thiophene ou d"ln thiophene substitue.
On a maintenant mis au point un nouveau procede de preparation des derives de formula (I) en trois etapes a partir d'un ester de l'acide thienyl-2-acetique eventuelle-ment substitue sur le noyau thienyle. I,'acide thienyl acétique est utilisé notamment pour la synthese de produits antibiotiques, en particulier de cephalosporines. I,es esters des acides dérives de l'acide thienyl-2-acetique sont donc accessibles en grandes quantités et à des prix interessants.
Ces produits de départ peuvent être préparés facilement à partir des acides correspondants par les mé-thodes usuelles d'estérification.
Le procedé objet de la prësente demande est carac-térisé en ce que l'on fait agir en présence d'une base Eorte un carbonate d'alkyle de formule: -( kl)2C 3 dans laquelle Alkl représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, avec un ester de formule (II):
1 (II) CH2 CO2 Alk2 dans laquelle Alk2 représente un radical alkyle ayant de 1 à ~ atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (III): R2 R3 1 ~ / C2 Alkl (III) ,I co2 Alk2 que l'on Eait réagir en présence dlune base forte avec un produit de formule R-X dans laquelle R a la signification précédente et X represente un dérivé fonctionnel ou un e~ui-valent de derivé fonctionnel du radical R pour obtenir un produit de Eormule (IV~:
R2 \ /R3 R ~ ~ C ~ 2 1 (IV) 12~
produit de formule (IV) que l'on soumet à une reaction de decarbalkoxylation pour obtenir le produit de formule (I) attendu.
Parmi les valeurs que peuvent representer les substituants R, Rl, R2 et R3, on peut citer les radicau~
alkyles inférieurs à savoir méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tert-butyle. Les substituants Rl, R2 et R3 peuvent également représenter un atome d'halogène à savoir fluor, chlore, brome, iode.
Les valeurs Alkl et Alk2 peuvent prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour les radicaux R à R
Les produits de départ de formule (II) peuvent etre préparés selon les méthodes usuelles à partir des acides correspondants qui sont notamment decrits dans le brevet français n 2.377.398.
La réaction du carbonate d'alkyle sur le produit de Eormule (II) peut etre effectué en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin, de préférence l'éthylate de sodium préparé in situ par addition de sodium dans l'éthanol anhydre. On peut cependant opérer a l'aide de tert-butylate de sodium ou de potassium. On peut égale-ment utiliser une autre base forte telle que l'hydrure de sodium ou un autre hydrure de métal alcalin. Cette réac-tion peut également être effectuée par trans:Eert de phasedans les conditions usuelles.
On peut operer dans le milieu constitué par l'alcool lorsque l'on utilise un alcoolate de métal alcalin.
On peut également opérer en présence d'un autre solvant par exemple le toluène qui peut également ètre utilisé pour chasser l'excès d'alcool présent dans le milieu.
On peut faire varier les proportions des diffé-rents constituants selon les metnodes connues de l'homme de métier. C'est ainsi par exemple que la quantité de sodium lZ~
peut varier entre 1 et 1,5 équivalent par rapport a l'ester de formule (II~ lorsque l'on utilise un alcoolate de sodium com~e base.
La température et le temps de réaction peuvent également être variables. La durée de réaction peut varier de 2 a 8 heures environ. La température peut varier de 90 a 135 environ (reflux du toluene ou du xylane).
Enfin le carbonate de formule (Alkl)2CO3 peut être utilisé en proport.i.on variable.
Le produit de formula (III) dans la~uelle Rl, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogene et Alkl et Alk2 représentent chacun un radical éthyle, est décrit avec son procédé de préparation dans la référence J. A. C. S. 68, 193~ (1946).
La transformation du produit de formule (III) en produit de formule (IV) est effectuée en présence d'une base forte qui peut être choisie dans le même grOupe que celui cité précédemment. On opare comme précédemment de préférence en présence d'éthylate de sodium preparé in situ.
On opere de préférence en présence d'un autre solvant tel que le toluene. On peut également opérer en utilisant une réaction par transfert de phase.
Le dérivé RX peut représenter par exemple un halo-genure d'alkyle tel que le chlorure, bromure ou iodure. RX
peut également représenter un sulfate d'al]cyle de formul.e R2SO4 (X représente alors une demi molécule de So~).
Le dérivé RX peut également représenter un autre dérivé d'alkylation, le radical X représentant un dérivé
fonctionnel ou un équivalent de dérivé fonctionnel connu en chimie organique.
Comme précédemment, on peut également opérer dans des conditions variées de température, duree de réaction ou quantités respectives de réactifs.
C'es-t ainsi que, par mole de produit de formule (III), on peut utiliser de 1 à 1,5 moles de produit RX.
~ La durée de réac-tion peut varier de 30 minutes a
3 heures, par exemple, la tempercl-ture étant comprise de préférence entre 50 et 100C, plus préférentiellement entre 50 et 80C.
Dans un mode d'exécution préféré du procédé, on opère en presence dléthylate de sodium apras élimination de l'éthanol a l'aide d'un solvant tel que le toluane dans lequel est effectuée la réaction d'alkylation.
La transEormation du produit de formule (IV) en produit de formule (I) est effectuée d'abord par traitement par une base alcaline pour obtenir un sel de l'acide atten du, acide qui est ensuite isolé par addition d'un acide.
La premiere phase est réalisee soit dans 17 eau, soit dans un mélange eau-solvant miscible a l'eau. Comme solvant, on utilise de préférence un alcool inférieur tel que le methanol, l'éthanol ou l'isopropanol. On utilise de préférence la soude ou la potasse comme base alcaline. On opere de préfé-rence à une température comprise entre 20C et la tempéra-ture de reflux plus préférentiellement entre 50C et la tempéra-ture de reflux. La durée de réaction peut être com-prise entre deux heures et 15 heures.
L'acidification finale est réalisée de préférence avec de l'acide chlorhydrique concentre. La réaction est de préférence effectuée avec adjonction d'un solvant organi-que tel que le toluene; on opere a une température qui peut varier entre la température ambiante et le reflux du solvant.
La présente invention a particulierement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule (I').
~ (I') R
~0~
dans laquelle R a la signification indiquée precedemment, caracterise en ce que l'on met en oeuvre le procede tel que decrit precedemment au dépar-t d'un ester de l'acide thiényl acetique (II'):
II' ) S CH2-C02 Alk2 Plus particulièrement on utilise un produi-t de formule RX dans la~uelle R represente un radical methyle ou éthyle et notamment un produit de formula RX dans laquelle R represente un radical methyle.
Il est a noter que si, comme indique precedemment, l'objet de la presente invention est un procéde en trois etapes menant des produits de formule (II) aux produits de formule (III) puis aux produits de formule (IV) et enfin aux produits de formule (I)~ le procede en deux etapes, caracte-rise en ce que l'on fait reagir en presence d'un~ base forte un produit de formule (III):
~ ~ C2 1 (III) Rl l C2 2 ~1 avec un produit de formule R-X dans laquelle R a la signifi-cation precedente et X represente un derive fonctionnel ou un equivalent de derive fonctionnel du radical R pour obtenir un produit de formule (IV):
~ ~ ~''C2 Alkl ~IV) Rl ¦ C2 Alk2
Dans un mode d'exécution préféré du procédé, on opère en presence dléthylate de sodium apras élimination de l'éthanol a l'aide d'un solvant tel que le toluane dans lequel est effectuée la réaction d'alkylation.
La transEormation du produit de formule (IV) en produit de formule (I) est effectuée d'abord par traitement par une base alcaline pour obtenir un sel de l'acide atten du, acide qui est ensuite isolé par addition d'un acide.
La premiere phase est réalisee soit dans 17 eau, soit dans un mélange eau-solvant miscible a l'eau. Comme solvant, on utilise de préférence un alcool inférieur tel que le methanol, l'éthanol ou l'isopropanol. On utilise de préférence la soude ou la potasse comme base alcaline. On opere de préfé-rence à une température comprise entre 20C et la tempéra-ture de reflux plus préférentiellement entre 50C et la tempéra-ture de reflux. La durée de réaction peut être com-prise entre deux heures et 15 heures.
L'acidification finale est réalisée de préférence avec de l'acide chlorhydrique concentre. La réaction est de préférence effectuée avec adjonction d'un solvant organi-que tel que le toluene; on opere a une température qui peut varier entre la température ambiante et le reflux du solvant.
La présente invention a particulierement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule (I').
~ (I') R
~0~
dans laquelle R a la signification indiquée precedemment, caracterise en ce que l'on met en oeuvre le procede tel que decrit precedemment au dépar-t d'un ester de l'acide thiényl acetique (II'):
II' ) S CH2-C02 Alk2 Plus particulièrement on utilise un produi-t de formule RX dans la~uelle R represente un radical methyle ou éthyle et notamment un produit de formula RX dans laquelle R represente un radical methyle.
Il est a noter que si, comme indique precedemment, l'objet de la presente invention est un procéde en trois etapes menant des produits de formule (II) aux produits de formule (III) puis aux produits de formule (IV) et enfin aux produits de formule (I)~ le procede en deux etapes, caracte-rise en ce que l'on fait reagir en presence d'un~ base forte un produit de formule (III):
~ ~ C2 1 (III) Rl l C2 2 ~1 avec un produit de formule R-X dans laquelle R a la signifi-cation precedente et X represente un derive fonctionnel ou un equivalent de derive fonctionnel du radical R pour obtenir un produit de formule (IV):
~ ~ ~''C2 Alkl ~IV) Rl ¦ C2 Alk2
4~1L
produit de formule (IV) que l'on soumet a une reaction de décarbalkoxylation pour obtenir le produit de formule (I) attendu, constitue une invention particulièrement intéres-sante.
Il en est bien sûr de même du procéde caractérisé
en ce que l'on part des produits de formule (III'):
~ ~ / C2 Al 1 (III') C2 Alk2 pour obtenir, selon le procédé indiqué précédemment, les produits de formule (IV'):
~\
S ~ / CO2 Alkl (IV') ~--C2 ~1k2 puis les produits de formule (I') indiquée ci-d~ssus.
La présente invention a plus particulièrement pour objet le procédé en trois e-tapes tel que décrit aux para-graphes précédant les deux paragraphes ci-dessus r caractérisé
en ce que l'on met en oeuvre ce procédé au départ du carbo-nate d'éthyle et d'un produit de formule (II) dans laquell.e Alk2 représente un radical éthyle.
Dans le proaédé objet de la présente invention, la base Eorte que l'on utilise est l'éthylate de sodium de préférence. De même, on utilise de preférence un sulfate d'alkyle comme produit de formule RX, notamment le sulfate de méthyle.
Enfin, on met en oeuvre le procédé objet de la présente invention dans les conditions préferentielles sui-vantes pour préparer l'acide ~ méthyl 2-thiophene acétique:
Le procédé est caractérisé en ce que l'on fait agir, en pré-sence d'éthylate de sodium, le carbonate d'éthyle sur le ~Z~ 4~L
thiényl-2-acétate d'éthyle pour obtenir le thiényl-2-malonate d'éthyle sur lequel on fait agir le sulfate de méthyle pour obtenir le thiényl-2-méthyl malonate d'éthyle sur lequel on fait agir la soude puis l'acide chlorhydrique pour obtenir le produit attendu.
Le procédé selon la présente invention permet de pxéparer des produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule (I) telle que décrite précedemment, à savoir les produits de formule (IV):
~ (IV) /C2 Alkl dans laquelle R~ Rl, R2, R3~ Alkl et Alk2 ont la significa-tion indiquée précédemment, et particulièrement parmi ceux-ci, les produits de formule (IV'):
~ ~
S C~-'C2 A 1 (IV') R C2 Alk2 dans laquelle R, Alkl et Alk2 ont la signification indiquée précédemment, et tout particulièrement parmi ces derniers, le thiényl-2-méthyl malonate d'ethyle, necessaire à la pre-paration de l'acide ~-méthyl 2-thiophène acétique.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1 : ac1de ~méthyl 2-thiophène acétique.
Stade A : thiényl-2-malonate d'éthyle.
On mélange sous azote 225 cm3 d'éthanol absolu et 16,5 g de sodium. On maintient le reflux d'éthanol jusqu'à
dissolution puis concentre a sec sous pression réduite pour ~2~
éliminer l'éthanol. On introduit sur l'ethylate de sodium 100C et en maintenant la température entre 90 et 95C, 150 cm3 de carbonate d'e-thyle puis, en 10 minutes, 100 g de thiényl-2-acétate d'éthyle et 100 cm3 de toluène. On porte à 105C et distille en 2 heures environ 120 cm3 de melange toluène-éthanol-carbonate d'éthyle. On maintient a 105C
pendant 2 heures supplémentaires puis refroidit à 20C et verse dans 600 cm3 d'eau g]acée contenant 80 cm3 d'acide chlorhydrique pur 22 Be.
On décante, rëextrait la phase aqueuse au toluene et lave les phases tolueniques reunies à l'eau. On concen-tre la solution toluenique sous pression réduite. On ob-tient le produit brut attendu que l'on distille sous une pression de 2 mm de mercure. On obtient 134,4 g de produit attendu. Eb2 = 11~-120C.
Stade B : thiényl-2-methyl malonate d'ethyle.
On introduit sous azote 10,45 g de sodium dans 160 cm3 d'éthanol absolu. On maintient le reflux pendant 45 minutes et distille 60 cm3 d'ethanol. On ajoute 300 cm3 de toluène. On chauffe au reflux tout en agitant et dis-tille l'éthanol à volume constant par addition de toluène.
On ajoute ainsi 250 cm3 de toluene et récupère environ 250 cm de mélan~e éthanol-toluène.
On refroidit à 20C et ajoute 100 g de thiényl-2-malonate d'éthyle et 200 cm3 de toluene. On agite pendant 20 minutes. On distille 150 cm3 de mélange toluene éthanol sous pression réduite puis introduit sous azote 100 cm3 de toluène. On chauffe à 70C et ajoute en 30 minutes environ 60,9 g de sulfate diméthylique. On maintient à 80C pendant 45 minutes, refroidit a 20-25C et ajoute 200 cm3 d'eau déminéralisée. On agite 15 minutes, décante, lave la phase toluénique avec 100 cm3 d'eau à 5 % d'acide chlorhydrique 22 Be puis 4 fois 100 cm3 d'eau déminéralisée. On distille 450 cm3 de toluène sous pression reduite et laisse le concen-~Zl~
trat à 70C sous une pression de 15-20 mm de mercure pendant une heure et obtient 105 g de produit attendu.
Stade C : acide ~-méthyl 2-thiophène acéti~ue.
On ajoute 100 g de thienyl-2-méthyl malonate d'éthyle et 200 cm3 d'éthanol dans une solution de 62,6 g de soude dans ~00 cm3 d'eau déminéralisée. On porte à 50C
pendant 4 heures puis distille sous pression réduite en maintenant la température en dessous de 50C, 300 cm3 d'un mélange éthanol-eau. On place sous azote et ajoute succes-sivement 200 cm3 de toluène puis 140 cm3 d'acide chlorhydri-que 22 Be. On porte une heure 30 au reflux puis refroidit à 20C. On décante, lave la phase toluénique à plusieurs reprises avec 50 cm3 d'eau et concentre à pression réduite en distillant 180 cm3 de toluène. Le concentrat est désol-vate a 70C pendant une heure sous une pression de 15-20 mm de mercure. On obtient 58,8 g de produit attendu.
E~EMPLE 2 : acide thiényl-2-butyrique.
_ Stade A : thiényl-2-éthyl malonate d'éthyle.
On introduit sous azote 12,54 g de sodium dans 192 cm3 d'éthanol absolu. On maintient le reflux pendant ~5 minutes puis distille 72 cm3 d'ethanol. On ajoute 360 cm de toluène. On chauffe au reflux pour dis-tiller l'éthanol à volume constant par addition de toluène. On ajoute ainsi 300 cm de toluene et récupere le même volume de mélange toluène-éthanol. On refroidit à 20C et ajoute 120 g de thiényl-2-malonate d'éthyle et 2~0 cm3 de toluène.
On agite pendant 20 minutes puis distille sous pression réduite 180 cm3 de mélange toluène-éthanol, puis introduit sous azote 120 cm3 de toluène. On chauffe à 75C puis ajoute en 30 minutes 99,3 g de sulfate diéthylique. On porte au reflux pendant une heure, refroidit a 20-25C et ajoute 2~0 cm3 d'eau déminéralisée. On agite 15 minutes, décante et lave la phase toluéni~ue avec 120 cm3 d'eau déminéralisée à 5 % d'acide chlorhydrique 22 Be puis avec ~Z~
4 fois 120 cm3 d'eau. On concentre la phase toluénique sous pression réduite apres séchage sur sulfate de sodium.
On désolvate le concentxat sous une pression de 15-20 mm de mercure a 70C pendant une heure. On obtient 145,6 g de produit attendu.
Ce produit est purifié par distillation sous pression de 0,5 mm de mercure. On recueille 113 g de pro-duit distil]ant a la température de 95-120C.
Stade B : acide thiényl-2-butyrique.
-On agite sous azote jusqu'a dissolution totale un mélange de 62,6 g de soude dans 400 cm3 d'eau déminéralisée puis ajoute 105,~ g de thiényl-2-éthyl malonate d'éthyle puis 200 cm3 d'éthanol. On porte a 50C pendant 4 heures puis distille sous une pression de 20 mm de mercure a une température de 50C, environ 300 cm3 de mélange d'éthanol-eau. On introduit alors sous azo-te 200 cm3 de toluene puis 140 cm3 d'acide chlorhydrique 22 Be. On porte au reElux 1 h 30, refroidit a 20C, décante, extrait la phase aqueuse avec 50 cm3 de toluene et lave a plusieurs reprises la phase toluénique avec 50 cm3 d'eau. On seche la phase toluénique sur sulfate de sodium et concentre a sec sous pression de 15 a 20 mm de mercure a 70C. On maintient dans ces conditions une heure supplémen-taire et obtient 66,3 g de produit attendu.
produit de formule (IV) que l'on soumet a une reaction de décarbalkoxylation pour obtenir le produit de formule (I) attendu, constitue une invention particulièrement intéres-sante.
Il en est bien sûr de même du procéde caractérisé
en ce que l'on part des produits de formule (III'):
~ ~ / C2 Al 1 (III') C2 Alk2 pour obtenir, selon le procédé indiqué précédemment, les produits de formule (IV'):
~\
S ~ / CO2 Alkl (IV') ~--C2 ~1k2 puis les produits de formule (I') indiquée ci-d~ssus.
La présente invention a plus particulièrement pour objet le procédé en trois e-tapes tel que décrit aux para-graphes précédant les deux paragraphes ci-dessus r caractérisé
en ce que l'on met en oeuvre ce procédé au départ du carbo-nate d'éthyle et d'un produit de formule (II) dans laquell.e Alk2 représente un radical éthyle.
Dans le proaédé objet de la présente invention, la base Eorte que l'on utilise est l'éthylate de sodium de préférence. De même, on utilise de preférence un sulfate d'alkyle comme produit de formule RX, notamment le sulfate de méthyle.
Enfin, on met en oeuvre le procédé objet de la présente invention dans les conditions préferentielles sui-vantes pour préparer l'acide ~ méthyl 2-thiophene acétique:
Le procédé est caractérisé en ce que l'on fait agir, en pré-sence d'éthylate de sodium, le carbonate d'éthyle sur le ~Z~ 4~L
thiényl-2-acétate d'éthyle pour obtenir le thiényl-2-malonate d'éthyle sur lequel on fait agir le sulfate de méthyle pour obtenir le thiényl-2-méthyl malonate d'éthyle sur lequel on fait agir la soude puis l'acide chlorhydrique pour obtenir le produit attendu.
Le procédé selon la présente invention permet de pxéparer des produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule (I) telle que décrite précedemment, à savoir les produits de formule (IV):
~ (IV) /C2 Alkl dans laquelle R~ Rl, R2, R3~ Alkl et Alk2 ont la significa-tion indiquée précédemment, et particulièrement parmi ceux-ci, les produits de formule (IV'):
~ ~
S C~-'C2 A 1 (IV') R C2 Alk2 dans laquelle R, Alkl et Alk2 ont la signification indiquée précédemment, et tout particulièrement parmi ces derniers, le thiényl-2-méthyl malonate d'ethyle, necessaire à la pre-paration de l'acide ~-méthyl 2-thiophène acétique.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1 : ac1de ~méthyl 2-thiophène acétique.
Stade A : thiényl-2-malonate d'éthyle.
On mélange sous azote 225 cm3 d'éthanol absolu et 16,5 g de sodium. On maintient le reflux d'éthanol jusqu'à
dissolution puis concentre a sec sous pression réduite pour ~2~
éliminer l'éthanol. On introduit sur l'ethylate de sodium 100C et en maintenant la température entre 90 et 95C, 150 cm3 de carbonate d'e-thyle puis, en 10 minutes, 100 g de thiényl-2-acétate d'éthyle et 100 cm3 de toluène. On porte à 105C et distille en 2 heures environ 120 cm3 de melange toluène-éthanol-carbonate d'éthyle. On maintient a 105C
pendant 2 heures supplémentaires puis refroidit à 20C et verse dans 600 cm3 d'eau g]acée contenant 80 cm3 d'acide chlorhydrique pur 22 Be.
On décante, rëextrait la phase aqueuse au toluene et lave les phases tolueniques reunies à l'eau. On concen-tre la solution toluenique sous pression réduite. On ob-tient le produit brut attendu que l'on distille sous une pression de 2 mm de mercure. On obtient 134,4 g de produit attendu. Eb2 = 11~-120C.
Stade B : thiényl-2-methyl malonate d'ethyle.
On introduit sous azote 10,45 g de sodium dans 160 cm3 d'éthanol absolu. On maintient le reflux pendant 45 minutes et distille 60 cm3 d'ethanol. On ajoute 300 cm3 de toluène. On chauffe au reflux tout en agitant et dis-tille l'éthanol à volume constant par addition de toluène.
On ajoute ainsi 250 cm3 de toluene et récupère environ 250 cm de mélan~e éthanol-toluène.
On refroidit à 20C et ajoute 100 g de thiényl-2-malonate d'éthyle et 200 cm3 de toluene. On agite pendant 20 minutes. On distille 150 cm3 de mélange toluene éthanol sous pression réduite puis introduit sous azote 100 cm3 de toluène. On chauffe à 70C et ajoute en 30 minutes environ 60,9 g de sulfate diméthylique. On maintient à 80C pendant 45 minutes, refroidit a 20-25C et ajoute 200 cm3 d'eau déminéralisée. On agite 15 minutes, décante, lave la phase toluénique avec 100 cm3 d'eau à 5 % d'acide chlorhydrique 22 Be puis 4 fois 100 cm3 d'eau déminéralisée. On distille 450 cm3 de toluène sous pression reduite et laisse le concen-~Zl~
trat à 70C sous une pression de 15-20 mm de mercure pendant une heure et obtient 105 g de produit attendu.
Stade C : acide ~-méthyl 2-thiophène acéti~ue.
On ajoute 100 g de thienyl-2-méthyl malonate d'éthyle et 200 cm3 d'éthanol dans une solution de 62,6 g de soude dans ~00 cm3 d'eau déminéralisée. On porte à 50C
pendant 4 heures puis distille sous pression réduite en maintenant la température en dessous de 50C, 300 cm3 d'un mélange éthanol-eau. On place sous azote et ajoute succes-sivement 200 cm3 de toluène puis 140 cm3 d'acide chlorhydri-que 22 Be. On porte une heure 30 au reflux puis refroidit à 20C. On décante, lave la phase toluénique à plusieurs reprises avec 50 cm3 d'eau et concentre à pression réduite en distillant 180 cm3 de toluène. Le concentrat est désol-vate a 70C pendant une heure sous une pression de 15-20 mm de mercure. On obtient 58,8 g de produit attendu.
E~EMPLE 2 : acide thiényl-2-butyrique.
_ Stade A : thiényl-2-éthyl malonate d'éthyle.
On introduit sous azote 12,54 g de sodium dans 192 cm3 d'éthanol absolu. On maintient le reflux pendant ~5 minutes puis distille 72 cm3 d'ethanol. On ajoute 360 cm de toluène. On chauffe au reflux pour dis-tiller l'éthanol à volume constant par addition de toluène. On ajoute ainsi 300 cm de toluene et récupere le même volume de mélange toluène-éthanol. On refroidit à 20C et ajoute 120 g de thiényl-2-malonate d'éthyle et 2~0 cm3 de toluène.
On agite pendant 20 minutes puis distille sous pression réduite 180 cm3 de mélange toluène-éthanol, puis introduit sous azote 120 cm3 de toluène. On chauffe à 75C puis ajoute en 30 minutes 99,3 g de sulfate diéthylique. On porte au reflux pendant une heure, refroidit a 20-25C et ajoute 2~0 cm3 d'eau déminéralisée. On agite 15 minutes, décante et lave la phase toluéni~ue avec 120 cm3 d'eau déminéralisée à 5 % d'acide chlorhydrique 22 Be puis avec ~Z~
4 fois 120 cm3 d'eau. On concentre la phase toluénique sous pression réduite apres séchage sur sulfate de sodium.
On désolvate le concentxat sous une pression de 15-20 mm de mercure a 70C pendant une heure. On obtient 145,6 g de produit attendu.
Ce produit est purifié par distillation sous pression de 0,5 mm de mercure. On recueille 113 g de pro-duit distil]ant a la température de 95-120C.
Stade B : acide thiényl-2-butyrique.
-On agite sous azote jusqu'a dissolution totale un mélange de 62,6 g de soude dans 400 cm3 d'eau déminéralisée puis ajoute 105,~ g de thiényl-2-éthyl malonate d'éthyle puis 200 cm3 d'éthanol. On porte a 50C pendant 4 heures puis distille sous une pression de 20 mm de mercure a une température de 50C, environ 300 cm3 de mélange d'éthanol-eau. On introduit alors sous azo-te 200 cm3 de toluene puis 140 cm3 d'acide chlorhydrique 22 Be. On porte au reElux 1 h 30, refroidit a 20C, décante, extrait la phase aqueuse avec 50 cm3 de toluene et lave a plusieurs reprises la phase toluénique avec 50 cm3 d'eau. On seche la phase toluénique sur sulfate de sodium et concentre a sec sous pression de 15 a 20 mm de mercure a 70C. On maintient dans ces conditions une heure supplémen-taire et obtient 66,3 g de produit attendu.
Claims (8)
1. Procédé de préparation de dérivés de l'acide 2-thiophène acétique de formule (I):
(I) dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R1, R2 et R3,identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène, caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'une base forte, un carbonate d'alkyle de formule:
(Alk1) 2CO3 dans laquelle Alk1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, avec un ester de formule (II):
(II) dans laquelle Alk2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (III):
(III) que l'on fait réagir en présence d'une base forte avec un produit de formule R-X dans laquelle R a la signification précédente et X représente un dérivé fonctionnel ou un étui-valent de dérivé fonctionnel du radical R pour obtenir un produit de formule (IV):
(IV) produit de formule (IV) que l'on soumet à une réaction de décarbalkoxylation pour obtenir le produit de formule (I) attendu.
(I) dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R1, R2 et R3,identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène, caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'une base forte, un carbonate d'alkyle de formule:
(Alk1) 2CO3 dans laquelle Alk1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, avec un ester de formule (II):
(II) dans laquelle Alk2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (III):
(III) que l'on fait réagir en présence d'une base forte avec un produit de formule R-X dans laquelle R a la signification précédente et X représente un dérivé fonctionnel ou un étui-valent de dérivé fonctionnel du radical R pour obtenir un produit de formule (IV):
(IV) produit de formule (IV) que l'on soumet à une réaction de décarbalkoxylation pour obtenir le produit de formule (I) attendu.
2. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un produit de formule (I'):
(I') dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'ester que l'on met en oeuvre au départ, est un ester de l'acide thiényl acétique de formule (II'):
(II') dans laquelle Alk2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
(I') dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'ester que l'on met en oeuvre au départ, est un ester de l'acide thiényl acétique de formule (II'):
(II') dans laquelle Alk2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
3. Procédé selon la revendication 2, pour la préparation d'un produit de formule (I'):
(I') dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de for-mule (III'):
(III') dans laquelle Alk1 et Alk2, identique ou diffèrent, repré-sente chacun un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'une base forte, avec un produit de formule R-X dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle et X représente un dérivé fonctionnel ou un équi-valent de dérivé fonctionnel du radical R pour obtenir le produit de formule (IV) correspondant et par la suite le produit de formule (I') cherché.
(I') dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de for-mule (III'):
(III') dans laquelle Alk1 et Alk2, identique ou diffèrent, repré-sente chacun un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'une base forte, avec un produit de formule R-X dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle et X représente un dérivé fonctionnel ou un équi-valent de dérivé fonctionnel du radical R pour obtenir le produit de formule (IV) correspondant et par la suite le produit de formule (I') cherché.
4 Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, pour la préparation de produit de formule (I'):
(I') caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de for-mule (III'):
(III') dans laquelle Alk1 et Alk2, identique ou diffèrent, repré-sente chacun un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'une base forte, avec un produit de formule R-X dans laquelle R représente un radical méthyle et X représente un dérivé fonctionnel ou un équivalent de dérivé fonctionnel du radical R pour obtenir le produit de formule (IV) correspondant et par la suite le produit de formule (I') cherché.
(I') caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de for-mule (III'):
(III') dans laquelle Alk1 et Alk2, identique ou diffèrent, repré-sente chacun un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'une base forte, avec un produit de formule R-X dans laquelle R représente un radical méthyle et X représente un dérivé fonctionnel ou un équivalent de dérivé fonctionnel du radical R pour obtenir le produit de formule (IV) correspondant et par la suite le produit de formule (I') cherché.
5. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir au départ du carbo-nate d'éthyle et un produit de formule (II) dans laquelle Alk2 représente un radical éthyle.
6. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que la base forte que l'on utilise est l'éthylate de sodium.
7. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que le produit de formule RX est le sul-fate d'alkyle.
8. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, pour la préparation de l'acide .alpha.-méthyl 2-thiophène acéti-que, caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'éthylate de sodium, le carbonate d'éthyle sur le thiényl-2-acétate d'éthyle pour obtenir le thiényl-2 malonate d'éthyle sur lequel on fait agir le sulfate de méthyle pour obtenir le thiényl-2-méthyl malonate d'éthyle sur lequel on fait agir la soude puis l'acide chlorhydrique pour ob-tenir le produit attendu.
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