CA1201441A - Process for preparing 2-thiophene acetic acid derivatives - Google Patents
Process for preparing 2-thiophene acetic acid derivativesInfo
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Abstract
L'invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de l'acide 2-thiophène acétique de formule (I): < IMG > (I) dans laquelle R = alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, R1, R2, R3 = H, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou halogène, à partir de produits de formule (II): (II) < IMG > dans laquelle alk2 = alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. Ce procédé présente l'avantage de ne comporter que trois étapes réactionnelles pour la préparation de ces produits de formule I qui sont notamment utiles à titre d'intermédiaires pour la préparation de produits pharmaceutiques et en particulier de produits anti-inflammatoires.The subject of the invention is a process for the preparation of 2-thiophene acetic acid derivatives of formula (I): <IMG> (I) in which R = alkyl of 1 to 4 carbon atoms, R1, R2, R3 = H, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or halogen, from products of formula (II): (II) <IMG> in which alk2 = alkyl of 1 to 4 carbon atoms. This process has the advantage of comprising only three reaction stages for the preparation of these products of formula I which are in particular useful as intermediates for the preparation of pharmaceutical products and in particular anti-inflammatory products.
Description
lZ~
La presente invention a pour objet un procede de preparation de derives de l'acide 2-thiophène acetique de formule (I) ~ (I) dans laquelle R represente un radical alkyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone et Rl, R2 et R3, identiques ou difEé-rents, representent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayan-t ~e 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halo-~ène.
Ces produits sont des produits intermédiaires utilisables pour la preparation de produit.s pharmaceutiques, en particulier anti-inflammatoires.
Des produits finals pouvan-t etre préparés à partir des produits obtenus par le présent procede sont en particu-lier décrits dans le brevet français n 2~068.425~
On connaissait déjà plusieurs procédes de prépara-tion des produits de formule (I).
Dans la reference M. BERÇOT-VATTERO~I et alO Bull.
Soc. Chim. France 1961 p 1820 est decrit le procede suivant:
HCHO, HCl ~ ~ NaCN ~
~ S~ -CH2Cl > ~S~ 2 1C3Et2 K H ~ f 2 RI ~
R = alkyle 2 Dans la reference F. CLEMENCE et al. Eur. J. Med.
Chem. 1974 (9) 390, on décrit le procede suivant:
~ ClCOCO2Et ~ OH 9 ~
~ S~ Cl-co2Et~S ll l_02H
O O
~ CH3 MgI
ACOH CH
CHC02H~ Sn C12 ~1-C02H
H~ H
Dans la demande de brevet francais publiée sous le n 2.398.068 de la firme SAGAMI est decrit le procede suivant:
halogenatRon C
R2 ~ 3 -- R~ ~ -C-CH Hal2~ -CH Hal2 Rl=H ou alkyl inferieur Hal = halogene hydroxyde R2=H, radical hydrocarbone alca]in ou halogene ~
Rl CIl lZ ~
The subject of the present invention is a method for the preparation of 2-thiophene acetic acid derivatives of formula (I) ~ (I) in which R represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and Rl, R2 and R3, identical or different -each represents a hydrogen atom, a radical alkyl ayan-t ~ e 1 to 4 carbon atoms or a halo atom ~ ene.
These products are intermediate products usable for the preparation of pharmaceutical products, especially anti-inflammatory.
Final products can be prepared from products obtained by the present process are in particular bind described in French Patent No. 2 ~ 068,425 ~
Several preparation procedures were already known.
tion of the products of formula (I).
In the reference M. BERÇOT-VATTERO ~ I and alO Bull.
Soc. Chim. France 1961 p 1820 is described the following process:
HCHO, HCl ~ ~ NaCN ~
~ S ~ -CH2Cl> ~ S ~ 2 1C3Et2 KH ~ f 2 RI ~
R = alkyl 2 In the reference F. CLEMENCE et al. Eur. J. Med.
Chem. 1974 (9) 390, the following process is described:
~ ClCOCO2Et ~ OH 9 ~
~ S ~ Cl-co2And ~ S ll l_02H
OO
~ CH3 MgI
ACOH CH
CHC02H ~ Sn C12 ~ 1-C02H
H ~ H
In the French patent application published under n 2.398.068 of the firm SAGAMI is described the process following:
halogenatRon C
R2 ~ 3 - R ~ ~ -C-CH Hal2 ~ -CH Hal2 Rl = H or lower alkyl Hal = hydroxide halogen R2 = H, hydrocarbon radical alca] in or halogen ~
Rl CIl
2 Cl-CO2H
Ces procedes comportent au moins 4 etapes a partir du thiophene ou d"ln thiophene substitue.
On a maintenant mis au point un nouveau procede de preparation des derives de formula (I) en trois etapes a partir d'un ester de l'acide thienyl-2-acetique eventuelle-ment substitue sur le noyau thienyle. I,'acide thienyl acétique est utilisé notamment pour la synthese de produits antibiotiques, en particulier de cephalosporines. I,es esters des acides dérives de l'acide thienyl-2-acetique sont donc accessibles en grandes quantités et à des prix interessants.
Ces produits de départ peuvent être préparés facilement à partir des acides correspondants par les mé-thodes usuelles d'estérification.
Le procedé objet de la prësente demande est carac-térisé en ce que l'on fait agir en présence d'une base Eorte un carbonate d'alkyle de formule: -( kl)2C 3 dans laquelle Alkl représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, avec un ester de formule (II):
1 (II) CH2 CO2 Alk2 dans laquelle Alk2 représente un radical alkyle ayant de 1 à ~ atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (III): R2 R3 1 ~ / C2 Alkl (III) ,I co2 Alk2 que l'on Eait réagir en présence dlune base forte avec un produit de formule R-X dans laquelle R a la signification précédente et X represente un dérivé fonctionnel ou un e~ui-valent de derivé fonctionnel du radical R pour obtenir un produit de Eormule (IV~:
R2 \ /R3 R ~ ~ C ~ 2 1 (IV) 12~
produit de formule (IV) que l'on soumet à une reaction de decarbalkoxylation pour obtenir le produit de formule (I) attendu.
Parmi les valeurs que peuvent representer les substituants R, Rl, R2 et R3, on peut citer les radicau~
alkyles inférieurs à savoir méthyle, éthyle, propyle, iso-propyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tert-butyle. Les substituants Rl, R2 et R3 peuvent également représenter un atome d'halogène à savoir fluor, chlore, brome, iode.
Les valeurs Alkl et Alk2 peuvent prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour les radicaux R à R
Les produits de départ de formule (II) peuvent etre préparés selon les méthodes usuelles à partir des acides correspondants qui sont notamment decrits dans le brevet français n 2.377.398.
La réaction du carbonate d'alkyle sur le produit de Eormule (II) peut etre effectué en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin, de préférence l'éthylate de sodium préparé in situ par addition de sodium dans l'éthanol anhydre. On peut cependant opérer a l'aide de tert-butylate de sodium ou de potassium. On peut égale-ment utiliser une autre base forte telle que l'hydrure de sodium ou un autre hydrure de métal alcalin. Cette réac-tion peut également être effectuée par trans:Eert de phasedans les conditions usuelles.
On peut operer dans le milieu constitué par l'alcool lorsque l'on utilise un alcoolate de métal alcalin.
On peut également opérer en présence d'un autre solvant par exemple le toluène qui peut également ètre utilisé pour chasser l'excès d'alcool présent dans le milieu.
On peut faire varier les proportions des diffé-rents constituants selon les metnodes connues de l'homme de métier. C'est ainsi par exemple que la quantité de sodium lZ~
peut varier entre 1 et 1,5 équivalent par rapport a l'ester de formule (II~ lorsque l'on utilise un alcoolate de sodium com~e base.
La température et le temps de réaction peuvent également être variables. La durée de réaction peut varier de 2 a 8 heures environ. La température peut varier de 90 a 135 environ (reflux du toluene ou du xylane).
Enfin le carbonate de formule (Alkl)2CO3 peut être utilisé en proport.i.on variable.
Le produit de formula (III) dans la~uelle Rl, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogene et Alkl et Alk2 représentent chacun un radical éthyle, est décrit avec son procédé de préparation dans la référence J. A. C. S. 68, 193~ (1946).
La transformation du produit de formule (III) en produit de formule (IV) est effectuée en présence d'une base forte qui peut être choisie dans le même grOupe que celui cité précédemment. On opare comme précédemment de préférence en présence d'éthylate de sodium preparé in situ.
On opere de préférence en présence d'un autre solvant tel que le toluene. On peut également opérer en utilisant une réaction par transfert de phase.
Le dérivé RX peut représenter par exemple un halo-genure d'alkyle tel que le chlorure, bromure ou iodure. RX
peut également représenter un sulfate d'al]cyle de formul.e R2SO4 (X représente alors une demi molécule de So~).
Le dérivé RX peut également représenter un autre dérivé d'alkylation, le radical X représentant un dérivé
fonctionnel ou un équivalent de dérivé fonctionnel connu en chimie organique.
Comme précédemment, on peut également opérer dans des conditions variées de température, duree de réaction ou quantités respectives de réactifs.
C'es-t ainsi que, par mole de produit de formule (III), on peut utiliser de 1 à 1,5 moles de produit RX.
~ La durée de réac-tion peut varier de 30 minutes a 2 Cl-CO2H
These procedures include at least 4 steps from thiophene or substituted thiophene.
We have now developed a new process for preparing the derivatives of formula (I) in three stages a from an ester of possible thienyl-2-acetic acid-substituted on the thienyl nucleus. I, thienyl acid acetic is used in particular for the synthesis of products antibiotics, especially cephalosporins. I, es esters acids derived from thienyl-2-acetic acid are therefore accessible in large quantities and at attractive prices.
These starting materials can be prepared easily from the corresponding acids by the usual esterification methods.
The process which is the subject of this request is charac-terrified in that we act in the presence of an Eorte base an alkyl carbonate of formula: -(kl) 2C 3 in which Alkl represents an alkyl radical having 1 with 4 carbon atoms, with an ester of formula (II):
1 (II) CH2 CO2 Alk2 in which Alk2 represents an alkyl radical having 1 to ~ carbon atoms, to obtain a product of formula (III): R2 R3 1 ~ / C2 Alkl (III) , I co2 Alk2 that we would react in the presence of a strong base with a product of formula RX in which R has the meaning previous and X represents a functional derivative or an e ~ ui-are the functional derivative of the radical R to obtain a Product of Eormule (IV ~:
R2 \ / R3 R ~ ~ C ~ 2 1 (IV) 12 ~
product of formula (IV) which is subjected to a reaction of decarbalkoxylation to obtain the product of formula (I) expected.
Among the values that can represent substituents R, Rl, R2 and R3, mention may be made of radicau ~
lower alkyls, namely methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, isobutyl, secondary or tertiary butyl butyl. The substituents R1, R2 and R3 can also represent a halogen atom, namely fluorine, chlorine, bromine, iodine.
The Alkl and Alk2 values can take one of the values indicated above for the radicals R to R
The starting materials of formula (II) can be prepared according to the usual methods from corresponding acids which are described in particular in the French Patent No. 2,377,398.
The reaction of alkyl carbonate on the product of Formula (II) can be performed in the presence of a base strong such as an alkali metal alcoholate, preferably sodium ethylate prepared in situ by adding sodium in anhydrous ethanol. We can however operate using sodium or potassium tert-butoxide. We can also use another strong base such as hydride sodium or another alkali metal hydride. This reaction tion can also be carried out by trans: Eert phase in the usual conditions.
We can operate in the environment constituted by alcohol when using an alkali metal alcoholate.
It is also possible to operate in the presence of another solvent by example toluene which can also be used for remove excess alcohol from the environment.
You can vary the proportions of the different constituent constituents according to the methods known to man of job. For example, the amount of sodium lZ ~
can vary between 1 and 1.5 equivalent compared to the ester of formula (II ~ when using an alcoholate sodium as base.
Temperature and reaction time can also be variable. Reaction time may vary from 2 to 8 hours approximately. The temperature can vary by 90 at about 135 (reflux of toluene or xylan).
Finally the carbonate of formula (Alkl) 2CO3 can be used in variable proportion.
The product of formula (III) in ~ uelle Rl, R2 and R3 each represents a hydrogen atom and Alkl and Alk2 each represents an ethyl radical, is described with its preparation process in reference JACS 68, 193 ~ (1946).
The transformation of the product of formula (III) into product of formula (IV) is carried out in the presence of a strong base which can be chosen from the same grupe as the one mentioned above. We operate as before from preferably in the presence of sodium ethylate prepared in situ.
It is preferably carried out in the presence of another solvent such than toluene. You can also operate using a phase transfer reaction.
The RX derivative may for example represent a halo alkyl genide such as chloride, bromide or iodide. RX
may also represent an al] cyle sulfate of formula.
R2SO4 (X then represents a half molecule of So ~).
The RX derivative can also represent another alkylation derivative, the radical X representing a derivative functional or equivalent functional derivative known in Organic chemistry.
As before, we can also operate in various conditions of temperature, reaction time or respective amounts of reagents.
This is how, per mole of product of formula (III), 1 to 1.5 moles of RX product can be used.
~ The reaction time can vary from 30 minutes to
3 heures, par exemple, la tempercl-ture étant comprise de préférence entre 50 et 100C, plus préférentiellement entre 50 et 80C.
Dans un mode d'exécution préféré du procédé, on opère en presence dléthylate de sodium apras élimination de l'éthanol a l'aide d'un solvant tel que le toluane dans lequel est effectuée la réaction d'alkylation.
La transEormation du produit de formule (IV) en produit de formule (I) est effectuée d'abord par traitement par une base alcaline pour obtenir un sel de l'acide atten du, acide qui est ensuite isolé par addition d'un acide.
La premiere phase est réalisee soit dans 17 eau, soit dans un mélange eau-solvant miscible a l'eau. Comme solvant, on utilise de préférence un alcool inférieur tel que le methanol, l'éthanol ou l'isopropanol. On utilise de préférence la soude ou la potasse comme base alcaline. On opere de préfé-rence à une température comprise entre 20C et la tempéra-ture de reflux plus préférentiellement entre 50C et la tempéra-ture de reflux. La durée de réaction peut être com-prise entre deux heures et 15 heures.
L'acidification finale est réalisée de préférence avec de l'acide chlorhydrique concentre. La réaction est de préférence effectuée avec adjonction d'un solvant organi-que tel que le toluene; on opere a une température qui peut varier entre la température ambiante et le reflux du solvant.
La présente invention a particulierement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule (I').
~ (I') R
~0~
dans laquelle R a la signification indiquée precedemment, caracterise en ce que l'on met en oeuvre le procede tel que decrit precedemment au dépar-t d'un ester de l'acide thiényl acetique (II'):
II' ) S CH2-C02 Alk2 Plus particulièrement on utilise un produi-t de formule RX dans la~uelle R represente un radical methyle ou éthyle et notamment un produit de formula RX dans laquelle R represente un radical methyle.
Il est a noter que si, comme indique precedemment, l'objet de la presente invention est un procéde en trois etapes menant des produits de formule (II) aux produits de formule (III) puis aux produits de formule (IV) et enfin aux produits de formule (I)~ le procede en deux etapes, caracte-rise en ce que l'on fait reagir en presence d'un~ base forte un produit de formule (III):
~ ~ C2 1 (III) Rl l C2 2 ~1 avec un produit de formule R-X dans laquelle R a la signifi-cation precedente et X represente un derive fonctionnel ou un equivalent de derive fonctionnel du radical R pour obtenir un produit de formule (IV):
~ ~ ~''C2 Alkl ~IV) Rl ¦ C2 Alk2 3 hours, for example, the temperature being between preferably between 50 and 100C, more preferably between 50 and 80C.
In a preferred embodiment of the method, operates in the presence of sodium ethylate after elimination ethanol using a solvent such as toluane in which is carried out the alkylation reaction.
TransEormation of the product of formula (IV) into product of formula (I) is carried out first by treatment with an alkaline base to obtain an attenuated salt du, acid which is then isolated by addition of an acid.
The first phase is carried out either in 17 water or in a water-solvent mixture miscible with water. As the solvent, preferably uses a lower alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol. Preferably the soda or potash as an alkaline base. We prefer to operate at a temperature between 20C and the temperature reflux ture more preferably between 50C and the reflux temperature. The reaction time can be taken between two and three o'clock.
The final acidification is preferably carried out with concentrated hydrochloric acid. The reaction is preferably carried out with the addition of an organic solvent as such as toluene; we operate at a temperature that can vary between room temperature and reflux of the solvent.
The present invention is particularly for subject a process for the preparation of a product of formula (I ').
~ (I ') R
~ 0 ~
in which R has the meaning indicated above, characterized in that the method is implemented as described above at the start of an ester of thienyl acid acetic (II '):
II ') S CH2-C02 Alk2 More particularly we use a product of formula RX in the ~ uelle R represents a methyl radical or ethyl and in particular a product of formula RX in which R represents a methyl radical.
It should be noted that if, as indicated above, the object of the present invention is a three-step process steps leading from products of formula (II) to products of formula (III) then to the products of formula (IV) and finally to the products of formula (I) ~ the process in two stages, character-rise in that one reacts in the presence of a strong base a product of formula (III):
~ ~ C2 1 (III) Rl l C2 2 ~ 1 with a product of formula RX in which R has the meaning previous cation and X represents a functional derivative or an equivalent of functional derivative of the radical R to obtain a product of formula (IV):
~ ~ ~ '' C2 Alkl ~ IV) Rl ¦ C2 Alk2
4~1L
produit de formule (IV) que l'on soumet a une reaction de décarbalkoxylation pour obtenir le produit de formule (I) attendu, constitue une invention particulièrement intéres-sante.
Il en est bien sûr de même du procéde caractérisé
en ce que l'on part des produits de formule (III'):
~ ~ / C2 Al 1 (III') C2 Alk2 pour obtenir, selon le procédé indiqué précédemment, les produits de formule (IV'):
~\
S ~ / CO2 Alkl (IV') ~--C2 ~1k2 puis les produits de formule (I') indiquée ci-d~ssus.
La présente invention a plus particulièrement pour objet le procédé en trois e-tapes tel que décrit aux para-graphes précédant les deux paragraphes ci-dessus r caractérisé
en ce que l'on met en oeuvre ce procédé au départ du carbo-nate d'éthyle et d'un produit de formule (II) dans laquell.e Alk2 représente un radical éthyle.
Dans le proaédé objet de la présente invention, la base Eorte que l'on utilise est l'éthylate de sodium de préférence. De même, on utilise de preférence un sulfate d'alkyle comme produit de formule RX, notamment le sulfate de méthyle.
Enfin, on met en oeuvre le procédé objet de la présente invention dans les conditions préferentielles sui-vantes pour préparer l'acide ~ méthyl 2-thiophene acétique:
Le procédé est caractérisé en ce que l'on fait agir, en pré-sence d'éthylate de sodium, le carbonate d'éthyle sur le ~Z~ 4~L
thiényl-2-acétate d'éthyle pour obtenir le thiényl-2-malonate d'éthyle sur lequel on fait agir le sulfate de méthyle pour obtenir le thiényl-2-méthyl malonate d'éthyle sur lequel on fait agir la soude puis l'acide chlorhydrique pour obtenir le produit attendu.
Le procédé selon la présente invention permet de pxéparer des produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule (I) telle que décrite précedemment, à savoir les produits de formule (IV):
~ (IV) /C2 Alkl dans laquelle R~ Rl, R2, R3~ Alkl et Alk2 ont la significa-tion indiquée précédemment, et particulièrement parmi ceux-ci, les produits de formule (IV'):
~ ~
S C~-'C2 A 1 (IV') R C2 Alk2 dans laquelle R, Alkl et Alk2 ont la signification indiquée précédemment, et tout particulièrement parmi ces derniers, le thiényl-2-méthyl malonate d'ethyle, necessaire à la pre-paration de l'acide ~-méthyl 2-thiophène acétique.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1 : ac1de ~méthyl 2-thiophène acétique.
Stade A : thiényl-2-malonate d'éthyle.
On mélange sous azote 225 cm3 d'éthanol absolu et 16,5 g de sodium. On maintient le reflux d'éthanol jusqu'à
dissolution puis concentre a sec sous pression réduite pour ~2~
éliminer l'éthanol. On introduit sur l'ethylate de sodium 100C et en maintenant la température entre 90 et 95C, 150 cm3 de carbonate d'e-thyle puis, en 10 minutes, 100 g de thiényl-2-acétate d'éthyle et 100 cm3 de toluène. On porte à 105C et distille en 2 heures environ 120 cm3 de melange toluène-éthanol-carbonate d'éthyle. On maintient a 105C
pendant 2 heures supplémentaires puis refroidit à 20C et verse dans 600 cm3 d'eau g]acée contenant 80 cm3 d'acide chlorhydrique pur 22 Be.
On décante, rëextrait la phase aqueuse au toluene et lave les phases tolueniques reunies à l'eau. On concen-tre la solution toluenique sous pression réduite. On ob-tient le produit brut attendu que l'on distille sous une pression de 2 mm de mercure. On obtient 134,4 g de produit attendu. Eb2 = 11~-120C.
Stade B : thiényl-2-methyl malonate d'ethyle.
On introduit sous azote 10,45 g de sodium dans 160 cm3 d'éthanol absolu. On maintient le reflux pendant 45 minutes et distille 60 cm3 d'ethanol. On ajoute 300 cm3 de toluène. On chauffe au reflux tout en agitant et dis-tille l'éthanol à volume constant par addition de toluène.
On ajoute ainsi 250 cm3 de toluene et récupère environ 250 cm de mélan~e éthanol-toluène.
On refroidit à 20C et ajoute 100 g de thiényl-2-malonate d'éthyle et 200 cm3 de toluene. On agite pendant 20 minutes. On distille 150 cm3 de mélange toluene éthanol sous pression réduite puis introduit sous azote 100 cm3 de toluène. On chauffe à 70C et ajoute en 30 minutes environ 60,9 g de sulfate diméthylique. On maintient à 80C pendant 45 minutes, refroidit a 20-25C et ajoute 200 cm3 d'eau déminéralisée. On agite 15 minutes, décante, lave la phase toluénique avec 100 cm3 d'eau à 5 % d'acide chlorhydrique 22 Be puis 4 fois 100 cm3 d'eau déminéralisée. On distille 450 cm3 de toluène sous pression reduite et laisse le concen-~Zl~
trat à 70C sous une pression de 15-20 mm de mercure pendant une heure et obtient 105 g de produit attendu.
Stade C : acide ~-méthyl 2-thiophène acéti~ue.
On ajoute 100 g de thienyl-2-méthyl malonate d'éthyle et 200 cm3 d'éthanol dans une solution de 62,6 g de soude dans ~00 cm3 d'eau déminéralisée. On porte à 50C
pendant 4 heures puis distille sous pression réduite en maintenant la température en dessous de 50C, 300 cm3 d'un mélange éthanol-eau. On place sous azote et ajoute succes-sivement 200 cm3 de toluène puis 140 cm3 d'acide chlorhydri-que 22 Be. On porte une heure 30 au reflux puis refroidit à 20C. On décante, lave la phase toluénique à plusieurs reprises avec 50 cm3 d'eau et concentre à pression réduite en distillant 180 cm3 de toluène. Le concentrat est désol-vate a 70C pendant une heure sous une pression de 15-20 mm de mercure. On obtient 58,8 g de produit attendu.
E~EMPLE 2 : acide thiényl-2-butyrique.
_ Stade A : thiényl-2-éthyl malonate d'éthyle.
On introduit sous azote 12,54 g de sodium dans 192 cm3 d'éthanol absolu. On maintient le reflux pendant ~5 minutes puis distille 72 cm3 d'ethanol. On ajoute 360 cm de toluène. On chauffe au reflux pour dis-tiller l'éthanol à volume constant par addition de toluène. On ajoute ainsi 300 cm de toluene et récupere le même volume de mélange toluène-éthanol. On refroidit à 20C et ajoute 120 g de thiényl-2-malonate d'éthyle et 2~0 cm3 de toluène.
On agite pendant 20 minutes puis distille sous pression réduite 180 cm3 de mélange toluène-éthanol, puis introduit sous azote 120 cm3 de toluène. On chauffe à 75C puis ajoute en 30 minutes 99,3 g de sulfate diéthylique. On porte au reflux pendant une heure, refroidit a 20-25C et ajoute 2~0 cm3 d'eau déminéralisée. On agite 15 minutes, décante et lave la phase toluéni~ue avec 120 cm3 d'eau déminéralisée à 5 % d'acide chlorhydrique 22 Be puis avec ~Z~
4 fois 120 cm3 d'eau. On concentre la phase toluénique sous pression réduite apres séchage sur sulfate de sodium.
On désolvate le concentxat sous une pression de 15-20 mm de mercure a 70C pendant une heure. On obtient 145,6 g de produit attendu.
Ce produit est purifié par distillation sous pression de 0,5 mm de mercure. On recueille 113 g de pro-duit distil]ant a la température de 95-120C.
Stade B : acide thiényl-2-butyrique.
-On agite sous azote jusqu'a dissolution totale un mélange de 62,6 g de soude dans 400 cm3 d'eau déminéralisée puis ajoute 105,~ g de thiényl-2-éthyl malonate d'éthyle puis 200 cm3 d'éthanol. On porte a 50C pendant 4 heures puis distille sous une pression de 20 mm de mercure a une température de 50C, environ 300 cm3 de mélange d'éthanol-eau. On introduit alors sous azo-te 200 cm3 de toluene puis 140 cm3 d'acide chlorhydrique 22 Be. On porte au reElux 1 h 30, refroidit a 20C, décante, extrait la phase aqueuse avec 50 cm3 de toluene et lave a plusieurs reprises la phase toluénique avec 50 cm3 d'eau. On seche la phase toluénique sur sulfate de sodium et concentre a sec sous pression de 15 a 20 mm de mercure a 70C. On maintient dans ces conditions une heure supplémen-taire et obtient 66,3 g de produit attendu. 4 ~ 1L
product of formula (IV) which is subjected to a reaction of decarbalkoxylation to obtain the product of formula (I) expected, constitutes a particularly interesting invention-health.
It is of course the same for the characterized process starting from the products of formula (III '):
~ ~ / C2 Al 1 (III ') C2 Alk2 to obtain, according to the method indicated above, the products of formula (IV '):
~ \
S ~ / CO2 Alkl (IV ') ~ --C2 ~ 1k2 then the products of formula (I ') indicated above.
The present invention more particularly has for object the three-step process as described in the paragraphs graphs preceding the two paragraphs above r characterized in that one implements this process from the carbon ethyl nate and a product of formula (II) in laquell.e Alk2 represents an ethyl radical.
In the process which is the subject of the present invention, the Eorte base that we use is sodium ethoxide preference. Similarly, preferably a sulfate is used alkyl as product of formula RX, especially sulfate methyl.
Finally, the process which is the subject of the present invention under the following preferential conditions to prepare the acid ~ methyl 2-thiophene acetic:
The process is characterized in that it is acted, by pre-sence of sodium ethylate, ethyl carbonate on the ~ Z ~ 4 ~ L
ethyl thienyl-2-acetate to obtain thienyl-2-ethyl malonate on which the sulphate is made to act methyl to obtain ethyl thienyl-2-methyl malonate on which soda and hydrochloric acid are made to act to obtain the expected product.
The method according to the present invention makes it possible to to prepare new industrial products necessary for the preparation of the products of formula (I) as described previously, namely the products of formula (IV):
~ (IV) / C2 Alkl in which R ~ Rl, R2, R3 ~ Alkl and Alk2 have the significant mentioned above, and particularly among those ci, the products of formula (IV '):
~ ~
SC ~ -'C2 A 1 (IV ') R C2 Alk2 in which R, Alkl and Alk2 have the indicated meaning previously, and particularly among the latter, ethyl thienyl-2-methyl malonate, necessary for the pre-paration of ~ -methyl 2-thiophene acetic acid.
The following examples illustrate the invention without however limit it.
EXAMPLE 1: ac1de ~ methyl 2-thiophene acetic.
Stage A: ethyl 2-thienyl-malonate.
225 cm3 of absolute ethanol are mixed under nitrogen and 16.5 g of sodium. The reflux of ethanol is maintained until dissolution then concentrated to dryness under reduced pressure to ~ 2 ~
remove the ethanol. We introduce on sodium ethylate 100C and keeping the temperature between 90 and 95C, 150 cm3 of ethyl carbonate then, in 10 minutes, 100 g of ethyl thienyl-2-acetate and 100 cm3 of toluene. We wear at 105C and distills in 2 hours about 120 cm3 of mixture toluene-ethanol-ethyl carbonate. We maintain at 105C
for an additional 2 hours then cools to 20C and pour into 600 cc of dry water containing 80 cc of acid pure hydrochloric acid 22 Be.
Decanted, re-extracts the aqueous phase with toluene and wash the toluene phases combined with water. We concentrate be the toluene solution under reduced pressure. We ob-holds the expected raw product which is distilled under a pressure of 2 mm of mercury. 134.4 g of product are obtained expected. Eb2 = 11 ~ -120C.
Stage B: ethyl thienyl-2-methyl malonate.
10.45 g of sodium are introduced under nitrogen into 160 cm3 of absolute ethanol. The reflux is maintained for 45 minutes and distill 60 cm3 of ethanol. 300 cm3 are added toluene. It is heated to reflux while stirring and tilts the ethanol at constant volume by adding toluene.
250 cm3 of toluene are thus added and approximately 250 cm of melan ~ e ethanol-toluene.
Cool to 20C and add 100 g of thienyl-2-ethyl malonate and 200 cm3 of toluene. Shake for 20 minutes. 150 cm3 of toluene ethanol mixture are distilled under reduced pressure and then introduced under nitrogen 100 cm3 of toluene. It is heated to 70C and added in about 30 minutes 60.9 g of dimethyl sulfate. We maintain at 80C for 45 minutes, cools to 20-25C and adds 200 cm3 of water demineralized. Stir 15 minutes, decant, wash the phase toluene with 100 cm3 of water at 5% hydrochloric acid 22 Be then 4 times 100 cm3 of demineralized water. We distill 450 cm3 of toluene under reduced pressure and leaves the concentration ~ Zl ~
trat at 70C under a pressure of 15-20 mm of mercury for one hour and obtains 105 g of the expected product.
Stage C: acid ~ -methyl 2-thiophene aceti ~ eu.
100 g of thienyl-2-methyl malonate are added ethyl and 200 cm3 of ethanol in a solution of 62.6 g soda in ~ 00 cm3 of demineralized water. We bring to 50C
for 4 hours then distilled under reduced pressure in now the temperature below 50C, 300 cm3 of a ethanol-water mixture. Place under nitrogen and add succes-200 cm3 of toluene then 140 cm3 of hydrochloric acid than 22 Be. It is brought to reflux for an hour and then cooled down at 20C. Decanting, washing the toluene phase with several times with 50 cm3 of water and concentrated at reduced pressure by distilling 180 cm3 of toluene. The concentrate is sorry vate at 70C for one hour under a pressure of 15-20 mm of mercury. 58.8 g of expected product are obtained.
E ~ EMPLE 2: thienyl-2-butyric acid.
_ Stage A: ethyl thienyl-2-ethyl malonate.
12.54 g of sodium are introduced under nitrogen into 192 cm3 of absolute ethanol. The reflux is maintained for ~ 5 minutes then distill 72 cm3 of ethanol. We add 360 cm of toluene. We heat at reflux to distill ethanol at constant volume by addition of toluene. We thus add 300 cm of toluene and recover the same volume of toluene-ethanol mixture. Cool to 20C and add 120 g of ethyl thienyl-2-malonate and 2 ~ 0 cm3 of toluene.
Stir for 20 minutes then distill under pressure reduced 180 cm3 of toluene-ethanol mixture, then introduced under nitrogen 120 cm3 of toluene. We heat to 75C then add 99.3 g of diethyl sulfate in 30 minutes. We brought to reflux for one hour, cools to 20-25C and add 2 ~ 0 cm3 of demineralized water. We stir for 15 minutes, decant and wash the toluéni ~ eu phase with 120 cm3 of water demineralized with 5% hydrochloric acid 22 Be then with ~ Z ~
4 times 120 cm3 of water. The toluene phase is concentrated under reduced pressure after drying over sodium sulfate.
Desolvate the concentxate under a pressure of 15-20 mm of mercury at 70C for one hour. 145.6 g of expected product.
This product is purified by distillation under pressure of 0.5 mm of mercury. 113 g of pro-distilled] ant at a temperature of 95-120C.
Stage B: thienyl-2-butyric acid.
-Stir under nitrogen until complete dissolution a mixture of 62.6 g of soda in 400 cm3 of demineralized water then add 105, ~ g of ethyl thienyl-2-ethyl malonate then 200 cm3 of ethanol. We bring to 50C for 4 hours then distilled under a pressure of 20 mm of mercury at a temperature of 50C, approximately 300 cm3 of ethanol mixture-water. 200 cm3 of toluene are then introduced under azo-te then 140 cm3 of 22 Be hydrochloric acid. We bring to reElux 1 h 30, cools to 20C, decant, extracts the aqueous phase with 50 cm3 of toluene and repeatedly wash the toluene phase with 50 cm3 of water. We dry the phase toluene over sodium sulfate and concentrated to dryness under pressure from 15 to 20 mm of mercury at 70C. We maintain under these conditions an additional hour and obtains 66.3 g of expected product.
Claims (8)
(I) dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R1, R2 et R3,identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène, caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'une base forte, un carbonate d'alkyle de formule:
(Alk1) 2CO3 dans laquelle Alk1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, avec un ester de formule (II):
(II) dans laquelle Alk2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule (III):
(III) que l'on fait réagir en présence d'une base forte avec un produit de formule R-X dans laquelle R a la signification précédente et X représente un dérivé fonctionnel ou un étui-valent de dérivé fonctionnel du radical R pour obtenir un produit de formule (IV):
(IV) produit de formule (IV) que l'on soumet à une réaction de décarbalkoxylation pour obtenir le produit de formule (I) attendu. 1. Process for the preparation of acid derivatives 2-acetic thiophene of formula (I):
(I) in which R represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and R1, R2 and R3, identical or different, each represents a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom, characterized in that we act, in the presence of a base forte, an alkyl carbonate of formula:
(Alk1) 2CO3 in which Alk1 represents an alkyl radical having 1 with 4 carbon atoms, with an ester of formula (II):
(II) in which Alk2 represents an alkyl radical having 1 with 4 carbon atoms, to obtain a product of formula (III):
(III) that we react in the presence of a strong base with a product of formula RX in which R has the meaning previous and X represents a functional derivative or a case-are equivalent to a functional derivative of the radical R to obtain a product of formula (IV):
(IV) product of formula (IV) which is subjected to a reaction of decarbalkoxylation to obtain the product of formula (I) expected.
(I') dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'ester que l'on met en oeuvre au départ, est un ester de l'acide thiényl acétique de formule (II'):
(II') dans laquelle Alk2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 2. Method according to claim 1, for the preparation of a product of formula (I '):
(I ') in which R represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, characterized in that the ester which is implements at the start, is an ester of thienyl acid acetic acid of formula (II '):
(II ') in which Alk2 represents an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
(I') dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de for-mule (III'):
(III') dans laquelle Alk1 et Alk2, identique ou diffèrent, repré-sente chacun un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'une base forte, avec un produit de formule R-X dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle et X représente un dérivé fonctionnel ou un équi-valent de dérivé fonctionnel du radical R pour obtenir le produit de formule (IV) correspondant et par la suite le produit de formule (I') cherché. 3. Method according to claim 2, for the preparation of a product of formula (I '):
(I ') in which R represents a methyl or ethyl radical, characterized in that a form product is reacted mule (III '):
(III ') in which Alk1 and Alk2, identical or different, represent each has an alkyl radical having from 1 to 4 atoms of carbon, in the presence of a strong base, with a product of formula RX in which R represents a methyl radical or ethyl and X represents a functional derivative or an equi-are the functional derivative of the radical R to obtain the product of corresponding formula (IV) and thereafter the product of formula (I ') sought.
(I') caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de for-mule (III'):
(III') dans laquelle Alk1 et Alk2, identique ou diffèrent, repré-sente chacun un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'une base forte, avec un produit de formule R-X dans laquelle R représente un radical méthyle et X représente un dérivé fonctionnel ou un équivalent de dérivé fonctionnel du radical R pour obtenir le produit de formule (IV) correspondant et par la suite le produit de formule (I') cherché. 4 Method according to claim 1, 2 or 3, for the preparation of product of formula (I '):
(I ') characterized in that a form product is reacted mule (III '):
(III ') in which Alk1 and Alk2, identical or different, represent each has an alkyl radical having from 1 to 4 atoms of carbon, in the presence of a strong base, with a product of formula RX in which R represents a methyl radical and X represents a functional derivative or an equivalent of functional derivative of radical R to obtain the product of corresponding formula (IV) and thereafter the product of formula (I ') sought.
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