SE453992B - SET TO PREPARE 2-THIOPHENIC ACETIC ACID DERIVATIVES - Google Patents
SET TO PREPARE 2-THIOPHENIC ACETIC ACID DERIVATIVESInfo
- Publication number
- SE453992B SE453992B SE8301785A SE8301785A SE453992B SE 453992 B SE453992 B SE 453992B SE 8301785 A SE8301785 A SE 8301785A SE 8301785 A SE8301785 A SE 8301785A SE 453992 B SE453992 B SE 453992B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ethyl
- group
- product
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
lU 40 453 992 I referensen F. CLEMENCE et al. Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 beskrives följande förfarande: C) Et Û _C1C°C°2> w-cozßt ÅK, c-cozn S S I S H o 0 CH3 Mgï AcoH ~ (ltnš mexico H ššifil -cozu S | 2 g IH 0 CHB g Den franska patentansökningen 2 3§8 068 från firman SAGAMI beskrives följande förfarande: _ CH 111 Halogenering R 3 R -CH Hal _ 1 -CH H 1 - 2 R/_ís),f (m5 àäfl a 2 s | 2 R2 OH 1 R S u o z 0 alkali- metall- Rl=H eller lägre alkyl Hal = halogen hydroxld _ R2=H kolvätegrupp eller R ïflñ h l * a ogen C-CO2H Ra 1 H Dessa förfaranden omfattar minst fyra steg utgående ifrån tiofenen eller en substituerad tiofen. IU 40 453 992 In the reference F. CLEMENCE et al. Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 describes the following procedure: C) Et Û _C1C ° C ° 2> w-cozßt ÅK, c-cozn SSISH o 0 CH3 Mgï AcoH ~ (ltnš mexico H šši fi l -cozu S | 2 g IH 0 CHB g Den French patent application 2 3§8 068 from the company SAGAMI describes the following procedure: _ CH 111 Halogenation R 3 R -CH Hal _ 1 -CH H 1 - 2 R / _ís), f (m5 àä fl a 2 s | 2 R2 OH 1 RS uoz 0 alkali metal- R1 = H or lower alkyl Hal = halogen hydroxide _ R2 = H hydrocarbon group or R ï fl ñ hl * a ogen C-CO2H Ra 1 H These processes comprise at least four steps starting from thiophene or a substituted thiophene.
Man har nu klarlagt ett nytt framställningsförfarande för deri- vaten med formeln (I) i tre steg utgående ifrån en ester av 2-tienyl-ättiksyra, eventuellt substituerad på tienylkärnan.A new preparation process for the derivatives of formula (I) has now been clarified in three steps starting from an ester of 2-thienyl acetic acid, optionally substituted on the thienyl nucleus.
Tienyl-ättiksyran användes isynnerhet för syntesen av anti- biotika rprodukter isynnerhet cefalosporiner. Estrarna av syrorna härledda från 2-tienyl-ättiksyra är sålunda till- gânglíga i stora mängder och till intressanta priser.The thienyl acetic acid was used in particular for the synthesis of antibiotic products, in particular cephalosporins. The esters of the acids derived from 2-thienyl acetic acid are thus available in large quantities and at interesting prices.
Dess utgångsprodukter kan framställas lätt utgående ifrån de motsvarande syrorna med de vanliga förestringsmetoderna. 40 3 453 992 Förfarandet enligt föreliggande uppfinning kännetecknas av att man i närvaro av en stark bas omsätter ett alkylkarbonat med formeln (Alk1)2CO3 vari Alk1 betecknar en alkylgrupp med från l till 4 kolatomer, med en ester med formeln (II): R R3 (II) 1 7 CH2~CO2 Alkz vari Alk2 betecknar en alkylgrupp med från 1 till 4 kolatomer för att erhålla en förening med formeln (III): R2 R3 C02 Alk1 (III) \\\ å C02 Alkz som man omsätter i närvaro av en stark bas med en produkt med formeln R-X, vari R har en den ovan angivna betydelsen, och X betecknar ett funktionellt derivat eller en ekvivalent till ett funktionellt derivat av gruppen R för att erhålla en produkt med formeln (IV): R R3 /02 A1k1 (Iv) c 1 ¿\co2 Aikz vilken produkt med formeln (IV) man utsätter för en dekarbal- 'koxyleringsreaktion för att erhålla den önskade produkten med formeln (I). 40 453 992 a 4 Bland de värden, som substituenterna R, R1, R2 och R3 kan representera, kan man nämna de lägre alkylgrupperna, nämligen metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekundär butyl eller tert-butyl. Substituenterna R1, R2 och R3 kan även representera en halogenatom, nämligen fluor, klor, brom, jod.Its starting products can be easily prepared from the corresponding acids by the usual esterification methods. The process of the present invention is characterized in that in the presence of a strong base an alkyl carbonate of the formula (Alk1) 2CO3 is reacted wherein Alk1 represents an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, with an ester of the formula (II): R R3 (II) 17 CH 2 -CO 2 Alkz wherein Alk 2 represents an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms to obtain a compound of formula (III): R 2 R 3 CO 2 Alk 1 (III) \\\ å CO 2 Alk 2 which is reacted in the presence of a strong base having a product of the formula RX, wherein R has the meaning given above, and X represents a functional derivative or an equivalent to a functional derivative of the group R to obtain a product of the formula (IV): R R3 / 02 A1k1 (Iv) c 1 ¿\ co2 Aikz which product of formula (IV) is subjected to a decarbal coxylation reaction to obtain the desired product of formula (I). Among the values which the substituents R 1, R 1, R 2 and R 3 may represent, there may be mentioned the lower alkyl groups, namely methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl or tert-butyl. The substituents R 1, R 2 and R 3 may also represent a halogen atom, namely fluorine, chlorine, bromine, iodine.
Värdena Alk1 och Alkz kan anta de ovan angivna värdena för grupperna R till R3.The values Alk1 and Alkz can assume the above values for the groups R to R3.
Utgångsprodukterna med formeln (II) kan framställas med de vanliga metoderna utgående ifrån de motsvarande syrorna, smnisynnerhet beskrives i det franska patentet 2 377 398.The starting products of formula (II) can be prepared by the usual methods starting from the corresponding acids, in particular described in French patent 2,377,398.
Omsättningen av alkylkarbonatet med produkten med formeln (II) kan utföras i närvaro av en stark bas, såsom ett alkali- metallalkoholat, företrädesvis natriumetylat, framställt in situ genom tillsats natrium till vattenfri etanol. Man kan emellertid arbeta med hjälp av natrium- eller kalium-t.-butylat.The reaction of the alkyl carbonate with the product of formula (II) can be carried out in the presence of a strong base, such as an alkali metal alcoholate, preferably sodium ethylate, prepared in situ by the addition of sodium to anhydrous ethanol. However, one can work with the aid of sodium or potassium t-butylate.
Man kan även använda en annan stark bas såsom natriumhydrid eller en annan alkalimetallhydrid. Denna reaktion kan även utföras genom fasöverföring vid de vanliga betingelserna.Another strong base such as sodium hydride or another alkali metal hydride may be used. This reaction can also be carried out by phase transfer under the usual conditions.
Man kan arbeta i det medium, som utgöres av alkohol när man använder ett alkalimetallalkoholat, Man kan även arbeta i närvaro av ett annat lösningsmedel t.ex. toluen, som även kan användas för att driva av överskott av alkohol, som föreligger i mediumet.You can work in the medium, which consists of alcohol when you use an alkali metal alcoholate. You can also work in the presence of another solvent, e.g. toluene, which can also be used to drive off excess alcohol present in the medium.
Man kan variera proportionerna av de olika beståndsdelarna enligt metoder kända för fackmannen. Sålunda kan t.ex. mängden natrium variera mellan 1 och 1,5 ekvivalent i förhållande till estern med formeln (II) när man använder ett natriumalkoholat som bas.The proportions of the various ingredients can be varied according to methods known to those skilled in the art. Thus, e.g. the amount of sodium varies between 1 and 1.5 equivalents relative to the ester of formula (II) when using a sodium alcoholate as a base.
Temperaturen och reaktionstiden kan även varieras. Reaktions- tiden kan variera mellan ca 2 till 8 timmar. Temperaturen kan variera mellan ca 90 och l35°C (återlopp av toluen eller xylen).The temperature and reaction time can also be varied. The reaction time can vary between about 2 to 8 hours. The temperature can vary between about 90 and 135 ° C (reflux of toluene or xylene).
Slutligen kan karbonatet med formeln (Alk2)2C03 användas i ~ - --- -v-_..___¿.. an.. 40 s v 453 992 varierbara proportioner.Finally, the carbonate of the formula (Alk2) 2CO3 can be used in ~ - --- -v -_..___ ¿.. an .. 40 s v 453 992 variable proportions.
Produkten med formeln (III), vari R1, R2 och R3 var och en betecknar en väteatom och Alk1 och Alkz var och en betecknar en etylgrupp, beskrives med sitt framställningsförfarande i referensen J. A. C. S. QQ, 1934 (1946).The product of formula (III), wherein R 1, R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom and Alk 1 and Alk 2 each represent an ethyl group, are described by their preparation process in the reference J. A. C. S. QQ, 1934 (1946).
Omvandlingen av föreningen med formeln (III) till förening med formeln (IV) utföres i närvaro av en stark bas, som kan väljas från samma grupp som den, som nämnts tidigare. Man arbetar som tidigare företrädesvis i närvaro av natriumetylat, frame ställt in situ. Man arbetar företrädesvis i närvaro av ett annat lösningsmedel såsom toluen. Man kan även arbeta genom att använda en fasöverföringsreaktion.The conversion of the compound of formula (III) to compound of formula (IV) is carried out in the presence of a strong base, which may be selected from the same group as that mentioned earlier. You work as before, preferably in the presence of sodium ethylate, frame set in situ. The reaction is preferably carried out in the presence of another solvent such as toluene. You can also work by using a phase transfer reaction.
Derivatet RX kan t.ex. beteckna en alkylhalogenid såsom kloriden, bromiden eller jodiden. RX kan även beteckna ett alkylsulfat med formeln RZSO4 (X betecknar sålunda en halv molekyl S04): Derivatet RX kan även beteckna ett annat alkyleringsderivat varvid gruppen X betecknar ett funktionellt derivat eller en ekvivalent av ett funktionellt derivat, känt inom den organiska kemin.The RX derivative can e.g. represent an alkyl halide such as the chloride, bromide or iodide. RX may also represent an alkyl sulphate of the formula R 2 SO 4 (X thus represents a half molecule of SO 4): The derivative RX may also represent another alkylation derivative wherein the group X represents a functional derivative or an equivalent of a functional derivative known in organic chemistry.
Såsom ovan kan man även arbeta vid varierbara betingelser av- seende temperatur, reaktionstid eller mängder av resp. reagens.As above, you can also work at variable conditions regarding temperature, reaction time or amounts of resp. reagent.
Sålunda kan man per mol av produkten med formeln GII) använda l till l,5 moler av produkt RX.Thus, 1 to 1.5 moles of product RX can be used per mole of the product of formula GII).
Reaktionstiden kan variera från 30 minuter till 3 timmar, varvid temperaturen företrädesvis ligger mellan 50 och l00°C, isynner- het mellan so och ao°c.The reaction time can vary from 30 minutes to 3 hours, the temperature preferably being between 50 and 100 ° C, in particular between 50 ° C and 100 ° C.
Enligt en föredragen utföringsform av förfarandet arbetar man i närvaro av natriumetylat efter eliminering av etanol med hjälp av ett lösningsmedel såsom toluen, i vilket alkylerings- reaktionen utföres.According to a preferred embodiment of the process, work is carried out in the presence of sodium ethylate after elimination of ethanol by means of a solvent such as toluene, in which the alkylation reaction is carried out.
Omvandlingen av produkten med formeln (IV) till produkt med 40 453 992 6 formel (I) utföres först genom behandling med en alkalisk bas för att erhålla ett salt av den önskade syran, vilken syra därefter isoleras genom tillsats av en syra. Den första fasen utföres i vatten eller i en blandning av vatten-lösningsmedel bland- bart med vatten. Som lösningsmedel använder man företrädesvis en lägre alkohol såsom metanol, etanol eller isopropanol.The conversion of the product of formula (IV) to product of formula (I) is first carried out by treatment with an alkaline base to obtain a salt of the desired acid, which acid is then isolated by the addition of an acid. The first phase is carried out in water or in a mixture of water-solvent miscible with water. As the solvent, a lower alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol is preferably used.
Man använder företrädesvis natriumhydroxi eller kaliumhydroxid som alkalisk bas. Man arbetar företrädesvis vid en temperatur mellan 20°C och återloppskokningstemperaturen isynnerhet mellan SOQC och återloppskokningstemperaturen. Reaktionstiden kan ligga mellan 2 timmar och 15 timmar.Sodium hydroxy or potassium hydroxide is preferably used as the alkaline base. It is preferred to operate at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature, in particular between SOQC and the reflux temperature. The reaction time can be between 2 hours and 15 hours.
Den slutliga surgörningen utföres företrädesvis med koncentre- rad saltsyra. Reaktionen utföres isynnerhet genom tillsats av ett organiskt lösningsmedel såsom toluen. Man arbetar vid en temperatur, som kan variera mellan rumstemperatur och lös- ningsmedlets âterlopp.The final acidification is preferably carried out with concentrated hydrochloric acid. The reaction is carried out in particular by the addition of an organic solvent such as toluene. You work at a temperature that can vary between room temperature and the reflux of the solvent.
Föreliggande uppfinning avser isynnerhet ett framställnings- förfarande för en produkt med formeln (I'): (I') oH-cozn R vari R har den tidigare angivna betydelsen, k ä n n e t e c k - n a t av att man utför förfarandet såsom beskrivits tidigare utgående ifrån en ester av tienylättiksyra (II'): / (nu H2-C02 Alkz _ Isynnerhet använder man en produkt med formeln RX, vari R be- tecknar en metyl- eller etylgrupp, och isynnerhet en produkt med formeln RX, vari R betecknar en metylgrupp. . . »ç-.u .n_. 40 7 453 992 Det skall framhållas att om, såsom angivits tidigare, syftet med föreliggande patentansökan är ett förfarande i tre steg, som överför föreningarna med formeln (II) till föreningar med formeln (III) sedan till föreningar med formeln (IV) och slut- ligen till produkterna med formeln (I), utgör förfarandet i två steg, som kännetecknas av att man omsätter en förening med formeln (III): Ra Rs _ /coz A119 :<1 s C (III) ¿\co2 Aikz i närvaro av en stark bas med en förening med formeln R-X vari R har den ovan angivna betydelsen, och X betecknar ett funktionellt derivat eller en ekvivalent av ett funktionellt derivat av gruppen R för framställning av en förening med formeln (IV): 112 R3 Co Aik \C/ 2 1 (Iv) R s , 1 \\\ R C02 Alkz vilken förening med formeln (IV) man utsätter för en dekarbal- koxyleringsreaktion för att erhålla den önskade produkten med formeln (I), en speciellt intressant uppfinning.In particular, the present invention relates to a process for the preparation of a product of the formula (I '): (I') oH-cozn R wherein R has the meaning given previously, characterized in that the process is carried out as previously described starting from a ester of thienylacetic acid (II '): / (now H2-CO2 Alkz - In particular, a product of the formula RX is used, wherein R represents a methyl or ethyl group, and in particular a product of the formula RX, wherein R represents a methyl group. It should be noted that if, as stated earlier, the purpose of the present patent application is a three step process which converts the compounds of formula (II) to compounds of formula (III) then to compounds of formula (IV) and finally to the products of formula (I), the process consists in two steps, which are characterized by reacting a compound of formula (III): Ra Rs _ / coz A119: <1 s C (III) ¿\ co2 Aikz in the presence of a strong base with a compound of formula RX wherein R has the meaning given above, and X represents a functional derivative or an equivalent of a functional derivative of the group R for the preparation of a compound of formula (IV): 112 R3 Co Aik \ C / 2 1 (Iv) R s, CO 2 Alk 2 which compound of formula (IV) is subjected to a decar baloxylation reaction to obtain the desired product of formula (I), a particularly interesting invention.
Naturligtvis gäller detsamma för det förfarande, som känne- tecknas av att man utgâr från föreningarna med formeln (III'): co2 A1k1 (I'1I') S cH \ coz Aikz för att med det ovan angivna förfarandet erhålla föreningarna med formeln (IV'): 4sss992 8 / CÛ2 Alk1 (IVI) C CO Alkz sedan föreningarna med formeln (I') angiven ovan.Of course, the same applies to the process, which is characterized by starting from the compounds of formula (III '): co2 A1k1 (I'1I') S cH \ coz Aikz to obtain by the above procedure the compounds of formula (IV '): 4sss992 8 / CÛ2 Alk1 (IVI) C CO Alkz then the compounds of formula (I') given above.
Föreliggande uppfinning avser isynnerhet förfarandet i tre steg, såsom de beskrivits i de stycken, som föregår de två styckena ovan, kännetecknat av att man utför förfarandet utgående ifrån etylkarbonat och en förening med formeln (II), vari Alkz beteck- nar en etylgrupp. V Vid förfarandet enligt föreliggande uppfinning är den starka bas, som man använder, företrädesvis'natriumetylat. Pâ samma sätt an- vänder man företrädesvis ett alkylsulfat som produkt med formeln 0 RX, isynnerhet metylsulfatet.The present invention relates in particular to the process in three steps, as described in the paragraphs preceding the two paragraphs above, characterized in that the process is carried out starting from ethyl carbonate and a compound of formula (II), wherein Alkz represents an ethyl group. In the process of the present invention, the strong base used is preferably sodium ethylate. In the same way, an alkyl sulphate is preferably used as the product of the formula RX, in particular the methyl sulphate.
Slutligen utför man förfarandet enligt föreliggande uppfinning vid följande föredragna betingelser för att framställa|-metyl-2- -tiofen-ättiksyra. Förfarandet kännetecknas av att man i närvaro -' av natriumetylat omsätter etylkarbonat med etyl-(2-tienyl)-ace- tat för att erhålla etyl-(2-tienyl)-malonatet, som man omsätter med metylsulfat för att erhålla etyl-(2-tienylmetyl)-malonatet som man omsätter med natriumhydroxid, sedan med saltsyra för att erhålla den önskade produkten.Finally, the process of the present invention is carried out under the following preferred conditions for producing β-methyl-2-thiophenoacetic acid. The process is characterized in that in the presence of sodium ethylate, ethyl carbonate is reacted with ethyl (2-thienyl) acetate to obtain the ethyl (2-thienyl) malonate, which is reacted with methyl sulfate to obtain ethyl (2-thienyl) malonate. -thienylmethyl) -malonate which is reacted with sodium hydroxide, then with hydrochloric acid to obtain the desired product.
Följande exempel beskriver uppfinningen utan att begränsa den på något sätt.The following examples describe the invention without limiting it in any way.
Exemgel 1: M-metyl-2-tiofen-ättiksyra.Example gel 1: M-methyl-2-thiophene-acetic acid.
Steg A: etyl-(2-tienyl)-malonat.Step A: ethyl (2-thienyl) malonate.
Man blandar under kväve 225 cm3 absolut etanol och 16,5 g natri- um. Man håller etanolen under âterlopp till upplösning, koncentre- rar sedan till torrhet under sänkt tryck för att eliminera etano- len. Till natriumetylatet sätter man vid 100°C och under det att temperaturen hålles mellan 90 och 95°C 150 cm3 etylkarbonat, se- 3 toluen. dan under 10 min, 100 g etyl-(2-tienyl)-acetat och 100 cm Man bringar till 105°C och destillerar under 2 timmar ca 120 cm3 av blandningen toluen-etanol-etylkarbonat. Man håller vid 105°C under ytterligare 2 tim., kyler sedan till 20°C och häller i 600 cm3 isat vatten innehållande 80 cm3 ren saltsyra 22° Be.225 cm 3 of absolute ethanol and 16.5 g of sodium are mixed under nitrogen. The ethanol is kept under reflux until dissolution, then concentrated to dryness under reduced pressure to eliminate the ethanol. To the sodium ethylate is added at 100 ° C and while maintaining the temperature between 90 and 95 ° C 150 cm 3 of ethyl carbonate, cetoluene. for 10 minutes, 100 g of ethyl (2-thienyl) -acetate and 100 cm @ 3 are brought to 105 DEG C. and about 120 cm @ 3 of the toluene-ethanol-ethyl carbonate mixture are distilled over 2 hours. It is kept at 105 ° C for a further 2 hours, then cooled to 20 ° C and poured into 600 cm 3 of iced water containing 80 cm 3 of pure hydrochloric acid 22 ° Be.
'I ,30 453 992 9 Man dekanterar, återextraherar vattenfasen med toluen och tvättar de förenade toluenfaserna med vatten. Man koncentrerar toluen- lösningen under sänkt tryck. Man erhåller den önskade råa pro- dukten, som man destillerar under ett tryck av 2 mm kvicksilver.Decanting, re-extracting the aqueous phase with toluene and washing the combined toluene phases with water. The toluene solution is concentrated under reduced pressure. The desired crude product is obtained, which is distilled under a pressure of 2 mm Hg.
Man erhåller 134,4 g av den önskade produkten. Kokpunkt = 118-120°C.134.4 g of the desired product are obtained. Boiling point = 118-120 ° C.
Steg B: etyl-(2-tienyl-metyl)-malonat.Step B: ethyl (2-thienyl-methyl) -malonate.
Man satsar under kväve 10,45 g natrium i 160 cm3 absolut etanol.Under nitrogen, 10.45 g of sodium in 160 cm 3 of absolute ethanol are charged.
Man håller under återlopp under 45 min. och destillerar 60 cm3 etanol. Man tillsätter 300 cm3 toluen. Man värmer under återlopp samtidigt som man rör om och destillerar etanolen vid konstant vo- lym genom tillsats av toluen. Man tillsätter sålunda 250 cm3 to- luen och utvinner ca 250 cm3 blandning etanol-toluen.It is kept under reflux for 45 minutes. and distills 60 cm 3 of ethanol. 300 cm3 of toluene are added. Heat under reflux while stirring and distill the ethanol at constant volume by adding toluene. 250 cm3 of toluene are thus added and about 250 cm3 of ethanol-toluene mixture are recovered.
Man kyler till 20°C och tillsätter 100 g etyl-(2-tienyl)-malonat och 200 cm toluen. Man rör om under 20 minuter. Man destillerar 150 cm3 blandning toluen-etanol under sänkt tryck, satsar sedan under kväve 100 cm3 toluen. Man värmer vid 70°C och tillsätter unaer ao min. ca 60,9 g aimetyisuifat. man håller via eo°c under ' 45 min., kyler till 20-25°C och tillsätter 200 cm3 avjoniserat vatten. Man rör om 15 minuter, dekanterar, tvättar toluenfasen i med 100 cm3 vatten innehållande 5 % saltsyra 220 Be, sedan 4 gån- ger 100 cm3 avjoniserat vatten. Man destillerar 450 cm3 toluen un- der sänkt tryck och låter koncentratet stå vid 70°C under ett tryck av 15-20 mm kvicksilver under 1 timme och erhåller 105 g av den önskade produkten.Cool to 20 ° C and add 100 g of ethyl (2-thienyl) malonate and 200 cm 3 of toluene. Stir for 20 minutes. 150 cm3 of toluene-ethanol mixture are distilled under reduced pressure, then 100 cm3 of toluene are charged under nitrogen. Heat at 70 ° C and add unaer ao min. about 60.9 g of amethystuipate. keep via eo ° c for '45 min., cool to 20-25 ° C and add 200 cm3 of deionized water. Stir for 15 minutes, decant, wash the toluene phase in with 100 cm3 of water containing 5% hydrochloric acid 220 Be, then 4 times 100 cm3 of deionized water. 450 cm3 of toluene are distilled under reduced pressure and the concentrate is allowed to stand at 70 ° C under a pressure of 15-20 mm of mercury for 1 hour to obtain 105 g of the desired product.
Steg C: pg-metyl-Z-tiefen-ättiksyra.Step C: pg-methyl-Z-tiefen-acetic acid.
Man tillsätter 100 g etyl-(2-tienyl-metyl)-malonat och 200 cm3 eta- nol till en lösning av 62,6 g natriumhydroxid i 400 cm3 avjoni- serat vatten. Man bringar till 50°C under 4 timmar, destillerar sedan under sänkt tryck under det att temperaturen hålles under 50°C, 300 cm3 av en blandning av etanol och vatten. _ 3 Man placerar under kväve och tillsatter successivt 200 cm to- luen, sedan 140 cm saltsyra 22° Be. Man håller under âterlopp 1 timme och 30 minuter, kyler sedan till 20°C.100 g of ethyl (2-thienyl-methyl) -malonate and 200 cm 3 of ethanol are added to a solution of 62.6 g of sodium hydroxide in 400 cm 3 of deionized water. Bring to 50 ° C for 4 hours, then distill under reduced pressure while maintaining the temperature below 50 ° C, 300 cm 3 of a mixture of ethanol and water. _ 3 Place under nitrogen and gradually add 200 cm of the toluene, then 140 cm of hydrochloric acid 22 ° Be. Keep under reflux for 1 hour and 30 minutes, then cool to 20 ° C.
Man dekanterar, tvättar toluenfasen flera gånger med 50 cm3 vatten och koncentrerar under sänkt tryck genom destillatíon av 180 cm3 toluen. Koncentratet desolvatiseras vid 70°C under 40 453 992 V en timme under ett tryck av 15-20 mm kvicksilver. Man erhåller 58,8 g av den önskade produkten.Decant, wash the toluene phase several times with 50 cm3 of water and concentrate under reduced pressure by distillation of 180 cm3 of toluene. The concentrate is desolvated at 70 ° C for 40,453,992 V for one hour under a pressure of 15-20 mm Hg. 58.8 g of the desired product are obtained.
Exemgel 2: 2-tienyl-smörsyra.Example gel 2: 2-thienyl butyric acid.
Steg A: etyl-(2-tienyl-etyl)-malonat.Step A: ethyl (2-thienyl-ethyl) -malonate.
Man satsar under kväve 12,54 g natrium i 192 cm3 absolut etanol. Man upprätthåller återlopp under 45 minuter, destillerar 3 toluen. Man värmer sedan 72 cm3 etanol. Man tillsätter 360 cm under återlopp för att destillera etanolen vid konstant volym genom tillsats av toluen. Man tillsätter sålunda 300 cm3 toluen och utvinner samma volym blandning toluen-etanol. Man kyler till 20°C och tillsätter 120 g etyl-(2-tienyl)-malonat och 240 cm3 toluen. Man rör om under 20 minuter, destillerar sedan under sänkt tryck 180 cm3 blandning toluen-etanol, satsar sedan under kväve 120 cm3 toluen.12.54 g of sodium in 192 cm3 of absolute ethanol are charged under nitrogen. Reflux is maintained for 45 minutes, distilling 3 toluene. 72 cm3 of ethanol are then heated. 360 cm 3 are added under reflux to distill the ethanol at constant volume by adding toluene. Thus, 300 cm 3 of toluene are added and the same volume of toluene-ethanol mixture is recovered. Cool to 20 ° C and add 120 g of ethyl (2-thienyl) malonate and 240 cm 3 of toluene. Stir for 20 minutes, then distill under reduced pressure 180 cm3 of toluene-ethanol mixture, then charge 120 cm3 of toluene under nitrogen.
Man värmer vid 75°C, tillsätter sedan under 30 minuter 99,3 g dietylsulfat. Man bringar till återlopp under 1 timme, kyler till 20-25°C och tillsätter 240 cm3 avjoniserat vatten. Man rör om 15 minuter, dekanterar och tvättar toluenfasen med 120 cm3 avjoniserat vatten innehållande 5 % saltsyra 22° Be, sedan med 4 gånger 120 cm3 vatten. Man koncentrerar toluen- fasen under sänkt tryck efter torkning över natriumsulfat.Heat at 75 [deg.] C., then add 99.3 g of diethyl sulphate for 30 minutes. Bring to reflux for 1 hour, cool to 20-25 ° C and add 240 cm3 of deionized water. Stir for 15 minutes, decant and wash the toluene phase with 120 cm 3 of deionized water containing 5% hydrochloric acid 22 ° Be, then with 4 times 120 cm 3 of water. The toluene phase is concentrated under reduced pressure after drying over sodium sulphate.
Man desolvatiserar koncentratet under ett tryck av 15-20 mm kvicksilver vid 70°C under l timme. Man erhåller 145,6 g av den önskade produkten.The concentrate is desolvated under a pressure of 15-20 mm Hg at 70 ° C for 1 hour. 145.6 g of the desired product are obtained.
Denna produkt renas genom destillation under ett tryck av 0,5 mm kvicksilver. Man utvinner ll3 g produkt, som destillerar vid en temperatur av 95-l20°C.This product is purified by distillation under a pressure of 0.5 mm of mercury. 113 g of product are recovered, which distills at a temperature of 95 DEG-120 DEG C.
Steg B: 2-tienyl-smörsyra.Step B: 2-thienyl butyric acid.
Man rör under kväve till fullständig upplösning en blandning av 62,6 g natriumhydroxid i 400 cm3 avjoniserat vatten, till: sätter sedan 105,4 g etyl-(2-tienyl-etyl)-malonat sedan 200 cm3 etanol. Man håller vid 50°C under 4 timmar, destillerar sedan under ett tryck av 20 mm kvicksilver vid en temperatur av a50°C ca 300 cm3 blandning etanol-vatten. Man satsar sålunda ..._ .-.J I/J C! u 11 453 992 under kväve 200 cm3 toluen, sedan 140 cm3 saltsyra 220 Be.A mixture of 62.6 g of sodium hydroxide in 400 cm 3 of deionized water is stirred under nitrogen until complete dissolution, then 105.4 g of ethyl (2-thienyl-ethyl) -malonate are added, then 200 cm 3 of ethanol. It is kept at 50 ° C for 4 hours, then distilled under a pressure of 20 mm Hg at a temperature of 50 DEG C. about 300 cm 3 of a mixture of ethanol-water. You thus bet ..._ .-. J I / J C! u 11 453 992 under nitrogen 200 cm3 toluene, then 140 cm3 hydrochloric acid 220 Be.
Man bringar till återlopp l timme och 30 minuter, kyler till °C, dekanterar, extraherar vattenfasen med 50 cm3 toluen och tvättar toluenfasen flera gånger med 50 cm3 vatten.It is refluxed for 1 hour and 30 minutes, cooled to ° C, decanted, the aqueous phase is extracted with 50 cm3 of toluene and the toluene phase is washed several times with 50 cm3 of water.
Man torkar toluenfasen över natriumsulfat och koncentrerar till torrhet under sänkt tryck vid 15 till 20 mm kvicksilver vid 70°C. Man håller vid dessa betingelser under ytterligare en timme och erhåller 66,3 g önskad produkt.The toluene phase is dried over sodium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure at 15 to 20 mm Hg at 70 ° C. These conditions are maintained for a further hour and 66.3 g of the desired product are obtained.
Claims (8)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8220271A FR2537137B1 (en) | 1982-12-03 | 1982-12-03 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ACETIC 2-THIOPHENE ACID DERIVATIVES AND INTERMEDIATE PRODUCTS NECESSARY FOR THEIR PREPARATION |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8301785D0 SE8301785D0 (en) | 1983-03-30 |
| SE8301785L SE8301785L (en) | 1984-06-04 |
| SE453992B true SE453992B (en) | 1988-03-21 |
Family
ID=9279757
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8301785A SE453992B (en) | 1982-12-03 | 1983-03-30 | SET TO PREPARE 2-THIOPHENIC ACETIC ACID DERIVATIVES |
| SE8703494A SE457724B (en) | 1982-12-03 | 1987-09-09 | 2-TIENYL MALONE DERIVATIVES FOR USE IN THE PREPARATION OF 2-THIOPHENETIC ACID DERIVATIVES |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8703494A SE457724B (en) | 1982-12-03 | 1987-09-09 | 2-TIENYL MALONE DERIVATIVES FOR USE IN THE PREPARATION OF 2-THIOPHENETIC ACID DERIVATIVES |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59106482A (en) |
| KR (1) | KR900005681B1 (en) |
| AT (1) | AT392784B (en) |
| AU (1) | AU556803B2 (en) |
| BE (1) | BE896439A (en) |
| CA (1) | CA1201441A (en) |
| CH (2) | CH659817A5 (en) |
| DE (1) | DE3314029A1 (en) |
| DK (2) | DK160427C (en) |
| ES (1) | ES8401957A1 (en) |
| FI (1) | FI83646C (en) |
| FR (1) | FR2537137B1 (en) |
| GB (1) | GB2132607B (en) |
| HU (1) | HU192136B (en) |
| IE (1) | IE55075B1 (en) |
| IT (1) | IT1174757B (en) |
| LU (1) | LU84748A1 (en) |
| NL (1) | NL8301692A (en) |
| NZ (1) | NZ204509A (en) |
| PT (1) | PT76534B (en) |
| SE (2) | SE453992B (en) |
| ZA (1) | ZA832698B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2083961T3 (en) * | 1988-04-22 | 1996-05-01 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | ACIDOS 3-ANILINO-2-HIDROXICARBONIL-4-TIOFENOACETICOS. |
| IT1276738B1 (en) * | 1995-06-16 | 1997-11-03 | Erregierre Spa | PROCESS FOR THE PREPARATION OF DERIVATIVES OF -METHYL-2- THIOPHENEACETIC ACID |
| DE102004008807A1 (en) | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Bayer Cropscience Ag | pyrazolopyrimidine |
| CN113896709B (en) * | 2021-11-22 | 2023-02-28 | 南京一苇医药科技有限公司 | Synthetic method of benzothiophene-3-acetic acid |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB683337A (en) * | 1949-10-01 | 1952-11-26 | Warner Hudnut Inc | Improvements in or relating to the preparation of antispasmodic compounds |
| IE33054B1 (en) * | 1968-04-16 | 1974-03-06 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| FR2260575A1 (en) * | 1974-02-11 | 1975-09-05 | Innothera Lab Sa | Cyclohexyl 3-thienyl acetic acid prodn - from methyl 3-thienylacetate through diethyl cyclohexyl 3-thienyl malonate as starting material for basic esters as drugs |
| GB2003570B (en) * | 1977-06-08 | 1982-01-20 | Imi Opella Ltd | Stop valve |
| FR2421897A1 (en) * | 1978-04-04 | 1979-11-02 | Labaz | Alpha substd. 3-thienyl:acetamide derivs. - useful as hypnotic, anticonvulsant and tranquillising agents |
-
1982
- 1982-12-03 FR FR8220271A patent/FR2537137B1/en not_active Expired
-
1983
- 1983-03-28 DK DK139983A patent/DK160427C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-30 SE SE8301785A patent/SE453992B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-31 FI FI831115A patent/FI83646C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-05 ES ES521230A patent/ES8401957A1/en not_active Expired
- 1983-04-11 PT PT76534A patent/PT76534B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 CH CH4155/85A patent/CH659817A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 CH CH1967/83A patent/CH655722A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 BE BE0/210536A patent/BE896439A/en unknown
- 1983-04-14 HU HU831308A patent/HU192136B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 LU LU84748A patent/LU84748A1/en unknown
- 1983-04-15 AU AU13574/83A patent/AU556803B2/en not_active Ceased
- 1983-04-18 DE DE19833314029 patent/DE3314029A1/en active Granted
- 1983-04-18 ZA ZA832698A patent/ZA832698B/en unknown
- 1983-04-23 KR KR1019830001729A patent/KR900005681B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-04 IT IT48215/83A patent/IT1174757B/en active
- 1983-05-09 GB GB08312701A patent/GB2132607B/en not_active Expired
- 1983-05-10 IE IE1075/83A patent/IE55075B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 NL NL8301692A patent/NL8301692A/en active Search and Examination
- 1983-05-20 JP JP58087835A patent/JPS59106482A/en active Granted
- 1983-06-09 NZ NZ204509A patent/NZ204509A/en unknown
- 1983-07-28 CA CA000433421A patent/CA1201441A/en not_active Expired
- 1983-08-08 AT AT2866/83A patent/AT392784B/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-09 SE SE8703494A patent/SE457724B/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-06 DK DK138490A patent/DK164550C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Allinger et al. | Conformational Analysis. XLIII. Stereochemical Studies in the Cyclobutane Ring System1-3 | |
| Parham et al. | Synthesis of isomeric methyl benzoylbenzoates and substituted o-, m-, and p-benzoylbenzoic acids | |
| CN109912473B (en) | Preparation method of 2- ((sulfenyl) methyl) -1,3, 5-triaryl-1, 5-diketone | |
| US4144397A (en) | Preparation of 2-aryl-propionic acids by direct coupling utilizing a mixed magnesium halide complex | |
| SE453992B (en) | SET TO PREPARE 2-THIOPHENIC ACETIC ACID DERIVATIVES | |
| US3818065A (en) | Production of aminoacid precursors | |
| US4175205A (en) | Process for the preparation of vitamin A from sulphones | |
| US2872458A (en) | Addition product of a metal hydrocarbon mercaptide with an alpha-halogamma-butyrolactone | |
| US4455433A (en) | Process for producing substituted pyrroles | |
| JPH05117263A (en) | Production of 3-amino-2-thiophenecarboxylic acid derivative | |
| JP3212104B2 (en) | Novel thioacetal compound and method for producing the same | |
| US3062834A (en) | Process for preparing thiophencarboxylic acids and their esters | |
| US4845277A (en) | Method of preparing dialkoxybenzoic acid | |
| JPS59144733A (en) | Preparation of bisphenol derivative | |
| KR800000594B1 (en) | Nematic liquid crystal composition | |
| NO142398B (en) | TIOFENDER DERIVATIVES FOR USE AS INTERMEDIATE PRODUCTS IN THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE AMINOAL COOLESTERS OF ALFA SUBSTITUTED (3-TIENYL) ACETIC ACID | |
| KR900006558B1 (en) | Process for preparing derivatives of alpha-hydroxy 2-thiophene acetic acid | |
| JPH0253784A (en) | Production of alpha-substituted-gamma-butyrolactones | |
| CA1138468A (en) | Tricyclic compounds | |
| US3314974A (en) | Thienyl-1-naphthalene acetic acids and related compounds | |
| CA1113471A (en) | 4-oxo-5n-piperidino-thiazolidin-2-ylidene acetic acid | |
| FI60872C (en) | VID FRAMSTAELLNING AV 2- (6-METOXY-2-NAPHTHYL) PROPIONYRA ANVAENDBARA DI- (6-METHOXY-2-NAPHTHYL) ZINK OR 6-METHOXY-2-NAPHTHYLZINKHALOGENIDER | |
| CN106317070A (en) | Fused-heterocycle compound and preparation method thereof | |
| Arutyunyan et al. | New Synthesis of 2-Acetonyl-4-alkoxymethylbutanolide | |
| JPS60188358A (en) | Propyne nitrile derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8301785-5 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8301785-5 Format of ref document f/p: F |