FI83646B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 2-THIOFENAETTIKSYRADERIVAT OCH ALKYL-2-TIENYL-ALKYLMALONATER SOM MELLANPRODUKTER ANVAENBARA VID DERAS FRAMSTAELLNING. - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 2-THIOFENAETTIKSYRADERIVAT OCH ALKYL-2-TIENYL-ALKYLMALONATER SOM MELLANPRODUKTER ANVAENBARA VID DERAS FRAMSTAELLNING. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83646B FI83646B FI831115A FI831115A FI83646B FI 83646 B FI83646 B FI 83646B FI 831115 A FI831115 A FI 831115A FI 831115 A FI831115 A FI 831115A FI 83646 B FI83646 B FI 83646B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ethyl
- methyl
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
1 8 3 6 4 61 8 3 6 4 6
Menetelmä 2-tiofeenietikkahapon johdannaisten valmistamiseksi ja niiden valmistuksessa välituotteina käyttökelpoiset alkyyli-2-tienyyli-alkyylimalonaatit 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 2-tiofeeni etikkahapon johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava onThe present invention relates to a process for the preparation of 2-thiophene acetic acid derivatives having the formula: 2-Thiophenylacetic acid derivatives useful as intermediates in the preparation thereof.
KK
R1 ^ ch-co2hR1 ^ ch-co2h
RR
jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja Rj^ R2 15 ja R3, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai halogeeniatomia.wherein R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and R 1, R 2 and R 3, which may be the same or different, represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom.
Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa lääkeaineita, etenkin tulehdusta ehkäise-. 20 viä aineita.These compounds are useful as intermediates in the preparation of medicaments, especially for the prevention of inflammation. 20 substances.
Lopputuotteita, joita voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineina tällä menetelmällä saatuja yhdisteitä, on kuvattu erityisesti FR-patentissa 2 068 425.The final products which can be prepared using the compounds obtained by this method as starting materials are described in particular in FR patent 2,068,425.
Tunnetaan useita menetelmiä kaavan (I) mukaisten • 25 yhdisteiden valmistamiseksi.Several methods are known for the preparation of compounds of formula (I).
Julkaisussa M. Bercot-Vatteroni et ai. Bull. Soc. Chim. France 1961, s. 1820 on kuvattu seuraava menetelmä OHCH0, HCl fT\ NaCN fj λ _> O***01-> CH2CW - CO ^ o 12 Ψ n—v KOH/j—K0H f]—λ f°2Et R1/f ~~\\In M. Bercot-Vatteroni et al. Bull. Soc. Chim. France 1961, p. 1820 describes the following method OHCH0, HCl fT \ NaCN fj λ _> O *** 01-> CH2CW - CO ^ o 12 Ψ n — v KOH / j — K0H f] —λ f ° 2Et R1 / f ~~ \\
://35 !^\rH-C02H<_ ^ y CH-CN <-C-CN <-^ ^-CH-CN: // 35! ^ \ RH-CO2H <_ ^ y CH-CN <-C-CN <- ^ ^ -CH-CN
^ 1 s I i CO o Et •: · ‘ R ^ ° R = alkyyli 2 2 83646^ 1 s I i CO o Et •: · 'R ^ ° R = alkyl 2 2 83646
Julkaisussa F. Clemence et ai. Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 on kuvattu seuraava menetelmäIn F. Clemence et al. Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 the following method is described
5 0 0 CH Mgl \|/ ACOH CH35 0 0 CH Mgl / ACOH CH3
<^-CHC02H ^-£12^-C-C02H<^ - CHCO2H ^ - £ 12 ^ -C-CO2H
CH, OHCH, OH
10 5 FR-patenttijulkaisussa 2 398 068 on kuvattu seuraava menetelmäFR 5 2,398,068 describes the following method
CHCH
15 R2^s^ Il 3 r/Xs/H r/ s L15 R2 ^ s ^ Il 3 r / Xs / H r / s L
0 K2 0 K2 alkalimetalliko = H tai alempi Hai = halogeeni hydroksidi alkyyliryhmä ^ 1*2 = H, hiilivety tai —W CH3 . 20 halogeeniani J^Vc-CO^0 K2 0 K2 alkali metal = H or lower Hal = halogen hydroxide alkyl group ^ 1 * 2 = H, hydrocarbon or -W CH3. To halogen J 2 Vc-CO 2
"2 H"2 H
Näissä menetelmissä on vähintään 4 vaihetta, kun lähtöaineina on tiofeeni tai substituoitu tiofeeni.These methods have at least 4 steps when the starting materials are thiophene or substituted thiophene.
Nyt on keksitty uusi menetelmä kaavan (I) mukaisten 25 johdannaisten valmistamiseksi kolmessa vaiheessa käyttä mällä lähtöaineena 2-tienyylietikkahappoa, joka on mahdollisesti substituoitu tienyylirenkaassaan. 2-tienyylietikkahappoa käytetään etenkin antibioottien erityisesti ke-falosporiinien syntetisoimiseksi. 2-tienyylietikkahaposta - 30 johdettujen happojen estereitä on saatavissa suuria määriä ja halpaan hintaan.A new process for the preparation of derivatives of formula (I) in three steps has now been invented using 2-thienylacetic acid optionally substituted on its thienyl ring as starting material. 2-Thienylacetic acid is used in particular for the synthesis of antibiotics, especially cephalosporins. Esters of acids derived from 2-thienylacetic acid - 30 are available in large quantities and at low cost.
- - Lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa helposti käyttä- : mällä vastaavia happoja tavanomaisissa esteröintimenetel- ·... missä.- - The starting compounds can be easily prepared using the corresponding acids by conventional esterification methods.
35 Tämän keksinnön kohteena olevalle menetelmälle no ____ tunnusomaista, että alkyylikarbonaatti, jonka kaava on li 3 83646 (Aik,) 2C03 jossa Alkj on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan alkalimetallialkoholaatin kuten natrium-5 metylaatin tai natrium- tai kalium-tert-butylaatin läsnäollessa haluttaessa alkoholissa tai tolueenissa esterin kanssa, jonka kaava on (II)The process ____ of the present invention is characterized in that an alkyl carbonate of formula li 3 83646 (Aik,) 2CO 3 wherein Alkj is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is reacted with an alkali metal alcoholate such as sodium 5 methylate or sodium or potassium tert-one. in the presence of butylate, if desired in alcohol or toluene, with an ester of formula (II)
KK
k( ^ CH2-C02 Alk2 jossa Alk2 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, jol-15 loin saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste kii ^C02 Alk1 - . 20 I ^COp Alkp H ^ c joka saatetaan reagoimaan vahvan emäksen läsnäollessa kaavan R-X mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja X on ryhmän R funktionaalinen johdannainen 25 tai funktionaalisen johdannaisen ekvivalentti, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste R2 t/3 <IV> 30 Ali<1 :V R1 l'x'C02Alk, joka dekarbaloksyloidaan jolloin saadaan haluttu kaavan :·.· 35 (I) mukainen yhdiste.k (CH2-CO2 Alk2 wherein Alk2 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms to give a compound of formula (III) which is reacted in the presence of a strong base with the formula RX). wherein X is as defined above and X is a functional derivative of the group R or an equivalent of a functional derivative to give a compound of formula (IV) R2 t / 3 <IV> 30 Ali <1: V R1 1'x ' CO 2 Alk, which is decarbaloxylated to give the desired compound of formula:.
* 83646* 83646
Substituenttien R, Rlf R2 ja R3 juokosta voidaan mainita alemmat alkyyliryhmät, nimittäin metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sekundäärinen butyyli tai tert-butyyli. Substituentit R3, R2 ja R3 voivat 5 myös tarkoittaa halogeeniatomia nimittäin fluoria, klooria, bromia tai jodia.Among the substituents R 1, R 1, R 2 and R 3, lower alkyl groups can be mentioned, namely methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl or tert-butyl. The substituents R3, R2 and R3 may also represent a halogen atom, namely fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Alkx ja Alk2-ryhmät voivat merkitä samaa kuin edellä ryhmät R-R3.Alkx and Alk2 groups may have the same meaning as R-R3 above.
Lähtöaineina käytettyjä kaavan (I) mukaisia yhdis-10 teitä voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä käyttämällä vastaavia happoja, joita on kuvattu etenkin FR-patentissa 2 377 398.The compounds of formula (I) used as starting materials can be prepared by conventional methods using the corresponding acids described in particular in FR patent 2,377,398.
Alkyylikarbonaatin reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti natriumetylaatin 15 läsnäollessa, joka on valmistettu in situ lisäämällä natriumia vedettömään etanoliin. Voidaan kuitenkin käyttää natrium- tai kalium- tert-butylaattia. Voidaan myös käyttää muutakin vahvaa emästä kuten natriumhydridiä tai muuta alkalimetallihydridiä. Tämä reaktio voidaan suorittaa myös • 20 faasinsiirtona tavanomaisissa olosuhteissa.The reaction of the alkyl carbonate with the compound of formula (II) is preferably carried out in the presence of sodium ethylate prepared in situ by adding sodium to anhydrous ethanol. However, sodium or potassium tert-butylate can be used. Other strong bases such as sodium hydride or other alkali metal hydride may also be used. This reaction can also be carried out as a phase transfer under conventional conditions.
Reaktio voidaan suorittaa alkoholin muodostamassa ympäristössä kun käytetään alkalimetallialkoholaattia. Muunkin liuottimen läsnäollessa voidaan toimia, esimerkiksi tolueenissa, joka voidaan käyttää myös reaktioympäris-. 25 tössä olevan alkoholiylimäärän poistamiseen.The reaction can be carried out in an alcohol-containing environment when an alkali metal alcoholate is used. In the presence of another solvent, it is possible to act, for example in toluene, which can also be used in the reaction medium. 25 to remove excess alcohol.
Eri aineosien suhteita voidaan vaihdella asiantuntijoille tuttujen menetelmien mukaisesti. Näin esimerkiksi natriumin määrä voi vaihdella 1-1,5 ekvivalenttiin suhteessa kaavan (II) mukaiseen esteriin, kun käytetään nat-... 30 riumalkoholaattia emäksenä.The ratios of the various ingredients can be varied according to methods known to those skilled in the art. Thus, for example, the amount of sodium may range from 1 to 1.5 equivalents relative to the ester of formula (II) when sodium alcohol is used as the base.
Reaktiolämpötilaa ja -aikaa voidaan myös vaihdella. Reaktion kesto voi vaihdella noin 2-8 tuntiin. Lämpötila voi vaihdella noin 90-135°C:een (tolueenin tai ksyleenin kiehumislämpötila).The reaction temperature and time can also be varied. The reaction time may vary from about 2 to 8 hours. The temperature can range from about 90-135 ° C (Boiling point of toluene or xylene).
;·.· 35 Kaavan (Alk1)2C03 mukaista karbonaattia voidaan käyttää vaihtelevina määrinä.The carbonate of formula (Alk1) 2CO3 can be used in varying amounts.
<1 5 8 3 6 4 6<1 5 8 3 6 4 6
Kaavan (III) mukaista yhdistettä, jossa Rw R2 ja R3 tarkoittavat vetyatomia ja Alkx ja Alk2 tarkoittavat etyy-liryhmää, on kuvattu yhdessä sen valmistusmenetelmän kanssa julkaisussa J.A. C. S. 68, 1934 (1946).A compound of formula (III) wherein Rw, R2 and R3 represent a hydrogen atom and Alkx and Alk2 represent an ethyl group is described together with its preparation method in J.A. C. S. 68, 1934 (1946).
5 Kaavan (III) mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan (IV) mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan vahvan emäksen läsnäollessa, joka voidaan valita samasta ryhmästä kuin edellä. Toimitaan kuten edellä, edullisesti natriumety-laattia käyttämällä, joka on valmistettu in situ. Reaktio 10 suoritetaan edullisesti liuottimessa, kuten tolueenissa.Conversion of a compound of formula (III) to a compound of formula (IV) is carried out in the presence of a strong base which may be selected from the same group as above. Proceed as above, preferably using sodium ethylate prepared in situ. Reaction 10 is preferably carried out in a solvent such as toluene.
Voidaan myös käyttää faasinsiirtoreaktiota.A phase transfer reaction can also be used.
Johdannainen RX voi olla esimerkiksi alkyylihaloge-nidi, kuten kloridi, bromidi tai jodidi. RX voi myös olla kaavan R2S04 mukainen alkyylisulfaatti (X tarkoittaa siten 15 puolta molekyyliä S04).The derivative RX may be, for example, an alkyl halide such as chloride, bromide or iodide. RX may also be an alkyl sulfate of formula R2SO4 (X thus represents 15 half molecules of SO4).
Johdannainen RX voi myös tarkoittaa toista alky-lointijohdannaista, kun X on funktionaalinen johdannainen tai funktionaalisen johdannaisen orgaanisessa kemiassa tunnettu ekvivalentti.The derivative RX may also mean another alkylation derivative when X is a functional derivative or an equivalent known in organic chemistry of a functional derivative.
20 Kuten edellä, voidaan myös toimia olosuhteissa, jotka vaihtelevat lämpötilan, reaktion keston tai reak-tanttien vastaavien määrien suhteen.As above, it is also possible to operate under conditions which vary with respect to temperature, reaction time or corresponding amounts of reactants.
Yhtä moolia kohti kaavan (III) mukaista yhdistettä voidaan käyttää 1-1,5 moolia yhdistettä RX.1 to 1.5 moles of the compound RX can be used per mole of the compound of formula (III).
- 25 Reaktion kesto voi vaihdella esimerkiksi 30 minuu tista 3 tuntiin, kun lämpötila on 50-100°C, edullisesti 50-80eC.The reaction time may vary, for example, from 30 minutes to 3 hours at a temperature of 50 to 100 ° C, preferably 50 to 80 ° C.
Eräässä menetelmän parhaassa toteuttamistavassa toimitaan natriumetylaatin läsnäollessa, kun etanoli on 30 poistettu liuottimen avulla kuten tolueenilla, jossa alky-lointireaktio suoritetaan.One preferred embodiment of the process is carried out in the presence of sodium ethylate after the ethanol has been removed with a solvent such as toluene in which the alkylation reaction is carried out.
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan ensin käsittelemällä alkalimetalliemäksellä, jolloin saadaan halutun hapon .35 suola, happo eristetään sitten lisäämällä happoa. Ensimmäinen vaihe suoritetaan joko vedessä tai seoksessa, jossa 6 83646 on vesi ja veteen liukeneva liuotin. Liuottimena käytetään edullisesti lyhytketjuista alkoholia, kuten metanolia, etanolia tai isopropanolia. Edullisesti käytetään natrium-hydroksidia tai kaliumhydroksidia emäksenä. Toimitaan 5 edullisesti lämpötilassa, joka on 20°C:n ja kiehumislämpö-tilan välillä, edullisesti 50°C:n ja kiehumislämpötilan välillä. Reaktion kesto voi olla 2 tunnista 15 tuntiin.Conversion of a compound of formula (IV) to a compound of formula (I) is first carried out by treatment with an alkali metal base to give the salt of the desired acid .35, the acid is then isolated by the addition of acid. The first step is performed either in water or in a mixture of 6,83646 of water and a water-soluble solvent. The solvent used is preferably a lower alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol. Preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide is used as the base. It is preferably operated at a temperature between 20 ° C and the boiling point, preferably between 50 ° C and the boiling point. The reaction time may be from 2 hours to 15 hours.
Lopullinen happamaksi tekeminen suoritetaan edullisesti väkevällä kloorivetyhapolla. Reaktio suoritetaan 10 edullisesti orgaanisessa liuottimessa kuten tolueenissa; toimitaan lämpötilassa, joka voi vaihdella huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumislämpötilan välillä.The final acidification is preferably carried out with concentrated hydrochloric acid. The reaction is preferably carried out in an organic solvent such as toluene; is operated at a temperature that can vary between room temperature and the boiling point of the solvent.
Tämän keksinnön kohteena on erityisesti menetelmä kaavan (I') mukaisen yhdisteen valmistamiseksi ζλIn particular, the present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (I ') ζλ
CH-CO^HCO-CH = H
RR
20 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että se toteutetaan kuten edellä on kuvattu käyttämällä lähtöaineena tienyylietikkahapon esteriä (II)20 wherein R is as defined above, which process is characterized in that it is carried out as described above using thienylacetic acid ester (II) as starting material
l - (Xl - (X
^ CH2-C02 Alk2 11 } 30 Erityisesti käytetään kaavan RX mukaista yhdistet tä, jossa R tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää ja etenkin kavaan RX mukaista yhdistettä, jossa R on metyyliryh-mä.In particular, a compound of the formula RX in which R represents a methyl or ethyl group and in particular a compound of the formula RX in which R is a methyl group is used.
On huomionarvoista, että jos, kuten edellä on osoi-35 tettu, tämän keksinnön kohteena on kolmivaiheinen menetelmä, joka johtaa kaavan (II) mukaisista yhdisteistä kaavan li 7 83646 (III) mukaisiin yhdisteisiin, sitten kaavan (IV) mukaisiin yhdisteisiin ja lopulta kaavan (V) mukaisiin yhdisteisiin, niin kaksivaiheinen menetelmä, jolle on tunnusomaista, että kaavan (III) mukainen yhdiste 5 *rt (iii) I XC0? Alk, H * 2 10 saatetaan reagoimaan vahvan emäksen läsnäollessa kaavan R-X mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja X on funktionaalinen johdannainen tai ryhmän R funktionaalisen johdannaisen ekvivalentti, jolloin 15 saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste /%^c/co2 (IV) 20 R-, |\co2 Alk2It is noteworthy that if, as indicated above, the present invention relates to a three-step process which results from compounds of formula (II) to compounds of formula I83646 (III), then to compounds of formula (IV) and finally to compounds of formula (IV). V), then a two-step process characterized in that the compound of formula (III) 5 * rt (iii) I XCO? Alk, H * 2 is reacted in the presence of a strong base with a compound of formula RX wherein R is as defined above and X is a functional derivative or the equivalent of a functional derivative of group R to give a compound of formula (IV) /% ^ c / co2 (IV) 20 R-, | \ co2 Alk2
: .· R:. · R
joka kaavan (IV) mukainen yhdiste dekarbalkoksyloidaan, jolloin saadaan haluttu kaavan (I) mukainen yhdiste. Tämä kaksivaiheinen menetelmä muodostaa erityisen mielenkiin-25 toisen keksinnön.which compound of formula (IV) is decarbalkoxylated to give the desired compound of formula (I). This two-step method is a particularly interesting second invention.
Siihen kuuluu tietenkin menetelmä, jolle on tunnusomaista se, että lähdetään kaavan (III* ) mukaisista yhdisteistä 30 OsKrc°2 “-ki <m,) ^•COg Alk2 jolloin saadaan edellä esitetyn menetelmän mukaisesti kaa-; 35 van (IV) mukaisia yhdisteitä 8 8 3 6 46 OS;/™' Alk' (XV) I ^co, Aik- 5 R 2 2 sitten kaavan (I') mukaisia yhdisteitä, jotka on esitetty edellä.This includes, of course, a process characterized in that starting from the compounds of formula (III *) 30 OsKrc ° 2 "-ki <m,) ^ • COg Alk2 to give, according to the above process, kaaa; 35 van (IV) Compounds of formula (I ').
10 Tämän keksinnön kohteena on erityisesti kolmivai heinen menetelmä, joka on kuvattu edellisissä kappaleissa ennen yllä olevia kappaleita, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että se toteutetaan käyttämällä lähtöaineena etyylikarbonaattia ja kaavan (II) mukaista yhdistettä, 15 jossa Alk2 on etyyliryhmä.In particular, the present invention relates to the three-step process described in the preceding paragraphs before the preceding paragraphs, which process is characterized in that it is carried out using ethyl carbonate and a compound of formula (II) wherein Alk 2 is an ethyl group as a starting material.
Tämän keksinnön kohteena olevassa menetelmässä käytetty vahva emäs on edullisesti natriumetylaatti. Samoin käytetään kaavan RX mukaisena yhdisteenä edullisesti al-kyylisulfaattia etenkin metyylisulfaattia.The strong base used in the process of this invention is preferably sodium ethylate. Likewise, alkyl sulphate, especially methyl sulphate, is preferably used as the compound of formula RX.
20 Tämän keksinnön kohteena oleva menetelmä toteute taan edullisesti seuraavissa olosuhteissa, kun valmistetaan a-metyyli-2-tiofeenietikkahappoa: etyylikarbonaatti — saatetaan reagoimaan natriumetylaatin läsnäollessa 2-etyy- li-tienyyliasetaatin kanssa, jolloin saadaan etyyli-2-tie-.·.· 25 nyylimalonaatti, joka saatetaan reagoimaan metyylisulfaa-tin kanssa, jolloin saadaan etyyli-2-tienyylimetyylimalo-naattia, joka saatetaan reagoimaan ensin natriumhydroksi-din kanssa ja sitten kloorivetyhapon kanssa, jolloin saadaan haluttu yhdiste.The process of the present invention is preferably carried out under the following conditions for the preparation of α-methyl-2-thiopheneacetic acid: ethyl carbonate - is reacted with 2-ethylthienyl acetate in the presence of sodium ethylate to give ethyl 2-thienyl acetate. a methyl malonate which is reacted with methyl sulfate to give ethyl 2-thienylmethyl malonate which is reacted first with sodium hydroxide and then with hydrochloric acid to give the desired compound.
30 Tämän keksinnön kohteena ovat edellä kuvattujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa välituotteina välttämättömät yhdisteet, joiden kaava on (IV) .35 9 83646 R2 R7 hi /S^Sr^C02 Alki C P ° ^ -v ’ |\cO?Alk, ft ^ jossa R, Rlf R2, R3, Alkx ja Alk2 merkitsevät samaa kuin 10 edellä.The present invention relates to compounds of formula (IV) which are essential intermediates in the preparation of the compounds of formula (I) described above. 35 9 83646 R2 R7 hi / S ^ Sr ^ CO2 Alki CP ° ^ -v '| \ cO? Alk, wherein R, R1f, R2, R3, Alkx and Alk2 are as defined above.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet /ΓΊΑ ^C02 Alk1 lXC02Alk2 <ιν'> 20 jossa R, Alkx ja Alk2 merkitsevät samaa kuin edellä, ovat keksinnön kohteena usuina välituotteina, jotka ovat välttämättömiä, kuten edellä on kuvattu, kaavan (I1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.Compounds of formula (IV) wherein R, Alkx and Alk2 have the same meaning as above are the subject of the invention as several intermediates which are essential, as described above, for the preparation of compounds of formula (I1). .
Keksinnön kohteena on etyyli-2-tienyylimetyylimalo-- 25 naatti, uutena välituotteena, joka on välttämätön a-metyy- li-2-tiefeenietikkahpon valmistamiseksi.The present invention relates to ethyl 2-thienylmethyl malonate, as a novel intermediate necessary for the preparation of α-methyl-2-thienheneacetic acid.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.The following examples illustrate the invention.
Esimerkki 1: g-metyyll-2-tiofeenietikkahappoExample 1: g-methyl-2-thiopheneacetic acid
Vaihe A: etyyli-2-tienyylimalonaatti 30 Sekoitetaan typpiatmosfäärissä 225 cm3 absoluuttista etanolia ja 16,5 g natriumia. Pidetään etanolin kiehumis-lämpötilassa pystyjäähdyttäjän alla, kunnes se liukenee, sitten konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, jotta etanoli poistuisi. Lisätään natriumetylaattiin 100°C:ssa 35 ja pitämällä lämpötla 90°C:n ja 95°C:n välillä 150 cm3 etyylikarbonaattia ja sitten 10 minuutin aikana 100 g ίο 8 3 646 etyyll-2-tienyyliasetaattia ja 100 cm3 tolueenia. Nostetaan lämpötila 105°C:seen ja tislataan noin 2 tunnin aikana 120 cm3 tolueeni-etanoli-etyylikarbonaattiseosta. Pidetään 105°C:ssa vielä 2 tuntia, sitten jäähdytetään 20°C:seen ja 5 kaadetaan 600 cm3:iin jääkylmää vettä, jossa on 80 cm3 22° Be kloorivetyhappoa.Step A: Ethyl 2-thienyl malonate Mix 225 cm3 of absolute ethanol and 16.5 g of sodium under a nitrogen atmosphere. Maintain the ethanol at reflux until it dissolves, then concentrate to dryness under reduced pressure to remove the ethanol. Add 150 cm3 of ethyl carbonate to sodium ethylate at 100 ° C and maintain a temperature between 90 ° C and 95 ° C and then, over a period of 10 minutes, 100 g of ίο 8 3 646 ethyl 2-thienyl acetate and 100 cm3 of toluene. Raise the temperature to 105 ° C and distill off for 120 hours 120 cm3 of the toluene-ethanol-ethyl carbonate mixture. Hold at 105 ° C for a further 2 hours, then cool to 20 ° C and pour into 600 cm3 of ice-cold water containing 80 cm3 of 22 ° Be hydrochloric acid.
Vesifaasi dekantoidaan, uutetaan uudestaan toluee-niin ja yhdistetyt tolueenifaasit pestään vedellä. Toluee-niliuos konsentroidaan alennetussa paineessa. Saadaan ha-10 luttu raakatuote, joka tislataan 2 mmHg paineessa. Saadaan 134,4 g haluttua yhdistettä. Kp2 - 118-120eC.The aqueous phase is decanted, re-extracted with toluene and the combined toluene phases are washed with water. The toluene solution is concentrated under reduced pressure. The crude product ha-10 is obtained, which is distilled at a pressure of 2 mmHg. 134.4 g of the desired compound are obtained. Kp2 - 118-120eC.
Vaihe B: etyyli-2-tienyylimetyylimalonaattiStep B: Ethyl 2-thienylmethylmalonate
Lisätään typpiatmosfäärissä 10,4 g natriumia 160 cm3:iin absoluuttista etanolia. Pidetään kiehumislämpöti-15 lassa 45 minuutin ajan pystyjäähdyttäjän alla ja tislataan 60 cm3 etanolia. Lisätään 300 cm3 tolueenia. Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alle koko ajan sekoittaen ja tislataan etanoli vakiotilavuuteen lisäämällä tolueenia. Tällöin lisätään 250 cm3 tolueenia, jolloin saadaan talteen noin 20 250 cm3 etanoli-tolueeni-seosta.Under a nitrogen atmosphere, 10.4 g of sodium are added to 160 cm3 of absolute ethanol. Keep at reflux temperature for 45 minutes under a condenser and distill off 60 cm3 of ethanol. 300 cm3 of toluene are added. Heat under reflux with constant stirring and distill ethanol to constant volume by adding toluene. In this case, 250 cm3 of toluene are added to obtain about 20 250 cm3 of ethanol-toluene mixture.
Jäähdytetän 20°C:seen ja lisätään 100 g etyyli-2-tienyylimalonaattia ja 200 cm3 tolueenia. Sekoitetaan 20 minuutin ajan. Tislataan 150 cm3 tolueeni-etanoli-seosta alennetussa paineessa, sitten lisätään typpiatmosfäärissä 25 100 cm3 tolueenia. Kuumennetaan 70°C:seen ja lisätään 30 minuutin aikana noin 60,9 g dimetyylisulfaattia. Lämpötila pidetään 80°C:ssa 45 minuutin ajan, jäähdytetään 20-25eC:seen ja lisätään 200 cm3 deionisoitua vettä. Sekoitetaan 15 minuuttia, dekantoidaan, tolueenifaasi pestään 100 30 cm3:llä, vettä, jossa on 5 % 22° Be kloorivetyhappoa, sitten 4 kertaa 100 cm3:llä deionisoitua vettä. Tislataan 450 cm3 tolueenia alennetussa paineessa ja konsentraattia pidetään 70°C:ssa 15-20 mmHg:n paineessa tunnin ajan, jolloin saadaan 105 g haluttua yhdistettä.Cool to 20 ° C and add 100 g of ethyl 2-thienylmalonate and 200 cm3 of toluene. Stir for 20 minutes. Distill 150 cm3 of the toluene-ethanol mixture under reduced pressure, then add 100 cm3 of toluene under a nitrogen atmosphere. Heat to 70 ° C and add about 60.9 g of dimethyl sulfate over 30 minutes. The temperature is maintained at 80 ° C for 45 minutes, cooled to 20-25 ° C and 200 cm 3 of deionized water are added. Stir for 15 minutes, decant, wash the toluene phase with 100 cm3 of water containing 5% of 22 ° Be hydrochloric acid, then 4 times with 100 cm3 of deionized water. Distill 450 cm3 of toluene under reduced pressure and keep the concentrate at 70 ° C at 15-20 mmHg for one hour to give 105 g of the desired compound.
11 8364611 83646
Vaihe C; a-metyyli-2-tiofeenietikkahappo 100 g:aan etyyli-2-tienyylimetyylimalonaattia ja 200 cm3:iin etanolia lisätään liuos, joka sisältää 62,6 g NaOH 400 cm3:ssä deionisoitua vettä. Pidetään 50eC:n lämpö-5 tilassa 4 tunnin ajan, sitten tislataan alennetussa paineessa pitämällä lämpötila alle 50°C. 300 cm3 etanoli-vesi-seosta. Seos viedään typpiatmos£ääriin ja lisätään vähitellen 200 cm3 tolueenia, sitten 140 cm3 22° Be kloorivety-happoa. Pidetään pystyjäähdyttäjän alla 1 tunti 30 minuut-10 tia, sitten jäähdytetään 20°C:seen. Tolueenifaasi dekan-toidaan ja pestään useassa erässä 50 cm3:llä vettä ja konsentroidaan alennetussa paineessa tislaamalla 180 cm3 tolueenia. Konsentraatti desolvatoidaan 70°C:ssa tunnin ajan 15-20 mmHg:n paineessa. Saadaan 58,8 g haluttua yhdistet-15 tä.Step C; α-methyl-2-thiopheneacetic acid To 100 g of ethyl 2-thienylmethylmalonate and to 200 cm3 of ethanol is added a solution containing 62.6 g of NaOH in 400 cm3 of deionized water. Maintain at 50 ° C for 4 hours, then distill under reduced pressure, keeping the temperature below 50 ° C. 300 cm3 of ethanol-water mixture. The mixture is taken up in a nitrogen atmosphere and 200 cm3 of toluene are gradually added, followed by 140 cm3 of 22 ° Be hydrochloric acid. Keep under a condenser for 1 hour 30 minutes to 10 minutes, then cool to 20 ° C. The toluene phase is decanted and washed in several portions with 50 cm3 of water and concentrated under reduced pressure by distilling off 180 cm3 of toluene. The concentrate is desolvated at 70 ° C for one hour at a pressure of 15-20 mmHg. 58.8 g of the desired compound 15 are obtained.
Esimerkki 2: 2-tienyylivoihappo Vaihe A: etyyli-2-tienyylietyylimalonaatti Lisätään typpiatmosfäärissä 12-54 g natriumia 192 cm3:iin absoluuttista etanolia. Pidetään pystyjäähdyttäjän 20 alla kiehumislämpötilassa 45 minuutin ajan, sitten tislataan 72 cm3 etanolia. Lisätään 360 cm3 tolueenia. Lämmitetään kiehumislämpötilaan etanolin tislaamiseksi vakiotila-- vuuteen lisäämällä tolueenia. Tällöin lisätään 300 cm3 to lueenia ja saadaan sama tilavuus tolueeni-etanoli-seosta. 25 Jäähdytetään 20°C:seen ja lisätään 120 g etyyli-2-tienyy-limalonaattia ja 240 cm3 tolueenia. Sekoitetaan 20 minuuttia, sitten tislataan alennetussa paineessa 180 cm3 toluee-ni-etanoliseosta, sitten lisätään typpiatmosfäärissä 120 cm3 tolueenia. Lämmitetään 75°C:seen, sitten lisätään 30 30 minuutin aikana 99,3 g dietyylisulfaattia. Pidetään pystyjäähdyttäjän alla kiehumislämpötilassa tunnin ajan, jäähdytetään 20-25°C:seen ja lisätän 240 cm3 deionisoitua vettä. Sekoitetaan 15 minuuttia, tolueenifaasi dekantoidaan ja pestään 120 cm3:llä deionisoitua vettä, jossa on 5 % 22° 35 Be, kloorivetyhappoa, sitten 4 kertaa 120 cm3:llä vettä.Example 2: 2-Thienylbutyric acid Step A: Ethyl 2-thienylethyl malonate Under a nitrogen atmosphere, 12-54 g of sodium are added to 192 cm3 of absolute ethanol. Maintain under reflux for 20 minutes, then distill off 72 cm3 of ethanol. Add 360 cm3 of toluene. Heat to boiling point to distill ethanol to constant volume by adding toluene. 300 cm3 of toluene are then added and the same volume of toluene-ethanol mixture is obtained. Cool to 20 ° C and add 120 g of ethyl 2-thienyl limalonate and 240 cm3 of toluene. Stir for 20 minutes, then distill off under reduced pressure 180 cm3 of a toluene-ethanol mixture, then add 120 cm3 of toluene under a nitrogen atmosphere. Heat to 75 ° C, then add 99.3 g of diethyl sulfate over 30 minutes. Keep under reflux for one hour, cool to 20 to 25 ° C and add 240 cm3 of deionised water. Stir for 15 minutes, decant the toluene phase and wash with 120 cm3 of deionized water containing 5% 22 ° 35 Be, hydrochloric acid, then 4 times with 120 cm3 of water.
i2 83646i2 83646
Tolueenifaasi konsentroidaan alennetussa paineessa nat-riumsulfaattikuivauksen jälkeen. Konsentraatti desolvatoi-daan 15-20 mmHg paineessa 70"C:ssa tunnin aikana. Saadaan 145,6 g haluttua yhdistettä.The toluene phase is concentrated under reduced pressure after drying over sodium sulfate. The concentrate is desolvated at 15-20 mmHg under 70 ° C for one hour. 145.6 g of the desired compound are obtained.
5 Tämä yhdiste puhdistetaan tislaamalla 0,5 mmHg:n paineessa. Saadaan talteen 113 g yhdistettä tislaamalla 95-120eC:n lämpötilassa.This compound is purified by distillation at 0.5 mmHg. 113 g of compound are recovered by distillation at 95-120 ° C.
Valhe B: 2-tienyylivoihappoLie B: 2-thienylbutyric acid
Sekoitetaan typpiatmosfäärissä, kunnes saadaan 10 liuotetuksi täysin seos, jossa on 62,6 g NaOH 400 cm3:ssä deionisoitua vettä, sitten lisätään 105,4 g etyyli-2-tie-nyylietyylimalonaattia, sitten 200 cm3 etanolia. Lämmitetään 50eC:ssa 4 tuntia, sitten tislataan 20 mmHg:n paineessa 50°C:ssa noin 300 cm3 etanoli-vesl-seosta. Sitten 15 lisätään typpiatmosfäärissä 200 cm3 tolueenia, sitten 140 cm3 22° Be kloorivetyhappoa. Pidetään pystyjäähdyttäjän alla kiehumislämpötilassa 1 tunti 30 minuuttia, jäähdytetään 20°C:seen, vesifaasi dekantoidaan, uutetaan 50 cm3:llä tolueenia ja tolueenifaasi pestään useita kertoja 50 cm3:l-20 lä vettä. Tolueenifaasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin 15-20 mmHg:n paineessa 70°C:ssa. Pidetään vielä näissä olosuhteissa tunnin ajan, jolloin saadaan 66,3 g haluttua yhdistettä.Stir under a nitrogen atmosphere until a mixture of 62.6 g of NaOH in 400 cm3 of deionized water is completely dissolved, then 105.4 g of ethyl 2-thenylethylmalonate are added, then 200 cm3 of ethanol. Heat at 50 ° C for 4 hours, then distill at a pressure of 20 mmHg at 50 ° C in a mixture of about 300 cm3 of ethanol-water. 200 cm3 of toluene are then added under a nitrogen atmosphere, then 140 cm3 of 22 ° Be hydrochloric acid are added. Maintain under reflux for 1 hour 30 minutes, cool to 20 ° C, decant the aqueous phase, extract with 50 cm3 of toluene and wash the toluene phase several times with 50 cm3 of 1 to 20 water. The toluene phase is dried over sodium sulfate and concentrated to dryness at a pressure of 15-20 mmHg at 70 ° C. Maintain under these conditions for an hour to give 66.3 g of the desired compound.
Claims (11)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8220271A FR2537137B1 (en) | 1982-12-03 | 1982-12-03 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ACETIC 2-THIOPHENE ACID DERIVATIVES AND INTERMEDIATE PRODUCTS NECESSARY FOR THEIR PREPARATION |
| FR8220271 | 1982-12-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831115A0 FI831115A0 (en) | 1983-03-31 |
| FI831115L FI831115L (en) | 1984-06-04 |
| FI83646B true FI83646B (en) | 1991-04-30 |
| FI83646C FI83646C (en) | 1991-08-12 |
Family
ID=9279757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831115A FI83646C (en) | 1982-12-03 | 1983-03-31 | Process for the preparation of 2-thiophenacetic acid derivatives and alkyl-2-thienyl-alkyl malonates as intermediates useful in their preparation |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59106482A (en) |
| KR (1) | KR900005681B1 (en) |
| AT (1) | AT392784B (en) |
| AU (1) | AU556803B2 (en) |
| BE (1) | BE896439A (en) |
| CA (1) | CA1201441A (en) |
| CH (2) | CH659817A5 (en) |
| DE (1) | DE3314029A1 (en) |
| DK (2) | DK160427C (en) |
| ES (1) | ES8401957A1 (en) |
| FI (1) | FI83646C (en) |
| FR (1) | FR2537137B1 (en) |
| GB (1) | GB2132607B (en) |
| HU (1) | HU192136B (en) |
| IE (1) | IE55075B1 (en) |
| IT (1) | IT1174757B (en) |
| LU (1) | LU84748A1 (en) |
| NL (1) | NL8301692A (en) |
| NZ (1) | NZ204509A (en) |
| PT (1) | PT76534B (en) |
| SE (2) | SE453992B (en) |
| ZA (1) | ZA832698B (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0338494B1 (en) * | 1988-04-22 | 1996-01-10 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | 3-Anilino-2-hydroxycarbonyl-4-thiophen-acetic acids |
| IT1276738B1 (en) * | 1995-06-16 | 1997-11-03 | Erregierre Spa | PROCESS FOR THE PREPARATION OF DERIVATIVES OF -METHYL-2- THIOPHENEACETIC ACID |
| DE102004008807A1 (en) | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Bayer Cropscience Ag | pyrazolopyrimidine |
| CN113896709B (en) * | 2021-11-22 | 2023-02-28 | 南京一苇医药科技有限公司 | Synthetic method of benzothiophene-3-acetic acid |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1055804A (en) * | 1949-10-01 | 1954-02-22 | Warner Hudnut | Improvements in processes for preparing anti-spasmodic compounds |
| IE33054B1 (en) * | 1968-04-16 | 1974-03-06 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| FR2260575A1 (en) * | 1974-02-11 | 1975-09-05 | Innothera Lab Sa | Cyclohexyl 3-thienyl acetic acid prodn - from methyl 3-thienylacetate through diethyl cyclohexyl 3-thienyl malonate as starting material for basic esters as drugs |
| GB2003570B (en) * | 1977-06-08 | 1982-01-20 | Imi Opella Ltd | Stop valve |
| FR2421897A1 (en) * | 1978-04-04 | 1979-11-02 | Labaz | Alpha substd. 3-thienyl:acetamide derivs. - useful as hypnotic, anticonvulsant and tranquillising agents |
-
1982
- 1982-12-03 FR FR8220271A patent/FR2537137B1/en not_active Expired
-
1983
- 1983-03-28 DK DK139983A patent/DK160427C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-30 SE SE8301785A patent/SE453992B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-31 FI FI831115A patent/FI83646C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-05 ES ES521230A patent/ES8401957A1/en not_active Expired
- 1983-04-11 PT PT76534A patent/PT76534B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 CH CH4155/85A patent/CH659817A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 BE BE0/210536A patent/BE896439A/en unknown
- 1983-04-12 CH CH1967/83A patent/CH655722A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 LU LU84748A patent/LU84748A1/en unknown
- 1983-04-14 HU HU831308A patent/HU192136B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 AU AU13574/83A patent/AU556803B2/en not_active Ceased
- 1983-04-18 ZA ZA832698A patent/ZA832698B/en unknown
- 1983-04-18 DE DE19833314029 patent/DE3314029A1/en active Granted
- 1983-04-23 KR KR1019830001729A patent/KR900005681B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-04 IT IT48215/83A patent/IT1174757B/en active
- 1983-05-09 GB GB08312701A patent/GB2132607B/en not_active Expired
- 1983-05-10 IE IE1075/83A patent/IE55075B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 NL NL8301692A patent/NL8301692A/en active Search and Examination
- 1983-05-20 JP JP58087835A patent/JPS59106482A/en active Granted
- 1983-06-09 NZ NZ204509A patent/NZ204509A/en unknown
- 1983-07-28 CA CA000433421A patent/CA1201441A/en not_active Expired
- 1983-08-08 AT AT2866/83A patent/AT392784B/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-09 SE SE8703494A patent/SE457724B/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-06 DK DK138490A patent/DK164550C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Melby et al. | Improved Synthesis of tetrathiafulvalene | |
| FI114800B (en) | A process for preparing a polymorphic form of finasteride | |
| US4966732A (en) | Process for the production of 1,2-dithiolan-3-pentanoic acid (thioctic acid) and 8-hydrocarbylthio-6-oxooctanoic acid | |
| AU778694B2 (en) | Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters | |
| KR20040030660A (en) | Method of mycophenolate mofetil preparation | |
| FI83646B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 2-THIOFENAETTIKSYRADERIVAT OCH ALKYL-2-TIENYL-ALKYLMALONATER SOM MELLANPRODUKTER ANVAENBARA VID DERAS FRAMSTAELLNING. | |
| US5731448A (en) | (+) and (-)-8-chloro-6-sulfonyloxy-octanoic acid, its derivatives, and methods for making | |
| DK158264B (en) | METHOD FOR PREPARING 6-0 FAT ACID ESTERS OF ASCORBINIC ACID | |
| JPS62478A (en) | Molecular composite, its production and utilization | |
| JP2018135274A (en) | Method of producing fluoromethyl group-containing compound using polycyclic aromatic hydrocarbon as photocatalyst | |
| US4455433A (en) | Process for producing substituted pyrroles | |
| US8080663B2 (en) | Process for the preparation of 2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3′)quiniclidine | |
| Toland Jr et al. | Reactions of Toluic Acids with Sulfur. II. 4, 4'-Bibenzyldicarboxylic Acid | |
| IL22567A (en) | New thiepin and oxepin derivatives and a process for their production | |
| US2453675A (en) | Alkamine alkyl esters of pyrrole-3, 4-dicarboxylic acids | |
| US4186137A (en) | Process for preparing 3-thienyl-acetate derivatives | |
| US3056775A (en) | Process for the production of new | |
| KR20010089602A (en) | Process for the production of alkanediol derivatives | |
| FI90068C (en) | FRUIT PROCESSING FOR A VITAMIN A ELLER DESS CARBOXYLSYRAESTRAR | |
| AR016726A1 (en) | PROCEDURE FOR PURIFYING CARBAZOL ESTERS ACID PRECURSORS 6-CHLORINE-ALPHA-METHYLARBAZOL-2-ACETIC | |
| JPS6075475A (en) | Synthesis of chroman compound | |
| KR900006558B1 (en) | Process for preparing derivatives of alpha-hydroxy 2-thiophene acetic acid | |
| JPS59172464A (en) | Preparation of thiol sulfonate compound | |
| ODA et al. | Synthesis of Organometallic Complexes. II. Reaction of (Ferrocenylmethyl) trimethylammonium Iodide with Thiol-Type Nucleophiles | |
| KR20000016482A (en) | Process for preparation of substituted cycloalkyl ketones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL |