FI83646B - Foerfarande foer framstaellning av 2-tiofenaettiksyraderivat och alkyl-2-tienyl-alkylmalonater som mellanprodukter anvaenbara vid deras framstaellning. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-tiofenaettiksyraderivat och alkyl-2-tienyl-alkylmalonater som mellanprodukter anvaenbara vid deras framstaellning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83646B FI83646B FI831115A FI831115A FI83646B FI 83646 B FI83646 B FI 83646B FI 831115 A FI831115 A FI 831115A FI 831115 A FI831115 A FI 831115A FI 83646 B FI83646 B FI 83646B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ethyl
- methyl
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
1 8 3 6 4 6
Menetelmä 2-tiofeenietikkahapon johdannaisten valmistamiseksi ja niiden valmistuksessa välituotteina käyttökelpoiset alkyyli-2-tienyyli-alkyylimalonaatit 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 2-tiofeeni etikkahapon johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
K
R1 ^ ch-co2h
R
jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja Rj^ R2 15 ja R3, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai halogeeniatomia.
Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa lääkeaineita, etenkin tulehdusta ehkäise-. 20 viä aineita.
Lopputuotteita, joita voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineina tällä menetelmällä saatuja yhdisteitä, on kuvattu erityisesti FR-patentissa 2 068 425.
Tunnetaan useita menetelmiä kaavan (I) mukaisten • 25 yhdisteiden valmistamiseksi.
Julkaisussa M. Bercot-Vatteroni et ai. Bull. Soc. Chim. France 1961, s. 1820 on kuvattu seuraava menetelmä OHCH0, HCl fT\ NaCN fj λ _> O***01-> CH2CW - CO ^ o 12 Ψ n—v KOH/j—K0H f]—λ f°2Et R1/f ~~\\
://35 !^\rH-C02H<_ ^ y CH-CN <-C-CN <-^ ^-CH-CN
^ 1 s I i CO o Et •: · ‘ R ^ ° R = alkyyli 2 2 83646
Julkaisussa F. Clemence et ai. Eur. J. Med. Chem. 1974 (9) 390 on kuvattu seuraava menetelmä
Q
5 0 0 CH Mgl \|/ ACOH CH3
<^-CHC02H ^-£12^-C-C02H
CH, OH
10 5 FR-patenttijulkaisussa 2 398 068 on kuvattu seuraava menetelmä
CH
15 R2^s^ Il 3 r/Xs/H r/ s L
0 K2 0 K2 alkalimetalliko = H tai alempi Hai = halogeeni hydroksidi alkyyliryhmä ^ 1*2 = H, hiilivety tai —W CH3 . 20 halogeeniani J^Vc-CO^
"2 H
Näissä menetelmissä on vähintään 4 vaihetta, kun lähtöaineina on tiofeeni tai substituoitu tiofeeni.
Nyt on keksitty uusi menetelmä kaavan (I) mukaisten 25 johdannaisten valmistamiseksi kolmessa vaiheessa käyttä mällä lähtöaineena 2-tienyylietikkahappoa, joka on mahdollisesti substituoitu tienyylirenkaassaan. 2-tienyylietikkahappoa käytetään etenkin antibioottien erityisesti ke-falosporiinien syntetisoimiseksi. 2-tienyylietikkahaposta - 30 johdettujen happojen estereitä on saatavissa suuria määriä ja halpaan hintaan.
- - Lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa helposti käyttä- : mällä vastaavia happoja tavanomaisissa esteröintimenetel- ·... missä.
35 Tämän keksinnön kohteena olevalle menetelmälle no ____ tunnusomaista, että alkyylikarbonaatti, jonka kaava on li 3 83646 (Aik,) 2C03 jossa Alkj on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan alkalimetallialkoholaatin kuten natrium-5 metylaatin tai natrium- tai kalium-tert-butylaatin läsnäollessa haluttaessa alkoholissa tai tolueenissa esterin kanssa, jonka kaava on (II)
K
k( ^ CH2-C02 Alk2 jossa Alk2 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, jol-15 loin saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste kii ^C02 Alk1 - . 20 I ^COp Alkp H ^ c joka saatetaan reagoimaan vahvan emäksen läsnäollessa kaavan R-X mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja X on ryhmän R funktionaalinen johdannainen 25 tai funktionaalisen johdannaisen ekvivalentti, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste R2 t/3 <IV> 30 Ali<1 :V R1 l'x'C02Alk, joka dekarbaloksyloidaan jolloin saadaan haluttu kaavan :·.· 35 (I) mukainen yhdiste.
* 83646
Substituenttien R, Rlf R2 ja R3 juokosta voidaan mainita alemmat alkyyliryhmät, nimittäin metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sekundäärinen butyyli tai tert-butyyli. Substituentit R3, R2 ja R3 voivat 5 myös tarkoittaa halogeeniatomia nimittäin fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Alkx ja Alk2-ryhmät voivat merkitä samaa kuin edellä ryhmät R-R3.
Lähtöaineina käytettyjä kaavan (I) mukaisia yhdis-10 teitä voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä käyttämällä vastaavia happoja, joita on kuvattu etenkin FR-patentissa 2 377 398.
Alkyylikarbonaatin reaktio kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti natriumetylaatin 15 läsnäollessa, joka on valmistettu in situ lisäämällä natriumia vedettömään etanoliin. Voidaan kuitenkin käyttää natrium- tai kalium- tert-butylaattia. Voidaan myös käyttää muutakin vahvaa emästä kuten natriumhydridiä tai muuta alkalimetallihydridiä. Tämä reaktio voidaan suorittaa myös • 20 faasinsiirtona tavanomaisissa olosuhteissa.
Reaktio voidaan suorittaa alkoholin muodostamassa ympäristössä kun käytetään alkalimetallialkoholaattia. Muunkin liuottimen läsnäollessa voidaan toimia, esimerkiksi tolueenissa, joka voidaan käyttää myös reaktioympäris-. 25 tössä olevan alkoholiylimäärän poistamiseen.
Eri aineosien suhteita voidaan vaihdella asiantuntijoille tuttujen menetelmien mukaisesti. Näin esimerkiksi natriumin määrä voi vaihdella 1-1,5 ekvivalenttiin suhteessa kaavan (II) mukaiseen esteriin, kun käytetään nat-... 30 riumalkoholaattia emäksenä.
Reaktiolämpötilaa ja -aikaa voidaan myös vaihdella. Reaktion kesto voi vaihdella noin 2-8 tuntiin. Lämpötila voi vaihdella noin 90-135°C:een (tolueenin tai ksyleenin kiehumislämpötila).
;·.· 35 Kaavan (Alk1)2C03 mukaista karbonaattia voidaan käyttää vaihtelevina määrinä.
<1 5 8 3 6 4 6
Kaavan (III) mukaista yhdistettä, jossa Rw R2 ja R3 tarkoittavat vetyatomia ja Alkx ja Alk2 tarkoittavat etyy-liryhmää, on kuvattu yhdessä sen valmistusmenetelmän kanssa julkaisussa J.A. C. S. 68, 1934 (1946).
5 Kaavan (III) mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan (IV) mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan vahvan emäksen läsnäollessa, joka voidaan valita samasta ryhmästä kuin edellä. Toimitaan kuten edellä, edullisesti natriumety-laattia käyttämällä, joka on valmistettu in situ. Reaktio 10 suoritetaan edullisesti liuottimessa, kuten tolueenissa.
Voidaan myös käyttää faasinsiirtoreaktiota.
Johdannainen RX voi olla esimerkiksi alkyylihaloge-nidi, kuten kloridi, bromidi tai jodidi. RX voi myös olla kaavan R2S04 mukainen alkyylisulfaatti (X tarkoittaa siten 15 puolta molekyyliä S04).
Johdannainen RX voi myös tarkoittaa toista alky-lointijohdannaista, kun X on funktionaalinen johdannainen tai funktionaalisen johdannaisen orgaanisessa kemiassa tunnettu ekvivalentti.
20 Kuten edellä, voidaan myös toimia olosuhteissa, jotka vaihtelevat lämpötilan, reaktion keston tai reak-tanttien vastaavien määrien suhteen.
Yhtä moolia kohti kaavan (III) mukaista yhdistettä voidaan käyttää 1-1,5 moolia yhdistettä RX.
- 25 Reaktion kesto voi vaihdella esimerkiksi 30 minuu tista 3 tuntiin, kun lämpötila on 50-100°C, edullisesti 50-80eC.
Eräässä menetelmän parhaassa toteuttamistavassa toimitaan natriumetylaatin läsnäollessa, kun etanoli on 30 poistettu liuottimen avulla kuten tolueenilla, jossa alky-lointireaktio suoritetaan.
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan ensin käsittelemällä alkalimetalliemäksellä, jolloin saadaan halutun hapon .35 suola, happo eristetään sitten lisäämällä happoa. Ensimmäinen vaihe suoritetaan joko vedessä tai seoksessa, jossa 6 83646 on vesi ja veteen liukeneva liuotin. Liuottimena käytetään edullisesti lyhytketjuista alkoholia, kuten metanolia, etanolia tai isopropanolia. Edullisesti käytetään natrium-hydroksidia tai kaliumhydroksidia emäksenä. Toimitaan 5 edullisesti lämpötilassa, joka on 20°C:n ja kiehumislämpö-tilan välillä, edullisesti 50°C:n ja kiehumislämpötilan välillä. Reaktion kesto voi olla 2 tunnista 15 tuntiin.
Lopullinen happamaksi tekeminen suoritetaan edullisesti väkevällä kloorivetyhapolla. Reaktio suoritetaan 10 edullisesti orgaanisessa liuottimessa kuten tolueenissa; toimitaan lämpötilassa, joka voi vaihdella huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumislämpötilan välillä.
Tämän keksinnön kohteena on erityisesti menetelmä kaavan (I') mukaisen yhdisteen valmistamiseksi ζλ
CH-CO^H
R
20 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että se toteutetaan kuten edellä on kuvattu käyttämällä lähtöaineena tienyylietikkahapon esteriä (II)
l - (X
^ CH2-C02 Alk2 11 } 30 Erityisesti käytetään kaavan RX mukaista yhdistet tä, jossa R tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää ja etenkin kavaan RX mukaista yhdistettä, jossa R on metyyliryh-mä.
On huomionarvoista, että jos, kuten edellä on osoi-35 tettu, tämän keksinnön kohteena on kolmivaiheinen menetelmä, joka johtaa kaavan (II) mukaisista yhdisteistä kaavan li 7 83646 (III) mukaisiin yhdisteisiin, sitten kaavan (IV) mukaisiin yhdisteisiin ja lopulta kaavan (V) mukaisiin yhdisteisiin, niin kaksivaiheinen menetelmä, jolle on tunnusomaista, että kaavan (III) mukainen yhdiste 5 *rt (iii) I XC0? Alk, H * 2 10 saatetaan reagoimaan vahvan emäksen läsnäollessa kaavan R-X mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja X on funktionaalinen johdannainen tai ryhmän R funktionaalisen johdannaisen ekvivalentti, jolloin 15 saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste /%^c/co2 (IV) 20 R-, |\co2 Alk2
: .· R
joka kaavan (IV) mukainen yhdiste dekarbalkoksyloidaan, jolloin saadaan haluttu kaavan (I) mukainen yhdiste. Tämä kaksivaiheinen menetelmä muodostaa erityisen mielenkiin-25 toisen keksinnön.
Siihen kuuluu tietenkin menetelmä, jolle on tunnusomaista se, että lähdetään kaavan (III* ) mukaisista yhdisteistä 30 OsKrc°2 “-ki <m,) ^•COg Alk2 jolloin saadaan edellä esitetyn menetelmän mukaisesti kaa-; 35 van (IV) mukaisia yhdisteitä 8 8 3 6 46 OS;/™' Alk' (XV) I ^co, Aik- 5 R 2 2 sitten kaavan (I') mukaisia yhdisteitä, jotka on esitetty edellä.
10 Tämän keksinnön kohteena on erityisesti kolmivai heinen menetelmä, joka on kuvattu edellisissä kappaleissa ennen yllä olevia kappaleita, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että se toteutetaan käyttämällä lähtöaineena etyylikarbonaattia ja kaavan (II) mukaista yhdistettä, 15 jossa Alk2 on etyyliryhmä.
Tämän keksinnön kohteena olevassa menetelmässä käytetty vahva emäs on edullisesti natriumetylaatti. Samoin käytetään kaavan RX mukaisena yhdisteenä edullisesti al-kyylisulfaattia etenkin metyylisulfaattia.
20 Tämän keksinnön kohteena oleva menetelmä toteute taan edullisesti seuraavissa olosuhteissa, kun valmistetaan a-metyyli-2-tiofeenietikkahappoa: etyylikarbonaatti — saatetaan reagoimaan natriumetylaatin läsnäollessa 2-etyy- li-tienyyliasetaatin kanssa, jolloin saadaan etyyli-2-tie-.·.· 25 nyylimalonaatti, joka saatetaan reagoimaan metyylisulfaa-tin kanssa, jolloin saadaan etyyli-2-tienyylimetyylimalo-naattia, joka saatetaan reagoimaan ensin natriumhydroksi-din kanssa ja sitten kloorivetyhapon kanssa, jolloin saadaan haluttu yhdiste.
30 Tämän keksinnön kohteena ovat edellä kuvattujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa välituotteina välttämättömät yhdisteet, joiden kaava on (IV) .35 9 83646 R2 R7 hi /S^Sr^C02 Alki C P ° ^ -v ’ |\cO?Alk, ft ^ jossa R, Rlf R2, R3, Alkx ja Alk2 merkitsevät samaa kuin 10 edellä.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet /ΓΊΑ ^C02 Alk1 lXC02Alk2 <ιν'> 20 jossa R, Alkx ja Alk2 merkitsevät samaa kuin edellä, ovat keksinnön kohteena usuina välituotteina, jotka ovat välttämättömiä, kuten edellä on kuvattu, kaavan (I1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena on etyyli-2-tienyylimetyylimalo-- 25 naatti, uutena välituotteena, joka on välttämätön a-metyy- li-2-tiefeenietikkahpon valmistamiseksi.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1: g-metyyll-2-tiofeenietikkahappo
Vaihe A: etyyli-2-tienyylimalonaatti 30 Sekoitetaan typpiatmosfäärissä 225 cm3 absoluuttista etanolia ja 16,5 g natriumia. Pidetään etanolin kiehumis-lämpötilassa pystyjäähdyttäjän alla, kunnes se liukenee, sitten konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa, jotta etanoli poistuisi. Lisätään natriumetylaattiin 100°C:ssa 35 ja pitämällä lämpötla 90°C:n ja 95°C:n välillä 150 cm3 etyylikarbonaattia ja sitten 10 minuutin aikana 100 g ίο 8 3 646 etyyll-2-tienyyliasetaattia ja 100 cm3 tolueenia. Nostetaan lämpötila 105°C:seen ja tislataan noin 2 tunnin aikana 120 cm3 tolueeni-etanoli-etyylikarbonaattiseosta. Pidetään 105°C:ssa vielä 2 tuntia, sitten jäähdytetään 20°C:seen ja 5 kaadetaan 600 cm3:iin jääkylmää vettä, jossa on 80 cm3 22° Be kloorivetyhappoa.
Vesifaasi dekantoidaan, uutetaan uudestaan toluee-niin ja yhdistetyt tolueenifaasit pestään vedellä. Toluee-niliuos konsentroidaan alennetussa paineessa. Saadaan ha-10 luttu raakatuote, joka tislataan 2 mmHg paineessa. Saadaan 134,4 g haluttua yhdistettä. Kp2 - 118-120eC.
Vaihe B: etyyli-2-tienyylimetyylimalonaatti
Lisätään typpiatmosfäärissä 10,4 g natriumia 160 cm3:iin absoluuttista etanolia. Pidetään kiehumislämpöti-15 lassa 45 minuutin ajan pystyjäähdyttäjän alla ja tislataan 60 cm3 etanolia. Lisätään 300 cm3 tolueenia. Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alle koko ajan sekoittaen ja tislataan etanoli vakiotilavuuteen lisäämällä tolueenia. Tällöin lisätään 250 cm3 tolueenia, jolloin saadaan talteen noin 20 250 cm3 etanoli-tolueeni-seosta.
Jäähdytetän 20°C:seen ja lisätään 100 g etyyli-2-tienyylimalonaattia ja 200 cm3 tolueenia. Sekoitetaan 20 minuutin ajan. Tislataan 150 cm3 tolueeni-etanoli-seosta alennetussa paineessa, sitten lisätään typpiatmosfäärissä 25 100 cm3 tolueenia. Kuumennetaan 70°C:seen ja lisätään 30 minuutin aikana noin 60,9 g dimetyylisulfaattia. Lämpötila pidetään 80°C:ssa 45 minuutin ajan, jäähdytetään 20-25eC:seen ja lisätään 200 cm3 deionisoitua vettä. Sekoitetaan 15 minuuttia, dekantoidaan, tolueenifaasi pestään 100 30 cm3:llä, vettä, jossa on 5 % 22° Be kloorivetyhappoa, sitten 4 kertaa 100 cm3:llä deionisoitua vettä. Tislataan 450 cm3 tolueenia alennetussa paineessa ja konsentraattia pidetään 70°C:ssa 15-20 mmHg:n paineessa tunnin ajan, jolloin saadaan 105 g haluttua yhdistettä.
11 83646
Vaihe C; a-metyyli-2-tiofeenietikkahappo 100 g:aan etyyli-2-tienyylimetyylimalonaattia ja 200 cm3:iin etanolia lisätään liuos, joka sisältää 62,6 g NaOH 400 cm3:ssä deionisoitua vettä. Pidetään 50eC:n lämpö-5 tilassa 4 tunnin ajan, sitten tislataan alennetussa paineessa pitämällä lämpötila alle 50°C. 300 cm3 etanoli-vesi-seosta. Seos viedään typpiatmos£ääriin ja lisätään vähitellen 200 cm3 tolueenia, sitten 140 cm3 22° Be kloorivety-happoa. Pidetään pystyjäähdyttäjän alla 1 tunti 30 minuut-10 tia, sitten jäähdytetään 20°C:seen. Tolueenifaasi dekan-toidaan ja pestään useassa erässä 50 cm3:llä vettä ja konsentroidaan alennetussa paineessa tislaamalla 180 cm3 tolueenia. Konsentraatti desolvatoidaan 70°C:ssa tunnin ajan 15-20 mmHg:n paineessa. Saadaan 58,8 g haluttua yhdistet-15 tä.
Esimerkki 2: 2-tienyylivoihappo Vaihe A: etyyli-2-tienyylietyylimalonaatti Lisätään typpiatmosfäärissä 12-54 g natriumia 192 cm3:iin absoluuttista etanolia. Pidetään pystyjäähdyttäjän 20 alla kiehumislämpötilassa 45 minuutin ajan, sitten tislataan 72 cm3 etanolia. Lisätään 360 cm3 tolueenia. Lämmitetään kiehumislämpötilaan etanolin tislaamiseksi vakiotila-- vuuteen lisäämällä tolueenia. Tällöin lisätään 300 cm3 to lueenia ja saadaan sama tilavuus tolueeni-etanoli-seosta. 25 Jäähdytetään 20°C:seen ja lisätään 120 g etyyli-2-tienyy-limalonaattia ja 240 cm3 tolueenia. Sekoitetaan 20 minuuttia, sitten tislataan alennetussa paineessa 180 cm3 toluee-ni-etanoliseosta, sitten lisätään typpiatmosfäärissä 120 cm3 tolueenia. Lämmitetään 75°C:seen, sitten lisätään 30 30 minuutin aikana 99,3 g dietyylisulfaattia. Pidetään pystyjäähdyttäjän alla kiehumislämpötilassa tunnin ajan, jäähdytetään 20-25°C:seen ja lisätän 240 cm3 deionisoitua vettä. Sekoitetaan 15 minuuttia, tolueenifaasi dekantoidaan ja pestään 120 cm3:llä deionisoitua vettä, jossa on 5 % 22° 35 Be, kloorivetyhappoa, sitten 4 kertaa 120 cm3:llä vettä.
i2 83646
Tolueenifaasi konsentroidaan alennetussa paineessa nat-riumsulfaattikuivauksen jälkeen. Konsentraatti desolvatoi-daan 15-20 mmHg paineessa 70"C:ssa tunnin aikana. Saadaan 145,6 g haluttua yhdistettä.
5 Tämä yhdiste puhdistetaan tislaamalla 0,5 mmHg:n paineessa. Saadaan talteen 113 g yhdistettä tislaamalla 95-120eC:n lämpötilassa.
Valhe B: 2-tienyylivoihappo
Sekoitetaan typpiatmosfäärissä, kunnes saadaan 10 liuotetuksi täysin seos, jossa on 62,6 g NaOH 400 cm3:ssä deionisoitua vettä, sitten lisätään 105,4 g etyyli-2-tie-nyylietyylimalonaattia, sitten 200 cm3 etanolia. Lämmitetään 50eC:ssa 4 tuntia, sitten tislataan 20 mmHg:n paineessa 50°C:ssa noin 300 cm3 etanoli-vesl-seosta. Sitten 15 lisätään typpiatmosfäärissä 200 cm3 tolueenia, sitten 140 cm3 22° Be kloorivetyhappoa. Pidetään pystyjäähdyttäjän alla kiehumislämpötilassa 1 tunti 30 minuuttia, jäähdytetään 20°C:seen, vesifaasi dekantoidaan, uutetaan 50 cm3:llä tolueenia ja tolueenifaasi pestään useita kertoja 50 cm3:l-20 lä vettä. Tolueenifaasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin 15-20 mmHg:n paineessa 70°C:ssa. Pidetään vielä näissä olosuhteissa tunnin ajan, jolloin saadaan 66,3 g haluttua yhdistettä.
Claims (11)
1. Menetelmä 2-tiofeenietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 5 il *1 ^ CH-C02H
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan 15 yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on (I') ζλ CH-CCuH I 2 R 20 jossa R merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään tie-nyylietikkahapon esteriä, jonka kaava on (II') ry ui·! ·:· 25 ^Hj-COg Alk2
* 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on (1' ), jossa R on metyyli- tai etyyliryhmä, tunnettu siitä, että 30 käytetään kaavan R-X mukaista yhdistettä, jossa R on metyyli- tai etyyliryhmä.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on (I'), jossa R on me-tyyliryhmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavan -· 35 RX mukaista yhdistettä, jossa R on metyyliryhmä. li is 83646
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineina käytetään etyylikarbonaattia ja kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa Alk2 on etyyliryhmä.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että käytetty alkalimetal-lialkoholaatti on natriummetylaatti.
7. Jonkin patenttivaatmuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan RX mukainen 10 yhdiste on alkyylisulfaatti.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä a-metyyli-2-tiofeenietikkahapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että etyylikarbonaatti saatetaan reagoimaan natriumetylaatin läsnäollessa etyyli-2-tienyy- 15 liasetaatin kanssa, jolloin saadaan etyyli-2-tienyylimalo-naatti, joka saatetaan reagoimaan metyylisulfaatin kanssa, jolloin saadaan etyyli-2-tienyyli-metyyli-malonaattia, joka saatetaan reagoimaan ensin NaOH:n, sitten kloorivety-hapon kanssa, jolloin saadaan haluttu yhdiste.
9. Yhdisteet, joiden kaava on (IV) \—J3 ' /Us-»·
25 R1 Alk2 R jossa R, Rlf R2, r3, Alk2 ja Alk2 merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukaiset yhdisteet, joi- 30 den kaava on (IV’) /C02 Alk1 (IV) I XC0- Alk-R ä 2 35 jossa R, Alkj ja Alk2 merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
10 R, ^ I^C02 A1’k2 R joka dekarbalkoksyloidaan.
10 A jossa R on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja R1# R2 ja R3, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ja tarkoittavat vetyatomia, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyy-15 liryhmää tai halogeeniatomia, tunnettu siitä, että alkyylikarbonaatti, jonka kaava on (Alkx )2C03 20 jossa Alkx on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan alkalimetallialkoholaatin kuten nat-riumetylaatin tai natrium- tai kalium tert-butylaatin läsnä ollessa haluttaessa alkoholissa tai tolueenissa, tai — alkalimetallihydridin kuten natriumhydridin läsnä ollessa — 25 esterin kanssa, jonka kaava on aS~~ "" 30 ^ ™2-C02 Alk2 jossa Alk2 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (III) \ B3 :/ c .--a au- (III) I ^CO-, Alk, H 2 2 i4 83646 joka saatetaan reagoimaan vahvan emäksen läsnä ollessa kaavan R-X mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja X on ryhmän R funktionaalinen johdannainen tai funktionaalisen johdannaisen ekvivalentti, yh-5 disteen saamiseksi, jonka kaava on (IV) R2 AZ^C/C02 (IV)
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on etyyli-2-tienyylimetyy-limalonaatti. ie 83646
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8220271 | 1982-12-03 | ||
| FR8220271A FR2537137B1 (fr) | 1982-12-03 | 1982-12-03 | Procede de preparation de derives de l'acide 2-thiophene acetique et produits intermediaires necessaires pour leur preparation |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831115A0 FI831115A0 (fi) | 1983-03-31 |
| FI831115L FI831115L (fi) | 1984-06-04 |
| FI83646B true FI83646B (fi) | 1991-04-30 |
| FI83646C FI83646C (fi) | 1991-08-12 |
Family
ID=9279757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831115A FI83646C (fi) | 1982-12-03 | 1983-03-31 | Foerfarande foer framstaellning av 2-tiofenaettiksyraderivat och alkyl-2-tienyl-alkylmalonater som mellanprodukter anvaenbara vid deras framstaellning. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59106482A (fi) |
| KR (1) | KR900005681B1 (fi) |
| AT (1) | AT392784B (fi) |
| AU (1) | AU556803B2 (fi) |
| BE (1) | BE896439A (fi) |
| CA (1) | CA1201441A (fi) |
| CH (2) | CH655722A5 (fi) |
| DE (1) | DE3314029A1 (fi) |
| DK (2) | DK160427C (fi) |
| ES (1) | ES8401957A1 (fi) |
| FI (1) | FI83646C (fi) |
| FR (1) | FR2537137B1 (fi) |
| GB (1) | GB2132607B (fi) |
| HU (1) | HU192136B (fi) |
| IE (1) | IE55075B1 (fi) |
| IT (1) | IT1174757B (fi) |
| LU (1) | LU84748A1 (fi) |
| NL (1) | NL8301692A (fi) |
| NZ (1) | NZ204509A (fi) |
| PT (1) | PT76534B (fi) |
| SE (2) | SE453992B (fi) |
| ZA (1) | ZA832698B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0338494B1 (de) * | 1988-04-22 | 1996-01-10 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | 3-Anilino-2-hydroxycarbonyl-4-thiophenessigsäuren |
| IT1276738B1 (it) * | 1995-06-16 | 1997-11-03 | Erregierre Spa | Processo per la preparazione di derivati dell'acido -metil-2- tiofeneacetico |
| DE102004008807A1 (de) | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Bayer Cropscience Ag | Pyrazolopyrimidine |
| CN113896709B (zh) * | 2021-11-22 | 2023-02-28 | 南京一苇医药科技有限公司 | 一种苯并噻吩-3-乙酸的合成方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB683337A (en) * | 1949-10-01 | 1952-11-26 | Warner Hudnut Inc | Improvements in or relating to the preparation of antispasmodic compounds |
| IE33054B1 (en) * | 1968-04-16 | 1974-03-06 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| FR2260575A1 (en) * | 1974-02-11 | 1975-09-05 | Innothera Lab Sa | Cyclohexyl 3-thienyl acetic acid prodn - from methyl 3-thienylacetate through diethyl cyclohexyl 3-thienyl malonate as starting material for basic esters as drugs |
| GB2003570B (en) * | 1977-06-08 | 1982-01-20 | Imi Opella Ltd | Stop valve |
| FR2421897A1 (fr) * | 1978-04-04 | 1979-11-02 | Labaz | Nouveaux derives du thiophene, leur procede de preparation ainsi que les compositions therapeutiques les contenant |
-
1982
- 1982-12-03 FR FR8220271A patent/FR2537137B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-03-28 DK DK139983A patent/DK160427C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-30 SE SE8301785A patent/SE453992B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-03-31 FI FI831115A patent/FI83646C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-05 ES ES521230A patent/ES8401957A1/es not_active Expired
- 1983-04-11 PT PT76534A patent/PT76534B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 CH CH1967/83A patent/CH655722A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 BE BE0/210536A patent/BE896439A/fr unknown
- 1983-04-12 CH CH4155/85A patent/CH659817A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 LU LU84748A patent/LU84748A1/fr unknown
- 1983-04-14 HU HU831308A patent/HU192136B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 AU AU13574/83A patent/AU556803B2/en not_active Ceased
- 1983-04-18 DE DE19833314029 patent/DE3314029A1/de active Granted
- 1983-04-18 ZA ZA832698A patent/ZA832698B/xx unknown
- 1983-04-23 KR KR1019830001729A patent/KR900005681B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-05-04 IT IT48215/83A patent/IT1174757B/it active
- 1983-05-09 GB GB08312701A patent/GB2132607B/en not_active Expired
- 1983-05-10 IE IE1075/83A patent/IE55075B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-05-11 NL NL8301692A patent/NL8301692A/nl active Search and Examination
- 1983-05-20 JP JP58087835A patent/JPS59106482A/ja active Granted
- 1983-06-09 NZ NZ204509A patent/NZ204509A/en unknown
- 1983-07-28 CA CA000433421A patent/CA1201441A/fr not_active Expired
- 1983-08-08 AT AT2866/83A patent/AT392784B/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-09 SE SE8703494A patent/SE457724B/sv not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-06-06 DK DK138490A patent/DK164550C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Melby et al. | Improved Synthesis of tetrathiafulvalene | |
| FI114800B (fi) | Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi | |
| AU778694B2 (en) | Process for the preparation of naproxene nitroxyalkylesters | |
| KR20040030660A (ko) | 마이코페놀레이트 모페틸의 제조방법 | |
| FI83646B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-tiofenaettiksyraderivat och alkyl-2-tienyl-alkylmalonater som mellanprodukter anvaenbara vid deras framstaellning. | |
| US5731448A (en) | (+) and (-)-8-chloro-6-sulfonyloxy-octanoic acid, its derivatives, and methods for making | |
| DK158264B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-0-fedtsyreestere af ascorbinsyre | |
| JPS62478A (ja) | 分子複合体、その製造及び利用 | |
| US4455433A (en) | Process for producing substituted pyrroles | |
| USRE30655E (en) | Process for preparing 3-thienyl-acetate derivatives | |
| US8080663B2 (en) | Process for the preparation of 2-methylspiro(1,3-oxathiolane-5,3′)quiniclidine | |
| Toland Jr et al. | Reactions of Toluic Acids with Sulfur. II. 4, 4'-Bibenzyldicarboxylic Acid | |
| IL22567A (en) | New thiepin and oxepin derivatives and a process for their production | |
| US4186137A (en) | Process for preparing 3-thienyl-acetate derivatives | |
| US3056775A (en) | Process for the production of new | |
| KR20010089602A (ko) | 알칸디올유도체의 제조방법 | |
| FI90068C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av a-vitamin eller dess karboxylsyraestrar | |
| EP0112297A1 (en) | Process for the preparation of bis(perfluoroalkyl-alkylthio)alkonoic acids and lactone derivatives thereof | |
| AR016726A1 (es) | Procedimiento para purificar esteres de carbazol precursores del acido 6-cloro-alfa-metilcarbazol-2-acetico | |
| JPS6075475A (ja) | クロマン系化合物の合成法 | |
| KR900006558B1 (ko) | α-히드록시-2-티오펜 아세트산의 유도체의 제조방법 | |
| JPS59172464A (ja) | チオールスルホネート類の製造方法 | |
| ODA et al. | Synthesis of Organometallic Complexes. II. Reaction of (Ferrocenylmethyl) trimethylammonium Iodide with Thiol-Type Nucleophiles | |
| KR20000016482A (ko) | 치환된 시클로알킬 케톤의 제조 방법 | |
| KR880001631A (ko) | 퀴놀린 유도체의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL |