JPS59106482A - ２―チオフェン酢酸の誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の主題は、次式（１） （ここで、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は同−又は異なっていて
よく、それぞれ水素原子、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基又はハロゲン原子を表わす）の２−チオフェ
ン酢酸の誘導体の製造法にある。

これらの化合物は、製薬用化合物、特に抗炎症性化合物
の製造に用いることができる中間体化合物である。

本発明の方法により得られた化合物から出発して製造す
ることができる最終生成物は、特にフランス国特許第２
０６８４２５号に記載されている０式中の化合物のいく
つかの製造法は既に知られている。

例えば、下記の方法がＭ、　　Ｂｅｒｃｏｔ−ｖ＠ｔｔ
ｅｒｏａ五他によりＢｕｌｌ、Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ、　
Ｆｒａｎｃｅ　１９６１　、　Ｉ）。

１８２０に記載されている。

Ｒズアルキル また、下記の方法がｐ、（’Ｉｅｍｅｎｃｅ他によりＥ
ａｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈａｍ、　１９７４　（９
）、Ｐ、３９０に記載されている。

また、下記の方法がフランス国特許第２３２８０６８号
に記載されている。

これらの方法は、チオフェン又は置換チオフェンから出
発して少なくとも４段階を含む〇こむに、チェニル環上
に置換基を有していてもよいチェニル−２−酢酸エステ
ルから出発して３段階での式（Ｉ）の誘導体の新製造法
が完成された。

このチェニル酢酸鉱、特に抗生物質、特にセフアルスポ
リン類の合成に用いられる。このように、チェニル−２
−酢酸から得られる酸エステルは、経済的な価格で多量
に入手することができる。

上記の出発物質は、対応する酸から通常のエステル化法
により容易に得ることができる。

本発明の主題をなす製造法は、強塩基の存在下に次式 ％式％ （ここでＡｌｋｌは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わす） の炭酸アルキルを次式（Ｉ［） （ここでＡ１に２　は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わす） のエステルと反応させて次式（８） 式 −Ｘ （ここでＲは前記の意味を有し、ＸはＲ基の官能性誘導
体又は１当量の官能性誘導体を表わす）の化合物と反応
させて次式（ＩＶ） の化合物を得、式（Ｖ）の化合物に脱カルボアルコキシ
ル反応を行って式（１）の所期化合物を得ることを特徴
とする。

置換基Ｒ，，Ｒ１−，Ｒｚ及びＲ３を表わすことができ
るものとしては、低級アルキル基、即ち、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５
ｅＣ−ブチル又はｔ−ブチルがあげられる。Ｒ１，Ｒ，
及びＲ３置換基は、まだハロゲン原子、即ちふっ素、塩
素、臭素及びよう素も表わすことができる。

Ａ１に、及びＡｌｋ、は、Ｒ％Ｒ，基について前記した
意味のいずれをも取り得る。

式（Ｉ［）の出発物質は、例えばフランス国特許第２３
７７３９８号に記載された対応酸から出発して通常の方
法に従って製造することができる。

炭酸アルカリと式（ＩＩ）の化合物の反応は、アルカリ
金属アルコラード、好ましくは無水エタノールにナトリ
ウムを加えてその場で製造されるナトリウムメチラート
のような強塩基の存在下に行うことができる。ナトリウ
ム又はカリウムｔ−ブチラードを用いることができる。

しかしながら、水素化ナトリウム又は他の水素化アルカ
リ金属のような他の強塩基を用いることもできる。また
、この反応は通常の条件下での相移動により行うことが
できる。

反応は、アルカリ金属アルコラードを用いるときはアル
コールよりなる媒体中で行うことができる。また、他の
溶媒、例えばトルエン（これは媒体中に存在する過剰の
アルコールを追出すのにも用いることができる）の存在
下で進めることも可能である。

各種成分の割合は、当業者に知られた方法により変える
ことができる。例えば、塩基としてナトリウムアルコ２
−トが用いられたときには、ナトリウムの量は式（ｒｌ
）のエステルに対して１〜１５当量の間であってよい。

同様に温度及び反応時間もいろいろであってよい。反応
時間は約２〜８時間であってよい。温度はほぼ９０〜１
３５℃（トルエン又はキシレンの還流温度）であってよ
い。

まだ、式（Ａｌｋりｚ　ＣＯｓの炭酸エステルはいろい
ろな割合で用いることができる。

ＲｚＲ，及びＲ３がそれぞれ水素原子を表わし且つＡｌ
ｋｌ及びＡｌｋ、がそれぞれエチル基を表わす式（４）
の化合物は、Ｊ、　Ａ、　Ｃ，Ｓ、　６８．１９３４（
１９４６）にその製造法と共に記載されている。

弐１）の化合物から式（ト）の化合物への変換は、強塩
基（前記したものと同じ群から選ぶととができる）の存
在下に行われる。この操作は、好ましくは、その場で製
造されたナトリウムエチラートの存在下での上記したも
のと同じである。そして、その方法は、好ましくはトル
エンのような他の溶媒の存在下で行われる。また、相移
動反応を用いて進めるとともできる。

ＲＸ誘導体は、例えば、塩化、臭化又はよう化アルキル
のようなハロゲン化アルキルを表わすことができる。ま
た、ＲＸは、式ＲｔＳＯ４の硫酸アルキルを表わすこと
ができる（この場合、Ｘは半分子のｓｏ４を表わすン。

またＲＸ誘導体は、他のアルキル化誘導体を表わすこと
もできる（この場合、Ｘ基は有機化学で周知の官能性誘
導体又は当量の官能性誘導体を表わす）。

前述のように、いろいろな温度、反応時間又は各反応体
量の条件の下で反応を進めることができる。例えば、式
（７）の化合物の１モルに対して１〜１．５モルの式Ｒ
Ｘの化合物を用いることができる。

反応時間は、例えば３０分間〜３時間であってよく、ま
た温度は好ましくは５０〜１００℃、特に５０〜８０℃
である。

本発明の好ましい実施態様では、それは、アルキル化反
応を行うトルエンのような溶媒によりエタノールを除去
した後にナトリウムエチラートの存在下で行われる。

弐０ンの化合物から式（Ｉ）の化合物への変換は、まず
、所期の酸の塩を得るためにアルカリ塩基を用いて処理
することにより行われ、次いで酸を添加することにより
酸が単離される。第一段階は、水か又は水と水混和性溶
媒との混合物中で行われる。

用いる溶媒は、好ましくはメタノール、エタノールヌは
イソプルパノールのような低級アルコールである。アル
カリ塩基としては好ましくは水酸化ナトリウム又はカリ
ウムである。温度は、好ましくは２０℃から還流温度、
特に５０℃から還流温度である。反応時間は、２時間〜
１５時間であってよい。最後の酸性化は、好ましくは濃
塩酸により行われる。この反応は好ましくはトルエンの
ような有機溶媒を添加して行われる。またその方法は、
周囲温度から溶媒の還流温度までであってよい温度で行
われる。

特に、本発明は、次式（損 のチェニル酢酸エステルより出発して実施することを特
徴とする次式（Ｉ′） （ここでＲは前記の意味を有する） の化合物の製造法に係る。この製造法では、Ｒがメチル
又はエチル基を表わす弐ＲＸの化合物、そして特にＲが
メチル基を表わす式ＲＸの化合物が用いられる。

前述したように、本発明の主題が式（ｎ）の化合物から
式（」の化合物、次いで式ＧＶ）の化合物、最後に式（
１）の化合物へ至る三段階法であるときは、次式（７） の化合物を、゛−塩基の　〜′・下に次式（ここでＲは
前記の意味を有し、Ｘは基Ｒの官能性誘導体又は当量の
官能性誘導体を表わす）の化合物を反応させて次式（ト
） の化合物を得、弐■の化合物を脱カルボアルコキシル反
応に付して式（Ｉ）の所期化合物を得ることを特徴とす
る二段階法は特に有意銭な発明を成すものであるといえ
る。

同じことが、まず次式（１′） の化合物を用い、上記の方法に従って次式（■′）践 の化合物を得、次いで前記の式（Ｉりの化合物を得るこ
とを特徴とする製造法にもいえる。

特に、本発明は、炭酸エチルとＡｌｋ２がエチル基を表
わす式（Ｉ［）の化合物とから出発することを特徴とす
る上述したような三段階製造法に係る。

本発明の主題である製造法においては、用いられる強塩
基は好ましくはナトリウムエチラートである。また、式
ＲＸの化合物としては好ましくは硫酸アルキル、特に硫
酸メチルが用いられる。

また、本発明の主題である製造法は、α−メチル−２−
チオフェン酢酸を製造するために下記の好ましい条件下
で行われる。この方法は、ナ）リウムエチラートの存在
下に炭酸エチルをチェニル−２−酢酸エチルに反応させ
てチェニル−２−マロン酸エチルを得、これに硫酸メチ
ルを反応させテチェニルー２−メチルマロン酸エチルヲ
得、これに水酸化ナトリウム、次いで塩酸を反応させて
所期化合物を得ることを特徴とする。

また、本発明の主題は、前記の式（Ｉ）の化合物の製造
に必要な新規な工業用化合物としての次式ＧＶ）（ここ
でＲ％　Ｒ１−、Ｒ２Ｎ　Ｒｓ　、Ａｌｋｌ及びＡｌｋ
Ｚは前記の意味を有する） の化合物にある。そして特に、本発明の主題は、前記の
式（Ｉ′）の化合物の製造に必要な工業用化合物として
の次式（ＩＶす （ここでＲ，Ａｌｋｌ及びＡｌｋ、は前記の意味を有す
る） の化合物にある。

最後に、本発明の主題は、新規な工業用化合物、特にα
−メチル−２−チオフェン酢酸の製造に必要な工業用化
合物としてのチェニル−２−メチルマロン酸エチルにあ
る。

下記の例は本発明を例示するもので、これを何ら制限し
ない。

例１：α−メチルー２−チオフェン酢酸工程Ａ　：　チ
ェニル−２−マロン酸エチル２２５ＣＣの無水エタ／−
ルとｊ　６．５ｇのナトリウムを窒素下で混合した。エ
タノールの還流を溶解するまで続け、次いで全体を減圧
下に濃縮乾固させてエタノールを除去した。ｊ５０ｃｃ
の炭酸エチルを１００℃のナトリウムエチラート上に導
入し、そして温度を９０〜９５℃に保ち、次いで１００
Ｉのチェニル−２−酢酸エチルと１ｇｏｃｃのトルエン
を１０分間で加えた。温度を１０５℃にもたらし、約２
分間で１２ｏｃｃのトルエン−エタノール−炭酸エチル
混合物を留去した。温度をさらに２時間１０５℃に保ち
、次いで２０℃に冷却し、それから反応物を８０ＣＣの
２２°Ｂ′ｅ　塩酸を入れた６００ＣＣの氷冷水中に導
入した。デカンテーションした後、有機相をトルエンで
再抽出し、−緒にしたトルエン相を水洗した。トルエン
溶液を減圧下に濃縮した。２１１１１１ＩＨｇの圧力下
で留出する所期の粗生成物を得た。１３４゜４Ｉの所期
化合物を得た。

ＢＰ　　　冨１１８−１２０℃。

２１１１ｓＨｇ 工程Ｂ：チェニルー２−メチルマロン酸エチル１α４５
ｇのナトリウムを窒素下に１６０ＣＣ（１）無水エタノ
ールに導入する。４５分間還流し続け、６０ｃｃのエタ
ノールを留去した。３００ｃｃのトルエンを加えた。連
続攪拌しながら混合物を加熱還流し、トルエンの添加に
より一定容積でエタノールを留去した。２５０ＣＣのト
ルエンを加え、約２５０ｃｃのエタノール−トルエン混
合物を回収した。これを２０℃に冷却し、１００ｇのチ
ェニル−２−マロン酸エチルと２００ｃｃのトルエン溶
液えた。２０分間かきまぜ続けた。減圧下に１５０ＣＣ
のトルエン−エタノール混合物を留去し、次いで１００
ＣＣのトルエンを窒素下で導入した。これを７０℃に加
熱し、６０９ｇの硫酸ジメチルを３０分間で加えた。温
度を８０℃に４５分間保ち、２０〜２５℃に冷却し、次
いで２０ＯＣＣの脱塩水を加えた。１５分間かきまぜた
後、混合物をデカンテーションシ、トルエン相を１ｏｏ
ｃｃの５％２２’Ｂｅ　塩酸で洗い、次いで１ｏｏｃｃ
の脱塩水で４回洗った。減圧下に４５０ｃｃのトルエン
を留去し、濃厚物を１５〜２０１ＭＬＨＨの圧力下に７
０℃で１時間置き、ｌ０５Ｎの所期化合物を得た。

工程Ｃ：α−メチル−２−チオフェン酢酸６２、６．９
の水酸化ナトリウムを４００ＣＣの脱塩水に溶解してな
る溶液に１００ｙのチェニル−２−メチルマロン酸エチ
ルと２００ＣＣのエタノールを加えた。全体を５０℃に
４時間もたらし、次いで減圧下に温度を５０℃以下に保
ちながら３００ＣＣのエタノール−水混合物を留去した
。これを窒素下に置き、２００ＣＣのトルエンと１４０
ｃｃの２２°Ｂ６塩酸を続けて加えた。全体を１時間３
０分還流させ、次いで２０℃に冷却した。デカンテーシ
ョンした後、トルエン相を５ｏｃｃの水で数回洗い、減
圧下に１８０ｃｃのトルエンを蒸留して濃縮した。溶媒
和物を１５〜２Ｑｍｌ（ｇ　　の圧力下に７０℃で１時
間濃厚物から解離させた。５８．８　＆の所期化合物が
得られた。

例２：チェニルー２−酪酸 工ｍＡ　：　チェニル−２−エチルマロン酸エチル１２
．５４１１のナトリウムを１９２ｃｃの無水エタノール
に導入した。４５分間還流し続け、次いで７２ＣＣのエ
タノールを貿去した。３６０Ｃｃのトルエンを加えた。

トルエンを加えながら一定容積でエタノールを蒸留する
ように全体を加熱還流した。

かくして３００ｃｃのトルエンを加え、そして同じ容積
のトルエン−エタノール混合物を回収した。

これを２０℃に冷却し、１２０ｇのチェニル−２−マロ
ン酸エチルと２４００Ｃのトルエンｔ−ｒ、ｔ＊。

２０分間かきまぜた後、減圧下に１８０ｃｃのトルエン
−エタノール混合物を留去し、１２０ＣＣのトルエンを
窒素下に入れた。これを７５℃に加熱し、次いで９９３
ｇの硫酸ジエチルを３０分間で添加した。これを１時間
還流させ、次いで２０〜２５℃に冷却し、２４０ＣＣの
脱塩水を加えた。１５分間かきまぜ、デカンテーション
した後、トルエン相を５％２２°Ｂ６塩酸を含む１２０
ＣＣの脱塩水で洗い、次いで１２０Ｃｃの水で４回洗っ
た。トルエン相を硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下
に濃縮した。溶媒和物を１５〜２０ｉ１１１ＩＨｇ　　
の圧力下に７０℃で１時間にわたり濃厚物から解離させ
た。

１４５．６１１の所期生成物を得た。

この生成物をα５ｍ１（Ｈの圧力下に蒸留して精製した
。９５〜１２０℃の温度で１１３１の蒸留物が回収され
た。

工程Ｂ：チェニルー２−酪酸 ６２．６１１の水酸化ナトリウムと４００ＣＣの脱塩水
との混合物を完全に溶解するまで窒素下にかきまぜ、そ
の後１０５．４Ｉｉのチェニ／Ｉ／−２−エチルマロン
酸エチル、次いで２００Ｃｃのエタノールヲ加えた。全
体を５０℃に４時間もたらし、次いで２０　ｍｍ　）（
Ｈの圧力下に約５０℃の温度で３００ＣＣのエタノール
−水混合物を留去した。次いで２００ｃｃのトルエン、
次いで１４００Ｃの２２°Ｂ６　塩酸を窒素下に入れた
。全体を１時間３０分還流させ、次いで２０℃に冷却し
、デカンテーションし、次いで水性相を５ｏｃｃのトル
エンで抽出し、トルエン相を５０ＣＣの水で数回洗った
。トルエン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、１５〜２　Ｑ
　ｍａｌ（Ｈの圧力下に７０℃で濃縮させた。さらに１
時間これらの条件を保ちした後、６６．５１１の所期化
合物を得た。

手続補正書（方式） ％式％ 事件の表示　昭和５８年特願第　８７８５５　　号発明
の名称　　２−チオフェン酢酸の絖導体の製造法及びそ
の製造に必要な中間生成物 補正をする者 事件との関係　　　　　　　　　　　特許出願人名　称
　　ルセルーユクラフ 代理人 〒１０３ 補正の対象 補正の内容　　別紙の通り 明細書の浄書（内容に変更なし） ７６２−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （リ　次式（１） （ここで、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   を表わし、Ｒ１，Ｒｔ及びＲ３は同−又は異なっていて
   よく、それぞれ水素原子、１〜４個の炭素原子を有する
   アルキル基又はハ四ゲン原子を表わす） の２−チオフェン酢酸の誘導体を製造するにあたり、強
   塩基の存在下に次式 ％式％ （ここでＡｌｋｌ　は１〜４個の炭素原子を有するアル
   キル基を表わす） の炭酸アルキルを次式（Ｉ［） （ここでＡＩｋＺ値１〜４個の炭素原子を有するアルキ
   ル基を表わす） のエステルと反応させて次式（２） 式 −Ｘ （ここでＲは前記の意味を有し、ＸはＲ基の官能性誘導
   体又は１当量の官能性誘導体を表わす）の化合物と反応
   させて次式（ＩＶ） の化合物を得、式■の化合物に脱カルボアルコキシル反
   応を行って式（Ｉ）の所期化合物を得ることを特徴とす
   る式（１）の化合物の製造法。 （２）次式（■′） のチェニル酢酸エステルより出発して次式（１′）（こ
   こでＲは特許請求の範囲第１項記載の意味を有する） の化合物を得ることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   記載の製造法。 （３）Ｒがメチル又はエチル基を表わす式ＲＸの化合物
   を用いてＲがメチル又はエチル基を表わす式（Ｉりの化
   合物を得ることを特徴とする特許請求の範囲第２項記載
   の製造法。 （４）Ｒがメチル基を表わす式ＲＸの化合物を使用して
   Ｒがメチル基を表わ・す式（１′）の化合物を得ること
   を特徴とする特許請求の範囲第３項記載の製造法。 （５）　　炭酸エチルと人１に、がエチル基を表わす式
   （Ｉｆ）の化合物より出発して実施することを特徴とす
   る特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の製造法
   。 （６）用いる強塩基がナトリウムエチラートであること
   を特徴とする特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記
   載の製造法。 （７）式ＲＸの化合物が硫酸アルキルであることを特徴
   とする特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の製
   造法。 （８）　　ナトリウムエチラートの存在下に炭酸エチル
   をチェニル−２−酢酸エチルと反応させてチェニル−２
   −マロン酸エチルを得、これに硫酸メチルを反応させて
   チェニＡ／−２−メチルマロン酸エチルを得、これに水
   酸化ナトリウム、次いで塩酸を反応させてα−メチル−
   ２−チオフェン酢酸を得ることを特徴とする特許請求の
   範囲第１〜７項のいずれかに記載の製造法。 （９）新規な工業用化合物としての次式面（とこでＲ％
   　ＲＩ　ＸＲ２、Ｒ３、Ａ１に１及びｉｌｋ！は特許請
   求の範囲第１項記載の意味を有する）の化合物。 （１０）次式（■′） （ここでＲ，Ａｌｋｘ及び人１に！は特許請求の範囲第
   １項記載の意味を有する） の化合物よりなる特許請求の範囲第９項記載の工業用化
   合物。 （１１）チェニル−２−メチルマロン酸エチルよりなる
   特許請求の範囲第１０項記載の工業用化合物。