DE3314029A1 - Verfahren zur herstellung von 2-thiophenessigsaeurederivaten und zwischenprodukte, die zu deren herstellung erforderlich sind - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-thiophenessigsaeurederivaten und zwischenprodukte, die zu deren herstellung erforderlich sind

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DE3314029A1
DE3314029A1 DE19833314029 DE3314029A DE3314029A1 DE 3314029 A1 DE3314029 A1 DE 3314029A1 DE 19833314029 DE19833314029 DE 19833314029 DE 3314029 A DE3314029 A DE 3314029A DE 3314029 A1 DE3314029 A1 DE 3314029A1
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Description

33H029
ROUSSEL - UCLAF Paris / Frankreich
Verfahren zur Herstellung von 2-Thiophenessigsäurederivaten und Zwischenprodukte, die zu deren Herstellung erforderlich sind.
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Thiophericssigsäurederivaten der Formel I
(D
'CII-CO2H
worin R einen Alkylrcst mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet . ! und R.., R2 und R.,, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen- i stoff atomen oder ein Ilalogenatom bedeuten. · i
Diese Produkte sind Zwischenprodukte, die bei der Herstellung von pharmazeutischen Produkten, insbesondere antiinflammatorischen Produkten verwendbar sand.
Endprodukte, dio ausgehend von den nach dem crfsLndungsgercäßcn Vorfahren erhaltenem Produkten hergestellt werden können, sind insbesondere .in der FR-J-1S 2 068 4 25 boschrieben.
Man knnnl.o berciti; mehrt.:ro Verfahren zur Herstellung der Produkte der Foniiol I. COP
33H029
In der Literaturstellc M. BER£OT-VATTERONI et al. Bull. Soc. Chim. France 1961 S. 1820 wird das folgende Vorfahren beschrieben:
HCHO, HCl
\\_CTL
NaCN
Cl
CH2CN
KOH
;H-C02H<
KOH
CH-CN R
?°2Et
COoEt
R = Alkyl
In der Litoraturstellc F. CLEMENCIi et al. Eur. J. Med. Chcin. 1974 (9) 390, wird das folgende Verfahren beschrieben:
CICOCO9Et
-CO2Et
CHCO2H
ACOH C1
CE
C-CO2H
CH7 MgI
CH-,
\__C-C02H OH
In der französischen Patentanmeldung 2 390 068 der Firma SAGAMI wird das folgende Verfahren beschrieben:
COPV
"■" 4 "*
33H029
Halogenierung
C-CH, R
Il
-C-CH Hal,
R1 ="H oder Niedrigalkyl
R„ = H, ein Kohlenwasserstoffrest oder Halogen
Hai = Halogen
CH-
Hai,
Alkalimetallhydroxid
C-COpH
Diese Verfahren umfassen zumindest 4 Stufen, ausgehend von Thiophen oder einem substituierten Thiophen.
Man hat nun ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten der Formel I in drei Stufen ausgehend von einem Ester der Thieriyl-2~essigsäure, die gegebenenfalls an dem Thienylring substituiert ist, entwickelt. Die Thienylessigsäure wird insbesondere für die Synthese von antibiotischen Produkten, insbesondere von Cephalosporins! verwendet. Die von der Thienyl-2-essigsäure abgeleiteten Säureester sind somit in großen Mengen und mit einem interessanten Preis zugänglich.
Die Ausgangsprodukte können einfach, ausgehend von den entsprechenden Säuren nach üblichen Veresterungsmethoden hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart einer starken Base ein Alkylcarbonat der Formel
worin Alk. einen Alkylrost mit 1 bis; 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Ester der Formel II
33U029
(II)
CH2-CO2 AIk2
worin AIk2 einen Alkylrcst mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, um ein Produkt der Formel III
(III)
CO2 AIk2
zu erhalten, das man in Gegenwart einer starken Base mit einem Produkt der Formel IiX, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X ein funktionelles Derivat oder ein Kguivalent des funktioneilen Derivates des Restes R bedeutet, umsetzt, um ein Produkt dor Formel IV
CO
(IV)
zu erhalten und das Produkt der Formel IV einer Endcarbalkoxylierungsreaktion unterzieht, um das erwartete Produkt der Formel I zu erhalten.
Unter den Bedeutungen, die die Subiitituenten R, R.., R2 und R., annehmen können, kann man die niederen A.lkylresto, nämlich Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, ButyJ, lyobutyl, see.- oder tert.-Butyl nennen. Die Sub σ; t j tur-nton R-, R„ und R, können auch ein Halogenatom, nämlich Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten.
33U029
Die Bedeutungen Alk.- und Alk? können eine der vorstehend für die Reste R bis R3 angegebenen Bedeutungen annehmen.
Die Ausgangsprodukte der Formel II können nach üblichen Methoden, ausgehend von den entsprechenden Säuren hergestellt werden, die insbesondere in der FR-PS 2 3 77 398 beschrieben sind.
Die Umsetzung des Alkylcarbonats mit dem Produkt der Formel II kann in Gegenwart einer starken Base wie eines Alkalimetalle alkoholats, vorzugsweise Natriumäthylat, hergestellt in situ durch Zugabe von Natrium in wasserfreies Äthanol durchgeführt werden. Man kann indessen auch mit Hilfe von Natrium- oder Kalium-tert.-butylat arbeiten. Man kann auch eine andere starke Base wie Natriumhydrid oder ein anderes Alkalimetallhydrid verwenden. Diese Reaktion kann auch durch Phasentransfer unter üblichen Bedingungen durchgeführt werden.
Man kann in dem aus dem Alkohol bestehenden Milieu arbeiten, wenn man ein Alkalimetallalkoholat verwendet. Man kann auch in Gegenwart eines anderen Lösungsmittels, z.B. von Toluol arbeiten, das auch zur Vertreibung des in dem Milieu anwesenden Alkoholüberschusses verwendet werden kann.
Man kann die Anteile der verschiedenen Bestandteile nach dem Fachmann bekannten Methoden variieren. So kann man z.B. die Menge des Natriums zwischen 1 und 1,5 Äquivalenten, bezogen auf den Ester der Formel II variieren, wenn man ein Natriumalkoholat als Base verwendet.
Die Temperatur und die Reaktiondauer können auch variabel sein. Die Reaktionsdauer kann von etwa 2 bis 8 Stunden variieren. Die Temperatur kann von 90 bis etwa 135°C (Rückfluß des Toluols oder Xylols) variieren.
Schließlich kann das Cnrbonat dor Formol (AIk-J2CO in variablem Anteil vorwendc?t worden.
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Das Produkt der Formel III, in dem R1, R2 und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und AIk1 und Alk„ jeweils einen Äthylrest bedeuten wird mit seinem Herstellungsverfahren in der Literaturstelle J. A. C. S. £8, 1934 (1946) beschrieben.
Die überführung des Produkts der Formel III in ein Produkt der Formel IV wird in Gegenwart einer starken Base durchgeführt, die aus der gleichen Gruppe ausgewählt werden kann wie die vorstehend genannte. Man arbeitet wie vorstehend vorzugsweise in Gegenwart von Natriumäthylat, das in situ hergestellt wird. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines weiteren bzw. anderen Lösungsmittels wie Toluol. Man kann auch unter Verwendung einer Phasentransferreaktion arbeiten.
Das Derivat RX kann z.B. ein Alkylhalogenid wie das Chlorid, Bromid oder Jodid darstellen. RX kann auch ein Alkylsulfat der Formel R2 SO4 darstellen (X bedeutet dann ein halbes; Molekül SO4)
Das Derivat RX kann auch ein anderes Alkylierungsderivat darstellen, wobei der Rest X ein in der organischen Chemie bekanntes funktionelles Derivat oder Äquivalent des funktionellen Derivats darstellt.
Wie. vorstehend kann man auch unter verschiedenen Bedingungen im Hinblick auf Temperatur, Reaktionsdciucr oder jeweilige Mengen der Reaktanten arbeiten.
Ebenso kann man je Mol Produkt der Formel III 1 bis 1,5 Mol Produkt RX verwenden.
Die Reaktionsdiiuer kann z.B. von 3 0 Minuten bis zu 3 Stunden variieren, wobei die Temperatur vorzugsweise zwischen 50 und 1000C, bevorzugter zwischen 50 und 8O0C gehalten wird.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens arbeitet man in Gegenwart von Natriuriuithylai. nocli Eliminierung des Äthanols mit Hilfe eines Lösungsmittels wie Toluol, in dem die Alkylierungr.roaktion durchgoführl wird .
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Die Oberführung des Produkts dor Formel IV in ein Produkt der Formel I wird zunächst durch Behandlung mit einer alkalischen Base durchgeführt, um ein Salz der erwarteten Säure zu erhalten, welche Säure darauf durch Zugabe einer Säure isoliert wird. Die erste Phase wird entweder in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren Wasser-Lösungsmittel-Gemisch durchgeführt. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise einen niedrigen Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Man verwendet vorzugsweise Natronlauge oder Kalilauge als alkalische Base. Man arbeitet vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 200C unter Rückflußtemperatur, bevorzugter zwischen 500C unter Rückflußtemperatur. Die Reaktionsdauer kann zwischen 2 Stunden und 15 Stunden liegen.
Die letztendliche Ansäuerung wird vorzugsweise mit Hilfe konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bewirkt. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Zugabe eines organischen Lösungsmittels wie Toluol bewirkt. Man arbeitet bei einer Temperatur, die zwischen Rctumternperatur und Rückflußtemperatur Ües Lösungsmittels variieren kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung eines Produkts der Formel I'
CH-CO2H (I·) Il
worin R die vorstehend, angegebene Bedeutung besitzt, dcis dadurch gekennzeichnet ist, daß man das vor .stehend beschriebene Verfahren ausgehend von einem Ester der Thienylessigsäure (II1)
durchführt.
:v3 χ"·: 33U029
Insbesondere verwendet man ein Produkt der Formel RX, worin
R einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet und vor allem ein Pro dukt der Formel RX, worin R einen Methylrest bedeutet.
Es ist festzustellen, daß, wenn wie vorstehend angegeben die vorliegende Erfindung ein Verfahren in drei Stufen betrifft, das von den Produkten der Formel II zu Produkten der For mel III, danach zu Produkten der Formel IV und schließlich zu Produkten der Formel I führt, das Verfahren in zwei Stufen,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in Gegenwart einer
starken Base ein Produkt der Formel III
mit einem Produkt der Formel R-X, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X ein funktionelles Derivat oder ein Äquivalent des funktioncllen Derivats des Restes R darstellt, umsetzt, um ein Produkt der Formel IV
(IV)
zu erhalten und das Produkt der Formel IV einer Entcarboxylierungsreaktion unterzieht, um das erwartete Produkt der Formol I zu erhalten, eine besonders interns«ante Erfindung darstellt.
Das gleiche gilt sehr wohl für oin Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man von Produkten der Formel III1
: -\\ 33H029
- iar -
AIk1 (III1) c Alk2 ausgeht, um nach dem vorstehend angegebenen Verfahren die Pro-
dukte der Formel IV1
/C0? AIk C ^ 2
und danach die Produkte der vorstehend angegebenen Formel I' zu erhalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere das Verfahren in drei Stufen,wie in den den beiden vorstehenden Absätzen vorangehenden Absätzen beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man dieses Verfahren ausgehend von Ä'thylcarbonat und einem Produkt der Formel II durchführt, worin Alk„ einen Äthylrest bedeutet.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die starke Base, die man verwendet vorzugsweise Natriumäthylat. Ebenso verwendet man vorzugsweise ein Alkylsulfat wie das* Produkt der Formel RX, insbesondere Methylsulfat.
Schließlich führt man das erfindungsgemiiße Verfahren unter den folgenden bevorzugten Bedingungen zur Herstellung der α-Methyl-2-thiophenessigsäure durch: Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart von Natriumäthylat Ä'thylcarbonat mit fi'hJenyl-2-essigsäuroäthy!ester umsetzt, um Thienyl-2-malonsüuroäthylestcr zu erhalten, den man mit Methylsulfat umsetzt, um Tln.enyl-2-mcthylmnlonsnuraäthyleütpr zu erhalten, den man mit Natronlauge und danach mit Chlorwci^ßorstoff säure umsetzt, um das erwartete Produkt zu erhalten.
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Die vorliegende Erfindung betrifft auch als neue industrielle Produkte, die zur Herstellung der Produkte der Formel I,wie vorstehend beschrieben, erforderlich sind, die Produkte der Formel IV
worin R, R-, R2 , R^ Bedeutung besitzen.
(ivy
und AIk2 die vorstehend angegebene
Insbesondere betrifft die Erfindung als neue industrielle Produkte und vor allem als industrielle Produkte, die zur Herstellung der Produkte der Formel I", wie vorstehend beschrieben, erforderlich sind, die Produkte der Formel IV1
"C
R '
AIk
worin R, AIk1 und sitzen.
die vorstehend angegebene Bedeutung be
Schließlich betrifft die Erfindung als neues industrielles Produkt und insbesondere als neues industrielles Produkt, das zur Herstellung der OC-Methyl-2-thiophenessigsäure erforderlich ist, den Thienyl~2-methylmalonsäuraäthylestcr.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1: OC-Methy 1 -2-thiophc:iιv.sπicjsäure Stufe A; Thienyl-2-inalonsäureäthylPSter
Man mischt unter Stickstoff 225 cm' absoluter, Äthcinol und 1G,5 g
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Natrium. Man boliißt den Äthanolrückfluß bis zur Auflösung und engt danach unter vermindertem Druck zur Entfernung des Äthanols zur Trockne ein. Man bringt auf Natriurnäthylat von 100cC unter Aufrechterhaltung einer Temperatur zwischen 90 und 950C 150 cm3 Äthylcarbonat und danach während 10 Minuten 100 g Thienyl-2-essigsäureäthylester und 100 cm3 Toluol. Man bringt auf 1050C und destilliert während 2 Stunden etwa 120 cm3 des Toluol-Äthanol-Äthylcarbonat-Gemisches. Man beläßt etwa zwei weitere Stunden bei 1050C, kühlt dann auf 200C ab und gießt in 600 cm3 Eiswasser, das 80 cm3 reine Chlorwasserstoffsäure von 22° Be enthält.
Man dekantiert, reextrahiert die. wäßrige Phase mit Toluol und •wäscht die vereinigten Toluolphasen mit Wasser. Man engt die Toluollösung unter vermindertem Druck ein. Man erhält das erwartete Rohprodukt, das man unter einem vermindertem Druck von 2 mm Hg destilliert. Man erhält 134,4 g an erwartetem Produkt. Kp2 = 118- 1200C.
Stufe B: Thienyl-2-methylmalonsäureäthylester ·
Man bringt unter Stickstoff 10,45 g Natrium in 160 cm3 absolutes Äthanol ein. Man beläßt den Rückfluß 4 5 Minuten und destilliert 60 cm3 Äthanol. Man gibt 300 cm3 Toluol zu. Man erwärmt unter stetem Rühren zum Rückfluß und destilliert das Äthanol bei konstantem Volumen durch Zugabe von Toluol. Man gibt so 250 cm3 Toluol zu und gewinnt etwa 250 cm3 Äthanol-Toluol-Gemisch.
Man kühlt auf 200C ab und fügt 100 g Thionyl-2-malonsäureäthylestcr und 200 cm3 Toluol zu. Man rührt 20 Minuten. Man destilliert 150 cm3 Toluol-Äthanol-Gomisch unter vermindertem Druck ab und bringt dann unter Stickstoff 100 cm3 Toluol ein. Man erwärmt auf 7O0C und gibt während 30 Minuten etwa 60,9 g Dimethylsulfat zu. Man beläßt 45 Minuten bei 800C, kühlt auf 20 bis 25°C ab und gibt 200 cm3 ent.rnineriili^iertos Wüster zu. Mein rührt 15 Minuten, dekantiert, wäscht die Toluolphason mit 100 cm3 5 % Chlorwasserstoffsäure von 22 Bc enthaltendem Weis scr und danach viermal mit
; .; .;■--:■ 33H029
100. cm3 entmineralisiertcra Wasser. Man destilliert 450 cm3 Toluol unter vermindertem Druck und läßt das Konzentrat bei 700C unter einem Druck von 15 bis 20 mm Hg während einer Stunde und gewinnt 105 g an erwartetem Produkt.
Stufe C; ot-Methyl-2-thiophenessigsäure
Man gibt 100 g Thienyl-2-methylinalonsäureäthylcster und 200 cm3 Äthanol in einer Losung von 62,6 g Natronlauge in 4 00 cm3 cntmineralisiertes Wasser. Man bringt während 4 Stunden auf 500C und destilliert unter vermindertem Druck unter Beibehaltung eine Temperatur unterhalb 500C 300 cm3 eines Äthanol-Wasser-Gemisches Man bringt unter Stickstoff und gibt nach und nach 200 cm3 Toluol, dann 140 cm3 Chlorwasserstoffsäure von 22°Be zu. Man bringt 1 Stunde 30 Minuten zum Rückfluß und kühlt dann auf 200C ab. Man dekantiert, wäscht die Toluolphase in mehreren Arbeitsgängen mit 50 cm3 Wasser und engt unter vermindertem Druck unter Destillation von 180 cm3 Toluol ein. Das Konzentrat wird bei .700C während einer Stunde unter einem Druck von 15 bis 20 mm Hg desolvatisiert. Man erhält 58,8 g an erwartetem Produkt
Beispiel 2: Thienyl-2-buttersäure
J
Stufe A; Thienyl-2-äthylmalonsäureäthylester
Man bringt unter Stickstoff 12,54g Natrium in 192 cm3 absolutes Äthanol ein. Man beläßt den Rückfluß 45 Minuten und destilliert dann 72 cm3 Äthanol. Man gibt 360 cm3 Toluol zu. Man erwärmt zum Rückfluß, um deis Äthanol bei konstantem Volumen durch Zugabe von Toluol abzudestillieren. Man gibt so 300 cm3 Toluol zu und gewinnt das gleiche Volumen an Toluol-Äthanol-Gemisch. Man kühlt auf 200C ab und gibt 120 g Thionyl-2-malonsäurcäthylester und 24 0 cm3 Toluol zu. Man rührt 20 Minuten und destilliert dann unter vermindertem Druck 180 cm3 an Toluol-Äthanol-Gemisch und bringt dann unter Stickstoff 120 cm3 Toluol ein. Man erwärmt auf 750C und gibt dann während 30 Minuten 99,3 g Diäthylsulfat zu. Man bringt während einer Stunde zum Rückfluß, kühlt auf 20 bis 25°C ab und gibt 240 cm3 entmineralisiertes Wasser zu. Man rührt 15 Minuten, dekantiert und wäscht die Toluol-
^Z-;■'? 33U029
phase mit 120 cm3 entmineralisiertem Wasser, das 5 % Chlorwasserstoffsäure von 22° Be enthält, und danach mit viermal 120 cm3 Wasser. Man engt die Toluolphase unter vermindertem Druck nach Trocknen über Natriumsulfat ein. Man desolvatisiert das Konzentrat unter einem Druck von 15 bis 20 mm Hg bei 700C während einer Stunde. Man gewinnt 145,6 g an erwartetem Produkt.
Dieses Produkt wird durch Destillation unter einem Druck von 0,5 mm Hg gereinigt. Man gewinnt 113 g Produkt, das bei einer Temperatur von 95 bis 12O0C destilliert.
Stufe B: Thienyl-2-buttersäure
Man rührt unter Stickstoff bis zur vollständigen Auflösung ein Gemisch von 62,6 g Natronlauge in 4 00 cm3 entmineralisiertem Wasser, gibt dann 105,4 g Thienyl-2-äthylmalonsäureäthylester und danach 200 cm3 Äthanol zu. Man bringt 4 Stunden auf 500C und destilliert danach unter einem Druck von 20 mm Hg bei einer Temperatur von 500C etwa 300 cm3 an Äthanol-Wasser-Gemisch. Man bringt dann unter Stickstoff 200 cm3 Toluol, danach 140 cm3 Chlorwasserstoffsäure von 220Be ein. Man bringt eine Stunde 30 Minuten zum Rückfluß, kühlt auf 200C ab, dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit 50 cm3 Toluol und wäscht in■mehreren Arbeitsgängen die Toluolphase mit 50 cm3 Wasser. Man trocknet die Toluolphase über Natriumsulfat und engt unter einem Druck von 15 bis 20 mm Hg bei 700C zur Trockne ein. Man beläßt unter diesen Bedingungen eine weitere Stunde und gewinnt 66,3 g an erwartetem Produkt.

Claims (11)

1 x.f-:L. \::::-y 33H029 Dr. F-, Zumslcin sen. · ΐϋλΓΓ,'ί.: Λ&κίηεέήή KDr..!^. Koenigsberger Dipl.-Ing. F. KlingseiKen - Dr. F. Zumstein jun. PATLNTA N W Λ LT Ll Cas 2058/D Patentansprüche
1.'Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 2-Thiophenessigsäure der Formel I
(I)
'CH-CO2H
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rw R„ und R-, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Ilalogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart einer starken Base ein Alkylcarbonat der Formel
worin Alk. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Kstor der Formel II
(II)
CH2-CO2
worin AIk2 einen Alkylrest mit 1 b:is 4 Kohlenstoffatomen bodeutoL-, uir.isel.xt, um ein Froclukl d.c.r Formel III
33U029
CO2 AIk1
AIk
(III)
zu erhalten, das man in Gegenwart einer starken Base mit einem Produkt der Formel R-X umsetzt, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X ein funktionelles Derivat oder ein Äquivalent des funktioneilen Derivats des Restes R bedeutet, um ein Produkt der Formel IV
CO2 AIk1 C0? AIk2
(IV)
zu erhalten und das Produkt der Formel IV einer Entcarbalkoxylierungsreaktion unterzieht, um das erwartete Produkt der Formel I zu erhalten.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Produkts der Formel I'
I 2
(I1)
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß man das Verfahren wie vorstehend beschrieben, ausgebend von einem Ester der Thienylcssigsäure (II1)
CH2-CO2 AIk2
3-3U029
durchführt.
3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung eines Produkts der Formel I1, wie in Anspruch 2 beschrieben, worin R einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man bei dem in Anspruch 1 beschriebenen Verfahren ein Produkt der Formel RX einsetzt, worin R.einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche T bis 3 zur Herstellung eines Produkts der Formel I1, wie in Anspruch 2 beschrieben, worin R einen Methylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man bei dem in Anspruch 1 beschriebenen Verfahren ein Produkt der Formel RX einsetzt, worin R einen Methylrest bedeutet.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das in Anspruch 1 beschriebene Verfahren ausgehend von Äthylcarbonat und einem Produkt der Formel II, worin Alk« einen Äthylrest bedeutet, durchführt.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Base, die man verwendet, Natriumäthylat ist.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt der Formel RX Alkylsulfat ist.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung der oc-Mothyl-2-thiophenessigsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart von Natriumäthylat Äthylcarbonat mit Thienyl-2-essigsäureäthylester umsetzt, um den Thienyl-2-malonsäureäthyloster zu erhalten, den man mit Methylsulfat umsetzt, um den Thicnyl~2-methylmalonsäureäthylester zu erhalten, den man mit Natronlauge und danach mit Chlorwtisserctoffsäure umsetzt, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
33U029
9. Als neue industrielle Produkte die Produkte der Formel IV
R-
(IV)
worin R, R1, R2, R3, AIk1 und Alk» die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
10. Als neue industrielle Produkte gemäß Anspruch 9 die Produkte der Formel IV
^2 Alk
^COp
R d
worin R, AIk1 lind Alk„ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.
11. Als neues industrielles Produkt gemäß Anspruch 10 den Thienyl-2-methylmalonsäureäthylester.
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