DE3212766A1 - Verfahren zur herstellung eines glycinderivats - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines glycinderivats

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Description

Verfahren zur Herstellung eines Glycinderivats
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Oc-(3,4,5-Trimethoxy-benzoylthio)-propionyl-glycin der Formel I:
CH,-CH-CO-NH-CH9-COOH
J I
(I
Die Verbindung I, die in der italienischen Patentanmeldung Nr. 25883 A/80 vom 11. November 1980 beschrieben ist, hat nützliche therapeutische Eigenschaften zur Behandlung von Bronchopathien, Hepatopathien und den Folgen von Vergiftungen.
Nach der vorgenannten Patentanmeldung wird die Verbindung I durch Acylierung von Oi-Mercaptopropionylglycin mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid erhalten.. Dies schließt offensichtlich die Verwendung von fr-Mercaptopropionylglycin ein, das teuer ist und einen unangenehmen, lange bestehen bleibenden Geruch hat; darüber hinaus sind die erzielten Ausbeuten nicht sehr zufriedenstellend.
JZ !Z/ÖD
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindung der Formel (I) in hohen Ausbeuten und zu bemerkenswert niedrigeren Kosten erhalten werden kann durch Umsetzung eines Salzes der 3,4,5-Trimethoxy-thiobenzoesäure der allgemeinen Formel (II) mit einem ot-Halogenpropionylglycin der allgemeinen Formel (III)'nach der Gleichung (1)
+ CH3-CH-CO-Nh-CH2-COOH > (I)
SMe X Gl 1
(ID (III)
wobei Ar den 3,4,5-Trimethoxyphenyl-Rest bedeutet, während Me ein Alkalimetallatom, vorzugsweise Natrium oder Kalium, oder das Äquivalent eines Erdalkalimetallatoms, vorzugsweise Magnesium, ist und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, ist.
Die oben dargestellte Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt; ihr Fortschreiten wird auf einfache Weise durch TLC (Dünnschichtchromatographie) verfolgt. Bei Raumtemperatur ist die Umsetzung in etwa 24 Stunden vollständig; durch Ansäuern wird die Verbindung der Formel (I) in gutem Reinheitsgrad erhalten.
Alternativ ist gefunden worden, daß die Verbindung der Formel (I) in zufriedenstellender Weise erhalten werden kann durch Acylierung von Glycin der Formel (V) mit einem aktivierten Derivat einer W-(3,4,5-Trimethoxy-benzoylthio) propionsäure der allgemeinen Formel (IV) nach der folgenden Gleichung (2)
CH^-CH-COY +
■J ι		 NH2 -CH2-COOH
S
CO-Ar
(IV) (V)
(I) Gl.2
wobei Ar die vorstehend angegebene Bedeutung hat, während Y eine aktivierende Gruppe ist, vorzugsweise ein Chloratom, eine -O-CO-0-Alkyl-Gruppe oder ein -O-Alkyl-Rest, wobei Alkyl einen Kohlenwasserstoffrest mit vorzugsweise 1 bis 4 C-Atomen bedeutet; eine besonders bevorzugte aktivierende Gruppe Y ist die -O-CO-0-Et-Gruppe. Das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (IV) ist seinerseits auf einfache Weise zugänglich, z. B. durch Acylierung von Thiopropionsäure mit 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid. Die Umsetzung -nach der Gleichung (1) wird vorzugsweise bei Temperaturen unter 2O0C ausgeführt und dauert zwischen 4 und 20 Stunden; das Produkt wird durch Filtration abgetrennt und anschließend umkristallisiert.
Hie Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
>a) Kalium-3,4,5-trimethoxythiobenzoat
7,5 kg KOH-Flocken werden in 50 1 Methanol gelöst; unter Kühlung von außen auf etwa 15°C werden 4,1 kg H„S hinzugefügt, bis die Alkalinität verschwindet. Die Temperatur wird weiter bei 150C gehalten, und es werden 15 kg 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid portionsweise hinzugefügt, und das Gemisch wird bei laufendem Rührer über Nacht stehengelassen. Fast das gesamte Methanol wird dann bei reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit einer Lösung von 9 kg K-CO., in 100 1 Wasser aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und für die folgende Umsetzung verwendet.
: ■■ - 32:2766
-T-
b) OO -(3,4,5-Trimethoxybenzoylthio)-propionyl-glycin (I)
Die nach (a) erhaltene Lösung wird zu einer Lösung von 13,6 kg '%-Brompropionylglycin und 9 kg K^CO, in 50 1 Wasser hinzugefügt, und das Ganze wird 24 Stunden lang bei laufendem Rührer stehengelassen. Zu diesem Zeitpunkt werden die Ausgangsmaterialien nicht langer durch TLC identifiziert. Die Lösung wird in ein Gemisch aus 200 1 Wasser und 150 1 konzentrierter HCl eingegossen. Der Niederschlag wird abzentrifugiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert; dabei wurden 18 kg (80 %) ■*■-( 3 , 4 , 5-Trimethoxy-benzoylthio) -propionyl-glycin erhalten, Fp. 174 bis 175°C und identifiziert durch TLC.
Beispiel 2
Es wurde die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise angewandt, aber unter Verwendung des Natriumsalzes der 3,4,5-Trimethoxy-thiobenzoesäure. Die Verbindung (I) wird mit einer Ausbeute von 66,5 % erhalten.
Beispiel 3
Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren, aber das 06-Brompropionyl-glycin wird durch eine äquivalente Menge des entsprechenden Chlorderivats ersetzt; die Verbindung (I) wird mit einer Ausbeute von 73 % erhalten.
Beispiel 4
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird angewandt, aber unter Verwendung des Magnesiumsalzes der 3,4,5-Trimethoxy-thiobenzoesäure. Die Ausbeute an der Verbindung (I) beträgt 46 %.
Beispiel 5
a) οί - ( 3 ,4 , 5-Trirnethoxy-benzoy I thio) -propionsäure
Zu einer Lösung von 3,3 kg K9CO1. in 9 1 Wasser werden bei einer Temperatur zwischen 15 und 2O0C 767 ml 06-Thiopropionsäure (handelsübliche Thiomilchsäure, Dichte 1,2) hinzugefügt; dann werden bei derselben Temperatur portionsweise 2 kg 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit HCl 1 : 1 angesäuert, und es wird mit drei Portionen ä 15 1 Toluol extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser und Verdampfen der Toluollösung bleiben 2,6 kg eines öligen Produkts zurück, dessen analytische Daten mit den berechneten Werten übereinstimmen.
b) #-(3,4,5-Trimethoxy-benzoylthio)-propionyl-glycin (I)
Die nach Beispiel 5 a) erhaltene Verbindung (2,6 kg) wird graduell zu 7 1 Thionylchlorid zugegeben. Dieses Gemisch wird über Nacht unter Rühren stehengelassen, und das überschüssige SOCIp wird verdampft, es wird mit 3 1 Benzol behandelt und unter Vakuum wieder verdampft. Der erhaltene Rückstand (2,7 kg) wird graduell zu einer Lösung von 7 30 g Glycin und 290 g K2CO3 in 10 1 Wasser hinzugefügt, wobei dafür gesorgt wird, daß die Temperatur 2O0C nicht übersteigt. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Gemisch unter Rühren bei Raumtemperatur über Nacht stehangelassen, dann wird eine eisgekühlte Lösung von HCl 1 : 1 hinzugefügt, bis ein pH-Wert von 2 erreicht ist. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, sorgfältig mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Das gibt ein Produkt in einer Menge von 2,03 kg und mit einem Fp von 172 bis 1740C (Ausbeute etwa 68 %).
Beispiel 6
288 g (1 Mol) OL -(3,4,5-Trimethoxy-benzoylthio)-propionsäure, erhalten wie in Beispiel 5 a) beschrieben, werden in 5 1 Chloroform gelöst, zu welchem unter Kühlen auf 10 bis 150C 108 g (1 Mol) Ethylchlorcarbonat und dann 101 g (1 Mol) Triethylamin hinzugefügt werden. Zu der so erhaltenen Lösung der gemischten Anhydride werden 75 g (1 Mol) Glycin unter Verwirbeln hinzugegeben. Nach 36-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird dieses mit 2 kg zerstoßenem Eis behandelt, und HCl 1 : 1 wird hinzugefügt, bis die Lösung sauer reagiert (pH 1 bis 2). Die Chloroformlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert; die Verbindung der Formel (I) wird mit einer Ausbeute von 63 % erhalten, Fp. 173 bis 175°C.

Claims (1)

  1. Dr Ing. E. Liebau
    Patentanwalt (1935-1975)
    P A f E N τ Λ N W At. T E
    L I EBA Ο' & L { E-ß A U
    Birkenstrasse 39 · D-8900 Augsburg 22
    Dipl. Ing. G. Liebau Patentanwalt
    Patentanwälte Liebau ALtebau ■ Birkenstrasse 39 ■ D-3900 Augsburg 22
    Erstanmeldungs-Nr. 20976 A/81
    eingereicht am 07. April 1.981
    Telefon (0821) 96096 ■ cables: elpatent augsburg
    Ihr Zeichen: your/votre ref Unser Zeichen: H 11517/V/hO our/notre ref
    Datum: date
    5.4.1982
    HARRIS PHARMACEUTICALS LTD. Patman House, 26 Electric Parade, George Lane, South Woodford London El 8, Großbritannien
    Verfahren zur Herstellung eines Glycinderivats
    Patentansprüche
    Iy. Verfahren zur Herstellung von (X-( 3 , 4 , 5-Trimethoxy-5 benzoylthio)-propionyl-glycin der Formel (I)
    CH3-Ch-CO-NH-CH2-COOH
    OCH-
    (1
    OCH-
    Sankverbindung PostschecKamt München. Konto 86510 809. BLZ 700100 80 Dautsi.'he Bnnk AG Augsburg. Konto 0834192. BLZ 72070001
    _-2 _"*·:-. 32Ί2766
    dadurch gekennzeichnet, daß ein Salz der 3,4,5-Trimethoxythiobenzoesäure der allgemeinen Formel (II), in der Ar den 3,4,5-Trimethoxyphenyl-Rest bedeutet und in der Me ein Alkalimetallatom oder das Äquivalent eines Erdalkalimetallatoms ist, mit einem O^-Halogenpropionylglycin der allgemeinen Formel (III), in der X ein Halogenatom bedeutet, gemäß der Gleichung (1)
    Ar - C + CH-J-CH-CO-Nh-CH0COOH > (I)
    ^SMe X
    (II) (III)
    umgesetzt wird.
    15
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß Me Kalium ist.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet, daß Me Natrium ist.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß Me Magnesium ist.
    5. Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Bromatom ist.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, d a durch gekennzeichnet, daß X ein Chloratom ist.
    7. Verfahren zur Herstellung des 06-(3,4,5-Trimethoxybenzoylthio)-propionyl-glycins der Formel (I), d a durch gekennzeichnet, daß Glycin der
    Formel (V) acyliert wird mit einem aktivierten Derivat einer CC-(3,4,5-Trimethoxybenzoylthio)-propionsäure der allgemeinen Formel (IV), in der Ar die oben angegebene Bedeutung hat und Y eine aktivierende Gruppe bedeutet, gemäß der Gleichung (2):
    CH3-CH-COY + NH2-CH2-COOH > (I)
    CO-Ar
    (IV) (V)
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß Y ein Chloratom ist.
    9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß Y den C0H1-O-C-O-ReSt bedeutet. 0
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