DE69516396T2

DE69516396T2 - Verfahren zur herstellung von 3-isoxazol carbonsäure

Info

Publication number: DE69516396T2
Application number: DE69516396T
Authority: DE
Inventors: Nobuo Chomei; Susumu Takada; Masaaki Uenaka
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1994-02-16
Filing date: 1995-02-15
Publication date: 2000-08-31
Anticipated expiration: 2015-02-16
Also published as: KR970701180A; HU214086B; DE69516396D1; HU9602278D0; WO1995022533A1; EP0957097B1; HUT75051A; DE69527997T2; JP3647455B2; AU1717495A; ES2183476T3; KR100330609B1; EP0957097A1; US5760244A; DE69527997D1; EP0739885B1; EP0739885A4; US5696271A; ES2145905T3; CA2183426A1

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Isoxazolcarbonsäure, die als eine Zwischenverbindung zur Herstellung kondensierter Imidazopyridinderivate geeignet ist, welche zum Beispiel in der japanischen Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 286973/1993 und ihrer entsprechenden europäischen Patentveröffentlichung Nr. 556008A beschrieben sind.

Beschreibung des Standes der Technik und der zu lösenden Probleme

3-Isoxazolcarbonsäure ist nach verschiedenen Verfahren synthetisiert worden. Zum Beispiel wurde, wie in dem nachstehenden Reaktionsschema aufgeführt, Ethoxycarbonitriloxid mit Vinylethylether umgesetzt, wobei Ethyl-5-ethoxyisoxazolin-3-carboxylat erhalten wurde, und dann wurde die Ethoxygruppe entfernt, wobei Ethyl-3-isoxazolcarboxylat hergestellt wurde [Raymond Paul und Serge Tchelitcheff, Bull. Soc. Chim. France 1962, 2215].
Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, dass das Ethylchloroximinoactat, ein Ausgangsmaterial für das Nitriloxid, bei der Berührung mit der Haut einen Ausschlag auf der Haut verursachen kann.
Ferner wird in J. Chem. Soc., Chem. Commun., 17 (1991) ein Verfahren zur Herstellung von Ethyl-3-isoxazolcarboxylat beschrieben. Dieses Verfahren verwendet Ethylchloroximinoacetat als Ausgangsmaterial, das ebenfalls einen Ausschlag auf der Haut verursacht und schwierig in der Handhabung ist.
J. Org. Chem. 26, 2976 (1961) offenbart, wie in dem nachfolgenden Reaktionschema gezeigt, ein Verfahren zur Herstellung von 3-Isoxazolcarbonsäure. Dieses Verfahren ist aufgrund seiner schlechten Reaktionsausbeute für die industrielle Herstellung der Säure nicht geeignet.
Im Hinblick auf die vorstehenden Probleme haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung eingehende Untersuchungen für ein industriell anwendbares Syntheseverfahren für 3- Isoxazolcarbonsäure durchgeführt und ein neues Verfahren zur Herstellung der Säure entwickelt.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Isoxazolcarbonsäure der Formel (III):
dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (I):
in der R¹ einen Niederalkylrest darstellt, R² eine Carboxyschutzgruppe darstellt, X ein Halogenatom darstellt und Y ein Wasserstoffatom darstellt oder X und Y zusammen eine Einfachbindung bilden können, mit Hydroxylamin umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel (II) erhalten wird:
in der R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, und das erhaltene Produkt mit Alkali umgesetzt wird.
Das Verfahren zur Herstellung von 5-Alkoxyisoxazolin-3-carbonsäurederivaten der vorstehenden Formel (II), wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel (I):
in der R¹, R², X und Y wie vorstehend definiert sind, mit Hydroxylamin umgesetzt wird, stellt den wesentlichen Teil der vorliegenden Erfindung dar.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in folgendem Reaktionsschema gezeigt werden
(i) wenn X Cl und Y H darstellt:
(ii) wenn X und Y zusammen eine Einfachbindung darstellen:
In Stufe [1] wird die Verbindung (a) oder (b) der Formel (I) mit Hydroxylamin umgesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt im Allgemeinen bei etwa -20ºC bis etwa 80ºC, vorzugsweise von 0 bis 40ºC. Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel können Ether (Ethylether, Tetrahydrofuran usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol usw.) und halogenierte Kohlenwasserstoffe (Chloroform, Dichlormethan usw.) als Beispiele genannt werden. Hydroxylamin kann vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 bis 4 molaren Äquivalenten in Bezug auf das Ausgangsmaterial verwendet werden.
Die Ausgangsmaterialien (a) und (b) können nach dem folgenden Reaktionsschema, wie von L. F. Tietze, Synthesis, 274 (1988) beschrieben, hergestellt werden:
Obwohl diese Umsetzung ein Gemisch der Verbindungen (a) und (b) liefert, wird die Verbindung (a) ohne weiteres während der Isolierung und Reinigung, zum Beispiel durch Destillation, in die Verbindung (b) überführt, wobei alleine die Verbindung (b) erhalten wird. Von Verbindung (a) ist bekannt, dass sie als Zwischenverbindung instabil ist, und es wird angenommen, dass die Verbindung (a) durch Erhitzen (höher als 60ºC) unter basischen Bedingungen in die Verbindung (b) überführt wird. Übrigens wird im folgenden Beispiel 1 durch NMR-Analyse bestätigt, dass das Gemisch, in dem die Verbindung (a) ein Hauptprodukt ausmacht, in der ersten Stufe hergestellt wird.
Daher wird, unabhängig von den Gehalten der Ausgangsmaterialien (a) und (b) in dem Gemisch, das Ergebnis das gleiche sein wie in dem Fall, in dem die Verbindung (a) oder (b) alleine bei der Umsetzung verwendet wird. Demgemäß können diese Ausgangsmaterialien (a) und (b) für die Umsetzung ohne Isolierung und Reinigung verwendet werden.
Die vorstehende Stufe [2] stellt das Verfahren dar, in dem die Eliminierung von R¹OH und die Hydrolyse des Esters in einer einzigen Stufe durchgeführt werden.
Die Umsetzung wird normalerweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser und Alkoholen, und vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50ºC durchgeführt.
Es kann Alkali verwendet werden, vorzugsweise in einer Menge von etwa 1 bis 10 molaren Äquivalenten in Bezug auf die Verbindung (II).
Im Allgemeinen wird die Eliminierung eines Alkoxyrestes (Dealkoxy) normalerweise unter sauren Bedingungen oder Erhitzen durchgeführt. Daher wird erwartet, dass die Eliminierung des Alkoxyrestes unter einer dieser Bedingungen alleine erreicht werden kann. In der vorliegenden Erfindung jedoch muss die Hydrolyse des Esters gleichzeitig durchgeführt werden, und daraus folgt, dass die Alkalibehandlung dazu kommt.
Theoretisch kann eine Carboxyschutzgruppe R2 gegebenenfalls aus den herkömmlichen Schutzgruppen ausgewählt werden, sofern sie nicht während der Umsetzung (I), sondern während der Umsetzung (2) entfernt wird. Unter Berücksichtigung der Ausbeuten und der Nachbehandlung sind jedoch die Niederalkylreste (insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Propylgruppe usw.) oder die Aralkylreste (insbesondere Benzyl, Naphthylmethyl, usw.) und der gleichen vorzuziehen.
Beispiele für den in der Stufe [2] verwendeten Alkalirest sind die Hydroxide der Alkalimetalle, Erdalkalimetalle oder Ammoniumgruppe, und die bevorzugten Alkalireste sind NaOH, KOH und dergleichen.
Die Niederalkylreste für R¹ sind geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylreste, wie die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, n- Hexyl- und i-Hexylgruppe. C&sub1;-C&sub3;-Alkylreste sind bevorzugt.
Die Halogenatome für X sind Cl, Br und dergleichen, und Cl ist bevorzugt.
Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, um die vorliegende Erfindung genauer zu veranschaulichen, sie sollen jedoch nicht den Anwendungsbereich der vorliegenden Erfindung einschränken. Beispiel 1
Vinylether (480 ml) wird bei Raumtemperatur zu 280 ml Oxalylchlorid gegeben und das Gemisch wird 4 Stunden gerührt, wobei ein Reaktionsgemisch erhalten wird, das Ethyl-4- ethoxy-4-chlor-2-oxobutylat als ein Hauptprodukt enthält. Ethyl-4-ethoxy-4-chlor-2-oxobutyrat (Verbindung (a))
NMR (CDCl&sub3;): δ 1,24 (3H, t), 1,38 (3H, t), 3,49 (1H, m), 3,58 (1H, q) 3,65 (1H, m), 3,94 (1H, q), 4,34 (2H, q), 6,01 (1H, m) ppm.
Das Reaktionsgemisch wird mit Eis gekühlt und es werden langsam, unter Vermeidung des Auftretens einer exothermen Reaktion 1680 ml trockenes Ethanol zugegeben, dann werden 173 g Hydroxylamin-Hydrochlorid zugegeben und das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 3400 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wird nacheinander mit Wasser, einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 468 g eines öligen Rückstands erhalten werden, der Ethyl-5-ethoxyisoxazolin-3-carboxylat als ein Hauptprodukt enthält. Zu diesem Rückstand werden 750 ml einer 5 N Natriumhydroxidlösung gegeben und das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 152 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegeben und dazu werden 950 ml Methylethylketon gegeben. Eine zusätzliche Menge an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird zugegeben, um das Gemisch auf pH 2 anzusäuern. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Aktivkohle und wasserfreiem Magnesiumsulfat behandelt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Ethylacetat kristallisiert, filtriert und aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 97 g 3- Isoxazolcarbonsäure erhalten werden.
Schmelzpunkt: 149-150,5ºC (Er wird in R. Cramer und W. R. McCleallan, J. Org. Chem., 26, 2976 (1961) mit 149ºC angegeben).
NMR (d&sub6;-DMSO): δ 6,93 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,14 (1H, d, J = 1,8 Hz), 14,0 (1H, br) ppm.
Elementaranalyse für C&sub4;H&sub3;NO&sub3;:
Berechnet: C 42,49, H 2,67, N 12,39
Gefunden: C 42,25, H 2,80, N 12, 12 Beispiel 2

(1) Ethyl-5-ethoxyisoxazolin-3-carboxylat

17,22 g 4-Ethoxy-2-oxo-3-butensäure, die nach dem Verfahren von L. Tietze et al. (Lutz-F. Tietze, Heinrich Meier und Edgar Voss, Synthesis 1988, 274) hergestellt wurden, werden in 50 ml wasserfreiem Ethanol gelöst, dazu werden 7,34 g Hydroxylamin-Hydrochlorid gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wird Wasser gegeben und es wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 14,3 g Ethyl-5-ethoxyisoxazolin-3- carboxylat (76% Ausbeute) erhalten werden.
Siedepunkt: 113-115ºC (2 mm Hg)
NMR (CDCl&sub3;): δ 1,22 (3H, t), 1,38 (3H, t), 3,0-3, 4 (2H, m), 3,5-4,0 (2H, m) 4,36 (2H, q), 5,71 (1H, m) ppm.
Elementaranalyse für C&sub8;H&sub1;&sub3;NO&sub4;:
Berechnet: C 51,33, H 7,00, N 7,48
Gefunden: C 51,08, H 7,10, N 7,25

(2) Isoxazol-3-carbonsäure

200 ml 1 N Natriumhydroxidlösung werden zu 24,75 g Ethyl-5-ethoxyisoxazolin-3- carboxylat, das nach dem Verfahren aus Prozess (1) erhalten wurde, gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 26 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, unter vermindertem Druck auf etwa 1/3 des Volumens eingeengt und gekühlt. Die abgetrennte kristalline Verbindung wird filtriert, zweimal mit 30 ml kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 13,43 g der Titelverbindung erhalten werden.
Schmelzpunkt: 149-152ºC

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II):

in der R¹ einen geradkettigen oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest und R² eine Carboxyschutzgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (I):

in der R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, X ein Halogenatom darstellt, Y ein Wasserstoffatom darstellt oder X und Y zusammen eine Einfachbindung bilden können, mit Hydroxylamin umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, weiterhin umfassend den Schritt der Behandlung der so erhaltenen Verbindung der Formel (II) mit Alkali, um die 3-Isoxazolcarbonsäure der Formel (III) zu erhalten: