DE1518753A1 - Verfahren zur Herstellung von Zimtsaeurederivaten - Google Patents

Description

υ,

Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A,

Verfahren zur Herstellung von Zimtsäurederivaten

Diese Erfindung betrifft neue Derivate der Zimtsäure, insbesondere ß-Alkyl-3»4»5-trimethoxyzimtoäuren und deren N-substituierte Amide eowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die

folgende Formel wiedergegeben t

CEJD

RO / Λ » η

C«CH-C-Z

/ι * in der R Methyl oder Ithylj Z -OH oder -H _o \ R einzeln

Wasserstoff oder ein C.,-C,j-Alkylrestj R^fc einzeln ein C^-Cj-Alkylrest, -CHgCHgOCH» , -CHgCHgCHgOCH^ , Cyclopropyl oder

1

Kethylcyclopropyl bedeuten und R und R zusammengenommen mit dem Sticketoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidin· oder Horpholin-Ringstruktur bilden.

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Unterlagen (Art 7 11 Ab·. 2 Nr. I Satt 3 dM XncterungigM. v. 4.3.1967)

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Di e Herstellung der ß-substituierten 3,4,5-Trimethoxyzimtsäuren und der sich davon ableitenden !!-substituierten Amide kann ohne Schwierigkeiten ausgeführt werden» laden man von einem aua der Zahl verfügbarer Reagenzien ausgeht· Gallussäure ( 3»4»5-Trihydroxybenzoesäure ) kann beispielsweise als bequemes Ausgangsmaterial für die Synthese verwendet werden· Als öreter Schritt wird Trimethylgallussäure hergestellt durch Methylierung von Gallussäure mit Dimethylsulfat unter basischen Bedingungen (vgl. "Organic Syntheses", Collective Volume I, 573 (194-1))· Im zweiten Schritt wird die Trimethylgallusoäure mit einem Überschuss an Thionylchlorid am Rückfluß gekocht, um Trimethylgalloylchlorid herzuatollen, das in üblicher Weise von dem Umsetzungsgemisch abgetrennt wird. Diäthylmalonat und Erimeihylgalloylchlorid werden sodann in Gegenwart von Magnesiumäthylat umgesetzt unter Bildung von Mäthyl-3,4,5-trimethoxybenzoylmalonat· Dieser Ester wird hydrolysiert ) und decarboxyliert durch Kückflusokochen in einem Gemisch aus Eisessig und konz. Schwefelsäure unter Bildung von 3»4»5-2rimethoxyacetophenon ("Organic Syntheses" , Colloctivo Volume IV, 708 (1963)), das ein für die Synthese der erfindungsgemäßon ß-Hethylverbindungen geeignetes Zwischenprodukt darstellt.

Zur Gewinnung des nächstfolgenden Ketone, des 3,4,5-Trimethoxypropiophenone, wird im allgemeinen ein zur Herstellung der ß-Äthylverbindungen der Erfindung geeignv/je3

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Zwischenprodukt (vgl· das Verfahren von Cason, J.Am· Chem· Soc·, j§8 (1946) 2080) verwendet. Durch Behandlung von Äthylmagnesiumbromid in wasserfreiem Ither mit wasserfreiem Cadmiumchlorid wird das Diäthylcadmium-Reagenz hergestellt, Das Äther-LUsungomittel wird dann durch trockenes Benzol ersetzt· Eine benzolische Lösung von Trimethylgalloylchlorid wird nunmehr schnell zu der benzolischen Lösung des Diäthylcadmium-Reagenzes hinzugefügt· Die Umsetzung, die etwas exotherm lot, wird unter Rühren ausgeführt« und das Gemisch während eines Zeitraumes von etwa 1,5 Stdn· bei einer Temperatur von etwa 40 - 45⁰C gehalten· Da3 Umaetzungsprodukt wird in üblicher Vi ei se aufgearbeitet, am besten durch Verrühren mit verdünnter wässriger Säure, Trennung der Schichten, Auswaschen der organischen Schicht mit verdünntem wässrigem Alkali zwecks Entfernung von Säurespuren, Abdampfen im Vakuum bis praktisch zur Trockne und Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther, wobei sich das erwünschte 3,4,5-Trimethoxypropiophenon ergibt·

Die substituierten Ketone, wie sie auf Grund der oben aufgezeigten Herstellungsverfahren oder im Handel zur Verfügung stehen, werden verwendet zur Herstellung der ß-Alkyl 3,4,5-trimethoxyzimtsäuren. Sin Korstellungsverfahren besteht in der Aldollcondensation nach Dunnavant und Kauser (vgl. J.Org.Chem·, 25, (i960) 506 ). Die Synthese wird in folgender Weise durchgeführt: Zu einer gerührten Suspension

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von lithiuaamid in wasserfreiem flüssigem Ammoniak wird •In« Löeung von Xthylaoetat in Xther sugesetet» wobei das Bohren nooh it« 20 Hin· danach fortgesetzt wird« Dae substituierte Keton wird dann innerhalb von 1 Min. hinzugefügt und da· Oasetcungegemiseh etwa 1 Std. lang gerührt. Das Reaktionaproduktgemisoh wird aufgearbeitet durch Neutrali*» eieren mit !estern Amtaoniumohlorid und duroh allmähliches Srsetien des flüssigen Ammoniak« duroh Äther. Venn der Aus-« tausah vollkommen ist» wird kaltes Wasser hinzugefügt und die ätherische Sohioht» die das Rohprodukt enthält» abgetrennt und nacheinander nit verdünnter Mineralsäure» verdünnter KatriumbioarbonatlÖsung und Wasser goTOschen, um Verunreinigungen und unerwünschte Bebenprodukte zu entfernen« Sie itherlößung wird getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt« und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert» wobei eich ein Ester, ß-^lkyl~ß-hydroxy-3,4»5-trimethoxyhydrozimtsäure-oster ergibt« Diesem Es tor wird Vaseer entzogen duroh Blickflußkochen mit Acetanhydrid» wasserfreier Ameisensäure» einem Gemisch aus Acetanhydrid und Aoetylchlorid oder einem ähnlichen weeeerentsiehondon iiLttel. Der auf diese Weise erhaltene ungesättigte Ester» Äthyl-ßtlkyl-3#4»5-triaethoxyBimtBäureester, wird hydrolysiert duroh Eüokf luökochen alt einer starken Baao in tfißrig-äthanoliocher Lüoung. Geeignete starke Basen zur Durchführung dieser hydrolyse sind Katriumhydroxyd, Ealiunhydro^yd und

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dgl* Das ßydrolysegemisch wird denn mit *&ßriger Mineralsäure angesäuert, um die i3-Al!ryl-3_f 413-trimeth oxy zimtsäure auszufällen, die bequem aus einem Oemiooli von Benzol und Jetroläther uoferistallisierbar ißt·

Ein leiteree Verfahren zur Synthese von eubatituiorten ZimtjsSurön stellt die bekennte Hefonaatefey-Reaktion dar (vgl* Shriner, Org« Reactions, χ (1942) 1). Bei diesem Verfahren wird ein Gemisch bus ektiviertem Zink und maooerfrei- em Tetrahydrofuran gerührt und em Rückfluß eum Sieden gobraohti eine lösung von Xthylbromacetat und su'bstituiertem Keton in einem Öemisoh aus gleichen Tolumen&nteilen trocksnem Benzol und Setrahydrofursn wird mit einer solchen Ge-* sdrsTindiskeit hinzugefügt» daß ein gutes HUokfluBverhältnis aufrecht erhalten bleibt· ffaoh vollständigem Zusatz und nachdem das Umsetzunssgemiaeh eine Stunde lang am Rückfluß gekocht hat, wird es gekühlt, und mit einem Überschuß an gesättigter Amnoniumehlorldlusung versetzt« Das Geraisch, das λ sich teilveloe verfestigt hat, wird mehrmals mit Xther extrahiert» und die JCtherextrakte wardon mit Wasser eusge^a« schon und getrocknet· Bio Getrocknet ο Lösung vird im Vakuum destilliert, nobei ©ich der Eater,,ß^Hsyl-ß-hydroxy-ititS-trimethoxyhydroslmtsäuroester, ergibt» Der Beter wird «ie oben aufgezeigt dehydratislert und hydrolysiert unter Bildung von ß-Alkyl-3»4,5-trijaothoxy2irrrtflaure,

Eine dritte Mothoda eur Herstellung der ß-Alkyl~3»4,5-

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trimethoxyeimtsäuren beruht auf der Anwendung der Phosphonat-Carbanion-Hothode von Wadsvorth und Emmons (vgl* J.Am.Cham. Soo· !§2,(1961) 1737)t wobei ihosphonat-Cerbanionen» die •lektronenabssiehende Gruppen enthalten» mit Ketonen in einest aprotlaohen (amerikamt "aprotio") Lösungsmittel umgesetzt vsrden*

Beispielsweise vivä ein Gemisch von Triäthylphosphonaoetat und Katriumhydrid (50 fi-tßQ Dispersion In Mineralöl) gerührt und in einem geeigneten inerten lösungsmittel» voraugawoisa 1₉2«Dimethos^äthan» bei Zimmertomporatur umsesetzt» bis die Wasserst offgea-Entwloklung aufgehört hat» Geeignete LÖBungomittel sind oolcho, bei denen dio Löou^s^dttolmoleklile keine umsetzun^sfUhigen und keine ersetzbaren Wasser» etoffatome eufveisen. Zu dem sich ergebenden Gcmioch wird eine LUbuxiq von 3»4,5-IrimothO2yaoQtophenon, vorzugsweise in dem gleichen XiOsungsmittel» gogebon und das Gemisch solange gerührt, bis die Umsetzung vollständig abgelaufen ist· Der auf diese Weise gebildete Ester» äthyl~£~mothyl~?»4»5~tri~ möthoxyzimtsäureester, wird hydrolysiert und die freie Säure, wie oben gesohildert» erhalten·

Aus den nach diesen Verfahren hergestellten Zimtsäuren werden die !!-substituierten Zimts'iureamid® synthetisiert« Beispielsvoiae vird ö-r3athyl-5»4»5-trimothoxysinrtsäure in der Form ihres Säurehelogenide mit Cyolopropylamin in einem insrtttt VtrdOnnungsmitt«! umgeaetzt, wobei eich das K~Cyolopropyl~

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S-m«thyl-3»4f5-triaöthoxy3imteäuro8mld erlitt« In einer fcevoraugfcen Ausführungsform «erden daa Zixafcsiiureohlorid und _ ein Üfcersohufl an Cyelopropylaain in Benzol gelöst und "bei et« Raumtemperatur Über flacht mir Umsetzung stehen gelee-•en* Der Überschuß en Cyclopropylamin vdrlrt als Säuroakeeptor und neutralisiert den ighrend der Umsetzung gobildetan Chlorwasserstoff* Außer Benzol gehören «u den geeigneten !lösungsmitteln Xther, Ao et on, Xthylacotot, Dinwthylaoetaiaid und ähnliche Lösungsmittel, die nicht unaetcungsfShig sind gegenüber den Roalctionatcilndimern und dem ü&dprodulrfc· Wenn die Reaktion vollßtandig abgelaufen ist _f wird die Reaktionen produtt-Lü3ung mit fasser gevasehen und getrocknet· Des Ben» eol-VerdUnnurssmittol idrd im Takuum entfernt und der Bück- et and wird aus einem geeigneten Lömmgcaittol, s»B, aus einem Gemisch aus Benzol undPetrolgther* umiiristcllioiert*

Die neuen substituierten Zimteäuron bocitsen die ungentShnliche Eigenschaft, das üaohstum 'bestimmter Protoscen» «ie ffetrahymena pyrifornie, zu hemmen, Die erfindungsges&ßen neuen Zimtsäureamide ha^en eineigartige_t unerwartete und eehr ensUnsohte Tranequilizer-EisenocliaftQn, «ährend sie glelohseitig von den üblichen als Begleiterscheinungen auftretenden und unerwünscht en Guslcelschlaffheit verursachenden und den J35ts9t «!!gemein erschlaffenden £igenschaften_t die andere Treesquiliser-Srogen zeigen, frei eind· Die neurosedative Wirkung der vorliegenden Verbindungen vurde durch

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Tests em männlichen Eat ton nachgewiecGn, die agresaiv und hypor-roiztar gemacht trorden vaaren duroh mechanische Ablation dea Septums oder duroh mechanische Ablation dee EIppooampue* Naoh Verabreichung dieser Dromon verloren derartige Versuchstiere Ihre Agreaoivität und Ajisprechbarfceit auf einen releaueliteenden senaorlsohen Stimulus, s.B, einon luftstoß, und zeigten das Aussehen normaler, »unterer Ketten» Die meltere pharmakologieohe Auswertung der Verbindungen, die bei Katzen vorgenonaaen vurde, zeigte, daß der Blutdruck und die Heregeechilndigkeit von den erflndu^gsgesiäuen Zimtsäure* amiden nicht beeinflußt wurden*

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, schränken elf jedooh nloht ein«

Ö-SflQthyl-3,4 · 5-trimethoxyzimt säure Zvl 400 al gut getrocknet em 1 sich In einem mit mechanischem Kührer, Thormomotor, 2rockenrohr (Caloiumohlorid) und 2ropftrichter cuogeatattoten Breihalskolben befand, wurden sorgfältig 22,9 g (0,477 "öl) einer SO ^-Igen Hatrlushydrld-Blsperslon In rdneralöl hinsugefügt und das Gemisch et*& 20 Minuten lang gerUhrt. 2u der eo gebildeten Suspension wrden 106,9 g (0,477 ffol) thylphosphonaoetat tropfenvreise gegoben, führend die S ratur mit Hilfe eines Eiebadaa nahe der Bouatoaporatur odor gerade darunter gehalten wurde, Sech der 2ugabo v^rde des

EUhren während etva 3 Stan» fortgesetst, nach sicher 2eit

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Prüfungen seigten, d&0 die Waeserst off entwicklung aufgehört hatte. Eiut Lösung von 10Og (0,477 M.) 3t4t5-2rim0thoxy~ acetophenon in 1,2-Diiaotho>:yäthen murdo dann tropfenireise -·- unter RUhren hl»suge:?iigt_t wtfbel die ieii^cratur unterhalb 25 - 3O⁰C gehalten Turde, und das Eühren isurde entsprechend einer Gesamtheit von atinUhernd 24 Sturdon "bei Haumtemperatur fortgesetat»

Das üasetßunßsprodulct^emißch «urdo aufsear"bölt©t durch Verdünnen mit zmi Volumina Wasser und mchrfacho ätherext raktion. Di ο Äther ext ralcfce mirdcn vereint und im Vakuum einscdecipft. Das roh« Ester-SÜnoralöl-C-emSdch, das dadurch ' erhalten «orden «ar* mirdo in tfißrigem Äthanol golöat, und der Bster «urde verseift durch KUliren van Erhitzen unter IlücIrfluQ tfbor Hecht »it einer -cUßrigen 20 f^igon Kalium- ■ ■

hjrdroxydlösung· Das Veroeifungsprodukt ¹AUTdS im Vakuum tonzentriert, um das £thenol~Wasser«lusungg!zd.ttel eu entfernen, und der erhaltene Kuchen in Wasser aufgelöst und mohrmals mit Petroläthor^ewaschen, um das ^neralul snx entfernen» Sie - | irrige Schicht wuxde filtriert» ait Bis gefcühlt und mit 6 η Salzsäure angesäuert» leobei dedUr Sorge getragen wurde,einen großen Säureüberschuß zu vermeiden» so daß sich das Säure* produkt in kristalliner Form und nicht als klebrige <taai~ messe eTDBchieä, Der weiße tie cfemefsrbige JPoatkörper «urde abfiltriert und im Yakuumtrookenschranfe "bei 60⁰O getrocknet ♦ Br lurd« dann in Beneol gelöst, des xn&efcs Einleitung der

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mit tfetroläther verdUant warden tseu?, ausferistallisiare» gelassen· Das Produkt, g-2&thyl-3t4t5· trimetlioxyzimtsäurs, scfcmolz bet etm 155|5 - 156⁰C u»d wog otwa, 60 ß. ·

Analyse - berechnet t C 61 #89 |.H , 6,39 gefunden * C_t 61,75 ! H, 6,47

Durch Aufarbeitung des nitrate isurde ©ine »OGhaalige Außtcute mx krietallisem Produkt mit einem C-otä-cfet von 13 S iind oinom Schmelzpunkt von etwa 154- - 155⁰O erhalten»

Beispiel ,2
B-Cyol opropyl-ß-msthyl*3 * 4 # 5-t rim^thoxysimtsäur camid.

In cinta mit liühlor tuid ^riroclcer.r-olir Sblben «uxdon 25»2 s (0^1 i,2ol) foin veraahlcme 3#4i5-trinetho^'£imtaaura in 250 ml tr ο ofens η 2e::sol diart, 2u dor Suspsn^ion mirden 13t3 S (0,105 -öl) Chlorid hinssugafli^t» und das Cojiiaca %urda auf dem airio Stuaade läng gslir.de orhitet* iKöireöi disssr ZdIt e»tsicli ßes» usd dar suspsjidicrto JCcstlCdr^ar zivg in Das 3exusol sowie ususs^esetztes Oxalylchlorid nsurde duroli lliadampf on im Takuua ur.tor galindom ^rvar^en auf dem entfernt» Der gq erhalt and Featkürpsr v.urdc in

£olUot und daa Banaol tledaraa im Valraum entfernt. Diosar Ar'baitsgaiis dar 2u£u&uiig von normal ur4 desson nunß im Valaium m?do solar^a wicdoriiolt, Ms kein Ooruoh von Oxalylolilorid mehr fastgostallt v>-Qrda;i 2:oni:to· Das «so erhaltend rohe S&ureohlorid isurdo

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200 ml trockenem Benzol gelöst und die lösung in einen Dreihalskolben Übergeführt» der gegen reuohtißkeit und jolt einem mechanischen Rührer versehen rar. Su der Lösung wurden unter leichter Kühlung 11*4 ß (0,2 Mol) Cyclopropylamin, das in einer kleinen Benzolmenge gelöst «sr» hinzugefügt» und das Gemisch wurde über Kacht bei Raumtemperatur gerührt♦ Ba ^urde dann In ein gleiches Volumen fässer gegossen und gut geschüttelt« Die Schichten viurden getrennt» und die Bensolschicht mrde mit einer kleinen Was«· eermenge gewaschen. Die hörigen Schichten wurden verworfen. Die benzolisehe Lösung wurde geklärt durch kurzes Schütteln mit «asserfrelem natriumsulfat und dann filtriert· Sie/benzollsehe Lösung ttirde mit Holzkohle behandelt» filtriert und Im Vakuum zur Trockne eingedampft» Der Kttokstand mirde in einer kleinen Menge Benzol gelöst, bis aur TrUbe mit Petroläther verdünnt und dann gekühlt· Daa Il-Cyolopropyl-ß-mathyl-3*415-trimethoxyaimtsäureaald kristallisierte als fast waiBes Produkt aus mit einem Schmelzpunkt von etwa 122 - 124°0» Ausbeutet 4t6 Bi ötva 77 fi der !Theorie*

Analyse - berechnet! C, 65,95$ H,-7,27; IT₁ 4,01 gefunden t 0, 66,18* H, 7,52* 17, 4,71 Beispiel 3

4-(ß-^iöthyl-3,4,5-trimethoxycinnanioyl)morpholin. tfaoh dem Verfahren dos Beispiels 2 unter Vervendung

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von ß-EJethyX^^fS-trimethoxysimtsiiurechloria und Morpholin eis tlmaotauneoteilnohaor vjurdo 4»-(ß-f&thyl-3»4,^tr;!jnQth- „ oxycinnamoyl)~morpholin mit einem Schmölspunkt von etra 92 ~ 93⁰C nach Umkristallisieren aus einem Gemisoh von Benssol und Petroläther erhalte».

Analyse - berechnet* C, 63»53> H, 7#21$ II, 4,36 eefunden t O, 63»61| H, 7,21| H, 4_t23 • ' Beispiel 4

K-Cyolopropy l~E-i8opropyl-Ö-methyl~3«4»5-tri-

aethoxyzimt isäur eaoid *

Eaoh dem Verfahren dos Beispiels 2 unter Verwsndung von ß-Mothyl-3»4i5-trimothoxyisimtsäurcchlorid und Icopropylcyolopropylamin ©la tTasetaungstoilnehmor mirdo E-Cyclopropyl-K-iDOpropyl-ß-aothyl-3»4»5-triiaethoxysimtGäuroamid mit einem Schmelzpunkt von otT/a 82 - 83⁰C nach üiakrißtallißicrcn aus einera Gßiaisoh von Benaol und Petroläthor orhalton. Analyse - toerechnatt C, 68,441 H_f 8,16} K, 4i20 gefunden ι C, 67,70$ II» 7|93| U_t 3,92 5

1-(ß-M3thyl-3 »4,5-trimsthöxy cinnamyl )-pyrrolidin.

Hach dein Vörfi2hren des Bsicpiols 2 unter V von ß^iÄethyl~3»4,5»trimothosyaiatiJilurcclilorid ujnd Pyrrolidin alo TTa30taunsateilnehaer wuirdo 1-»(ß-!fcthyl«3_f4»5-triaotho::ycinnEEioyl)-pyrrolidin mit einen! Schmelzpunkt von etva 39,5 100⁰C nach ITmkrißtallioieren aus cinea Gemisch von äther und Benzol erhalten»

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BAD ORIGlNAU

Analyse - berochnot t C, 68,86} H, 7,59| H, 4»59 gefunden t C, 67,93* H, 7,79* K, 4,95 Beispiel 6

J7-IsQpropyl«B~m<3tnyl-31415-trimethoxyzim.t 3^f4uröamid ·

Fach dea Verfahren des Beispiels 2 unter Vervsar-duns von 0«-Methyl-3*4it5-triaethoxyzimtsäureolilorid und Isopropylemin als Ümoetsungsteilnehmor wurde If-Is opropyl^S-3,4» 5-tri·- rnQthoxyzimtsauraaaid mit einem Schmölspunkt von otisa 1Q7>5 -' 103,5⁰C nach TJjitoistalliaioron aus einea öQ2iiocii von Petroläthcr und Benzol erhaltan.

Analyse -· berectooti 0, 65»51| H_# 7,90> !ϊ, 4»73 gefundon t C, 65»22| H_t 0,14i lh 4#72 Belrplol 7

ezaid·

d«m Verfahren des Baispiols Z und unter Vcrwandung von ß-?Jethyl-3>4»5-trimothoÄyaiatsäurechlorid und E-iÄsthyloyclopropylamin als ümsataunfijsteilnGhmcr mirdo ϊί-Cyclopropyl-K-aothyl-Ö-methyl«?>4»3-trimothoxy2iÄtsäuröaoid mit einem Schmelapunkt von etisa 94 - 9&°C nach. Da&ristallisieren aus einem Gomisch, von Benzol und letroliithor erhalten« Analyse - lserechneti 0_f 66,86j H, 7,59* K# 4_f59

ι G₉ 66,54I H, 7»72| U» 4»53 8

l'ach dom Verfahren des Beispielß 2 und unter Verwen-

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dung von j^.!tethyl-3»4>5-trimQthoxysimt3$ureehlorid und I>i-n~propylemin als ümsötsungsteilnohtaer mtr&Q K»lv'«-Di-npropyl-Ö-methyl-3»4»5-trimethoxyzimt3äurea!niä als viskosas öl erhalten*

Analyse -berechnet? C, 68,03; H, 8,71} K, 4,13

gefunden t C, 68,31} H, 0,72} IT, 4,08

Beispiel 9

ϊϊ-( 3-Methoxypropy 1 )~ß-inethyl~3»4»5-trim<3thoxy3imt säure

Fach dem Verfahren des Beispiela 2 untor von ß-.Methyl-3,4i5-trimethoxyaimtsäureamid und pylamin als Ümsotaunsateilrehaar wird© K~ ß-methyl^^iS-trlmothoxyaimtsiiureamid nalt ©inca von cttfB 95 - 96⁰C nach tlrikristellisierön eue oincia C episch von Benaol und Petrolütiier erhalten«

Analyae - "berechnet j C, 63,14} H, 7,79ί %₉ 4,33 gefundeni C₁ 63,31} H, 7,90? K, 4»0S 10

-Jtothoxyäthyl )*ß-inothyl-3,4»
Kaoh dem Verfahren des Bsiapiels 2 und unter Versandung von ß-?lesthyl-3,4»5-triaothoxyziis.tD^urcchlorid und 2- »fethoxyäthylamin als Uosetsungsteilnehmor v.urdc IT-(2-Methoxyäthyl )-ß-mcsthyl-3«4»5-trinethoxysimtsllurcaaid mit einca Schmelzpunkt von etm 93 - 98,5⁰C nach TMcristallisicrcn auo einem Gemisch von Benaol und Petroläthor erhalten· Analyse - berechnet! C₉ 62,12$ H, 7,49} K, 4153

ι C, 62,72j H, 7_t91} K, 4»37

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-15-Beispiel 11

~3»4₁ S-

Es wird© ß~Methyl-3>4,5-trimatho:^2iiiitc'iurechlorid hergestellt durch umsetzen von 5,0 β (0,0198 TJoI) 3-.ttathyl-3_f4t5-trimathoxysimtsaure und 8,0 g (0,053 Hol) Qzaly!chlorid nsoh dem oben angegebenen Verfahren des Beispiels 2,

Daa so erhaltene roha Säurechlorid *urdc in 100 ml trockenem Benaol in einem Dreihalskolben gelöst, der geson Feuchtigkeit geschlitzt und mit einem mechanischen Eührsr versehen i?ar. Wasserfreies Methylamin isurde durch ein C-assinlcitunssrohr «ährend etwa 30 Min« durch die gerührte Iösur.g geführt und' das Rühren über Kacht "bei uasobonder Eaumteapcratur fcrtsssetst· Des Reaktionsprodukt-Qemisch "wurde aufgearbeitet nach dem Verfahren des Beispiels 2, wobei sich K-?53thyl-13-siothyl-3»4»5-trimethoxysiintsäureaaid iait einem Schm3lspunlct von etvs 140 — 142⁰O nach Umkristallisieren aua ßenaol ergab·

Analyse - berechnet ι O, 63,33| H, 7_f22j N, 5,23 gofundsn « C, 63»16j H, 7*23J E,5,03 Bolanial 12

räch dem Verfahren das Beicpiels 2 ui:d unter Verwoii von ß-Jist]ayl-3»4t5-1»ria-3thos3rSiats«-ur€chlorid ντΛ 2-ücthylcyclopropyIsmin als üxasetsunssteili'chmer "crarde r^r-(2-?.?oth^loyclopi*opyl)-ß-mothyl-3»4*5-trixGtlio:'ryr/iait0iurcamid als cir.c I'lüßfriclE

erhalten, die bei et«a 236 - 240⁰O / 2_S25 3a Hs CiGdote» Anelycö - berechnet: C_t 6G₉C-S; Ii, 7_f39? K, 4,53

■gefunden ι C, 66,Cü$ H, 7,02; r, 4₉35 909824/1326
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Beispiel 15

ß-Xthyl-314

Kaoh dem für das ß~?Äethylisomore vorstehend beschriebenen Verfahren wurden 3_f3 g (0,0686 &ol) 50 $S~iso ratriiu&iydroxyd-3uspeneion in Mineralöl in 150 ml trockenem 1,2-OiaiGthoxyäthan suspendiert und 15»4 g (0,0686 Mol) Eriäthylphoßphonaoetat und darauf 16,4 β (0,0686 Jfol) 3,4,5~2rinethoxypropiO£kenQn Seluot in 50 til 1,2-$imethoxyätlian hinzugefügt· Pas Köaktionegemisch «urde etwa 24 Stunden lang fcei Haumtoira?oratur gerührt«

Das Reaktionaprodukt-Gemiach ttirde, %Le Olsen angog€*ben, aufßearTsaitet und das Produkt, S-.Xthyl-3>4t5-trimethoxysinitsäureester, in Xther^ufgenoamon* Bio XtherlSsuns vurde im Velmuni eingedampft· Dsa rohe E3t(sr-l*inGralöl-GQai3Qh, das hierbei erhalten «urde» mirde in Yiißrieom Xthyanol gelöst und der Bstor durch Eühren und 4-stUndißes Erhitzen am RUckflu3 mit oinar uiiiS rigen 20 #~igen Ealiuaäiydroicydlößung verseift· Das Vorsaifunssprodukt mirde im Vakuum eingeengt, um das Xthanol-Wssser-Löeungsmittel ssu entfernen, votoci unreine ß~I-üiyl-3»4»5~trimothoxyzimteäure eis ein hellbrauner Sirup mit einem Gewicht von 11,1 g auruokblietu

Beispiel 14

H~Cyolopropyl-ß~äthyl-3t 4»5-trimethoxysimtsäureaniid. Die unreine Säur© (11,1 g, etwa 0,0396 Mol), dia Beispiel 13 erhalten twrden war, wurde in 100 ml trockenem B eol ßelöst« Zu der erhaltenen Lösung -wurden 15 g (0,113 KoI) Qxalylchlorid gegeben, und das Gemisch T.>urde tfihrend οΐ\τ3 1 Stund· auf dem T/aoserbed erwärmt· Das Benzol und

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OxalylchloPid wurden dann entfernt durch Sirxlempfon im Vakuum unter gelindem Ertsiirmon auf dom Wasserbad« Pas rohe Säurechlorid wurde dann mehrmals mit Benaol ge3pli.lt, biß koin Geruch ..-nach Qxalylchlorid mehr festgestellt worden konnte«

Das so erhaltene roho Säureehlorid uurdo in trockenem Beiusol gelöst, 5 β (0,0877 Ϊ361) Cyclopropylemin mirdon hinzugefügt und das Ueznisch «urdo liber Naoht "bei Rauntoinporatür gerührt» -

Des Ecaktiorisprodukt-Geiüisch vurdo Td^ in Beispiel Z fceschrielaen aufgearbeitet, und an wirden 10,4 S rohes N-Cyelopropyl«ß-äthyl-3»4»5-trimethosysimtsäureamid erhalten·

Das rohe Amid, 5 g» «urde in 20 ml Chloroform gelöst und an 100 g Silioiumdioxyd chroaiato^raphiert, das sich in einer Säule von 3 oa Durchmesser 'befand ί die Blution wurde mit Chloroform ausgeführt· Die erste Hauptfraktion aus der Säule ergab bei dor DUnnsohiohtohromatoßraBliid einen Fleck· Sie mirde eingedampft und der Rückstand aua Benzol-Petroläther ujBkristallisiort, wofcei sich nadeln mit einem O

von etwa 107 - 1OD⁰C ergaben, dio durch Kill alo li-Cyclopropyl-Ö-ätliyl-3»4i5-trimsthoxyi:iiirl:ßäuTeaaaid identifiziert wurden. Analyse - berechnet! C, 66,86} H, 7,53 . gefunden t 0, 66,74j H, 7,85

- Patentansprüche -

.9098 2 4/1326 ' BAD ORIGINAL

Claims (1)

1. ft

   E 29 033 IVb/12 ο Eli Lilly and Company

   Neue Patentansprüche:

   1. 2imtsäurederivate der allgenoinen Pormel

   CH₃O V- R « CH 0 y
   - N
   \ K^{1 :}3° ~ F .- C Il
   - C / CH_xO ν 2
   ir MHMVt Λ

   Pornol I

   in dor R Methyl oder Äthyli R ein2seln Waaseratoff oder ein. C,-C«-Alkylreat; R einzeln ein C^-C„-reat, -CH₉OH₀OOiU, -CH₉CH₀CH₉OCH,, Cyclopropyl oder

   1 '^J

   Möthyloyclopropyl "bedeuten und R und Ii¹" gusnnensenoiamen mit dem Stickstoffatom» an daa sie gebunden sind, einen Pyrrolid^nsa oder Morpholinrest bilden.

   2 ₄ li-Cyclopropyl-ß-methyl-3,4»5-trimethoxysimtsäureamid.

   909824/1326

   Haue Uiiierlagan 'tArt.Tgi.Abf.ZNr.iSattadeBÄiderunflegea.v.^a.

   BAD ORIGINAL

   3· N-Cyolopropyl-ß-äthyl-3,4»5-trimethoxyzimtsäureamid.

   4· H-Cyclopropyl-N-methyl-ß-aethyl^«4t 5-trime thoxy-aimt säur θ amid ·

   . 5 · > H-Cyolopropyl-K-leopropyl-ß-methyl-3»4,5-trimethoxy-zimt säureami d.

   6· Verfahren sur Herstellung von Zimtoäurederivaten der allgemeinen Formel X nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet« dass man ein Keton mit der allgemeinen Formel

   0
   η

   -C-R

   in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem

   Eeoigßäure- oder Halogenessigsäurealkylester in Gegen- ^Λ "

   wart eines metallischen Reagenzes umsetzt und den so erhaltenen Ester dehydratisiert; oder mit einem Trialkylphosphonacetat umsetzt« den entstandenen ß-Alkyl-3,4_t5-trimethoxyzimtsäureester hydrolysiert und die so erhaltene ß-Methyl- oder ß-Kthj'ⁱl-3»4»5-trimethoxyzimtsäure oder -säurederivate mit einem Amin der

   Pormel R¹

   909824/1326 BAD ORJGlNAt,

   ϊ,ο

   1 2

   umsetzt« in der E und K die oben angegebene Bedeutung haben, um das entsprechende Amid zu erhalten.

   7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daB3 man die Dehydratisierung durch Rückflusskochen des A'thyl-fl-alkyl~ß-hydroxy-3»4i5-trimethoxyhydrozimtsäureesters mit Acetanhydrid, wasser» freier Ameisensäure oder einem Gemisch von Acetanhydrid und Acetylchlorid durchführt.

   8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion mit dem Trialkylphosphonaoetat in Gegenwart eines aprotischen inerten Lösungsmittels, wie 1,2-Diniethoxyäthan durchgeführt wird.

   9« Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels ß-Mothyl- oder ß-Äthyl-3,4»5-trimethoxyzimtsäurechlorid mit einem Amin der Pormel _Rl

   H-N^ ,in der R¹ und R² die

   oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.

   lO.Verfi/Urjn

   90982A/ 1 326

   BAD ORIGINAL

   10· Verfahren nach Anspruch 9ι dadurch gekennzeichnet, dass man einen Uberschusa an AmIn verwendet» um einen Säureakzeptor zu ergeben» der den während der Umsetzung gebildeten Chlorwasserstoff bindet t

   Pr.Pa./Br,
   B 336

   909824/1326

   BAD ORIGINAL