DE897562C

DE897562C - Verfahren zur Herstellung von 1, 4-disubstituierten Piperazinen

Info

Publication number: DE897562C
Application number: DEA14829A
Authority: DE
Inventors: Leon Goldman
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1951-01-02
Filing date: 1951-12-25
Publication date: 1953-11-23

Description

Verfahren zur Herstellung von 1, 4-disubstituierten Piperazinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen r, 4-disubstituierten Piperazinen.
Die erfindungsgemäßen disubstituierten Piperazine können durch folgende allgemeine Formel dargestellt werden in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest, R' einen Alkyl- oder Aralkylrest und R" und R' Wasserstoff oder Alkylreste bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen bei Raumtemperatur flüssig. In einigen Fällen können es jedoch auch kristalline feste Stoffe sein. Sie haben verhältnismäßig hohe Siedepunkte und sind im allgemeinen in organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen, Äther, Essigsäureäthylester u. dgl" leicht löslich.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die neuen i, q.-disubstituierten Piperazine durch Umsetzung eines N-substituierten Piperazins der Formel mit einem Acylhalogenid der Formel in der X Halogen bedeutet, oder mit dem entsprechenden Säureanhydrid bzw. im Falle der Formylierung auch mit freier Ameisensäure hergestellt. Die Bedingungen für die Durchführung der Umsetzung variieren etwas mit den speziellen, bei der Umsetzung verwendeten Ausgangsstoffen und werden weiter unten beschrieben.
Als Ausgangsstoffe können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren beispielsweise folgende i-substituierte Piperazine verwendet werden: i-Carbomethoxypipera7in, i-Carbäthoxypiperazin, i-Carbopropoxypiperazin, i-Carbo-n-butoxypiperazin, i-Carbäthoxy-2, 5-dimethylpiperazin, i-Carbomethoxy-2, 5-dimethylpiperazin, i-Carbäthöxy-2- oder 3-methylpiperäzin, i-Carbomethoxy-2- oder 3-methylpiperazin, i-Carbobenzoxypiperazin, i-Carbobenzoxy-2- oder 3-methylpiperazin, i-Carbobenzoxy-2,.5-dimethylpiperazin u: dgl.
Die anderen bei der erfindungsgemäßen Umsetzung verwendeten Ausgangsstoffe können Säurechloride, wie Acetylchlorid, Diäthylacetylchlorid, Dimethylacetylchlorid, Propionylchlorid, n-Butyrylchlörid, Isocaproylchlorid, sein. Die Umsetzung kann auch unter Verwendung der entsprechenden Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, n-Buttersäureanhydrid, durchgeführt werden.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist es vorteilhaft, wenn man die Umsetzung in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie wasserfreiem Äther, absolutem Essigsäureäthylester, Benzol od. dgl., durchführt. Unter bestimmten Bedingungen, die von den benutzten Ausgangsstoffen abhängen, kann man die Umsetzung auch in einem im wesentlichenwäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart einer alkalischen Substanz, die als Acceptor für die während. der Umsetzung freiwerdende Halogenwasserstoffsäure dient, vornehmen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, obgleich jede Temperatur von etwa - io° bis ioo° angewandt werden kann. Bei den oben angegebenen Temperaturen ist die Umsetzung gewöhnlich im Laufe von einigen Minuten bis- zu mehreren Stunden beendet. Eine typische Umsetzung bei Anwendung wasserfreier Bedingungen wird in der Weise durchgeführt, daß man die Ausgangsstoffe in dem Lösungsmittel bei Raumtemperatur miteinander vermischt, die Umsetzung bei Raumtemperatur vor sich gehen läßt und gewünschtenfalls das Reaktionsgemisch dann auf eine Temperatur bis zu ioo° erhitzt: Die - erfindungsgemäßen Verbindungen sind wegen ihrer physiologischen Wirksamkeit und verhältnismäßig geringen Toxizität als neue pharmazeutische. Produkte wertvoll. Einige dieser Verbindungen besitzen ausgeprägte sedative Eigenschaften, andere sind wegen anderer Eigenschaften wertvoll.
Im folgenden soll das erfindungsgemäße Verfahren an Beispielen der Herstellung einiger i, 4-disubstituierter Piperazine näher erläutert werden.
Beispiel i Zu einer Lösung. von 31,6 g (o,2 Mol) i-Carbäthoxypiperazin in 150 ccm wasserfreiem Äther wurden 21,3 g (2o,7 ccm; o,2 Mol) n-Butyrylchlorid unter Schütteln zugegeben. Die Umsetzung verlief stürmisch unter Bildung eines farblosen Niederschlags von i-Carbäthoxypiperazin-hydrochlorid, bis die Hälfte des n-Butyrylchlorid zugesetzt worden war. Nach 5stündigem Erhitzen unter Rückfiuß wurde eine Lösung von 31,6 g (o,2 Mol) i-Carbäthoxypiperazin in 25 ccm wasserfreiem Äther zugegeben und die Reaktionsmischung weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert, der Äther aus dem Filtrat verdampft und der zurückbleibende Sirup von einer kleinen Menge von Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck destilliert, und das i-Carbäthoxy-4-n-butyrylpiperazin ging als farblose Flüssigkeit vom Kpp,s 136 bis i38,5° über. Die Ausbeute betrug 34,5 g (76 °/o der theoretischen Menge).
Beispiel 2 Eine Lösung von 26,9 g (o,2 Mol) Diäthylacetylchlorid in ioo ccm absolutem Essigsäureäthylester wurde unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 63,3 g (0,4 Mol) i-Carbäthoxypiperazin in 350 ccm absolutem Essigsäureäthylester zugegeben, wobei sofort Kristalle von i-Carbäthoxypiperazin-hydrochlorid gebildet wurden. Die Reaktionsmischung wurde zum Sieden erhitzt, gekühlt und die farblosen i-Carbäthoxypiperazin-hydrochlorid-K.ristalle durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde zur Entfernung von Essigsäureäthylester destilliert und die zurückbleibende Flüssigkeit unter vermindertem Druck destilliert. Das i-Carbäthoxy-4-diäthylacetylpiperazin ging als farblose Flüssigkeit vom Kpo $ 149 bis i51° über. Die Ausbeute betrug 44,8 g (87 °/o der theoretischen Menge). Beispiel 3 Eine Lösung von 26,9g (27,7 ccm; o,2 Mol) Isocaproylchlorid in ioo ccm absolutem Essigsäureäthylester wurde unter Schütteln und Kühlen portionsweise zu einer Lösung von 63,3 g (0,4 Mol) i-Carbäthoxypiperazin in 350 ccm absolutem Essigsäureäthylester zugegeben, wobei sofort ein Niederschlag von i-Carbäthoxypiperazin-hydrochlorid ausfiel. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht stehengelassen und dann filtriert und die farblosen i-Carbäthoxypiperazinhydrochloridkristalle mit Essigsäureäthylester gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden zusammen zur Entfernung von Essigsäureäthylester destilliert, dann. wurde die zurückbleibende Flüssigkeit unter vermindertem Druck destilliert. Das i-Carbäthoxy-4-isocaproylpiperazin ging -als farblose Flüssigkeit vom Kp"l 163 bis i65° über. Die Ausbeute betrug 47,2 g (92 % der theoretischen Menge).
Beispiel 4 Eine Lösung von 3i,6 g (o,2 Mol) i-Carbäthoxypiperazin in ioo ccm Eisessig wurde unter Kühlen mit 20,4 g (0,2 Mol) Essigsäureanhydrid behandelt. Die entstandene Lösung wurde i Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Entfernung der Essigsäure destilliert. Der zurückbleibende Sirup wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab 33,7 g (84 °/o der theoretischen Menge) an z-Carbäthoxy-4-acetylpiperazin, das als farblose Flüssigkeit überging. Kp", 143 bis 1q.5°.
Beispiel s Zu einer Lösung von 31,6 g (o,2 Mol) i-Carbäthoxypiperazin in zoo ccm Benzol wurden unter Kühlung 26 g (o,2 Mol) Propionsäureanhydrid zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf dem Dampfbad 31/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, und die zurückbleibende Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab 16,9 g 1-Carbäthoxy-4-propionylpiperazin, das als farblose Flüssigkeit überging; Kpo 3 145 bis 149°.
Beispiel 6 20,4 g (0,2 Mol) Essigsäureanhydrid wurden unter Kühlung portionsweise zu einer Lösung von 44 g (0,2 Mol) z-Carbobenzoxypiperazin in 5o ccm Benzol zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Lösung unter vermindertem Druck destilliert. Das z-Carbobenzoxy-4-acetylpiperazin ging als farblose Flüssigkeit vom Kp", 198 bis 2o3° über. Die Ausbeute betrug 45,7 g (87 % der theoretischen Menge).
Beim Stehen verwandelte sich die Flüssigkeit in einen festen Stoff, der nach dem Umkristallisieren aus Äther ein Gewicht von 40,8 g und einen Schmelzpunkt von 42,5 bis 43,o° besaß.
Beispiel 7 Zu einer kalten Lösung von 22 g (o,1 Mol) z-Carbobenzoxypiperazin in 25 ccm Äther wurden 13,0 g (o,1 Mol) Propionsäureanhydrid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf dem Dampfbad 3 Stunden erhitzt, wobei man den Äther wegdumpfen ließ. Die erhaltene Flüssigkeit wurde unter vermindertem Druck destilliert. Das z-Carbobenzoxy-4-propionylpiperazin ging als nahezu farblose Flüssigkeit vom Kp", 184 bis 188° über. Die Ausbeute betrug 17,9 g (65 °/o der theoretischen Menge). Beim Stehen kristallisierte die Flüssigkeit als farblose feste Substanz aus. Nach dem Umkristallisieren aus Äther wurden farblose Kristalle vom F. 50,o bis 5o,5° erhalten.
Beispiel 8 Zu einer »gerührten Mischung aus 44 g (0,2 Mol) 1-Carbobenzoxypiperazin und einem Überschuß von Eis wurden 32 g (0,3 Mol) n-Butyrylchlorid und Zoo ccm 4 n-Natriumhydroxyd tropfenweise zugegeben. Es wurde so viel Eis zugesetzt, wie es für die Erhaltung eines Überschusses notwendig war, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei o° gerührt. Das farblose Öl, das sich abgeschieden hatte, wurde mit 150 ccm Chloroform extrahiert-und der Chloroformextrakt mit 0,5 n-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der getrocknete Chloroformextrakt wurde zur Entfernung des Chloroforms destilliert und dann die zurückbleibende Flüssigkeit unter vermindertem Druck destilliert, wobei 43,2 g (75 °/o der theoretischen Menge) 1-Carbobenzoxy-4-n-butyrylpiperazin als nahezu farblose Flüssigkeit gewonnen wurden; Kp", 197 bis 2o3°. Beispiel Eine Lösung von 2o g z-Carbobenzoxypiperazin in zoo ccm 98- bis zoo°/oiger Ameisensäure wurde hergestellt und nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die zurückbleibende Flüssigkeit unter vermindertem Druck destilliert. Das z-CarbobenzOxy-4-formylpiperazin ging bei 275 bis 285° bei 5o bis 6o mm Druck über. Die Ausbeute betrug 12 g.
Beispiel 1o Eine Mischung aus 18,6g dl-trans-l-Carbäthoxy-2, 5-dimethylpiperazin, 12 ccm Essigsäureanhydrid und 1o ccm Eisessig wurde 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Die Essigsäure und nicht umgesetztes Essigsäureanhydrid wurden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und die verbleibende Flüssigkeit wurde i1 Stunden mit 25 ccm Essigsäureanhydrid am Rückflußkühler erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab 5,1 g dl-trans-z-Carbäthoxy-4-acetyl-2, 5-dimethylpiperazin, das als hellgelbe Flüssigkeit überging. Kp, 163°.
Beispiel i1 Zu 72,2 g (o,5 Mol) z-Carbomethoxypiperazin wurden 84 g (0,54 Mol) n-Buttersäureanhydrid unter Vermischen und Kühlung zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde auf dem Dampfbad 1 Stunde erhitzt und dann unter vermindertem Druck destilliert. Nachdem n-Buttersäure und überschüssiges n-Buttersäureanhydrid abdestilliert worden waren, ging das 1-Carbomethoxy-4-n-butyrylpiperazin als farblose Flüssigkeit über; KP", 154 bis 156°. Die Ausbeute betrug 82,8 g (77 °/o der theoretischen Menge). Das Reaktionsprodukt wandelte sich beim Stehen in einen farblosen festen Stoff um; F. 35 bis 37°.
Beispiel 12 Zu 37,2 g (0,2 Mol) 1-Carbo-n-butoxypiperazin wurden 31,6 g (o,2 Mol) n-Buttersäureanhydrid unter Vermischung und Kühlung zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde z Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und dann unter vermindertem Druck destilliert. Nachdem die n-Buttersäure abdestilliert worden war, ging das z-Carbo-n-butoxy-4-n-butyrylpiperazin als farblose Flüssigkeit über; Kp", z55 bis 156°. Die Ausbeute betrug 40,8 g (8o °/o der theoretischen Menge).

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von z, 4-disubstituierten Piperazinen der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest, R' einen Alkyl- oder Aralkylrest und R" und R `W.asserstoff oder Alkylreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-substituiertes Piperazin der Formel mit einem Acylhalogenid der Formel in der X Halogen bedeutet, oder mit dem entsprechenden Säureanhydrid bzw. im Falle der Formylierung auch mit freier Ameisensäure umsetzt. a. Verfahren nach Anspruch z, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt wird. 3. Verfahren nach Anspruch z, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem wäßrigen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffacceptors durchgeführt wird. 4. Verfahren nach Anspruch z, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer zwischen - xo° -und xoo° gelegenen Temperatur durchgeführt wird.