DE2258985C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-(3- Benzoylphenyl)-propionsäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-(3- Benzoylphenyl)-propionsäureInfo
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- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
Description
Cl- OC-f\— CH- CN
(IV)
R'
CH,
und Benzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid durchführt und dann das so erhaltene Produkt zu der
entsprechenden Säure hydrolysiert, die gegebenenfalls in ein Metallsalz oder ein Additionssalz mit
einer stickstoffhaltigen Base übergeführt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-(3-BenzoylphenyI)-propion-
und deren Salze und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die sie enthalten, beschrieben.
In der allgemeinen Formel II bedeutet R' ein Wasserstoffatom oder einen Aikylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, und die Benzolringe können gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder
einen oder mehrere Alkoxy- oder Alkylthioreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethylreste
jn substituiert sein.
Gemäß der FR-PS 15 46 478 und deren erstem Zusatz 94 930 können die Produkte der allgemeinen Formel II
nach einem der Verfahren, die in schematischer Weise wie folgt dargestellt sind, hergestellt werden:
Falls R' ein Wasserstoffatom bedeutet, wobei die Benzolringe wie oben angegeben substituiert sein können:
/V_CH3 ► >V_ CO ^X-CH2-HaI
2— CN ► (II), R' = H
2. Falls R' einen Alkylrest bedeutet, wobei die Benzolringe wie oben angegeben substituiert sein können:
CN
CO-Z7X-CH2-CN
CH-COOR2
CN
α CO—/V-C-COOR2 * (II). R-Alkyl
In diesen Schemas bedeutet Hai ein Halogenatom (Chlor oder Brom) und R2 stellt einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar:
3 4
3. falls R' einen Alkylrest bedeutet und die Benzolringe nicht substituiert sind:
H1N-
/\— CH-COOH
hs-O ι
COOH
CH -COOH (II), R = Alkyl
Erfindungsgemäß kann nun die 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure der Formel I aus leicht zugänglichen und
wenig kostspieiigen Ausgangsmaterialien mit einer geringeren Anzahl von Stufen nach dem folgenden Schema
hergestellt werden:
Cl-CO —CN
CH3
CH3
(ΠΙ)
(IV)
<f ~\—CO — 7X-CH-CN >
W CH3
(V)
(V)
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure der Formel
CO
CH—COOH
CH3
CH3
jnd gegebenenfalls eines Metallsalzcs oder eines Additionssalzes mit einer stickstoffhaltigen Base davon ist
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen dem Nitril der Formel
Cl- OC-f
CH- CN
(IV)
und Benzol in Gegenwart von Aluminiumchlorid durchgeführt und dann das so erhaltene Produkt zu der
entsprechenden Säure hydrolysiert, die gegebenenfalls in ein Metallsalz oder ein Additionssalz mit einer
stickstoffhaltigen Base übergeführt wird.
Das Nitril der Formel III kann durch Umsetzung von Propionitril mit 2-Chlorbenzoesäure nach der von E. R.
Biehl, J. Org. Chem. 31, 602 (1966) beschriebenen Methode erhalten werden.
Das Säurechlorid der Formel IV kann nach den üblichen Methoden zur Herstellung von Säurechloriden
aus den entsprechenden Säuren hergestellt werden. Vorzugsweise verwendet man Thionylchlorid in einem
organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetra-
60 chlorkohlenstoff, bei der Rückflußtemperatur des
Reaktionsmediums.
Das Nitril der Formel V kann durch Umsetzung des Säurechlorids der Formel IV mit Benzol oder einem
Halogenbenzol erhalten werden. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem Überschuß von Benzol oder
Halogenbenzol je nach dem Fall und in Anwesenheit von Aluminiumchlorid als Katalysator bei der Rückflußtemperatur
des Reaktionsmediums vorgenommen.
Die Hydrolyse des Nitrils der Formel V kann nach
den üblichen Methoden zur Überführung eines Nitrils in
die entsprechende Säure vorgenommen werden. Es ist besonders vorteilhaft, das Produkt der Formel V in
Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie
IO
15
20
beispielsweise Methanol oder Äthanol, in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd,
oder einer Säure, wie beispielsweise Schwefelsäure, zu erhitzen. Es ist bevorzugt, in einer inerten
Atmosphäre, wie beispielsweise einer Stickstoffatmosphäre, zu arbeiten.
Die nach dem erfindüngsgemäßen Verfahren erhaltene Säure der Formel I kann in Metallsalze oder in
Additionssalze mit stickstoffhaltigen Basen übergeführt werden.
Aus der DE-PS 16 68 648 ist zwar schon die Herstellung von 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure bekannt,
jedoch über 7 Verfahrensstufen ausgehend von m-ToluoIsäure, wobei eine Ausbeute von nur 6,08%
erzielt wird. Nach dem Verfahren der GB-PS 12 26 344 wird die 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure über 8
Stufen aus m-ToluoIsäure hergestellt Die Gesamtausbeute
beträgt lediglich 6,4%. Außerdem werden dabei als störende Verunreinigungen (3-Benzoylphenyl)-essigsäure
und 2-(3-Benzoylphenyl)-isobuttersäure erhalten, welche von der gewünschten Säure sehr schwierig zu
trennen sind. Diese Nachteile werden durch das erfindungsgemäße Verfahren behoben, bei dem mit
einer geringeren Anzahl von Verfahrensschritten eine viel bessere Ausbeute an 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure
erhalten wird.
Es ist zwar ferner bekannt, daß man bei der Umsetzung nach Friedel-Crafts gute Ausbeuten erhält.
So kann das Benzophenon beispielsweise nach der Literaturstelle J. Amer. Chem. Soc. 64; 88C (1942) in etwa
90%iger Ausbeute aus Benzoylchlorid und Benzol erhalten werden. Ebenso kann 4'-Nitrophenyl-4-biohenylketon
gemäß der Literaturstelle Journal für Praktische Chemie 129, Seite 198 (1931) in fast 90%iger
Ausbeute aus 4-NitrobenzoylchIorid und Biphenyl
erhalten werden. In beiden der genannten Fälle sind jedoch die aromatischen Ringe nicht substituiert oder
enthalten nur Substituenten, die keinen Einfluß auf den Reaktionsablauf ausüben. Andererseits wird die Kondensation
von Λ-Cyanopropionylchlorid mit Mesitylen
nur in etwa 22%iger Ausbeute bewirkt gemäß der Literaturstelle J. Amer. Chem. Soc. 60, Seite 1200 (1938).
Danach wäre der Fachmann nicht ermutigt gewesen, das erfindungsgemäße Verfahren durchzuführen, da er
nur mäßige Ausbeuten von etwa 20% zu erwarten hatte. Überraschenderweise erhält man jedoch bei Durchführung
der Friedel-Crafts-Reaktion gemäß der Erfindung eine Ausbeute von 82%.
Das folgende Beispiel soll das Verfahren der Erfindung näher erläutern:
a) Man erhitzt eine Suspension von 19,4 g 2-(3-Carboxyphenyl)-propionitril
in 250 cm3 Tetrachlorkohlenstoff, der 26 g Thionylchlorid enthält, 4 Stunden unter
Rückfluß. Nach Abkühlen verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 500C
und destilliert dann den erhaltenen Rückstand. Man erhält so 13 g 2-(3-ChIorformylphenyl)-propionitril
(Kpo, = 138°C).
b) Zu einer Suspension von 16,4 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 50 cm3 wasserfreiem Benzol setzt
man eine Lösung von 113 g 2--(3-ChlorformylphenyI)-propionitril
in 20 cm3 wasserfreiem Benzol zu. Man erhitr.t das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß.
Nach Abkühlen wird das Rer, donsmedium auf 100 g zerstoßenem Eis, das iOcm3 JC !-Salzsäure enthält,
hydrolysiert
Nach Dekantieren wird die organische Schicht mit destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt Man
erhält so 14 g 2-(3-Benzoylphenyl)-propionitriI vom F=49° C.
Nach Umkristallisation aus 3ό cm3 Isopropyläther
erhält man 11,8 g 2-(3-Benzoylphenyl)-propionitriI vom F = 51°C.
c) Eine Lösung von 1,2 g 2-(3-Benzoylphenyl)-propionitril
in 10 cm3 eines Methanol-Wasser-Gemischs (1 :1
Volumina), das 03 g 85%ige Kaliumhydroxydplätzchen enthält, wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach
Abkühlen wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 50°C eingeengt Der
erhaltene Rückstand wird in 30 cm3 destilliertem Wasser gelöst und die erhaltene Lösung zweimal mit je
20 cm3 Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 2 cm3 10n-Salzsäure angesäuert Das Produkt,
das auskristallisiert, wird abfiltriert, mit 10 cm3 destilliertem
Wasser gewaschen und dann getrocknet
Man erhält so 0,9 g 2-(3-BenzoyIphenyI)-propionsäure
von F=92° C.
Claims (1)
- Patentanspruch:säure der FormelVerfahren zur Herstellung der 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure der Formel(D ίο und deren Salzen, die interessante antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen.In der FR-PS 15 46 478 sind 3-Benzoylphenyl-essig-und gegebenenfalls eines Metallsalzes oder eines säurederivate der allgemeinen Formel
Additionssalzes mit einer stickstoffhaltigen Base
davon,dadurch gekennzeicbnet,daßmaneine i5
Friedel-Crafts-Reaktion zwischen dem Nitril der λ—^Formel ( >— CO—( V-CH-COOH
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