CH659817A5 - Acid derivatives 2-thiophene acetic and preparation. - Google Patents
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Description
659 817 659,817
2 2
REVENDICATIONS
1. Composés de formule (IV) : 1. Compounds of formula (IV):
dans laquelle R, R,, R2 et R3 ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisée en ce que l'on soumet lesdits composés à une réaction de décarbalkoxylation. wherein R, R ,, R2 and R3 have the meaning indicated in claim 1, characterized in that said compounds are subjected to a decarbalkoxylation reaction.
(IV) (IV)
C02 Alk1 CC>2 Alk2 C02 Alk1 CC> 2 Alk2
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de io l'acide 2-thiophène acétique de formule: The present invention relates to new derivatives of io 2-thiophene acetic acid of formula:
dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Rl5 R2 et R3 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de car- 15 bone ou un atome d'halogène et Alkj et Alk2 représentent chacun un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. in which R represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, Rl5 R2 and R3 which are identical or different each represent a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms or an atom halogen and Alkj and Alk2 each represent an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms.
2. Composés selon la revendication 1 répondant à la formule (IV'): 2. Compounds according to claim 1 corresponding to formula (IV '):
(IV) (IV)
20 20
Alk1 Alk. Alk1 Alk.
(IV) (IV)
dans laquelle R, Alki et Alk2 ont la signification indiquée à la revendication 1. wherein R, Alki and Alk2 have the meaning given in claim 1.
3. Composé selon l'une des revendications 1 ou 2 répondant à la formule suivante: thiényl-2-méthyl malonate d'éthyle. 3. Compound according to one of claims 1 or 2 corresponding to the following formula: ethyl 2-thienyl-methyl malonate.
4. Procédé de préparation des composés de formule (IV) selon la 30 revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'une base forte, un carbonate d'alkyle de formule: 4. Method for preparing the compounds of formula (IV) according to claim 1, characterized in that an alkyl carbonate of formula:
(Alk1)2C03 (Alk1) 2C03
dans laquelle Alkj a la signification indiquée à la revendication 1, 35 avec un ester de formule (II): in which Alkj has the meaning indicated in claim 1, 35 with an ester of formula (II):
AllL, Alk-, AllL, Alk-,
dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Rl5 R2 et R3 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène et Alkj et Alk2 représentent chacun un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que le procédé de leur préparation. in which R represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, Rl5 R2 and R3 which are identical or different each represent a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms or a halogen atom and Alkj and Alk2 each represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, as well as the process for their preparation.
Ces composés sont des produits intermédiaires utilisables pour la préparation de produits pharmaceutiques, en particulier anti-inflam-matoires, la première étape de cette préparation conduisant à des composés correspondants de formule: These compounds are intermediate products which can be used for the preparation of pharmaceutical products, in particular anti-inflammatory agents, the first step of this preparation leading to corresponding compounds of formula:
(I) (I)
h-co2h h-co2h
(II) (II)
Alk, Alk,
qui constituent les produits de départ immédiats desdits produits pharmaceutiques. which constitute the immediate starting materials for said pharmaceutical products.
Plus précisément, l'invention a pour objet, à titre de composés 40' nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires utilisables pour la préparation de composés de formule dans laquelle R,, R2, R3 et Alk2 ont la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (III): More specifically, the subject of the invention is, as new 40 ′ compounds and in particular as intermediate products which can be used for the preparation of compounds of formula in which R ,, R2, R3 and Alk2 have the meaning indicated in claim 1 , to obtain a compound of formula (III):
45 45
,h-co2h , h-co2h
(io (io
(III) (III)
C02 Alk_( C02 Alk_ (
I Alkp I Alkp
H H
que l'on fait réagir en présence d'une base forte avec un composé de formule R—X dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1 et X représente un dérivé fonctionnel ou un équivalent de dérivé fonctionnel du radical R, pour obtenir le composé de formule (IV). which is reacted in the presence of a strong base with a compound of formula R — X in which R has the meaning indicated in claim 1 and X represents a functional derivative or an equivalent of functional derivative of the radical R, to obtain the compound of formula (IV).
5. Utilisation des composés de formule (IV) selon la revendication 1 pour la préparation de composés de formule (I): 5. Use of the compounds of formula (IV) according to claim 1 for the preparation of compounds of formula (I):
les composés de formule: the compounds of formula:
Alk., Alk. Alk., Alk.
(IV') (IV ')
(I) (I)
h-co2h h-co2h
55 55
dans laquelle R, Alk! et Alk2 ont la signification indiquée précédemment. in which R, Alk! and Alk2 have the meaning indicated above.
Enfin, l'invention a pour objet, à titre de composé nouveau et notamment à titre de produit intermédiaire utilisable pour la prépa-60 ration de l'acide a-méthyl 2-thiophène acétique, le thiényl-2-méthyl malonate d'éthyle. Finally, the subject of the invention is, as a new compound and in particular as an intermediate product which can be used for the preparation of α-methyl 2-thiophene acetic acid, ethyl thienyl-2-methyl malonate .
Des produits finals pouvant être préparés à partir des composés de formule (I) ou (F) sont décrits, en particulier, dans le brevet français 2.068.425. Final products which can be prepared from the compounds of formula (I) or (F) are described, in particular, in French patent 2,068,425.
65 On connaissait déjà plusieurs procédés de préparation des composés de formule (I). • 65 Several processes for preparing the compounds of formula (I) were already known. •
Dans la référence M. BERÇOT-VATTERONI et al., Bull. Soc. Chim. France, 1961, p. 1820, est décrit le procédé suivant: In the reference M. BERÇOT-VATTERONI et al., Bull. Soc. Chim. France, 1961, p. 1820, the following process is described:
3 3
659 817 659,817
HCHO, HCl fT~\ > HCHO, HCl fT ~ \>
L^2C1 L ^ 2C1
KOH KOH
^ I ^ I
R R
!H-C0oH. ! H-C0oH.
2n<- 2n <-
ClCOCO-Et —> ClCOCO-And ->
^ |f-C02Et^|) ^s>Ç-C02H ^ | f-C02And ^ |) ^ s> Ç-C02H
0 0 0 0
C03Et2 C03And2
R = alkyle R = alkyl
Dans la référence F. CLEMENCE et al., Eur. J. Med. Chem., 1974 (9) 390, on décrit le procédé suivant: In the reference F. CLEMENCE et al., Eur. J. Med. Chem., 1974 (9) 390, the following process is described:
.CH-CN .CH-CN
S" \ S "\
COoEt Cost
ACOH ACOH
/Q\_CHCO2H IB-21 / Q \ _CHCO2H IB-21
\J \ J
CH, CH,
CH3 Mgl CH3 Mgl
CH- CH-
_C-C0~H _C-C0 ~ H
i 2 i 2
OH OH
Dans la demande de brevet français 2.398.068 de la firme SAGAMI est décrit le procédé suivant: In the French patent application 2,398,068 from the firm SAGAMI, the following process is described:
R R
1 —r\ halogénation/7—n n* » R 1 —r \ halogenation / 7 — n n * »R
A* A- n~CH3 —As^ij"CH Hal2 ~V A * A- n ~ CH3 —As ^ ij "CH Hal2 ~ V
0 0
R. R.
Rj =H ou alkyle inférieur Rj = H or lower alkyl
R2=H, radical hydrocarboné ou halogène R2 = H, hydrocarbon or halogen radical
0 0
Hai = halogène Hai = halogen
CH2 C02 Alk2 CH2 C02 Alk2
M/ M /
hydroxyde de métal alcalin alkali metal hydroxide
Ces procédés comportent au moins 4 étapes à partir du thio-phène ou d'un thiophène substitué. These methods comprise at least 4 steps starting from thiophene or from a substituted thiophene.
On a maintenant mis au point une méthode de synthèse des dérivés de formule (I) nouvelle et avantageuse en trois étapes à partir d'un ester de l'acide thiényl-2-acétique éventuellement substitué sur le noyau dans laquelle les composés de formule (IV) constituent des produits intermédiaires précieux. L'acide thiényl acétique est utilisé notamment pour la synthèse de produits antibiotiques, en particulier de céphalosporines. Les esters des acides dérivés de l'acide thiényl-2-acétique sont donc accessibles en grandes quantités et à des prix intéressants. We have now developed a method of synthesis of the derivatives of formula (I) new and advantageous in three stages starting from an ester of thienyl-2-acetic acid optionally substituted on the nucleus in which the compounds of formula ( IV) constitute precious intermediate products. Thienyl acetic acid is used in particular for the synthesis of antibiotic products, in particular of cephalosporins. The esters of acids derived from 2-thienyl-acetic acid are therefore accessible in large quantities and at attractive prices.
Ces produits de départ peuvent être préparés facilement à partir des acides correspondants par les méthodes usuelles d'estérification. These starting materials can be easily prepared from the corresponding acids by the usual methods of esterification.
Le procédé objet de la présente invention est caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'une base forte, un carbonate d'alkyle de formule: The process which is the subject of the present invention is characterized in that an alkyl carbonate of formula:
(Alk^COa dans laquelle Alk! représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, avec un ester de formule (II) : (Alk ^ COa in which Alk! Represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, with an ester of formula (II):
R R
R, R,
CH- CH-
C-CO-H C-CO-H
I 2 I 2
H H
50 dans laquelle Alk2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule (III) : 50 in which Alk2 represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, to obtain a compound of formula (III):
(III) (III)
Alk, Alk,
Alk, Alk,
(II) (II)
que l'on fait réagir en présence d'une base forte avec un composé de formule R-X, dans laquelle R a la signification précédente et X représente un dérivé fonctionnel ou un équivalent de dérivé fonctionnel du radical R, pour obtenir le composé de formule (IV). which is reacted in the presence of a strong base with a compound of formula RX, in which R has the above meaning and X represents a functional derivative or an equivalent of functional derivative of the radical R, to obtain the compound of formula ( IV).
On peut utiliser les composés de formule (IV) ainsi obtenus pour préparer les composés de formule (I) mentionnés ci-dessus; à cette fin, on soumet les composés de formule (IV) à une réaction de décarbalkoxylation. The compounds of formula (IV) thus obtained can be used to prepare the compounds of formula (I) mentioned above; for this purpose, the compounds of formula (IV) are subjected to a decarbalkoxylation reaction.
659 817 659,817
4 4
Parmi les significations que peuvent avoir les substituants R, Rl5 R2 et R3, on peut citer les radicaux alkyles inférieurs à savoir méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tert.-butyle. Les substituants Rlt R2 et R3 peuvent également représenter un atome d'halogène à savoir fluor, chlore, brome, iode. Among the meanings that the substituents R, R15 R2 and R3 may have, mention may be made of lower alkyl radicals, namely methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl or tert.-butyl. The substituents Rlt R2 and R3 can also represent a halogen atom, namely fluorine, chlorine, bromine, iodine.
Les symboles AUq et Alk2 peuvent prendre l'une des significations indiquées ci-dessus pour les radicaux R à R3. The symbols AUq and Alk2 can take one of the meanings indicated above for the radicals R to R3.
Les produits de départ de formule (II) peuvent être préparés selon les méthodes usuelles à partir des acides correspondants qui sont notamment décrits dans le brevet français 2.377.398. The starting materials of formula (II) can be prepared according to the usual methods starting from the corresponding acids which are in particular described in the French patent 2,377,398.
La réaction du carbonate d'alkyle sur le produit de formule (II) peut être effectuée en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin, de préférence l'éthylate de sodium préparé in situ par addition de sodium dans l'éthanol anhydre. On peut cependant opérer à l'aide de tert.-butylate de sodium ou de potassium. On peut également utiliser une autre base forte telle que l'hydrure de sodium ou un autre hydrure de métal alcalin. Cette réaction peut également être effectuée par transfert de phase dans les conditions usuelles. The reaction of the alkyl carbonate on the product of formula (II) can be carried out in the presence of a strong base such as an alkali metal alcoholate, preferably sodium ethylate prepared in situ by addition of sodium in l anhydrous ethanol. However, one can operate using sodium or potassium tert.-butoxide. Another strong base can also be used, such as sodium hydride or another alkali metal hydride. This reaction can also be carried out by phase transfer under the usual conditions.
On peut opérer dans le milieu constitué par l'alcool lorsque l'on utilise un alcoolate de métal alcalin. On peut également opérer en présence d'un autre solvant par exemple le toluène qui peut également être utilisé pour chasser l'excès d'alcool présent dans le milieu. It is possible to operate in the medium constituted by alcohol when an alkali metal alcoholate is used. It is also possible to operate in the presence of another solvent, for example toluene, which can also be used to remove the excess alcohol present in the medium.
On peut faire varier les proportions des différents constituants selon les méthodes connues de l'homme de métier. C'est ainsi par exemple que la quantité de sodium peut varier entre 1 et 1,5 équivalent par rapport à l'ester de formule (II) lorsque l'on utilise un alcoolate de sodium comme base. The proportions of the various constituents can be varied according to methods known to those skilled in the art. Thus, for example, the amount of sodium can vary between 1 and 1.5 equivalent with respect to the ester of formula (II) when a sodium alcoholate is used as a base.
La température et le temps de réaction peuvent également être variables. La durée de réaction peut varier de 2 à 8 heures environ. La température peut varier de 90 à 135° environ (reflux du toluène ou du xylène). The temperature and the reaction time can also be variable. The reaction time can vary from 2 to 8 hours approximately. The temperature can vary from 90 to 135 ° approximately (reflux of toluene or xylene).
Enfin le carbonate de formule (Alk1)2C03 peut être utilisé en proportion variable. Finally, the carbonate of formula (Alk1) 2C03 can be used in variable proportion.
Le composé de formule (III) dans laquelle Rx, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène et Alkt et Alk2 représentent chacun un radical éthyle, est décrit avec son procédé de préparation dans la référence J. A. C. S. 68, 1934 (1946). The compound of formula (III) in which Rx, R2 and R3 each represent a hydrogen atom and Alkt and Alk2 each represent an ethyl radical, is described with its preparation process in the reference J. A. C. S. 68, 1934 (1946).
La transformation du produit de formule (III) en produit de formule (IV) est effectuée en présence d'une base forte qui peut être choisie dans le même groupe que celui cité précédemment. On opère comme précédemment de préférence en présence d'éthylate de sodium préparé in situ. On opère de préférence en présence d'un autre solvant tel que le toluène. On peut également opérer en utilisant une réaction par transfert de phase. The transformation of the product of formula (III) into the product of formula (IV) is carried out in the presence of a strong base which can be chosen from the same group as that mentioned above. The operation is carried out as above preferably in the presence of sodium ethylate prepared in situ. It is preferably carried out in the presence of another solvent such as toluene. One can also operate using a phase transfer reaction.
Le dérivé RX peut représenter par exemple un halogénure d'alkyle tel que le chlorure, bromure ou iodure. RX peut également représenter un sulfate d'alkyle de formule R2S04 (X représente alors une demi-molécule de S04). The derivative RX can represent, for example, an alkyl halide such as chloride, bromide or iodide. RX can also represent an alkyl sulphate of formula R2SO4 (X then represents a half-molecule of SO4).
Le dérivé RX peut également représenter un autre dérivé d'alky-lation, le radical X représentant un dérivé fonctionnel ou un équivalent de dérivé fonctionnel connu en chimie organique. The derivative RX can also represent another alkylation derivative, the radical X representing a functional derivative or an equivalent of functional derivative known in organic chemistry.
Plus particulièrement, on utilise un produit de formule RX dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle et notamment un produit de formule RX dans laquelle R représente un radical méthyle. More particularly, a product of formula RX is used in which R represents a methyl or ethyl radical and in particular a product of formula RX in which R represents a methyl radical.
Comme précédemment, on peut également opérer dans des conditions variées de température, durée de réaction ou quantités respectives de réactifs. As before, it is also possible to operate under various conditions of temperature, reaction time or respective amounts of reagents.
C'est ainsi que, par mole de produit de formule (III), on peut utiliser de 1 à 1,5 mole de produit RX. Thus, per mole of product of formula (III), it is possible to use from 1 to 1.5 mole of product RX.
La durée de réaction peut varier de 30 minutes à 3 heures, par exemple, la température étant comprise de préférence entre 50 et 100° C, de préférence encore entre 50 et 80° C. The reaction time can vary from 30 minutes to 3 hours, for example, the temperature preferably being between 50 and 100 ° C, more preferably between 50 and 80 ° C.
Dans un mode d'exécution préféré du procédé, on opère en présence d'éthylate de sodium après élimination de l'éthanol à l'aide d'un solvant tel que le toluène dans lequel est effectuée la réaction d'alkylation. In a preferred embodiment of the process, the operation is carried out in the presence of sodium ethylate after elimination of the ethanol using a solvent such as toluene in which the alkylation reaction is carried out.
L'utilisation du composé de formule (IV) pour préparer le composé de formule (I) peut être effectuée de manière avantageuse d'abord par traitement par une base alcaline pour obtenir un sel de l'acide attendu, acide qui est ensuite isolé par addition d'un acide. 5 La première phase est réalisée soit dans l'eau, soit dans un mélange eau-solvant miscible à l'eau. Comme solvant, on utilise de préférence un alcool inférieur tel que le mêthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. On utilise de préférence la soude ou la potasse comme base alcaline. On opère de préférence à une température comprise entre 20° C et la io température de reflux, plus préférentiellement entre 50° C et la température de reflux. La durée de réaction peut être comprise entre deux heures et 15 heures. The use of the compound of formula (IV) to prepare the compound of formula (I) can be carried out advantageously first by treatment with an alkaline base to obtain a salt of the expected acid, acid which is then isolated by addition of an acid. The first phase is carried out either in water or in a water-solvent-miscible water mixture. As solvent, a lower alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol is preferably used. Soda or potash is preferably used as the alkaline base. The operation is preferably carried out at a temperature between 20 ° C. and the reflux temperature, more preferably between 50 ° C. and the reflux temperature. The reaction time can be between two hours and 15 hours.
L'acidification finale est réalisée de préférence avec de l'acide chlorhydrique concentré. La réaction est de préférence effectuée avec 15 adjonction d'un solvant organique tel que le toluène; on opère à une température qui peut varier entre la température ambiante et le reflux du solvant. The final acidification is preferably carried out with concentrated hydrochloric acid. The reaction is preferably carried out with the addition of an organic solvent such as toluene; one operates at a temperature which can vary between room temperature and the reflux of the solvent.
Selon un mode d'exécution particulièrement intéressant, on peut préparer un composé de formule (F) ci-dessus, dans laquelle R a la 20 signification indiquée précédemment, en mettant en œuvre le procédé et l'utilisation décrits précédemment au départ d'un ester de l'acide thiényl acétique (II') : According to a particularly advantageous embodiment, a compound of formula (F) above can be prepared, in which R has the meaning indicated above, by implementing the method and the use described above starting from a ester of thienyl acetic acid (II '):
25 25
(II') (II ')
CH2~C02 Alk2 CH2 ~ C02 Alk2
La présente invention a plus particulièrement pour objet le procédé en deux étapes décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on 30 met en œuvre ce procédé au départ du carbonate d'éthyle et d'un produit de formule (II) dans laquelle Alk2 représente un radical éthyle. A more particular subject of the present invention is the two-step process described above, characterized in that this process is carried out starting from ethyl carbonate and a product of formula (II) in which Alk2 represents an ethyl radical.
Dans le procédé objet de la présente invention, la base forte que l'on utilise est l'éthylate de sodium de préférence. De même, on 35 utilise de préférence un sulfate d'alkyle comme produit de formule RX, notamment le sulfate de méthyle. In the process which is the subject of the present invention, the strong base which is used is preferably sodium ethylate. Likewise, an alkyl sulphate is preferably used as product of formula RX, in particular methyl sulphate.
Enfin, on met en œuvre le procédé dans les conditions préférées suivantes pour préparer l'acide a-méthyl 2-thiophène acétique: le procédé est caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'éthylate « de sodium, le carbonate d'éthyle sur le thiényl-2-acétate d'éthyle pour obtenir le thiényl-2-malonate d'éthyle sur lequel on fait agir la soude puis l'acide chlorhydrique pour obtenir le produit attendu. Finally, the process is carried out under the following preferred conditions to prepare α-methyl 2-thiophene acetic acid: the process is characterized in that the carbonate is made to act, in the presence of sodium ethylate ethyl on ethyl thienyl-2-acetate to obtain ethyl thienyl-2-malonate on which the sodium hydroxide is then acted, then hydrochloric acid to obtain the expected product.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. The following examples illustrate the invention without, however, limiting it.
45 45
Exemple 1 : Thiényl-2-méthyl malonate d'éthyle Stade A: Thiényl-2-malonate d'éthyle. Example 1: Ethyl 2-thienyl-methyl malonate Stage A: Ethyl 2-thienyl-malonate.
On mélange sous azote 225 cm3 d'éthanol absolu et 16,5 g de sodium. On maintient le reflux d'éthanol jusqu'à dissolution puis 50 concentre à sec sous pression réduite pour éliminer l'éthanol. On introduit sur l'éthylate de sodium à 100°C et en maintenant la température entre 90 et 95° C, 150 cm3 de carbonate d'éthyle puis, en 10 minutes, 100 g de thiényl-2-acétate d'éthyle et 100 cm3 de toluène. On porte à 105°C et distille en 2 heures environ 120 cm3 de 55 mélange toluène-éthanol-carbonate d'éthyle. On maintient à 105° C pendant 2 heures supplémentaires puis refroidit à 20° C et verse dans 600 cm3 d'eau glacée contenant 80 cm3 d'acide chlorhydrique pur 22° Bé. 225 cm3 of absolute ethanol and 16.5 g of sodium are mixed under nitrogen. The reflux of ethanol is maintained until dissolution and then concentrated to dryness under reduced pressure to remove the ethanol. 150 cm 3 of ethyl carbonate are introduced over sodium ethylate at 100 ° C. and maintaining the temperature between 90 and 95 ° C., then, in 10 minutes, 100 g of ethyl thienyl-2-acetate and 100 cm3 of toluene. Is brought to 105 ° C and distilled in 2 hours about 120 cm3 of 55 toluene-ethanol-ethyl carbonate mixture. Maintained at 105 ° C for an additional 2 hours then cooled to 20 ° C and poured into 600 cm3 of ice water containing 80 cm3 of 22 ° Bé pure hydrochloric acid.
On décante, réextrait la phase aqueuse au toluène et lave les 60 phases toluéniques réunies à l'eau. On concentre la solution toluéni-que sous pression réduite. On obtient le produit brut attendu que l'on distille sous une pression de 2 mm de mercure. On obtient 134,4 g de produit attendu. Decanting, re-extracting the aqueous phase with toluene and washing the 60 toluene phases combined with water. The toluenic solution is concentrated under reduced pressure. The expected crude product is obtained which is distilled under a pressure of 2 mm of mercury. 134.4 g of expected product are obtained.
Eb2 = 118-120°C. Eb2 = 118-120 ° C.
65 65
Stade B: Thiênyl-2-mêthyl malonate d'éthyle. Stage B: ethyl thienyl-2-methyl malonate.
On introduit sous azote 10,45 g de sodium dans 160 cm3 d'éthanol absolu. On maintient le reflux pendant 45 minutes et distille 10.45 g of sodium are introduced under nitrogen into 160 cm 3 of absolute ethanol. Maintain reflux for 45 minutes and distill
5 5
659 817 659,817
60 cm3 d'éthanol. On ajoute 300 cm3 de toluène. On chauffe au reflux tout en agitant et distille l'éthanol à volume constant par addition de toluène. On ajoute ainsi 250 cm3 de toluène et récupère environ 250 cm3 de mélange éthanol-toluène. 60 cm3 of ethanol. 300 cm3 of toluene are added. The mixture is heated to reflux while stirring and the ethanol is distilled at constant volume by the addition of toluene. 250 cm3 of toluene are thus added and approximately 250 cm3 of ethanol-toluene mixture is recovered.
On refroidit à 20°C et ajoute 100 g de thiényl-2-malonate 5 Cool to 20 ° C and add 100 g of thienyl-2-malonate 5
d'éthyle et 200 cm3 de toluène. On agite pendant 20 minutes. On distille 150 cm3 de mélange toluène-éthanol sous pression réduite puis introduit sous azote 100 cm3 de toluène. On chauffe à 70°C et ajoute en 30 minutes environ 60,9 g de sulfate diméthylique. On maintient à 80° C pendant 45 minutes, refroidit à 20-25° C et ajoute 200 cm3 io d'eau déminéralisée. On agite 15 minutes, décante, lave la phase to-luénique avec 100 cm3 d'eau à 5% d'acide chlorhydrique 22° Bé puis 4 fois 100 cm3 d'eau déminéralisée. On distille 450 cm3 de toluène sous pression réduite et laisse le concentrât à 70° C sous une pression de 15-20 mm de mercure pendant une heure et obtient 105 g de is produit attendu. ethyl and 200 cm3 of toluene. Stir for 20 minutes. 150 cm3 of toluene-ethanol mixture are distilled under reduced pressure and then 100 cm3 of toluene is introduced under nitrogen. The mixture is heated to 70 ° C. and approximately 60.9 g of dimethyl sulfate are added over 30 minutes. Maintained at 80 ° C for 45 minutes, cooled to 20-25 ° C and added 200 cc of demineralized water. Agitation is carried out for 15 minutes, decanting, washing the toluene phase with 100 cm3 of water containing 5% of 22 ° B hydrochloric acid and then 4 times 100 cm3 of demineralized water. 450 cm3 of toluene are distilled under reduced pressure and the concentrate is left at 70 ° C. under a pressure of 15-20 mm of mercury for one hour and 105 g of the expected product are obtained.
Exemple 2: Acide a-méthyl 2-thiophène acétique EXAMPLE 2 α-methyl 2-thiophene acetic acid
On ajoute 100 g de thiényl-2-méthyl malonate d'éthyle et 200 cm3 d'éthanol dans une solution de 62,6 g de soude dans 20 100 g of ethyl thienyl-2-methyl malonate and 200 cm 3 of ethanol are added to a solution of 62.6 g of sodium hydroxide in 20
400 cm3 d'eau déminéralisée. On porte à 50° C pendant 4 heures puis distille sous pression réduite, en maintenant la température en dessous de 50°C, 300 cm3 d'un mélange éthanol-eau. On place sous azote et ajoute successivement 200 cm3 de toluène puis 140 cm3 d'acide chlorhydrique 22° Bé. On porte 1 heure 30 au reflux puis re- 25 froidit à 20° C. On décante, lave la phase toluénique à plusieurs reprises avec 50 cm3 d'eau et concentre à pression réduite en distillant 180 cm3 de toluène. Le concentrât est désolvaté à 70° C pendant une heure sous une pression de 15-20 mm de mercure. On obtient 58,8 g de produit attendu. 30 400 cm3 of demineralized water. Was brought to 50 ° C for 4 hours and then distilled under reduced pressure, maintaining the temperature below 50 ° C, 300 cm3 of an ethanol-water mixture. Place under nitrogen and successively add 200 cm3 of toluene then 140 cm3 of hydrochloric acid 22 ° Bé. The mixture is brought to reflux for 1 hour 30 minutes and then cooled to 20 ° C. The toluene phase is decanted, washed several times with 50 cm 3 of water and concentrated under reduced pressure by distilling 180 cm 3 of toluene. The concentrate is desolvated at 70 ° C for one hour under a pressure of 15-20 mm of mercury. 58.8 g of expected product are obtained. 30
Exemple 3: Thiényl-2-éthyl malonate d'éthyle Example 3: Ethyl 2-ethyl thienyl malonate
On introduit sous azote 12,54 g de sodium dans 192 cm3 d'éthanol absolu. On maintient le reflux pendant 45 minutes puis distille 12.54 g of sodium are introduced under nitrogen into 192 cm 3 of absolute ethanol. The reflux is maintained for 45 minutes then distilled
72 cm3 d'éthanol. On ajoute 360 cm3 de toluène. On chauffe au reflux pour distiller l'éthanol à volume constant par addition de toluène. On ajoute ainsi 300 cm3 de toluène et récupère le même volume de mélange toluène-éthanol. On refroidit à 20 C et ajoute 120 g de thiényl-2-malonate d'éthyle et 240 cm3 de toluène. On agite pendant 20 minutes puis distille sous pression réduite 180 cm3 de mélange toluène-éthanol, puis introduit sous azote 120 cm3 de toluène. On chauffe à 75 C puis ajoute en 30 minutes 99,3 g de sulfate diéthylique. On porte au reflux pendant une heure, refroidit à 20-25 C et ajoute 240 cm3 d'eau déminéralisée. On agite 15 minutes, décante et lave la phase toluénique avec 120 cm3 d'eau déminéralisée à 5% d'acide chlorhydrique 22 Bé puis avec 4 fois 120 cm3 d'eau. On concentre la phase toluénique sous pression réduite après séchage sur sulfate de sodium. On désolvaté le concentrât sous une pression de 15-20 mm de mercure à 70 C pendant une heure. On obtient 145,6 g de produit attendu. 72 cm3 of ethanol. 360 cm3 of toluene are added. The mixture is heated to reflux to distill the ethanol at constant volume by the addition of toluene. 300 cm3 of toluene are thus added and the same volume of toluene-ethanol mixture is recovered. Cool to 20 C and add 120 g of ethyl thienyl-2-malonate and 240 cm3 of toluene. Stirred for 20 minutes then distilled under reduced pressure 180 cm3 of toluene-ethanol mixture, then introduced under nitrogen 120 cm3 of toluene. The mixture is heated to 75 ° C. and then 99.3 g of diethyl sulphate are added over 30 minutes. The mixture is refluxed for one hour, cooled to 20-25 ° C. and 240 cm3 of demineralized water are added. The mixture is stirred for 15 minutes, decanted and the toluene phase is washed with 120 cm 3 of demineralized water containing 5% of 22B hydrochloric acid and then with 4 times 120 cm 3 of water. The toluene phase is concentrated under reduced pressure after drying over sodium sulfate. The concentrate is desolvated under a pressure of 15-20 mm of mercury at 70 ° C. for one hour. 145.6 g of expected product are obtained.
Ce produit est purifié par distillation sous pression de 0.5 mm de mercure. On recueille 113 g de produit distillant à la température de 95-120e C. This product is purified by distillation under pressure of 0.5 mm of mercury. 113 g of distillation product are collected at a temperature of 95-120 ° C.
Exemple 4: Acide thiényl-2-butyrique EXAMPLE 4 Thienyl-2-Butyric Acid
On agite sous azote jusqu'à dissolution totale un mélange de 62,6 g de soude dans 400 cm3 d'eau déminéralisée, puis ajoute 105,4 g de thiényl-2-éthyl malonate d'éthyle, puis 200 cm3 d'éthanol. On porte à 50°C pendant 4 heures puis distille sous une pression de 20 mm de mercure, à une température de 50 C, environ 300 cm3 de mélange d'éthanol-eau. On introduit alors sous azote 200 cm3 de toluène puis 140 cm3 d'acide chlorhydrique 22 Bé. On porte au reflux 1 h 30, refroidit à 20 C, décante, extrait la phase aqueuse avec 50 cm3 de toluène et lave à plusieurs reprises la phase toluénique avec 50 cm3 d'eau. On sèche la phase toluénique sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression de 15 à 20 mm de mercure à 70° C. On maintient dans ces conditions une heure supplémentaire et obtient 66,3 g de produit attendu. The mixture is stirred under nitrogen until complete dissolution of a mixture of 62.6 g of sodium hydroxide in 400 cm3 of demineralized water, then 105.4 g of ethyl thienyl-2-ethyl malonate is added, then 200 cm3 of ethanol. Was brought to 50 ° C for 4 hours and then distilled under a pressure of 20 mm of mercury, at a temperature of 50 C, about 300 cm3 of ethanol-water mixture. 200 cm3 of toluene are then introduced under nitrogen and then 140 cm3 of 22 Be hydrochloric acid. The medium is refluxed for 1 hour 30 minutes, cooled to 20 ° C., decanted, the aqueous phase is extracted with 50 cm3 of toluene and the toluene phase is washed several times with 50 cm3 of water. The toluene phase is dried over sodium sulfate and concentrated to dryness under pressure from 15 to 20 mm of mercury at 70 ° C. An additional hour is maintained under these conditions and 66.3 g of expected product is obtained.
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