CA1201443A - PROCESS FOR PREPARING .alpha.-HYDROXY 2-THIOPHENE ACETIC ACID DERIVATIVES - Google Patents
PROCESS FOR PREPARING .alpha.-HYDROXY 2-THIOPHENE ACETIC ACID DERIVATIVESInfo
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Abstract
PRECIS DE LA DIVULGATION:
L'invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de l'acide .alpha.-hydroxy 2-thiophène acétique de formule (I):
(I) dans laquelle R = alkyle C1-4, R1, R2, R3 = H ou alkyle C1-4. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (II):
(II) dans laquelle X = halogène,avec un produit de formule (III):
(III) dans laquelle A = H, atome de métal alcalin ou équivalent de métal alcalino-terreux,et hydrolyse le magnésien obtenu.
Ce procédé permet la préparation des dérivés de l'acide .alpha.- hydroxy 2-thiophène acétique de formule (I) qui sont notamment utiles à titre de produits intermédiaires dans la préparation de produits pharmaceutiques, en particulier anti-inflammatoires. PRECISION OF DISCLOSURE:
The subject of the invention is a method of preparation of .alpha.-hydroxy 2-thiophene acetic acid derivatives of formula (I):
(I) in which R = C1-4 alkyl, R1, R2, R3 = H or alkyl C1-4. This process is characterized in that we act a product of formula (II):
(II) in which X = halogen, with a product of formula (III):
(III) in which A = H, alkali metal atom or equivalent of alkaline earth metal, and hydrolyzes the magnesium obtained.
This process allows the preparation of acid derivatives .alpha.- hydroxy 2-thiophene acetic of formula (I) which are particularly useful as intermediate products in the preparation of pharmaceutical products, in particular anti-inflammatory.
Description
La presente invention a pour objet un procedé
de préparation de dérivés de l'acide ~hydroxy The subject of the present invention is a method for preparing hydroxy acid derivatives
2-thiophene acétique de formule (I):
R2~ R3 ~ OH (I) Rl S C - C02H
R
dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone et Rl, R2 et R3, identiques ou 10 différents, représentent chacun un a-tome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone.
Ces produits sont des produits intermediaires uti-lisables pour la preparation de produits pharmaceutiques, en particulier anti-inflammatoires.
A partir des produits de formule (I) on peut preparer selon le procéde decrit dans la publication F. CLEMENCE et al, Eur. J. Med. Chem~ 1974 (9) 390 ou le brevet français n 2.167.334 des produits de formule (A1:
Rl CH - CO2H (A) R
C~ procede est caracterise en ce que l'on utilise un réducteur metallique doux tel que le chlorure stanneux en milieu chlorhydrique.
Ces produits de ormule (A) peuvent ensuite être transformes en produits finals possédant des propriétés pharmacologiques. Une telle transformation est decrite par exemple dans les brevets français nos 2.068.425 et ~.167.334.
Dans la reference précitée Eur. J. Med. Chem.
1974 ~9) 390 on a décrit une methode de preparation des ~2~14~3 produits de formule (I). Ce procede est le suivant:
C l COC0 2~ ~ C - c 2 Et ~ ~ - C - C0 2 H
o ~ CH3Mg I
~9 -fH3 C-C02H(I) OH
On a maintenant mis au point un nouveau procëde de préparation des dérivés de formule (I) a partir d'un 2-halo thiophène et d'un acide de formule R - C - C02H.
Ces deux produits sont aisément accessibles et la I5 réaction peut être effectuée sans isolement de produits int:ermédiaires.
I,e procédé objet de la présente demande est carac-térisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (II):
R \ S/ \ MgX
dans laquelle X représente un a~.ome d'halogene, sur un produit de formule (III):
O
dans laquelle R a la signification précitée et A represente un atome d'hydrogene, un atome de métal alcalin ou un équivalent de magnésium d'un métal alcalino-terreux, pour obtenir a~res hydrolyse du groupe magnésien, le produit 30 de Eormule (I) recherché.
Parmi les valeurs que peuvent représenter les ' substituants R, Rl, R2 et R3, on peut citer les radicaux alkyles inférieurs à savoir méthyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tert-butyle.
X peut représPnter un atome de chlore, d'iode ou de brome; on préfere la valeur brome.
En dehors de la valeur hydrogene, A peut représen-ter un atome de sodium, potassium ou lithium. On préfère les valeurs hydrogène ou lithium, plu5 particulièrement lithium. A peut également représenter un équivalent de magnésium ou de métal alcalino-terreux tel que calcium ou baryum.
Le magnésie31 de formule (II) que l'on fait agir sur le produit de formule (III) est de préférence préparé
extemporanément dans un solvant organique tel que le tétrahydxofuranne ou lléther éthylique.
Lorsqu'on utilise un sel de métal alcalln, de préférence le sel de lithium comme produit de formule (III), ce sel peut également être préparé extemporanément dans un solvant organique tel que le toluène ou le tétrahydrofuranne. On peut également utiliser le benzène ou un éther tel que l'éther éthylique.
On effectue la réaction dans le solvant de prepa-ration du magnésie.n ou le mélange des solvants indiqués ci-dessus.
L'hydrolyse du magnésien est effectuée en milieu aqueux acide, l'acide utilisé étant l'acide chlorhydrique, sulfurique ou acétique. On peut également opérer en présence de chlorure d'ammoniumO
La présente invention a particulièrement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule (I'):
OH
- CO2H (I') I
R
dans laquelle R a la signification indiquée ci~dessus, caracterisé en ce que l'on met en oeuvre le procëde tel que decrit ci dessus, au départ d'un halogenure de 2--thiényl magnesium.
Le procédé de la presente invention a plus parti-culièrement pour objet la preparation d'un produit de formule (I') dans laquelle R renresente un radical methyle ou éthyle, caracterisë en ce que l'on utilise dans le procedé decrit ci-dessus, un produit de formule (III) dans laquelle R represente un radical methyle ou ethyle~
Plus particulièrement encore, le procédé objet de la présente demande concerne la préparation de llacide ~-méthyl ~-hydroxy 2-thiophène acétique, caractérisé en ce que l'on utilise dans le procédé décrit ci~dessus, un produit de formule (II) dans laquelle Rl, R2 et R3 représentent chacun un a-tome d'hydrogène et un produit de formule (III) dans laquelle R représente un radical méthyle.
Comme produit de depart pour le procede de la presente demande, on utilise de preference un produit de formule (II) dans laquelle ~ représente un atome de brome et un produit de formule (III) dans laquelle A
represente un atome d'hydrogène ou de lithium.
L'hydrolyse du groupe magnésien obtenu est effectuée en milieu aqueux acide.
Enfin, l'objet de la présente demande concerne particulièrement un mode de preparation de l'acide ~méthyl ~-hydroxy 2-thiophène acetique caracterisé en ce que l'on Eait agir le bromure de 2-thienyl magnésium sur le pyruvate de lithium et hydrolyse le produit obtenu à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique.
Les exemples suivants illustrent llinvention sans toutefois la limiter.
EXE.~ ,E 1: Acide ~-méthyl ~-hydroxy 2-thiophène acétique a) nre~aration du ~yruvate de_lithium On chauffe à ebullition une s.uspen.sion de 7,96 kg de carbonate ~e lithium dans 210 1 de toluène et introdui.t en 2 à 3 heures sous agitation, en maintenant la température intérieure entre 105 et 108C et en décantant l'eau formée, 24,6 kg d'acide pyruvique. On maintient à reflux pendant 1 h 30 en decantant 4 1 d'un molange d'eau formee et d'acide pyruvique.
On distille à pression normale en 30 minutes environ pour éliminer les dernières traces d'eau et d'acide. On recueille ainsi 35 1 d'un mélange toluène-acide-eau.
b) Pré~aration du_bromure de thi~nyl ma~nésium On introduit sous argon 5,74 kg de magnésium en tournures dans 81,5 1 de tétrahydrofuranne puis environ 2,.5 g d'iode sublimé. On agite pendant 10 minutes entre -~20 et -~25C et introduit environ 5 1 d'une solu-tion de 35 kg de 2-bromothiophène dans 60 1 de tétra-hydrofuranne. Après amorçage, on laisse la température s'élever jusqu'à 35C, lorsqu'elle se stabilise,.on introduit regulièrement en 1 h 30 et en maintenant la temperature, le reste de la solution de 2-bromothiophène préparee ci-dessus. L'introduction terminée, on agite pendant 2 heures sous argon en maintenant la température entre 30 et 35C.
c) Condensation On refroidit sous agitation à -15C la suspension de pyruvate de lithium obtenue en a~ ci-dessus et introduit régulièrement en 5 minutes environ, en la transvasant par pression d'azote, la solution de maynésien préparée en b) ci-dessus, tout en refroidissant la suspension à
l'aide d'une circulation e~térieure de saumure à une température de -15 à -20C . La temperature s'élève jusqu'à 45C environ. Au cours de l'introduction la solution de magnésien est dispersee par agitation rapide. On rince a l'aide de 35 1 de tétrahydro~uranne puis abaisse régulièrement, en 30 minutes environ, la tem~erature interie~re à 20-25C et agite pendant environ 16 heures sous azote a cette temperature.
On verse la suspension en 15 minutes environ dans un mélange de 140 kg de glace broyée et de 47 1 d'acide chlorhydrique. On maintient la temperature intérieure à 25C par addition de glace si nécessaire. On rince l'appareillage avec 50 1 d'eau et ajuste le pH à 1 par de l'acide chlorhydrique. On agite entre 20 et 25C
jusqu'à dissolution totale, sépare la phase organique et extrait la phase aqueuse à trois reprises avec, à chaque fois, 20 1 de toluène. On joint les phases organiques et ajoute 12 1 d'eau. On introduit ensuite lentement jusqu'à pH 4 1, 5 1 environ d'ammoniaque. On décante et effectue un second lavage avec 12 1 d'eau deminera-lisée puis rajoute un peu d'ammoniaque jusqu'à pEI ~. On sépare la phase organique et la concentre sous pression reduite jusqu'à un volume de 122 1 en maintenant la température intérieure en dessous de ~0C. On recueille ainsi environ 175 1 de toluène contenant du tétrahydro-furanne et de l'eau. On eEfectue -trois entralnements successiEs en distillant dans les r,lêmes condi~ions, avec à chaque fois 70 1 de toluène. On refroidit à 0C et agite pendant 2 heures à cette temperature. On essore le produit obtenu et lave à deux reprises avec 35 ] de toluène à 0C, le seche en étuve et obtient 27,35 kg de produit attendu F = 115C.
Application: Acide ~-methyl 2-thiophène acétique.
On chauffe à ~0C spis azote un mélange de 75 1 d'acide chlorhydrique 22Be et 75 kg de protochlorure d'étain auquel on a ajoute en une fois 125 1 d'acide acétique cristallisable. Après dissolution, on introduit regulière~ent sous agitation et balayage d'azote en 30 minutes, 50 kg d'acide ~-méthyl ~-hydroxy 2-thiophene acetique. On maintient la temperature a 40C tout en agitant pendant 1 h 30 avec un balayage d'azote. On refroidit ensuite entre 20 et 25C et verse en 15 minutes dans un mélange de 150 1 d'eau demineralisée et 100 kg de glace broyée. On agite encore 15 minutes apras addition et extrait la phase aqueuse a 6 reprises par 50 1 de dichloroé-thane a 20C + 2C. On lave les extraits dichloroéthaniques a 4 reprises par 8/5 1 d'acide chlorhydrique 22Be dans 42,5 1 d'eau puis a 2-thiophene acetic of formula (I):
R2 ~ R3 ~ OH (I) Rl SC - C02H
R
in which R represents an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and Rl, R2 and R3, identical or 10 different, each represents a hydrogen atom or an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms.
These products are intermediate products used readable for the preparation of pharmaceutical products, especially anti-inflammatory.
From the products of formula (I) we can prepare according to the procedure described in the publication F. CLEMENCE et al, Eur. J. Med. Chem ~ 1974 (9) 390 or the French Patent No. 2,167,334 of the products of formula (A1:
Rl CH - CO2H (A) R
This process is characterized in that we use a mild metallic reducing agent such as stannous chloride in hydrochloric medium.
These ormule products (A) can then be transformed into end products with properties pharmacological. Such a transformation is described for example in French patents nos 2,068,425 and ~ .167.334.
In the aforementioned reference Eur. J. Med. Chem.
1974 ~ 9) 390, a method of preparing ~ 2 ~ 14 ~ 3 products of formula (I). This process is as follows:
C l COC0 2 ~ ~ C - c 2 And ~ ~ - C - C0 2 H
o ~ CH3Mg I
~ 9 -fH3 C-C02H (I) OH
We have now developed a new process for preparation of derivatives of formula (I) from a 2-halo thiophene and an acid of formula R - C - C02H.
These two products are easily accessible and the I5 reaction can be carried out without isolation of products int: intermediate.
I, e process object of this request is charac-terized in that a product of formula (II) is made to act:
R \ S / \ MgX
in which X represents a halogen a ~ .ome, on a product of formula (III):
O
in which R has the abovementioned meaning and A represents a hydrogen atom, an alkali metal atom or a equivalent of magnesium of an alkaline earth metal, for obtain a ~ res hydrolysis of the magnesium group, the product 30 of Eormule (I) sought.
Among the values that can represent '' substituents R, Rl, R2 and R3, mention may be made of the radicals lower alkyls, namely methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl or tert-butyl.
X can represent a chlorine, iodine or bromine; we prefer the bromine value.
Apart from the hydrogen value, A can represent ter a sodium, potassium or lithium atom. We prefer hydrogen or lithium values, more particularly lithium. A can also represent an equivalent of magnesium or alkaline earth metal such as calcium or barium.
The magnesia31 of formula (II) which is caused to act on the product of formula (III) is preferably prepared extemporaneously in an organic solvent such as tetrahydxofuran or ethyl ether.
When using an alkalln metal salt, preferably lithium salt as product of formula (III), this salt can also be prepared extemporaneously in an organic solvent such as toluene or tetrahydrofuran. We can also use benzene or an ether such as ethyl ether.
The reaction is carried out in the preparation solvent.
ration of magnesia.n or the mixture of the solvents indicated above.
The hydrolysis of magnesium is carried out in medium aqueous acid, the acid used being hydrochloric acid, sulfuric or acetic. We can also operate in presence of ammonium chlorideO
The present invention particularly has for subject a process for the preparation of a product of formula (I '):
OH
- CO2H (I ') I
R
in which R has the meaning indicated above, characterized in that the method is implemented as described above, starting from a halide of 2 - thienyl magnesium.
The process of the present invention more particularly especially for the preparation of a product of formula (I ') in which R represents a methyl radical or ethyl, characterized in that it is used in the process described above, a product of formula (III) in which R represents a methyl or ethyl radical ~
More particularly still, the process which is the subject of the present application relates to the preparation of the acid ~ -methyl ~ -hydroxy 2-thiophene acetic, characterized in that is used in the process described above, a product of formula (II) in which R1, R2 and R3 each represents a hydrogen atom and a product of formula (III) in which R represents a radical methyl.
As a starting material for the present request, preferably use a product of formula (II) in which ~ represents an atom of bromine and a product of formula (III) in which A
represents a hydrogen or lithium atom.
The hydrolysis of the magnesium group obtained is carried out in an acidic aqueous medium.
Finally, the subject of this request concerns particularly a method of preparing the acid ~ methyl ~ -hydroxy 2-thiophene acetic characterized in what we would do 2-thienyl magnesium bromide on lithium pyruvate and hydrolyzes the product obtained using an aqueous acid solution hydrochloric.
The following examples illustrate the invention without however limit it.
EXE. ~, E 1: Acid ~ -methyl ~ -hydroxy 2-thiophene acetic a) nre ~ aration of ~ yruvate de_lithium A 7.96 kg s.uspen.sion is heated to a boil carbonate ~ e lithium in 210 1 of toluene and introduced in 2 to 3 hours with stirring, maintaining the interior temperature between 105 and 108C and in decanted water formed, 24.6 kg of pyruvic acid. We maintains at reflux for 1 h 30 by decanting 4 1 from one mixture of water formed and pyruvic acid.
It is distilled at normal pressure in 30 minutes about to remove the last traces of water and acid. 35 l of a toluene mixture are thus collected.
acid-water.
b) Pré ~ aration du_bromide de thi ~ nyl ma ~ néium 5.74 kg of magnesium are introduced under argon in turnings in 81.5 1 of tetrahydrofuran then approximately 2, .5 g of sublimated iodine. Shake for 10 minutes between - ~ 20 and - ~ 25C and introduces approximately 5 1 of a solu-35 kg of 2-bromothiophene in 60 l of tetra-hydrofuran. After priming, the temperature is left rise up to 35C, when it stabilizes, .on introduced regularly in 1 h 30 and maintaining the temperature, the rest of the 2-bromothiophene solution prepared above. The introduction finished, we shake for 2 hours under argon while maintaining the temperature between 30 and 35C.
c) Condensation The suspension is cooled with stirring to -15C.
lithium pyruvate obtained in a ~ above and introduced regularly in about 5 minutes, by transferring it by nitrogen pressure, the maynesian solution prepared in b) above, while cooling the suspension to using a circulating brine e ~ a temperature from -15 to -20C. The temperature rises up to around 45C. During the introduction the magnesian solution is dispersed by stirring fast. Rinsed with 35 l of tetrahydro ~ uranium then regularly lowers, in about 30 minutes, the tem ~ temperature interie ~ re at 20-25C and stirred for about 16 hours under nitrogen at this temperature.
The suspension is poured in about 15 minutes into a mixture of 140 kg of crushed ice and 47 l of acid hydrochloric. We maintain the interior temperature at 25C by adding ice if necessary. We rinse the apparatus with 50 l of water and adjust the pH to 1 by hydrochloric acid. We stir between 20 and 25C
until complete dissolution, separates the organic phase and extracts the aqueous phase three times with, each times, 20 l of toluene. We join the organic phases and add 12 1 of water. Then slowly introduced up to pH 4 1, approximately 5 1 of ammonia. We decant and performs a second wash with 12 l of deminera-smooth then add a little ammonia until pEI ~. We separates the organic phase and concentrates it under pressure reduced to a volume of 122 1 while maintaining the indoor temperature below ~ 0C. We collect thus approximately 175 l of toluene containing tetrahydro-furan and water. We do it three times successiEs by distilling in r, leme condi ~ ions, with each time 70 l of toluene. Cool to 0C and stirred for 2 hours at this temperature. We wring the product obtained and washed twice with 35] of toluene at 0C, dries it in an oven and obtains 27.35 kg of expected product F = 115C.
Application: Acid ~ -methyl 2-thiophene acetic.
Heated to ~ 0C nitrogen spinnaker a mixture of 75 1 hydrochloric acid 22Be and 75 kg of protochloride tin to which 125 l of acid was added at once acetic acid crystallizable. After dissolution, we introduce regular ~ ent with stirring and nitrogen sweeping 30 minutes, 50 kg of ~ -methyl ~ -hydroxy 2-thiophene acid acetic. The temperature is maintained at 40C while stirring for 1 h 30 with a nitrogen sweep. We then cools between 20 and 25C and pours in 15 minutes in a mixture of 150 l of demineralized water and 100 kg of crushed ice. We stir for another 15 minutes after addition and extract the aqueous phase 6 times per 50 1 of dichloro-thane at 20C + 2C. We wash them dichloroethane extracts 4 times by 8/5 1 hydrochloric acid 22Be in 42.5 1 of water then a
3 reprisespar 50 ] d'eau.
On concentre la solution dichloroethanique sous pression reduite sans dépasser 40C. On recueille environ 225 1 de dichloroéthane et obtient 45,3 kg d'acide attendu brut.
Ce produit est distillé sous une pression de 0~7 torr sans dépasser 120C. On obtient 3~,45 kg de produit attendu.
EXEMPLE 2: Acide ~-méthyl ~-hydroxy 2-thiophène acétique.
On introduit 50 cm3 d'une solution de 375 g de 2-bromothiophene dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne dans un mélange de 5~,3 g de magnésium en tournure dans 750 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute un cristal d'iode.
Après amor~age de la reaction, le res.te de la solution de bromothiophane est introduit sous agitation a 35C en une heure. On continue encore l'agitation deux heures apras la fin de l'introduction en laissant retomber la température a 25C.
On ajoute ensuite a 25C en 45 minutes~ une solution de 102 g d'acide pyruvique dans 500 cm3 de tétrahydro-furanne. On agite 18 heures a 25C puis verse dans 2,6 1 d'un mélange eau-glace renfermant 130 cm3 d'acide suluri-que 66Be. On agite 10 minutes, decante la phase orga-nique et reextrait par 4 foi.s 260 cm3 d'acetate d'ethyle.
Les phases organiques sont lavees par 2 fois 260 cm3 d'eau demineralisee puis reextraites avec 520 cm3 puis.3 fois 12~
260 cm3 de soude aqueuse 2N glacee. Les liqueurs sodees sont lavëes avec 4 fois 260 cm3 d'acetate d'ethyle et acidifiées a pl-l 1 par addition, en présence de glace et sous agitation, de 120 cm3 d'acide chlorhydrique 22Be.
On extrait avec 520 cm3 et 4 fois 260 cm3 d'ace-tate d'ethyle. Les phases organiques sont lavées par 2 fois 260 cm3 d'eau demineralisee, sechees sur sulfate de soude et additionnées d'envixon 10 g de charbon actif. Après essorage, les so~.vants sont evapores à sec sous pression reduite. On obtient 145,S g de produit attendu. 3 times per 50] of water.
The dichloroethane solution is concentrated under pressure reduced without exceeding 40C. We collect about 225 1 of dichloroethane and obtains 45.3 kg of expected crude acid.
This product is distilled under a pressure of 0 ~ 7 torr without exceeding 120C. We obtain 3 ~, 45 kg of expected product.
EXAMPLE 2 Acid ~ -methyl ~ -hydroxy 2-thiophene acetic.
50 cm3 of a solution of 375 g of 2- are introduced.
bromothiophene in 500 cm3 of tetrahydrofuran in a mixture of 5 ~, 3 g of magnesium in turn in 750 cm3 tetrahydrofuran. Add an iodine crystal.
After initiation of the reaction, the res.te of the solution bromothiophane is introduced with stirring at 35C in one hour. We continue the agitation for two hours after the end of the introduction by letting the temperature at 25C.
Then added to 25C in 45 minutes ~ a solution 102 g of pyruvic acid in 500 cm3 of tetrahydro-furan. It is stirred for 18 hours at 25C and then poured into 2.6 1 of a water-ice mixture containing 130 cm3 of sulfuric acid than 66Be. Shake for 10 minutes, decant the organic phase picnic and re-extracted by 4 faiths. 260 cm3 of ethyl acetate.
The organic phases are washed with 2 times 260 cm3 of water demineralized then re-extracted with 520 cm3 then 3 times 12 ~
260 cm3 of ice-cold 2N aqueous sodium hydroxide. Soda liqueurs are washed with 4 times 260 cm3 of ethyl acetate and acidified to pl-l 1 by addition, in the presence of ice and with stirring, of 120 cm3 of hydrochloric acid 22Be.
Extracted with 520 cm3 and 4 times 260 cm3 of ace-tate of ethyl. The organic phases are washed twice 260 cm3 of demineralized water, dried over sodium sulfate and added with about 10 g of activated carbon. After spin, so ~ .vants are evaporated to dryness under pressure scaled down. 145.5 g of expected product are obtained.
Claims (7)
(I) dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone et R1, R2 et R3, identiques ou dif-férents,représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, carac-térisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (II):
(II) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R1, R2 et R3 ont la signification précitée, sur un produit de formule (III):
(III) dans laquelle R a la signification précitée et A représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un équivalent de magnésium ou d'un métal alcalino-terreux, pour obtenir après hydrolyse du groupe magnésien, le produit de formule (I) cherché. 1. Process for the preparation of acid derivatives .alpha.-hydroxy 2-thiophene acetic of formula (I):
(I) in which R represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and R1, R2 and R3, identical or different each represents a hydrogen atom or a alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, charac-terized in that a product of formula (II) is made to act:
(II) in which X represents a halogen atom and R1, R2 and R3 have the above meaning, on a product of formula (III):
(III) in which R has the abovementioned meaning and A represents a hydrogen atom, an alkali metal atom or a equivalent of magnesium or an alkaline earth metal, to obtain after hydrolysis of the magnesium group, the product of formula (I) sought.
(I') dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que au départ, l'on fait agir un halogénure de 2-thiényl magnésium sur un produit de formule III:
(III) dans laquelle R a la signification précitée et A représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un équivalent de magnésium ou d'un métal alcalino-terreux, pour obtenir après hydrolyse du groupe magnésien, le produit de formule (I') cherché. 2. Method according to claim 1, for the preparation of a product of formula (I '):
(I ') in which R represents an alkyl radical having 1 with 4 carbon atoms, characterized in that at the start, a 2-thienyl magnesium halide is made to act on a product of formula III:
(III) in which R has the abovementioned meaning and A represents a hydrogen atom, an alkali metal atom or a equivalent of magnesium or an alkaline earth metal, to obtain after hydrolysis of the magnesium group, the product of formula (I ') sought.
(III) dans laquelle R représente un radical méthyle et A repré-sente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un équivalent de magnésium ou d'un métal alcalino-terreux, pour obtenir après hydrolyse du groupe magnésien, le produit cherché. 4. Method according to claim 1, 2 or 3, for the preparation of .alpha.-methyl .alpha.-hydroxy 2-thiophene acid acetic, characterized in that at the outset, act a 2-thienyl magnesium halide on a product of formula (III):
(III) in which R represents a methyl radical and A represents smells like a hydrogen atom, an alkali metal atom or an equivalent of magnesium or an alkali metal earthy, to obtain after hydrolysis of the magnesium group, the product sought.
(II) dans laquelle X représente un atome de brome et R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone sur un produit de formule R-CO-CO2A dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à
4 atomes de carbone et A représente un atome d'hydrogène ou de lithium. 5. Method according to claim 1, 2 or 3, characterized in that at the outset, a product is made to act of formula (II):
(II) in which X represents a bromine atom and R1, R2 and R3, identical or different, each represent a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 atoms of carbon on a product of formula R-CO-CO2A in which R represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and A represents a hydrogen atom or lithium.
) 7. Method according to claim 1, 2 or 3, for the preparation of .alpha.-methyl .alpha.-hydroxy 2-thiophene acid acetic, characterized in that the bromide is made to act of 2-thienyl magnesium on lithium pyruvate and hydrolyzes the product obtained using a solution aqueous hydrochloric acid.
)
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