Procédé de préparation d'une forme thérapeutiquement active de la thréo-2-dichlorométhyl-4- hydroxyméthyl-5-p-nitrophényl-oxazoline-2. On sait que l'on peut préparer les formes thréo des 1-p-nitrophényl-2-amino-propane- diols-1,3 et des composés correspondants por tant un groupement acylamido en position 2 par hydrolyse des thréo-4-hydroxyméthyl (ou acyloxyméthyl)-5-p-nitrophényl-oxazolines-2 substituées en position 2.
Comme pro duits de départ .pour la préparation de ces oxazolines, les formes érythro (encore appelées allo ) des 1-p-nitrophényl-2-acyl- amido-propanedials-1,3 conviennent, et à un stade ou un autre, le procédé comporte une opération d'épimérisation.
A. la suite de recherches relatives au pro cédé précédent, la brevetée a maintenant trouvé que l'on peut facilement obtenir les oxazolines thréo recherchées, de formule gé nérale:
EMI0001.0021
sans qu'elles contiennent des quantités subs tantielles de l'épimère érythro, si les érythro- 1-p-nitrophényl.-2-acylamido-propanediols-1,3 sont d'abord transformés en dérivés du type:
EMI0001.0027
Dans ces formules R représente un groupe ment acyle ou carbalcoxy, Rl -un groupe alcoyle aliphatique ne contenant pas plus de 3 atomes de carbone (de préférence un groupe éthyle ou éthyle halogéno-substitué), et R2 soit un hydrogène, soit W groupement R.
Le présent brevet concerne -un procédé de préparation d'une forme thérapeutiquement active de la thréo-2-dichlorométhyl-4-hydroxy- méthyl-5-p-nitrophényl-oxazoline-2, c'est-à-dire des formes optiques DL et D (-) de ce com posé, qui sont aussi utilisées dans une forte mesure comme intermédiaires pour la prépa ration des formes optiques correspondantes du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido- propanediol-1,3, dont la forme D(-) est,
l'antibiotique connu sous le nom-de chlor- amphénicol .
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on traite avec un alcali l'ester nitrique de l'érythro-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-3- acyloxy-propanol-1, de formule
EMI0001.0047
dans laquelle le groupe acyle est facilement hydrolysàble, ledit ester étant utilisé, sous forme optique conduisant à l'obtention d'une forme thérapeutiquement active de la thréo- 24idichlorométhyl-'4-hydroxyméthyl-5-p-nitro- phényl-oxazoline-2.
L'oxazoline ainsi obtenue (forme optique DL ou D) est une substance connue et, comme déjà dit, sert d'antibiotique ou de produit intermédiaire pour la préparation d'autres antibiotiques.
De préférence, on utilise comme alcali la soude et on effectue le traitement à l'alcali à froid ou à une température modérée, par exemple n'excédant pas 40 C. La réaction est de préférence effectuée dans un solvant hydro-organique tel que l'alcool éthylique aqueux.
Le groupe acyle en position 3 de l'ester nitrique du propanol de départ doit être un groupe facilement hydrolysable, tel qu'acétyle, benzoyle, nitrobenzoyle, succinyle, carbéthoxy, etc., de sorte qu'il s'hydrolyse dans les condi tions de réaction, c'est-à-dire lors de l'épimé- risation et de la formation du noyau oxazoline.
L'oxazoline obtenue [forme optique DL ou D;(-) ] possède la formule suivante
EMI0002.0016
L'ester nitrique de départ peut être pré paré de la façon suivante: on traite l'érythro lrp-nitrophényl-2-dichloracétamido-3-ac6toxy- propanol-1 (forme optique DL ou L) par l'acide nitrique concentré (d = 1,50).
On traite ensuite la solution ou suspension alcoolique de l'ester nitrique résultant avec un léger excès d'-tune solution de soude ou de potasse, à température ambiante ou à tempé rature modérée (c'est-à-dire à une tempéra ture n'excédant pas 40 ) pour former la thréo-2-dichlorométhyl-4-hydroxym6thyl-5-p- nitrophényl-oxazoline-2 (forme optique DL ou D).
Un avantage particulier du procédé selon l'invention est que l'on peut obtenir directe- ment l'oxazoline désirée à l'état pur, sans qu'elle soit contaminée par d'autres isomères, et que l'on peut la transformer telle quelle (par dissolution dans un acide minéral dilué et neutralisation par une base) en DL- ou D thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-pro- panediol-1,3.
Le procédé selon l'invention est illustré par les exemples suivants Exemple <I>1:</I> On a ajouté en agitant 1,0 g de DL-éry- thro i 1- p -initrophény l'- 2- dichloracétamido-3- acétoxy-propanol-1 dans 4 cm3 d'acide nitri que (d = 1,50), refroidi à - 60 . On a laissé la solution nitrique jaune pâle se réchauffer spontanément à 0 pendant environ une heure en agitant.
On a versé alors la solution dans un mélange de 25 cm3 d'eau et 25 g de glace, maintenu sous agitation, et on a agité la sus pension ainsi obtenue pendant 15 minutes. On a filtré le solide blanc, l'a pulvérisé dans un mortier et lavé à l'eau.
Le rendement en ester nitrique brut est sensiblement quantitatif. Par cristallisation dans le méthanol (15 cm3), le produit brut donne l'ester nitrique pur du DL - érythro - 1 - p - nitrophényl - 2 - dichlor- acétamido-3-acétoxy-propanol-1 sous forme de cubes jaune pâle, fondant à 126-127 . Le rendement en produit pur est 0,80 g, soit 71,5 % du rendement théorique.
On met en suspension 410 mg de l'ester nitrique ainsi préparé dans 8 cms de métha nol à 0 . A la suspension maintenue sous agi tation, on ajoute lentement 1 cm3 d'une solu tion de soude<B>2N.</B> Après trois minutes, on obtient une solution jaune pâle que l'on chauffe progressivement à 30-40 . On main tient à cette température pendar@t 10 minutes, puis on refroidit le mélange réactionnel à 10 et on le neutralise avec une solution d'acide acétique<B>2N.</B> Quand on ajoute de l'eau dis tillée, le produit cristallise sous forme de la melles jaune pâle.
Par cristallisation dans le méthanol aqueux, le produit donne la DL- thréo-2 -#dichlorométhyl-4-hydroxyméthyl-5-p- r_itrophényl-oxazôline-2, fondant à 128-129 . <I>Exemple 2:</I> On a ajouté régulièrement, en agitant, 1,35 g de L-érythro-1-p-nitrophényl-2-dichlor- acétamido-3-acétoxy-propanol-1 à de l'acide nitrique (d = 1,50) refroidi à environ -30 . On a laissé le mélange réactionnel se réchauf fer spontanément à 0 et on a versé la solu tion limpide et incolore ainsi obtenue, en agi tant, sur un mélange glace-eau (20 g).
On a agité pendant 10 minutes la suspension micro- cristalline blanche avant de filtrer et de laver à l'eau l'ester nitrique du L-érythro-1-p-nitro- .phényl-2-dichloracétamido-3-acétoxy- propa- nol-1. Le rendement est 90 % de la théorie (1,35 g) et le point de fusion du produit après cristallisation dans le méthanol 139 à 140 .
On met en suspension 2,0 g de cet- ester nitrique dans 10 cm3 de méthanol, et on ajoute alors un léger excès de soude 2 N. On obtient d'abord une solution jaune, puis des cristaux se séparent. Après repos de 3/4 d'heure à la température ambiante et,de 10 minutes à 35 , on refroidit la solution à 5 avant de séparer par filtration les cristaux jaune pâle.
On obtient 1,15 g de D-thréo-2-dichlorométhyl-4- hydroxyméthyl - 5 - p-nitrophényl-oxazoline-2 avec un rendement égal à77,5%.du rendement théorique. Le produit fond à 133-135 .
Le rendement global pour les deux opéra- tions est 70 % du rendement théorique. <I>Exemple 3:</I> On a ajouté régulièrement, en cinq minu tes et en agitant, 0,96 g de DL-érythro-1-p nitrophényl-2-dichloracétamido-3-benzoxy-pro- panol-1 à. de l'acide nitrique (d =1,50) à environ<B>-300.</B> En l'espace d'une heure, on a laissé la solution jaune pâle se réchauffer spontanément à 0 .
La solution a été alors vergée sur un mélange de 25 cm3 d'eau et 25 g de glace maintenu sous agitation. On a agité pendant 15 minutes, puis on a filtré la sus pension blanche, lavé soigneusement le solide à l'eau et on l'a séché dans un exsiccateur à vide. Le rendement (1,10 g) est 95 %,
car il y a eu dinitration et le produit est l'ester nitrique du DL-érythro-1-p-nitrophényl-2-di- chloracétamido-3-m'-nitrobenzoxy-propanol-1. Après cristallisation dans le méthanol, le point de fusion du produit est<B>138,8</B> à 141 5.
On met en suspension 0,6 g de cet ester nitrique dans 12 cm3 de méthanol à 0 , main tenu sous agitation, et on ajoute 1,5 cms de soude 2 N pour obtenir une solution jaune pâle. On chauffe alors le mélange réactionnel à 30-40 et le maintient à cette température pendant 10 minutes. On refroidit la solution à 10 avant de précipiter l'oxazoline par addi tion d'eau distillée. Le rendement en cristaux (0,23 g) est 641/o du rendement théorique.
La DL-thréo-2-dichlorométhyl-4-hydroxymé- thyl-5-p-nitrophényl-oxazoline-2 ainsi obtenue fond à 127-128 5. <I>Exemple 4:</I> De la manière décrite dans les exemples précédents, on a transformé 1,98 g de DL érythro-1-p-nitrophén#,îl-2-dichloracétamido-3- carbéthoxyoxy-propanol-1 en ester nitrique correspondant.
Le rendement en ester nitri- que (2,05 g) est 44 % de la théorie et le point de fusion du produit 120-123 5.
On dissout l'ester nitrique brut obtenu ci-dessus dans 20 cms de méthanol à 0 et on ajoute 5 cm3 de soude 2 N. On maintient la solution à 30-40 pendant 10 minutes et on la refroidit à 10 . Le produit cristallise par addition d'eau distillée. Le rendement en DL-thréo-2-dichlorométhyl-4-hydroxyméthyl- 5-p-nitrophényl-oxazoline-2 est 60% de la théorie et le produit fond à 123(15-12811.
<I>Exemple 5:</I> De la manière décrite dans les exemples précédents, on a transformé 2 g de DL-éry thro-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-3-suc- cinoxy-propar < ol-1 en ester nitrique correspon dant. L'ester nitrique brut, qui n'est pas obtenu sous forme cristalline, est transformé directement en oxazoline par traitement de la solution méthanolique à 30-40 avec de la soude 2 N,
ajoutée goutte à goutte et à une vitesse telle que le milieu réactionnel reste tou jours exactement alcalin au papier de Jaune Clayton. On maintient lemélange réactionnel à 30-40 pendant 10 minutes après la der- niére addition de soude, puis on refroidit à 10 . L'oxazoline est isolée, comme décrit dans les exemples précédents.
Exemple <I>6:</I> 410 mg de l'ester nitrique du DL-érythro 1-p-nitroph6nyl=2-dichloracétamido-3-acétoxy- propanol-1 (préparé comme dans l'exemple 1) sont mis en suspension dans 8 cm3 de métha nol à 0 , et on ajoute progressivement 1,5 em3 de potasse 2 N.
On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 1 heure à 0 et on chauffe alors à 30-40 pendant 10 minutes. On isole le produit en refroidissant d'abord le mélange réactionnel à 10 ,<B>_</B>puis en ajoutant de l'eau distillée. On obtient 210 mg de DL-thréo-2-di- chlorométhyl-4-hyd.roxyméthyl?-5- p-nitrophé- nyl-oxazoline-2 (P. F. 127-128 ) avec un ren dement égal .à 76 % du rendement théorique.
A process for preparing a therapeutically active form of threo-2-dichloromethyl-4-hydroxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazoline-2. It is known that the threo forms of 1-p-nitrophenyl-2-amino-propanediols-1,3 and of the corresponding compounds bearing an acylamido group in position 2 can be prepared by hydrolysis of threo-4-hydroxymethyl ( or acyloxymethyl) -5-p-nitrophenyl-oxazolines-2 substituted in position 2.
As starting products for the preparation of these oxazolines, the erythro (also called allo) forms of the 1-p-nitrophenyl-2-acyl-amido-propanedials-1,3 are suitable, and at one stage or another, the process comprises an epimerization operation.
A. following research relating to the preceding process, the patentee has now found that the desired threo oxazolines can easily be obtained, of general formula:
EMI0001.0021
without containing substantial amounts of the erythro epimer, if the erythro-1-p-nitrophenyl.-2-acylamido-propanediols-1,3 are first converted into derivatives of the type:
EMI0001.0027
In these formulas R represents an acyl or carbalkoxy group, Rl -an aliphatic alkyl group containing not more than 3 carbon atoms (preferably an ethyl or halo-substituted ethyl group), and R2 either a hydrogen or W group R .
The present patent relates to a process for the preparation of a therapeutically active form of threo-2-dichloromethyl-4-hydroxy-methyl-5-p-nitrophenyl-oxazoline-2, that is to say optical forms DL and D (-) of this compound, which are also used to a large extent as intermediates for the preparation of the corresponding optical forms of threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-propanediol-1,3, of which the form D (-) is,
the antibiotic known as chlor-amphenicol.
This process is characterized in that the nitric ester of erythro-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-acyloxy-propanol-1, of formula, is treated with an alkali
EMI0001.0047
in which the acyl group is easily hydrolyzable, said ester being used, in optical form resulting in obtaining a therapeutically active form of threo-24idichloromethyl-'4-hydroxymethyl-5-p-nitro-phenyl-oxazoline-2 .
The oxazoline thus obtained (optical form DL or D) is a known substance and, as already said, serves as an antibiotic or as an intermediate for the preparation of other antibiotics.
Preferably, sodium hydroxide is used as alkali and the treatment is carried out with the alkali cold or at a moderate temperature, for example not exceeding 40 C. The reaction is preferably carried out in a hydro-organic solvent such as aqueous ethyl alcohol.
The acyl group in position 3 of the nitric ester of the starting propanol should be an easily hydrolyzable group, such as acetyl, benzoyl, nitrobenzoyl, succinyl, carbethoxy, etc., so that it hydrolyzes under the conditions reaction, ie during epimerization and formation of the oxazoline ring.
The oxazoline obtained [optical form DL or D; (-)] has the following formula
EMI0002.0016
The starting nitric ester can be prepared in the following way: the erythro lrp-nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-acetoxy-propanol-1 (optical form DL or L) is treated with concentrated nitric acid (d = 1.50).
The alcoholic solution or suspension of the resulting nitric ester is then treated with a slight excess of a sodium or potash solution, at room temperature or at moderate temperature (that is to say at a temperature n (not exceeding 40) to form threo-2-dichloromethyl-4-hydroxym6thyl-5-p-nitrophenyl-oxazoline-2 (optical form DL or D).
A particular advantage of the process according to the invention is that the desired oxazoline can be obtained directly in the pure state, without it being contaminated by other isomers, and that it can be converted as such. which (by dissolution in a dilute mineral acid and neutralization with a base) in DL- or D threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-pro- panediol-1,3.
The process according to the invention is illustrated by the following examples Example <I> 1: </I> 1.0 g of DL-erythro i 1- p -initrophény l'- 2-dichloracétamido- was added while stirring. 3- acetoxy-propanol-1 in 4 cm3 of nitric acid (d = 1.50), cooled to - 60. The pale yellow nitric solution was allowed to warm spontaneously to 0 for about an hour with stirring.
The solution was then poured into a mixture of 25 cm 3 of water and 25 g of ice, kept under stirring, and the suspension thus obtained was stirred for 15 minutes. The white solid was filtered, pulverized in a mortar and washed with water.
The yield of crude nitric ester is substantially quantitative. By crystallization from methanol (15 cm3), the crude product gives the pure nitric ester of DL - erythro - 1 - p - nitrophenyl - 2 - dichlor- acetamido-3-acetoxy-propanol-1 in the form of pale yellow cubes, melting at 126-127. The yield of pure product is 0.80 g, ie 71.5% of the theoretical yield.
410 mg of the nitric ester thus prepared are suspended in 8 cms of methanol at 0. To the suspension kept under stirring, 1 cm3 of a <B> 2N sodium hydroxide solution. </B> is slowly added. After three minutes, a pale yellow solution is obtained which is gradually heated to 30-40. We keep at this temperature for 10 minutes, then cool the reaction mixture to 10 and neutralize it with <B> 2N acetic acid solution. </B> When adding distilled water, the product crystallizes as a pale yellow mole.
On crystallization from aqueous methanol the product gives DL-threo-2 - # dichloromethyl-4-hydroxymethyl-5-p-r_itrophenyl-oxazolin-2, melting point 128-129. <I> Example 2: </I> 1.35 g of L-erythro-1-p-nitrophenyl-2-dichlor-acetamido-3-acetoxy-propanol-1 was added regularly, with stirring, to nitric acid (d = 1.50) cooled to about -30. The reaction mixture was allowed to warm up spontaneously to 0 and the clear and colorless solution thus obtained was poured, with stirring, onto an ice-water mixture (20 g).
The white microcrystalline suspension was stirred for 10 minutes before filtering and washing with water the nitric ester of L-erythro-1-p-nitro- .phenyl-2-dichloracetamido-3-acetoxy-propa-. nol-1. The yield is 90% of theory (1.35 g) and the melting point of the product after crystallization from methanol 139 to 140.
2.0 g of nitric ester are suspended in 10 cm3 of methanol, and a slight excess of 2N sodium hydroxide is then added. A yellow solution is first obtained, then crystals separate. After standing for 3/4 hour at room temperature and 10 minutes at 35, the solution is cooled to 5 before filtering off the pale yellow crystals.
1.15 g of D-threo-2-dichloromethyl-4-hydroxymethyl - 5 - p-nitrophenyl-oxazoline-2 are obtained with a yield equal to 77.5% .du theoretical yield. The product melts at 133-135.
The overall yield for the two operations is 70% of the theoretical yield. <I> Example 3: </I> Was added regularly, over five minutes and with stirring, 0.96 g of DL-erythro-1-p nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-benzoxy-propanol-1 at. of nitric acid (d = 1.50) to about <B> -300. </B> Within an hour, the pale yellow solution was allowed to spontaneously warm to 0.
The solution was then laid on a mixture of 25 cm3 of water and 25 g of ice kept under stirring. Stirred for 15 minutes, then the white suspension was filtered, the solid washed well with water and dried in a vacuum desiccator. The yield (1.10 g) is 95%,
since there has been dinitration and the product is the nitric ester of DL-erythro-1-p-nitrophenyl-2-di-chloracetamido-3-m-nitrobenzoxy-propanol-1. After crystallization from methanol, the melting point of the product is <B> 138.8 </B> at 1415.
0.6 g of this nitric ester is suspended in 12 cm 3 of methanol at 0, while still being stirred, and 1.5 cm 3 of 2 N sodium hydroxide are added to obtain a pale yellow solution. The reaction mixture is then heated to 30-40 and maintained at this temperature for 10 minutes. The solution is cooled to 10 before precipitating the oxazoline by adding distilled water. The yield of crystals (0.23 g) is 641% of the theoretical yield.
The DL-threo-2-dichloromethyl-4-hydroxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazoline-2 thus obtained melts at 127-128 5. <I> Example 4: </I> As described in the examples above, 1.98 g of DL erythro-1-p-nitrophen #, Il-2-dichloracetamido-3-carbethoxyoxy-propanol-1 was converted to the corresponding nitric ester.
The yield of nitric ester (2.05 g) is 44% of theory and the melting point of the product 120-1235.
The crude nitric ester obtained above is dissolved in 20 cm3 of methanol at 0 and 5 cm3 of 2N sodium hydroxide are added. The solution is maintained at 30-40 for 10 minutes and it is cooled to 10. The product crystallizes on addition of distilled water. The yield of DL-threo-2-dichloromethyl-4-hydroxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazoline-2 is 60% of theory and the product melts at 123 (15-12811.
<I> Example 5: </I> As described in the previous examples, 2 g of DL-erythro-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-suc-cinoxy-propar <ol- 1 in the corresponding nitric ester. The crude nitric ester, which is not obtained in crystalline form, is transformed directly into oxazoline by treating the 30-40 methanolic solution with 2N sodium hydroxide,
added dropwise and at a rate such that the reaction medium always remains exactly alkaline to the Yellow Clayton paper. The reaction mixture is kept at 30-40 for 10 minutes after the last addition of sodium hydroxide, then cooled to 10. The oxazoline is isolated, as described in the previous examples.
Example <I> 6: </I> 410 mg of the nitric ester of DL-erythro 1-p-nitroph6nyl = 2-dichloracetamido-3-acetoxy-propanol-1 (prepared as in Example 1) are placed in suspension in 8 cm3 of methanol at 0, and one gradually adds 1.5 em3 of 2N potash.
The reaction mixture is allowed to stand for 1 hour at 0 and then heated at 30-40 for 10 minutes. The product is isolated by first cooling the reaction mixture to 10. <B> _ </B> and then adding distilled water. 210 mg of DL-threo-2-di-chloromethyl-4-hydroxymethyl -5- p-nitrophenyl-oxazoline-2 (PF 127-128) are obtained with a yield equal to 76% of the yield. theoretical.