CH298327A - A process for preparing a therapeutically active form of threo-2-dichloromethyl-4-hydroxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazoline-2. - Google Patents

A process for preparing a therapeutically active form of threo-2-dichloromethyl-4-hydroxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazoline-2.

Info

Publication number
CH298327A
CH298327A CH298327DA CH298327A CH 298327 A CH298327 A CH 298327A CH 298327D A CH298327D A CH 298327DA CH 298327 A CH298327 A CH 298327A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
nitrophenyl
oxazoline
threo
group
acyl group
Prior art date
Application number
Other languages
French (fr)
Inventor
Company Parke Davis
Original Assignee
Parke Davis & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Parke Davis & Co filed Critical Parke Davis & Co
Publication of CH298327A publication Critical patent/CH298327A/en

Links

Landscapes

  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  

  Procédé de préparation d'une forme     thérapeutiquement    active de la     thréo-2-dichlorométhyl-4-          hydroxyméthyl-5-p-nitrophényl-oxazoline-2.       On sait que l'on peut préparer les formes       thréo    des     1-p-nitrophényl-2-amino-propane-          diols-1,3    et des composés correspondants por  tant un groupement     acylamido    en position 2  par hydrolyse des     thréo-4-hydroxyméthyl    (ou       acyloxyméthyl)-5-p-nitrophényl-oxazolines-2          substituées    en position 2.

   Comme pro  duits de départ .pour la préparation de  ces     oxazolines,    les formes     érythro    (encore  appelées      allo )    des     1-p-nitrophényl-2-acyl-          amido-propanedials-1,3    conviennent, et à un  stade ou un autre, le procédé comporte une  opération     d'épimérisation.     



       A.    la     suite    de recherches relatives au pro  cédé précédent, la brevetée a maintenant  trouvé que l'on peut facilement obtenir les       oxazolines        thréo    recherchées, de formule gé  nérale:  
EMI0001.0021     
    sans qu'elles contiennent des quantités subs  tantielles de     l'épimère        érythro,    si les     érythro-          1-p-nitrophényl.-2-acylamido-propanediols-1,3     sont d'abord     transformés    en dérivés du type:

    
EMI0001.0027     
    Dans ces formules R représente un groupe  ment acyle ou     carbalcoxy,        Rl        -un    groupe  alcoyle aliphatique ne contenant pas plus de  3 atomes de carbone (de préférence un groupe  éthyle ou éthyle     halogéno-substitué),    et R2  soit un hydrogène,     soit    W groupement R.  



  Le présent brevet concerne     -un    procédé de  préparation d'une forme     thérapeutiquement     active de la     thréo-2-dichlorométhyl-4-hydroxy-          méthyl-5-p-nitrophényl-oxazoline-2,    c'est-à-dire  des formes optiques DL et D (-) de ce com  posé, qui sont aussi utilisées dans une forte  mesure comme intermédiaires pour la prépa  ration des formes optiques correspondantes  du     thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-          propanediol-1,3,    dont la forme D(-) est,

         l'antibiotique    connu     sous    le     nom-de         chlor-          amphénicol .     



  Ce procédé est caractérisé en ce que l'on  traite avec un alcali     l'ester    nitrique de       l'érythro-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-3-          acyloxy-propanol-1,    de formule  
EMI0001.0047     
    dans laquelle le groupe acyle est facilement       hydrolysàble,    ledit ester étant     utilisé,    sous  forme optique conduisant à     l'obtention    d'une       forme        thérapeutiquement    active de la thréo-           24idichlorométhyl-'4-hydroxyméthyl-5-p-nitro-          phényl-oxazoline-2.     



       L'oxazoline    ainsi obtenue (forme optique  DL ou D) est une substance connue et, comme  déjà dit, sert d'antibiotique ou de produit  intermédiaire pour la préparation d'autres  antibiotiques.  



  De préférence, on utilise comme alcali la  soude et on effectue le traitement à l'alcali  à froid ou à une température modérée, par  exemple n'excédant pas 40  C. La réaction est  de préférence effectuée dans un solvant       hydro-organique    tel que l'alcool éthylique  aqueux.  



  Le groupe acyle en position 3 de l'ester  nitrique du propanol de départ doit être un       groupe    facilement hydrolysable, tel qu'acétyle,       benzoyle,        nitrobenzoyle,        succinyle,        carbéthoxy,     etc., de sorte qu'il s'hydrolyse dans les condi  tions de réaction, c'est-à-dire lors de     l'épimé-          risation    et de la formation du noyau     oxazoline.     



       L'oxazoline    obtenue [forme optique DL ou       D;(-)    ] possède la     formule    suivante  
EMI0002.0016     
    L'ester nitrique de départ peut être pré  paré de la façon suivante: on traite l'érythro       lrp-nitrophényl-2-dichloracétamido-3-ac6toxy-          propanol-1    (forme optique DL ou L) par  l'acide     nitrique    concentré (d = 1,50).  



  On traite     ensuite    la solution ou     suspension     alcoolique de l'ester nitrique résultant avec  un léger excès     d'-tune    solution de soude ou de  potasse, à température ambiante ou à tempé  rature modérée (c'est-à-dire à une tempéra  ture n'excédant pas 40 ) pour former la       thréo-2-dichlorométhyl-4-hydroxym6thyl-5-p-          nitrophényl-oxazoline-2    (forme optique DL  ou D).  



  Un avantage particulier du procédé selon  l'invention est que l'on peut obtenir directe-    ment     l'oxazoline    désirée à l'état pur, sans  qu'elle soit     contaminée    par d'autres isomères,  et que l'on peut la transformer telle quelle  (par dissolution dans un acide minéral dilué  et neutralisation par une base) en DL- ou D       thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-pro-          panediol-1,3.     



  Le procédé selon l'invention est illustré  par les exemples suivants         Exemple   <I>1:</I>  On a ajouté en agitant 1,0     g    de     DL-éry-          thro        i    1- p     -initrophény        l'-    2-     dichloracétamido-3-          acétoxy-propanol-1    dans 4     cm3    d'acide nitri  que (d = 1,50), refroidi à - 60 . On a laissé  la solution nitrique jaune pâle se réchauffer  spontanément à 0  pendant environ une heure  en agitant.

   On a versé alors la solution dans  un mélange de 25     cm3    d'eau et 25 g de glace,  maintenu     sous        agitation,    et on a agité la sus  pension ainsi obtenue pendant 15 minutes. On  a filtré le solide blanc, l'a pulvérisé dans un  mortier et lavé à l'eau.

   Le rendement en ester  nitrique brut est sensiblement     quantitatif.    Par  cristallisation dans le méthanol (15     cm3),    le  produit brut donne l'ester     nitrique    pur du  DL -     érythro    - 1 - p -     nitrophényl    - 2 -     dichlor-          acétamido-3-acétoxy-propanol-1    sous forme de  cubes jaune pâle, fondant à 126-127 . Le  rendement en produit pur est 0,80 g, soit  71,5 % du rendement théorique.  



  On met en suspension 410 mg de l'ester  nitrique ainsi préparé     dans    8     cms    de métha  nol à 0 . A la suspension maintenue sous agi  tation, on ajoute lentement 1     cm3    d'une solu  tion de soude<B>2N.</B> Après trois minutes, on  obtient une solution jaune pâle que l'on  chauffe progressivement à     30-40 .    On main  tient à cette température     pendar@t    10 minutes,  puis on refroidit le mélange réactionnel à 10   et on le neutralise avec une solution d'acide  acétique<B>2N.</B> Quand on ajoute de l'eau dis  tillée, le produit cristallise sous forme de la  melles jaune pâle.

   Par cristallisation dans le  méthanol aqueux, le produit donne la     DL-          thréo-2        -#dichlorométhyl-4-hydroxyméthyl-5-p-          r_itrophényl-oxazôline-2,    fondant à 128-129 .      <I>Exemple 2:</I>  On a ajouté régulièrement, en agitant,  1,35 g de     L-érythro-1-p-nitrophényl-2-dichlor-          acétamido-3-acétoxy-propanol-1    à de l'acide  nitrique (d = 1,50) refroidi à environ -30 .  On a laissé le mélange réactionnel se réchauf  fer spontanément à 0  et on a versé la solu  tion limpide et incolore ainsi obtenue, en agi  tant, sur un mélange glace-eau (20 g).

   On a  agité pendant 10 minutes la suspension     micro-          cristalline    blanche avant de filtrer et de laver  à l'eau l'ester nitrique du     L-érythro-1-p-nitro-          .phényl-2-dichloracétamido-3-acétoxy-        propa-          nol-1.        Le        rendement        est        90        %        de        la        théorie     (1,35 g) et le point de     fusion    du produit  après cristallisation dans le méthanol 139 à  140 .  



  On met en suspension 2,0 g de cet- ester  nitrique dans 10     cm3    de méthanol, et on ajoute  alors un léger excès de soude 2 N. On obtient  d'abord une solution jaune, puis des cristaux  se séparent. Après repos de 3/4 d'heure à la  température ambiante     et,de    10 minutes à 35 ,  on refroidit la solution à 5  avant de séparer  par filtration les cristaux jaune pâle.

   On  obtient 1,15 g de     D-thréo-2-dichlorométhyl-4-          hydroxyméthyl    - 5 -     p-nitrophényl-oxazoline-2          avec        un        rendement        égal        à77,5%.du        rendement     théorique. Le produit fond à 133-135 .  



  Le rendement global pour les deux     opéra-          tions        est        70        %        du        rendement        théorique.       <I>Exemple 3:</I>  On a ajouté régulièrement, en cinq minu  tes et en     agitant,    0,96 g de DL-érythro-1-p       nitrophényl-2-dichloracétamido-3-benzoxy-pro-          panol-1    à. de l'acide nitrique (d =1,50) à  environ<B>-300.</B> En l'espace d'une heure, on a  laissé la solution jaune pâle se réchauffer  spontanément à 0 .

   La solution a été alors  vergée sur un mélange de 25     cm3    d'eau et 25 g  de glace maintenu sous agitation. On a agité  pendant 15 minutes, puis on a filtré la sus  pension blanche, lavé soigneusement le solide  à l'eau et on l'a séché dans     un        exsiccateur    à       vide.        Le        rendement        (1,10        g)        est        95        %,

          car     il y a eu     dinitration    et le produit est l'ester  nitrique du DL-érythro-1-p-nitrophényl-2-di-         chloracétamido-3-m'-nitrobenzoxy-propanol-1.     Après cristallisation dans le méthanol, le  point de fusion du produit est<B>138,8</B> à 141  5.  



  On met en suspension 0,6 g de cet ester  nitrique dans 12     cm3    de méthanol à 0 , main  tenu     sous    agitation, et on ajoute 1,5     cms    de  soude 2 N pour obtenir une solution jaune  pâle. On chauffe alors le mélange     réactionnel     à     30-40     et le maintient à cette température  pendant 10     minutes.    On refroidit la solution  à 10  avant de précipiter     l'oxazoline    par addi  tion d'eau     distillée.    Le rendement en cristaux  (0,23 g) est     641/o    du rendement théorique.

    La     DL-thréo-2-dichlorométhyl-4-hydroxymé-          thyl-5-p-nitrophényl-oxazoline-2    ainsi obtenue  fond à 127-128  5.    <I>Exemple 4:</I>  De la manière décrite     dans    les exemples  précédents, on a     transformé    1,98 g de DL       érythro-1-p-nitrophén#,îl-2-dichloracétamido-3-          carbéthoxyoxy-propanol-1    en ester     nitrique     correspondant.

   Le rendement en ester     nitri-          que        (2,05        g)        est        44        %        de        la        théorie        et        le        point     de fusion du produit 120-123  5.  



  On dissout l'ester nitrique brut obtenu  ci-dessus dans 20     cms    de méthanol à 0  et  on ajoute 5     cm3    de soude 2 N. On maintient  la solution à     30-40     pendant 10 minutes et  on la refroidit à 10 . Le produit cristallise  par addition d'eau distillée. Le rendement en       DL-thréo-2-dichlorométhyl-4-hydroxyméthyl-          5-p-nitrophényl-oxazoline-2        est        60%        de        la     théorie et le produit fond à     123(15-12811.     



  <I>Exemple 5:</I>  De la manière décrite dans les exemples  précédents, on a transformé 2 g de DL-éry       thro-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-3-suc-          cinoxy-propar < ol-1    en ester nitrique correspon  dant. L'ester nitrique brut, qui n'est pas  obtenu sous forme cristalline, est transformé  directement en     oxazoline    par traitement de la  solution     méthanolique    à     30-40     avec de la  soude 2 N,

   ajoutée goutte à goutte et à     une     vitesse telle que le milieu réactionnel reste tou  jours exactement alcalin au papier de     Jaune          Clayton.    On maintient     lemélange    réactionnel à       30-40     pendant 10 minutes après la der-           niére    addition de soude, puis on refroidit à  10 .     L'oxazoline    est isolée, comme décrit dans  les exemples précédents.  



       Exemple   <I>6:</I>  410 mg de l'ester     nitrique    du DL-érythro       1-p-nitroph6nyl=2-dichloracétamido-3-acétoxy-          propanol-1    (préparé comme dans l'exemple 1)  sont mis en     suspension    dans 8     cm3    de métha  nol à 0 , et on ajoute progressivement 1,5     em3     de potasse 2 N.

   On laisse reposer le mélange  réactionnel pendant 1 heure à 0  et on chauffe  alors à     30-40     pendant 10     minutes.    On isole  le produit en refroidissant d'abord le mélange  réactionnel à 10 ,<B>_</B>puis en ajoutant de l'eau       distillée.    On obtient 210 mg de     DL-thréo-2-di-          chlorométhyl-4-hyd.roxyméthyl?-5-        p-nitrophé-          nyl-oxazoline-2    (P.     F.    127-128 ) avec un ren  dement égal .à 76 % du rendement théorique.



  A process for preparing a therapeutically active form of threo-2-dichloromethyl-4-hydroxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazoline-2. It is known that the threo forms of 1-p-nitrophenyl-2-amino-propanediols-1,3 and of the corresponding compounds bearing an acylamido group in position 2 can be prepared by hydrolysis of threo-4-hydroxymethyl ( or acyloxymethyl) -5-p-nitrophenyl-oxazolines-2 substituted in position 2.

   As starting products for the preparation of these oxazolines, the erythro (also called allo) forms of the 1-p-nitrophenyl-2-acyl-amido-propanedials-1,3 are suitable, and at one stage or another, the process comprises an epimerization operation.



       A. following research relating to the preceding process, the patentee has now found that the desired threo oxazolines can easily be obtained, of general formula:
EMI0001.0021
    without containing substantial amounts of the erythro epimer, if the erythro-1-p-nitrophenyl.-2-acylamido-propanediols-1,3 are first converted into derivatives of the type:

    
EMI0001.0027
    In these formulas R represents an acyl or carbalkoxy group, Rl -an aliphatic alkyl group containing not more than 3 carbon atoms (preferably an ethyl or halo-substituted ethyl group), and R2 either a hydrogen or W group R .



  The present patent relates to a process for the preparation of a therapeutically active form of threo-2-dichloromethyl-4-hydroxy-methyl-5-p-nitrophenyl-oxazoline-2, that is to say optical forms DL and D (-) of this compound, which are also used to a large extent as intermediates for the preparation of the corresponding optical forms of threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-propanediol-1,3, of which the form D (-) is,

         the antibiotic known as chlor-amphenicol.



  This process is characterized in that the nitric ester of erythro-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-acyloxy-propanol-1, of formula, is treated with an alkali
EMI0001.0047
    in which the acyl group is easily hydrolyzable, said ester being used, in optical form resulting in obtaining a therapeutically active form of threo-24idichloromethyl-'4-hydroxymethyl-5-p-nitro-phenyl-oxazoline-2 .



       The oxazoline thus obtained (optical form DL or D) is a known substance and, as already said, serves as an antibiotic or as an intermediate for the preparation of other antibiotics.



  Preferably, sodium hydroxide is used as alkali and the treatment is carried out with the alkali cold or at a moderate temperature, for example not exceeding 40 C. The reaction is preferably carried out in a hydro-organic solvent such as aqueous ethyl alcohol.



  The acyl group in position 3 of the nitric ester of the starting propanol should be an easily hydrolyzable group, such as acetyl, benzoyl, nitrobenzoyl, succinyl, carbethoxy, etc., so that it hydrolyzes under the conditions reaction, ie during epimerization and formation of the oxazoline ring.



       The oxazoline obtained [optical form DL or D; (-)] has the following formula
EMI0002.0016
    The starting nitric ester can be prepared in the following way: the erythro lrp-nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-acetoxy-propanol-1 (optical form DL or L) is treated with concentrated nitric acid (d = 1.50).



  The alcoholic solution or suspension of the resulting nitric ester is then treated with a slight excess of a sodium or potash solution, at room temperature or at moderate temperature (that is to say at a temperature n (not exceeding 40) to form threo-2-dichloromethyl-4-hydroxym6thyl-5-p-nitrophenyl-oxazoline-2 (optical form DL or D).



  A particular advantage of the process according to the invention is that the desired oxazoline can be obtained directly in the pure state, without it being contaminated by other isomers, and that it can be converted as such. which (by dissolution in a dilute mineral acid and neutralization with a base) in DL- or D threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-pro- panediol-1,3.



  The process according to the invention is illustrated by the following examples Example <I> 1: </I> 1.0 g of DL-erythro i 1- p -initrophény l'- 2-dichloracétamido- was added while stirring. 3- acetoxy-propanol-1 in 4 cm3 of nitric acid (d = 1.50), cooled to - 60. The pale yellow nitric solution was allowed to warm spontaneously to 0 for about an hour with stirring.

   The solution was then poured into a mixture of 25 cm 3 of water and 25 g of ice, kept under stirring, and the suspension thus obtained was stirred for 15 minutes. The white solid was filtered, pulverized in a mortar and washed with water.

   The yield of crude nitric ester is substantially quantitative. By crystallization from methanol (15 cm3), the crude product gives the pure nitric ester of DL - erythro - 1 - p - nitrophenyl - 2 - dichlor- acetamido-3-acetoxy-propanol-1 in the form of pale yellow cubes, melting at 126-127. The yield of pure product is 0.80 g, ie 71.5% of the theoretical yield.



  410 mg of the nitric ester thus prepared are suspended in 8 cms of methanol at 0. To the suspension kept under stirring, 1 cm3 of a <B> 2N sodium hydroxide solution. </B> is slowly added. After three minutes, a pale yellow solution is obtained which is gradually heated to 30-40. We keep at this temperature for 10 minutes, then cool the reaction mixture to 10 and neutralize it with <B> 2N acetic acid solution. </B> When adding distilled water, the product crystallizes as a pale yellow mole.

   On crystallization from aqueous methanol the product gives DL-threo-2 - # dichloromethyl-4-hydroxymethyl-5-p-r_itrophenyl-oxazolin-2, melting point 128-129. <I> Example 2: </I> 1.35 g of L-erythro-1-p-nitrophenyl-2-dichlor-acetamido-3-acetoxy-propanol-1 was added regularly, with stirring, to nitric acid (d = 1.50) cooled to about -30. The reaction mixture was allowed to warm up spontaneously to 0 and the clear and colorless solution thus obtained was poured, with stirring, onto an ice-water mixture (20 g).

   The white microcrystalline suspension was stirred for 10 minutes before filtering and washing with water the nitric ester of L-erythro-1-p-nitro- .phenyl-2-dichloracetamido-3-acetoxy-propa-. nol-1. The yield is 90% of theory (1.35 g) and the melting point of the product after crystallization from methanol 139 to 140.



  2.0 g of nitric ester are suspended in 10 cm3 of methanol, and a slight excess of 2N sodium hydroxide is then added. A yellow solution is first obtained, then crystals separate. After standing for 3/4 hour at room temperature and 10 minutes at 35, the solution is cooled to 5 before filtering off the pale yellow crystals.

   1.15 g of D-threo-2-dichloromethyl-4-hydroxymethyl - 5 - p-nitrophenyl-oxazoline-2 are obtained with a yield equal to 77.5% .du theoretical yield. The product melts at 133-135.



  The overall yield for the two operations is 70% of the theoretical yield. <I> Example 3: </I> Was added regularly, over five minutes and with stirring, 0.96 g of DL-erythro-1-p nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-benzoxy-propanol-1 at. of nitric acid (d = 1.50) to about <B> -300. </B> Within an hour, the pale yellow solution was allowed to spontaneously warm to 0.

   The solution was then laid on a mixture of 25 cm3 of water and 25 g of ice kept under stirring. Stirred for 15 minutes, then the white suspension was filtered, the solid washed well with water and dried in a vacuum desiccator. The yield (1.10 g) is 95%,

          since there has been dinitration and the product is the nitric ester of DL-erythro-1-p-nitrophenyl-2-di-chloracetamido-3-m-nitrobenzoxy-propanol-1. After crystallization from methanol, the melting point of the product is <B> 138.8 </B> at 1415.



  0.6 g of this nitric ester is suspended in 12 cm 3 of methanol at 0, while still being stirred, and 1.5 cm 3 of 2 N sodium hydroxide are added to obtain a pale yellow solution. The reaction mixture is then heated to 30-40 and maintained at this temperature for 10 minutes. The solution is cooled to 10 before precipitating the oxazoline by adding distilled water. The yield of crystals (0.23 g) is 641% of the theoretical yield.

    The DL-threo-2-dichloromethyl-4-hydroxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazoline-2 thus obtained melts at 127-128 5. <I> Example 4: </I> As described in the examples above, 1.98 g of DL erythro-1-p-nitrophen #, Il-2-dichloracetamido-3-carbethoxyoxy-propanol-1 was converted to the corresponding nitric ester.

   The yield of nitric ester (2.05 g) is 44% of theory and the melting point of the product 120-1235.



  The crude nitric ester obtained above is dissolved in 20 cm3 of methanol at 0 and 5 cm3 of 2N sodium hydroxide are added. The solution is maintained at 30-40 for 10 minutes and it is cooled to 10. The product crystallizes on addition of distilled water. The yield of DL-threo-2-dichloromethyl-4-hydroxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazoline-2 is 60% of theory and the product melts at 123 (15-12811.



  <I> Example 5: </I> As described in the previous examples, 2 g of DL-erythro-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-suc-cinoxy-propar <ol- 1 in the corresponding nitric ester. The crude nitric ester, which is not obtained in crystalline form, is transformed directly into oxazoline by treating the 30-40 methanolic solution with 2N sodium hydroxide,

   added dropwise and at a rate such that the reaction medium always remains exactly alkaline to the Yellow Clayton paper. The reaction mixture is kept at 30-40 for 10 minutes after the last addition of sodium hydroxide, then cooled to 10. The oxazoline is isolated, as described in the previous examples.



       Example <I> 6: </I> 410 mg of the nitric ester of DL-erythro 1-p-nitroph6nyl = 2-dichloracetamido-3-acetoxy-propanol-1 (prepared as in Example 1) are placed in suspension in 8 cm3 of methanol at 0, and one gradually adds 1.5 em3 of 2N potash.

   The reaction mixture is allowed to stand for 1 hour at 0 and then heated at 30-40 for 10 minutes. The product is isolated by first cooling the reaction mixture to 10. <B> _ </B> and then adding distilled water. 210 mg of DL-threo-2-di-chloromethyl-4-hydroxymethyl -5- p-nitrophenyl-oxazoline-2 (PF 127-128) are obtained with a yield equal to 76% of the yield. theoretical.

 

Claims (1)

REVENDICATION: Procédé de préparation d'une forme théra- peutiquement active de la thréo-2-dichloro- méthyl - 4 - hydroxyméthyl - 5 - p - nitr ophényl- oxazoline-2, caractérisé en ce que l'on traite avec un alcali l'ester nitrique de l'érythro-1-p nitrophényl-2-dichloracétamido-3-acyloxy-pro- panol-1, de formule EMI0004.0031 dans laquelle le groupe acyle est facilement. CLAIM: Process for the preparation of a therapeutically active form of threo-2-dichloromethyl - 4 - hydroxymethyl - 5 - p - nitr ophenyl- oxazoline-2, characterized in that one treats with an alkali l erythro-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-acyloxy-propanol-1 nitric ester, of formula EMI0004.0031 in which the acyl group is easily. hydrolysable, ledit ester étant utilisé sous une forme optique conduisant à l'obtention d'une forme thérapeutiquement active de la thréo-2 diehlorométhe-4-hydroxyinéthyl-5-p-nitrophé- nyl-oxazoline-2. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que le groupe acyle facilement hy- drolysable est Lin groupe acétyle. 2. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que le groupe acyle facilement hydrolysable est un groupe benzoyle. 3. hydrolyzable, said ester being used in an optical form leading to the production of a therapeutically active form of threo-2-diehlorometh-4-hydroxyinethyl-5-p-nitrophenyl-oxazoline-2. SUB-CLAIMS 1. A method according to claim, characterized in that the easily hydrolyzable acyl group is an acetyl group. 2. Method according to claim, characterized in that the easily hydrolyzable acyl group is a benzoyl group. 3. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que le groupe acyle facilement hy- drolysable est un groupe nitrobenzoyle. 4. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que le groupe acyle facilement hydrolysable est un groupe succinyle. 5. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que le groupe acyle facilement hydrolysable est un groupe carbéthoxy. 6. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'alcali utilisé est. la soude. 7. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'alcali utilisé est la potasse. 8. Process according to claim, characterized in that the easily hydrolyzable acyl group is a nitrobenzoyl group. 4. Method according to claim, characterized in that the easily hydrolyzable acyl group is a succinyl group. 5. Method according to claim, characterized in that the easily hydrolyzable acyl group is a carbethoxy group. 6. Method according to claim, character ized in that the alkali used is. sodium hydroxide. 7. Method according to claim, characterized in that the alkali used is potash. 8. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on opère en milieu hydroalcooli- que à une température n'excédant pas 40 C. Process according to claim, characterized in that it is carried out in a hydroalcoholic medium at a temperature not exceeding 40 C.
CH298327D 1950-11-22 1951-11-21 A process for preparing a therapeutically active form of threo-2-dichloromethyl-4-hydroxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazoline-2. CH298327A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB298327X 1950-11-22
GB11151X 1951-11-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH298327A true CH298327A (en) 1954-04-30

Family

ID=26236482

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH298327D CH298327A (en) 1950-11-22 1951-11-21 A process for preparing a therapeutically active form of threo-2-dichloromethyl-4-hydroxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazoline-2.

Country Status (1)

Country Link
CH (1) CH298327A (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH298327A (en) A process for preparing a therapeutically active form of threo-2-dichloromethyl-4-hydroxymethyl-5-p-nitrophenyl-oxazoline-2.
EP0267098A1 (en) Process for the preparation of octahydroindole derivatives and their intermediates
EP0071500B1 (en) Process for the preparation of 4-aminobutyramide
BE505352A (en)
CA2082286C (en) Novel process for the preparation of the lactone of 1r,cis 2,2-dimethyl 3-formyl cyclopropane-1-carboxylic acid, and its precursors
FR2470127A1 (en) Crystalline racemic sodium 2:thienyl glycolate - prepd. from 2-di:chloroacetyl thiophene, is a stable intermediate for 2:thienyl-acetic acid
EP0837843B1 (en) Method for preparing enantiomeric forms of amino alkylaminophenyl propanoic acid
CH293430A (en) Process for the preparation of a new oxazoline derivative.
CH338197A (en) Process for obtaining peptides
FR2653765A1 (en) Process for the enantioselective preparation of 2-aminotetralins
BE513130A (en)
FR2526021A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-HYDROXY-BENZODIAZEPINONES
BE623369A (en)
CH299931A (en) Process for preparing threo-1-para-nitrophenyl-2-dichloracetamido-1,3-dichloro-propane.
CH284721A (en) Process for preparing an aromatic acylamidodiol, nitrated in the nucleus.
CH284714A (en) Process for preparing an aromatic acylamidodiol, nitrated in the nucleus.
EP0141713A1 (en) Process for preparation of 2-substituted quinoline-3- carboxamides
CH628629A5 (en) Derivatives of piperidylindole and their salts
CH288985A (en) Process for preparing an aromatic acylamidodiol, nitrated in the nucleus.
CH284720A (en) Process for preparing an aromatic acylamidodiol, nitrated in the nucleus.
BE502258A (en)
BE571750A (en)
CH291677A (en) Process for preparing 1-phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolone aldehyde.
CH327724A (en) Dl-proline resolution process
CH299929A (en) Process for preparing threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-chloro-propanol-1.