NL8302564A - PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALFA-HYDROXYTHIOPHENE ACETIC ACID DERIVATIVES. - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALFA-HYDROXYTHIOPHENE ACETIC ACID DERIVATIVES. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8302564A NL8302564A NL8302564A NL8302564A NL8302564A NL 8302564 A NL8302564 A NL 8302564A NL 8302564 A NL8302564 A NL 8302564A NL 8302564 A NL8302564 A NL 8302564A NL 8302564 A NL8302564 A NL 8302564A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- preparation
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Description
t -i .Vt -i .V
Werkwijze voor de bereiding van a-hydroxythiofeenazijnzuur-derivaten.Process for the preparation of α-hydroxythiophenoacetic acid derivatives.
Deze uitvinding betreft een werkwijze voor de bereiding van derivaten van het a-hydroxy(thiofeen-2)azijnzuur volgens formule 1, waarin R een alkyl-groep met 1 tot 4 kool-stofatomen is en Rj , R2 en R^ onafhankelijk van elkaar een wa-5 terstofatoom of een alkyl-groep met 1 tot 4 koolstofatomen zijn.This invention relates to a process for the preparation of derivatives of the α-hydroxy (thiophene-2) acetic acid of formula 1, wherein R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and R 1, R 2 and R 1 independently of one another hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
Dit zijn tussenprodukten die gebruikt kunnen worden bij de bereiding van farmaceutische produkten, vooral die tegen ontstekingen werken.These are intermediates that can be used in the preparation of pharmaceuticals, especially those that act against inflammation.
Uitgaande van verbindingen volgens formule 1 10 kan men met de werkwijze, beschreven in een artikel van F. Clemence et al in Eur. J. Med. Chem. £ (1974) 390 en in het Franse octrooischrift 2.167.334, verbindingen volgens formule 4 bestrijden. Die werkwijze wordt gekenmerkt doordat men een mild metaal-reductiemiddel zoals stannochloride in zoutzuur-milieu 15 gebruikt.Starting from compounds of formula 1, the method described in an article by F. Clemence et al in Eur. J. Med. Chem. £ (1974) 390 and in French Patent 2,167,334, combat compounds of formula IV. This method is characterized in that a mild metal reducing agent such as stannous chloride is used in hydrochloric acid medium.
De verbindingen volgens formule 4 kunnen tenslotte in eindprodukten met farmacologische werkingen omgezet worden. Een dergelijke omzetting is bijvoorbeeld beschreven in de Franse octrooischriften 2.068.425 en 2.167.334.The compounds of formula IV can finally be converted into end products with pharmacological actions. Such a conversion is described, for example, in French Pat. Nos. 2,068,425 and 2,167,334.
20 In het eerder genoemde artikel in Eur. J.20 In the aforementioned article in Eur. J.
Med. Chem. £ (1974) 390 is een werkwijze voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1 beschreven, welke volgens schema A van het formuleblad verloopt.Med. Chem. (1974) 390 discloses a process for the preparation of compounds of formula 1, which proceeds according to scheme A of the formula sheet.
Nu is een nieuwe werkwijze gevonden voor de 25 bereiding van verbindingen volgens formule 1 uitgaande van een 2-halogeenthiofeen en een ot-ketozuur. Die twee uitgangsstoffen zijn goed toegankelijk en de reactie kan zonder isoleren van de tussenprodukten uitgevoerd worden.A new process has now been found for the preparation of compounds of formula 1 starting from a 2-halothiophene and an ot-keto acid. These two starting materials are readily accessible and the reaction can be carried out without isolation of the intermediates.
De werkwijze volgens de uitvinding wordt 30 gekenmerkt doordat men een verbinding volgens formule 2, waarin Rj, R2 en R^ de eerder genoemde betekenissen hebben en X een 8302564 2 halogeenatoom voorstelt, laat reageren met een verbinding volgens formule 3 waarin R de eerder gegeven betekenis heeft en A een waterstof- of alkalimetaal-atoom voorstelt of één equivalent aardalkalimetaal, Waardoor men na hydrolyse van de mag-5 nesiumbromide-groep de verlangde verbinding volgens formule 1 verkrijgt.The process according to the invention is characterized in that a compound of formula 2, in which R 1, R 2 and R 2 have the aforementioned meanings and X represents an 8302564 2 halogen atom, is reacted with a compound of formula 3 in which R has the previously given meaning and A represents a hydrogen or alkali metal atom or one equivalent of alkaline earth metal, whereby the desired compound of formula 1 is obtained after hydrolysis of the magnesium bromide group.
Onder de groepen die R, Rj, R£ en R^ kunnen voorstellen, kan men de lagere alkyl-groepen noemen, te weten methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, JO sec-butyl en tert-butyl. X kan chloor, broom of jood voorstellen, bij voorkeur broom. Behalve waterstof kan A ook een natrium-, kalium- of lithium-atoom voorstellen; de voorkeur gaat uit naar waterstof en lithium, vooral dat laatste. Eveneens kan A een equivalent van een aardalkalimetaal zoals magnesium, calcium 15 of barium voorstellen.Among the groups that R, R 1, R 1, and R 1 can be represented, the lower alkyl groups can be mentioned, namely methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, JO sec-butyl and tert-butyl. X can represent chlorine, bromine or iodine, preferably bromine. In addition to hydrogen, A can also represent a sodium, potassium or lithium atom; preference is given to hydrogen and lithium, especially the latter. Likewise, A may represent an equivalent of an alkaline earth metal such as magnesium, calcium or barium.
Het Gridnard-reagens volgens formule 2 dat men met het zuur volgens formule 3 laat reageren wordt bij voorkeur vlak van te voren bereid in een organisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of diethylether.The Gridnard reagent of formula 2 which is reacted with the acid of formula 3 is preferably prepared just beforehand in an organic solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether.
20 Als men een alkalimetaal-zout, bij voorkeur het lithium-zout van de verbinding volgens formule 3 gebruikt kan men dat ook vlak van te voren bereiden in een organisch oplosmiddel zoals tolueen of tetrahydrofuran. Eveneens kan men benzeen of een ether zoals diethylether gebruiken.If an alkali metal salt, preferably the lithium salt of the compound of formula 3, is used, it can also be prepared just beforehand in an organic solvent such as toluene or tetrahydrofuran. Benzene or an ether such as diethyl ether can also be used.
25 De reactie wordt uitgevoerd in het oplos middel waarin het Grignard-reagens ontstond of in het hierboven genoemde mengsel van oplosmiddelen.The reaction is carried out in the solvent in which the Grignard reagent originated or in the above-mentioned mixture of solvents.
De hydrolyse van de magnesium-verbinding gebeurt in zuur waterig milieu, waarbij het gebruikte zuur zout-30 zuur, zwavelzuur of azijnzuur is. Ook kan men met ammonium-chloride werken.The hydrolysis of the magnesium compound is carried out in an acidic aqueous medium, the acid used being hydrochloric, sulfuric or acetic acid. One can also work with ammonium chloride.
De uitvinding betreft ii het bijzonder een werkwijze voor de bereiding van een verbinding volgens formule 5 waarin R een der eerder gegeven betekenissen heeft, waartoe 35 men bij de hierboven aangegeven werkwijze uitgaat van een thieny1-2-magnesiumhalogenide.The invention particularly relates to a process for the preparation of a compound according to formula 5, in which R has one of the meanings given previously, the starting process of which is based on a thienyl-2-magnesium halide.
8302564 % 38302564% 3
Nog meer in het bijzonder betreft deze uitvinding een werkwijze voor de bereiding van een verbinding volgens formule 5 waarin R een methyl- of ethyl-groep voorstelt, waartoe men in de hierboven beschreven werkwijze uitgaat van een 5 verbinding waarin R methyl of ethyl voorstelt.Even more particularly, this invention relates to a process for the preparation of a compound of formula 5 wherein R represents a methyl or ethyl group, starting from the above-described process where a compound is in which R represents methyl or ethyl.
Met nog meer voorkeur betreft deze uitvinding een werkwijze voor de bereiding van het a-methyl-a-hydroxy(thio-feen-2)azijnzuur, gekenmerkt doordat men in de hierboven beschreven werkwijze een verbinding volgens formule 2, waarin Rj, 10 R2 en R3 a^e waterstof zijn, laat reageren met een verbinding volgens formule 3 waarin R een methyl-groep voorstelt.Even more preferably, this invention relates to a process for the preparation of the α-methyl-α-hydroxy (thiophene-2) acetic acid, characterized in that in the process described above a compound of formula 2, wherein R 1, R 2 and R 3 a are hydrogen, react with a compound of formula 3 wherein R represents a methyl group.
Bij de werkwijze volgens deze uitvinding gebruikt men als uitgangsstof bij voorkeur een verbinding volgens formule 2 waarin X een broomatoom voorstelt en een verbinding 15 volgens formule 3 waarin A een waterstof- of lithiumatoom voorstelt.In the process of this invention, the starting material is preferably used as a compound of formula 2 wherein X represents a bromine atom and a compound of formula 3 wherein A represents a hydrogen or lithium atom.
De hydrolyse van de magnesiumbromide-groep van het verkregen tussenprodukt gebeurt met waterig zuur.The hydrolysis of the magnesium bromide group of the intermediate obtained is carried out with aqueous acid.
Tenslotte betreft deze uitvinding bovenal 20 de bereiding van a-methy 1-ct-hydroxy(thiofeen-2) azijnzuur, welke hierdoor gekenmerkt wordt dat men thienyl-2-magnesiumbramide laat reageren met lithiumpyruvaat en men bet verkregen produkt met een waterige zoutzuur-oplossing hydrolyseert.Finally, this invention relates above all to the preparation of α-methyl 1-ct-hydroxy (thiophene-2) acetic acid, which is characterized in that thienyl-2-magnesium bramide is reacted with lithium pyruvate and the product obtained is obtained with an aqueous hydrochloric acid solution hydrolyzes.
De uitvinding wordt nu niet beperkend toege-25 licht door de volgende voorbeelden.The invention is now not exhaustively illustrated by the following examples.
Voorbeeld IExample I
g-methyl-a-hydroxythiofeenazijnzuur. a) Bereiding van lithiumpyruvaat.g-methyl-α-hydroxythiophenoacetic acid. a) Preparation of lithium pyruvate.
Een suspensie van 7,96 kg lithiumcarbonaat 30 in 210 liter tolueen werd aan de kook gebracht en over 2 a 3 uur werd onder roeren 24,6 kg pyrodruivenzuur toegevoegd, waarbij de temperatuur tussen 105° en 108°C gehouden werd. Er werd nog 1 uur 30 minuten onder terugvloeikoeling gekookt, waarbij 4 liter mengsel van gevormd water en pyrodruivenzuur afgeschonken 35 werd.A suspension of 7.96 kg of lithium carbonate in 210 liters of toluene was brought to the boil and 24.6 kg of pyruvic acid was added over 2 to 3 hours, with the temperature being kept between 105 ° and 108 ° C. Reflux was continued for 1 hour 30 minutes, decanting 4 liters of mixture of formed water and pyruvic acid.
Daarna werd ongeveer 30 minuten bij gewone 8302564 4After that, about 30 minutes at 8302564 4
VV
druk gedestilleerd om de laatste sporen water en zuur te verwijderen. Daarbij ving men 35 liter tolueen/zuur/water-mengsel op.pressure distilled to remove the last traces of water and acid. 35 liters of toluene / acid / water mixture were thereby collected.
b) Bereiding van thienylmagnesiumbromide.b) Preparation of thienyl magnesium bromide.
5 Onder argon voegde men aan 5,74 kg magnesium- krullen in 81,5 liter tetrahydrofuran 2,5 g gesublimeerd jodium toe. Na 10 minuten roeren tussen +20° en +25°C werd 5 liter oplossing, verkregen door 35 kg 2-broomthiofeen in 60 liter tetrahydrofuran op te lossen, toegevoegd. Nadat de reactie inge-10 zet was liet men de temperatuur tot 35°C oplopen, en toen dat zich stabiliseerde voegde regelmatig over 1 uur 30 minuten onder handhaven van de temperatuur de rest van de aangemaakte 2-broom-thiofeen-oplossing toe. Nadat alles toegevoegd was werd nog 2 uur onder argon geroerd, waarbij de temperatuur tussen 30° 15 en 35°C gehouden werd.Under argon, 2.5 g of sublimed iodine were added to 5.74 kg of magnesium curls in 81.5 liters of tetrahydrofuran. After stirring between + 20 ° and + 25 ° C for 10 minutes, 5 liters of solution, obtained by dissolving 35 kg of 2-bromothiophene in 60 liters of tetrahydrofuran, were added. After the reaction was started, the temperature was allowed to rise to 35 ° C, and when it stabilized, the remainder of the prepared 2-bromo-thiophene solution was regularly added over 1 hour 30 minutes while maintaining the temperature. After all was added, stirring was continued for 2 hours under argon, keeping the temperature between 30 ° 15 and 35 ° C.
c) Condensatie.c) Condensation.
De bij a) verkregen lithiumpyruvaat-suspensie werd onder roeren tot -15°C afgekoeld en gelijkmatig over 5 minuten werd, met behulp van stikstof-overdruk, hierbij de bij 20 b) verkregen Grignard-oplossing toegevoegd, onder voortdurende uitwendige afkoeling van de suspensie met pekel van -15 tot -20°C. De temperatuur liep tot ongeveer 45°C op. Bij het toevoegen werd de Grignard-verbinding door snel roeren over het geheel verdeeld. Er werd met 35 liter tetrahydrofuran nage-25 spoeld, en daarna werd de temperatuur gelijkmatig over ongeveer 30 minuten tot 20-25°C verlaagd, en vervolgens liet men het geheel 16 uur onder stikstof en onder roeren op die temperatuur staan.The lithium pyruvate suspension obtained in a) was cooled to -15 ° C with stirring and uniformly over 5 minutes, using nitrogen overpressure, the Grignard solution obtained in 20 b) was added, with continuous external cooling of the suspension with brine from -15 to -20 ° C. The temperature rose to about 45 ° C. On addition, the Grignard compound was distributed over the whole by rapid stirring. It was rinsed with 35 liters of tetrahydrofuran after-25, then the temperature was uniformly lowered to 20-25 ° C over about 30 minutes, then left to stand at that temperature under nitrogen and with stirring for 16 hours.
De suspensie werd in ongeveer 15 minuten 30 uitgegoten in een mengsel van 140 kg vermalen ijs en 47 liter zoutzuur. Men hield de binnentemperatuur op 25°C door zo nodig ijs toe te voegen. De apparatuur werd met 50 liter water nagespoeld en de pH werd met zoutzuur op 1 ingesteld. Er werd bij 20 tot 25°C geroerd totdat alles in oplossing gegaan was, de 35 organische fase werd afgescheiden en de waterfase werd met 3 x 20 liter tolueen uitgetrokken. Aan de organische fasen samen 8302564 t ». \ 5 werd 12 liter water toegevoegd en toen werd langzaam 1,5 liter ammoniak toegevoegd waardoor de pH 4 werd. Nu werd afgetapt en volgde een tweede uitwassen met 12 liter gedemineraliseerd water en vervolgens werd weer een beetje ammoniak toegevoegd 5 totdat de pH 4 was. De organische fase werd afgetapt en onder verlaagde druk tot 122 liter geconcentreerd, waarbij de binnen-temperatuur beneden 40°C gehouden werd. Daarbij ving men ongeveer 175 liter tolueen op dat tetrahydrofuran en water bevatte.The suspension was poured into a mixture of 140 kg of crushed ice and 47 liters of hydrochloric acid in about 15 minutes. The internal temperature was kept at 25 ° C by adding ice if necessary. The equipment was rinsed with 50 liters of water and the pH adjusted to 1 with hydrochloric acid. It was stirred at 20 to 25 ° C until everything went into solution, the organic phase was separated and the water phase was extracted with 3 x 20 liters of toluene. To the organic phases together 8302564 t ». \ 5 12 liters of water were added and then 1.5 liters of ammonia was slowly added to make the pH 4. Draining was then carried out and a second washing with 12 liters of demineralized water followed, and a little more ammonia was added again until the pH was 4. The organic phase was drained and concentrated to 122 liters under reduced pressure, keeping the internal temperature below 40 ° C. About 175 liters of toluene containing tetrahydrofuran and water were collected.
Ter verwijdering van water werd achtereenvolgens driemaal onder 10 dezelfde omstandigheden gedestilleerd, waarbij men steeds 70 liter tolueen toevoegde. Tenslotte werd tot 0°C afgekoeld en 2 uur op die temperatuur geroerd. Het verkregen produkt werd afgezogen en tweemaal met 35 liter tolueen van 0°C uitgewassen.To remove water, the mixture was successively distilled three times under the same conditions, 70 liters of toluene being added each time. Finally, it was cooled to 0 ° C and stirred at that temperature for 2 hours. The resulting product was filtered off and washed twice with 35 liters of toluene at 0 ° C.
Na drogen in een stoof had men 27,35 kg van het verwachte pro-15 dukt met smp. 115°C.After drying in an oven, 27.35 kg of the expected product were obtained with m.p. 115 ° C.
Toepassing: q-methylthiofeenazijnzuur.Application: q-methylthiophen acetic acid.
Een mengsel van 75 liter zoutzuur van 22°Be en 75 kg stannochloride werd onder stikstof tot 40°C verwarmd en in een keer werd hieraan 125 liter ijsazijn toegevoegd. Na 20 dat alles opgelost was werd gelijkmatig over 30 minuten onder uitspoelen met stikstof 50 kg α-methyl-a-hydroxy(thiofeen-2)-azijnzuur toegevoegd. De temperatuur werd 1\ uur onder roeren en onder uitspoelen met stikstof op 40°C gehouden. Daarna werd tot tussen 20° en 25°C afgekoeld en goot men het mengsel over 25 15 minuten uit in een mengsel van 150 liter gedemineraliseerd water en 100 kg vermalen ijs. Na nog 15 minuten roeren werd de waterfase zesmaal met 50 liter dichloorethaan van 20° + 2°C uitgetrokken. De dichloorethaan-extracten werden viermaal uitgewassen met een mengsel van 8,5 liter zoutzuur van 22°Be en 30 42,5 liter water, en vervolgens driemaal met 50 liter water.A mixture of 75 liters of hydrochloric acid of 22 ° Be and 75 kg of stannous chloride was heated to 40 ° C under nitrogen and 125 liters of glacial acetic acid were added all at once. After all had dissolved, 50 kg of α-methyl-α-hydroxy (thiophene-2) -acetic acid was added uniformly over 30 minutes under nitrogen purge. The temperature was kept at 40 ° C for 1 hour with stirring and nitrogen purging. The mixture was then cooled to between 20 ° and 25 ° C and the mixture was poured over 25 minutes into a mixture of 150 liters of demineralized water and 100 kg of crushed ice. After stirring for an additional 15 minutes, the water phase was extracted six times with 50 liters of dichloroethane at 20 ° + 2 ° C. The dichloroethane extracts were washed four times with a mixture of 8.5 liters of hydrochloric acid at 22 ° Be and 42.5 liters of water, then three times with 50 liters of water.
De dichloorethaan-oplossing werd onder verlaagde druk geconcentreerd zonder boven de 40°C te komen.The dichloroethane solution was concentrated under reduced pressure without exceeding 40 ° C.
Daarbij ving men 225 liter dichloorethaan op en hield .men 45,3 kg ruw ct-methylthiofeenazijnzuur over.225 liters of dichloroethane were collected and 45.3 kg of crude ct-methylthiophenoacetic acid were left over.
35 Dat produkt werd bij 0,7 torr gedestilleerd zonder boven de 120°C te komen. Aldus verkreeg men 39,45 kg 8302564 6 van het verwachte produkt.That product was distilled at 0.7 torr without exceeding 120 ° C. 39.45 kg of 8302564 6 of the expected product were thus obtained.
Voorbeeld IIExample II
g-methyl-g-hydroxy(thiófeen-2)azijnzuur.g-methyl-g-hydroxy (thiophene-2) acetic acid.
Van een oplossing van 375 g 2-broomthio-5 feen in 500 ml tetrahydrofuran werd 50 ml toegevoegd aan een mengsel van 59,3 g magnesiumkrullen en 750 ml tetrahydrofuran. Hen voegde ook een kristal jodium toe. Nadat de reactie begonnen was werd de rest van de broomthiofeen-oplossing onder roeren over een uur bij 35°C toegevoegd. Nadat alles toege-10 voegd was werd er nog 2 uur geroerd, waarbij de temperatuur tot 25°C terugliep.50 ml of a solution of 375 g of 2-bromothio-5-phenene in 500 ml of tetrahydrofuran was added to a mixture of 59.3 g of magnesium shavings and 750 ml of tetrahydrofuran. They also added a crystal of iodine. After the reaction started, the remainder of the bromothiophene solution was added under stirring at 35 ° C for one hour. After all was added, stirring was continued for 2 hours, the temperature dropping to 25 ° C.
Daarna werd over 45 minuten bij 25°C een oplossing van 102 g pyrodruivenzuur in 500 ml tetrahydrofuran toegevoegd. Men roerde 18 uur bij 25°C en goot het toen uit 15 in 2,6 liter ijswater dat 130 ml zwavelzuur van 66°Be bevatte. Na 10 minuten roeren werd de organische fase afgetapt en werd er nog viermaal met 260 ml ethylacetaat uitgetrokken. De organische fasen werden samen tweemaal met 260 ml gedemine-raliseerd water uitgewassen en vervolgens uitgetrokken eerst 20 met 520 ml en daarna driemaal met 260 ml ijskoud 2N NaOH in water. De alkalische oplossing werd viermaal met 260 ml ethylacetaat uitgetrokken en toen werd onder roeren in aanwezigheid van ijs 120 ml zoutzuur van 22°Be toegevoegd. Hen trok met 520 ml en met viermaal 260 ml ethylacetaat uit. De orga-25 nische fasen werden samen tweemaal met 260 ml gedemineraliseerd water gewassen, op Na^SO^ gedroogd en met 10 g actieve kool behandeld. Na filtreren werd het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt. Men hield 145,5 g van het verwachte produkt over.A solution of 102 g of pyruvic acid in 500 ml of tetrahydrofuran was then added over 45 minutes at 25 ° C. It was stirred at 25 ° C for 18 hours and then poured into 15 liters of ice water containing 130 ml of 66 ° S sulfuric acid. After stirring for 10 minutes, the organic phase was drained and extracted four more times with 260 ml of ethyl acetate. The organic phases were washed together twice with 260 ml demineralized water and then extracted first 20 with 520 ml and then three times with 260 ml ice cold 2N NaOH in water. The alkaline solution was extracted four times with 260 ml of ethyl acetate and then 120 ml of 22 ° Be hydrochloric acid were added with stirring in the presence of ice. They extracted with 520 ml and with 260 ml of ethyl acetate four times. The organic phases were washed together twice with 260 ml of demineralized water, dried over Na 2 SO 4 and treated with 10 g of activated carbon. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure. 145.5 g of the expected product were left over.
30 830256430 8302564
Claims (7)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8307021A FR2545085B1 (en) | 1983-04-28 | 1983-04-28 | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF A-HYDROXY 2-THIOPHENE ACETIC ACID DERIVATIVES |
| FR8307021 | 1983-04-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8302564A true NL8302564A (en) | 1984-11-16 |
Family
ID=9288331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8302564A NL8302564A (en) | 1983-04-28 | 1983-07-18 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALFA-HYDROXYTHIOPHENE ACETIC ACID DERIVATIVES. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59204185A (en) |
| KR (1) | KR900006558B1 (en) |
| AT (1) | AT392786B (en) |
| AU (1) | AU559749B2 (en) |
| BE (1) | BE897362A (en) |
| CA (1) | CA1201443A (en) |
| CH (1) | CH655316A5 (en) |
| DE (1) | DE3325456A1 (en) |
| DK (1) | DK157493C (en) |
| ES (1) | ES8404345A1 (en) |
| FI (1) | FI832473L (en) |
| FR (1) | FR2545085B1 (en) |
| GB (1) | GB2139215B (en) |
| HU (1) | HU194206B (en) |
| IE (1) | IE55905B1 (en) |
| IT (1) | IT1171855B (en) |
| LU (1) | LU84931A1 (en) |
| NL (1) | NL8302564A (en) |
| NZ (1) | NZ205514A (en) |
| PT (1) | PT77010B (en) |
| SE (1) | SE451018B (en) |
| ZA (1) | ZA835613B (en) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1067828A (en) * | 1951-01-19 | 1954-06-18 | Sterling Drug Inc | Improvements relating to a process for preparing organic chemicals |
| GB820083A (en) * | 1955-07-05 | 1959-09-16 | Metal & Thermit Corp | Reactions of organomagnesium chloride reagents |
| GB806710A (en) * | 1955-07-05 | 1958-12-31 | Metal & Thermit Corp | Reactions of organomagnesium chloride complexes |
| FR2068425B1 (en) * | 1969-11-12 | 1973-01-12 | Roussel Uclaf | |
| FR2167334A1 (en) * | 1972-01-13 | 1973-08-24 | Roussel Uclaf | 4-aroyl-5-alkylthiophene-2-acetic acids - with analgesic and antiinflammatory activity |
| GB1584120A (en) * | 1977-07-21 | 1981-02-04 | Sagami Chem Res | Process for the preparation of thiophene derivatives and thiophene derivatives obtained therethrough |
| GB2030131B (en) * | 1978-09-12 | 1982-12-22 | Taiyo Pharma Ind | Process for producing 2-(4-(2-thienyl-carbonyl) phenyl) propionic acid |
| JPS5835145A (en) * | 1981-08-26 | 1983-03-01 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Preparation of alpha-arylalkanoic acid ester |
-
1983
- 1983-04-28 FR FR8307021A patent/FR2545085B1/en not_active Expired
- 1983-07-04 DK DK307583A patent/DK157493C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-05 FI FI832473A patent/FI832473L/en not_active Application Discontinuation
- 1983-07-06 HU HU832431A patent/HU194206B/en unknown
- 1983-07-07 SE SE8303887A patent/SE451018B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-11 PT PT77010A patent/PT77010B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-14 DE DE19833325456 patent/DE3325456A1/en active Granted
- 1983-07-18 NL NL8302564A patent/NL8302564A/en active Search and Examination
- 1983-07-22 CH CH4036/83A patent/CH655316A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-25 BE BE0/211226A patent/BE897362A/en unknown
- 1983-07-26 AU AU17309/83A patent/AU559749B2/en not_active Ceased
- 1983-07-27 LU LU84931A patent/LU84931A1/en unknown
- 1983-07-27 KR KR1019830003476A patent/KR900006558B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-28 JP JP58136930A patent/JPS59204185A/en active Granted
- 1983-08-01 ES ES524648A patent/ES8404345A1/en not_active Expired
- 1983-08-01 ZA ZA835613A patent/ZA835613B/en unknown
- 1983-08-08 AT AT2868/83A patent/AT392786B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-08 IT IT48823/83A patent/IT1171855B/en active
- 1983-08-22 CA CA000435081A patent/CA1201443A/en not_active Expired
- 1983-09-01 GB GB08323492A patent/GB2139215B/en not_active Expired
- 1983-09-02 IE IE2074/83A patent/IE55905B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-09-07 NZ NZ205514A patent/NZ205514A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yoshimura et al. | Free sulfilimines. 5. Preparation and physical and chemical properties of" free" sulfilimines | |
| CN1016694B (en) | Synthesis of 7-halo-7-deoxylincomycins | |
| US3998844A (en) | Uncatalyzed aroylation of 1-alkylpyrrole-2-acetic acid derivatives | |
| US2988562A (en) | Process for preparing a monoacyl dicyclopentadienyl iron | |
| KR100483775B1 (en) | Process for the preparation of ascorbic acid | |
| NL8302564A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALFA-HYDROXYTHIOPHENE ACETIC ACID DERIVATIVES. | |
| JPH0248548B2 (en) | ||
| US4219659A (en) | Process for the preparation of thiophene derivatives and thiophene derivatives obtained therethrough | |
| US2492629A (en) | Acylation of thiophene | |
| US4264500A (en) | Process of making 6-chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid | |
| CA1140138A (en) | Method of preparation of lower alkyl 4,10- dihydro-10-oxothieno[3,2-c][1]benzoxepin-8- acetate | |
| NO149353B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING 6-CHLORO-ALFA-METHYL CARBZOL-2-ACETIC ACID | |
| CA2306910C (en) | Synthesis of 3-carbomethoxy-4,5-dimethylthiophene | |
| CA1093086A (en) | Process for the production of ¬1,1-dithien-(3)-yl-1- hydroxy-(3)propyl|-¬1-phenyl-1-hydroxy-(2)- propyl|-amine and ¬1,1-dithien-(3)-yl-(1)-propen- (3)-yl|-¬1-phenyl-(2)-propyl|-amine | |
| JPH0217163A (en) | Production of diaminomaleonitrile and diaminoacrylonitrile derivative | |
| CA1135271A (en) | Process for the production of 3-thienylmalonic acid | |
| Braunholtz et al. | 838. Seven-membered heterocyclic systems. Part I. The attempted Friedel–Crafts cyclisation of γ-arylsulphonamidobutyric acids | |
| JPS61178947A (en) | Manufacture of arylalkyl ketone | |
| KR800001047B1 (en) | Uncatalyzed aroylation of 1-alkylpyrrde-2-acetic acid | |
| GB2132607A (en) | Preparation of thiophene compounds | |
| US4299770A (en) | Recovery of substituted pyrrole acetate | |
| JP4221770B2 (en) | Process for producing isoquinoline lysate compound | |
| SU1261562A3 (en) | Method of producing benzimidazole derivatives or salts thereof | |
| JPH10512895A (en) | Purification method | |
| Yamamoto | Syntheses with carbanions derived from carbonyl-stabilized sulphonium ylides: a novel route to furan-3 (2 H)-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: HOECHST MARION ROUSSEL |
|
| BN | A decision not to publish the application has become irrevocable |